正电子药物合成器

正电子药物合成器（共7篇）

正电子药物合成器 篇1

GE TRACERlab FX-FN是采用亲核取代合成正电子药物的全自动化多功能化学合成系统,其相对于TRACERlab MX-FDG,不需要专用的合成模块,合成成本低,且可以替代RACERlab FX-FDG,因此更受使用者的欢迎。目前国内GE TRACERlab FX-FN产品占绝大多数[1,2,3,4]。我院的GE TRACERlab FX-FN平日运行平稳,故障率低。本文主要介绍该设备以往使用过程中发生的故障及检修过程,以供参考。

1 故障一

1.1 故障现象

合成器可以正常运行脱氧葡萄糖合成程序,且生产出的氟代脱氧葡萄糖符合应用标准[5,6,7,8],但是经常出现合成效率偏低的现象。

1.2 故障分析与排除

引起合成效率偏低的原因有很多,比如试剂盒质量问题、加速器靶膜效率低、合成器本身问题(漏气,漏液等)均可以引起合成器合成效率偏低。本着从简入繁的原则,首先考虑试剂的问题引起合成效率偏低,由于一直使用国产试剂,在更换进口试剂盒后,问题依旧,说明不是试剂盒问题引起的合成效率偏低。其次,考虑回旋加速器靶膜效率低的原因,如果靶膜使用时间过长,效率降低,轰击同样的时间会导致产生的18F离子减少,这样会直接导致合成氟代脱氧葡萄糖产量减少。通过提高回旋加速器轰击束流和延长轰击时间,轰击出来的18F离子经活度计测量,然后再进入GE TRACERlab FX-FN合成,这样保证足够的18F离子,与以前的合成记录相比,合成效率仍然偏低,排除掉加速器靶膜效率低导致合成效率偏低。最后,对TRACERlab FX-FN的合成记录进行分析,分析以往合成成功的记录图和出现合成效率偏低的记录图,进行对比,发现合成成功的记录图中,其中包括FDG-DRY(合成器干燥清洗程序)和FDG-Na OH(合成器合成氟代脱氧葡萄糖程序)的记录图中反应瓶压力均可以降低到接近压力0(见图1 和2),而合成效率偏低的记录图中均无法达到压力0 的要求(见图3 和4)。考虑可能是反应瓶密封不良所致,如果反应瓶密封不良,会导致反应瓶的压力无法达到反应的要求,乙腈和水的混合物无法彻底蒸干,直接导致合成效率降低,严重时甚至会使合成失败。重新拧紧所有连接反应瓶管线的螺丝,合成效率偏低的问题得以解决,故障排除。另外,从图4 中可以看出,虽然合成效率偏低,但是反应瓶中的活度仍然有40~60 m Ci,由于脱氧葡萄糖纯化柱距离氟代脱氧葡萄糖产品收集瓶很近,没有标记的18F离子吸附在纯化柱上面,导致产品氟代脱氧葡萄糖收集瓶中显示的活度偏高。

2 故障二

2.1 故障现象

合成器无法正常运行合成器合成氟代脱氧葡萄糖程序,程序无法自动结束,合成失败。

2.2 故障分析与排除

引起合成失败的原因可能有通讯故障、合成器的加热模块问题等。打开TRACERlab FX-FN合成失败的合成记录图(包括合成器干燥清洗程序和合成器合成氟代脱氧葡萄糖程序记录图)。发现在运行合成器干燥清洗程序的过程中,反应瓶的温度最高可以正常升高到120 ℃,而运行合成器合成氟代脱氧葡萄糖程序的过程中,反应瓶的温度始终都在20~30 ℃波动,由于温度达不到反应要求,所以程序无法正常执行下一步,一直在等待温度上升到反应所需的度数,引起程序无法正常结束。首先考虑是否控制合成器的电脑主机有问题,导致硬件通讯不畅所致。清理控制合成器的计算机内灰尘,重新插拔所有的连线与扩展卡,以及合成器内部合成模块的连线,故障依旧,说明不是通讯故障引起合成程序无法执行;其次考虑可能是连接合成器加热模块的热敏电阻有问题,加热模块虽然可以正常加热和冷却,但是温度不能正常显示,用小试管加入热水,贴近反应瓶管壁,然后运行合成器合成氟代脱氧葡萄糖程序,采集反应瓶的温度曲线,发现温度可以正常显示,说明热敏电阻正常。最后考虑加热模块本身的问题,拆下加热模块后,测量其电阻值为10 Ω,加热模块的正常阻值应是110 Ω,更换加热模块后,合成程序可以正常运行,故障排除。

3 小结

应用TRACERlab FX-FN合成正电子药物是行PET/CT检查的一个关键环节, 能够稳定、 足量的生产出18F-FDG是行PET/CT检查的先决条件。因此,维护工程师和工作人员需要充分了解其工作原理,熟悉其工作流程,并周期性地对仪器进行一系列维护工作,以确保仪器安全并处于最佳工作状态[9,10],当出现故障时分析故障产生的具体原因,以便做好TRACERlab FX-FN的维护工作,降低故障发生率,提高设备的使用率,保证受检者能得到及时的检查。

参考文献

[1]余冬兰,刘阳萍,易畅,等.PET/CT的PET质量控制[J].中国医疗设备,2015,30(5):125-127.

[2]朱虹,罗岚.PET/CT正电子成像新技术[J].中国医疗器械信息2009,9(15):10-13.

[3]中华医学会核医学分会.全国PET/CT(PET)配置与使用情况调查简报[J].中华核医学杂志,2009,29(4):282-283.

[4]田嘉禾.PET、PET/CT诊断学[M].第1版.北京:化学工业出版社2007.

[5]Yu S.Review of F-FDG synthesis and quality control[J].Biomed Imaging Interv J,2006,2(4):e57.

[6]Kim HW,Jeong JM,Lee YS,et al.Rapid synthesis of[18F]FDGwithout an evaporation step using an ionic liquid[J].Appl Radiat Isot,2004,61(6):1241-1246.

[7]Wester HJ,Schoultz BW,Hultsch C,et al.Fast and repetitive in capillary production of[18F]FDG[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2009,36(4):653-658.

[8]Kryza D,Tadino V,Filannino MA,et al.Fully automated[18F]fluorocholine synthesis in the trace Lab MX FDG Coincidence synthesizer[J].Nucl Med Biol,2008,35(2):255-260.

[9]吴筠,郭永健,徐建利.进行预防性维护提高医疗设备的安全及功效[J].医疗装备,2007,20(11):46.

[10]赵富宽,张波.PET/MRI研制及应用进展[J].中国医疗设备,2014,29(8):66-69,128.

正电子药物合成器 篇2

氟-18是放射性核素,其衰变产生的正电子与周围电子湮灭发射511KeV的γ光子,因此对氟-18的化学反应不能像普通化学反应用手操作,而应在铅屏蔽下进行,采用机械手或计算机控制;同时,氟-18的半衰期为110min,要求氟-18标记的反应快速进行。氟-18标记的化合物大多为药品,临床需求量大,需要经常重复操作,因此氟-18核素的标记大多采用多功能模块完成。多功能模块即采用正电子核素氟-18标记,在预安装试剂后,控制单步或多步化学反应在预定程序下自动对试剂进行转移、反应管加热、纯化等过程,最终得到合格的正电子药物的设备。正电子放射性药物模块最早是美国UCLA开发的计算机控制的化学过程单元(CPCU),后逐步开发针对不同核素、不同药物的模块。我国的正电子药物模块一直依赖进口,由美国通用公司和德国西门子公司生产。直到2003年由我国成功研制了氟-18-FDG模块,2006年研制了氟-18多功能模块。于2007年正式推到市场,该模块配有一套固相萃取、两套独立反应管、三套加热系统。与目前国外的模块相比,其配置齐全,可进行多步化学反应,可合成的药物品种多,目前共有21家医院及科研单位在使用,下文结合已发表的论文介绍本模块功能。

国产氟-18多功能模块的型号为PET-MF-2V-IT-I,模块有两个独立反应管,三个独立的加热系统,允许两个不同的亲核反应分开进行,采用计算机控制,能自动合成多种常规的氟化合物及复杂化合物。化合物合成所需温度和时间可以方便的在电脑上设置。

PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块整合了多种可供任意组合的氟化合物合成模式,如采用单管法可以合成常规的18F标记的药物,如18F-FDG、18F-乙酸盐、18F-FMIS°等,用柱色谱法而无需HPLC可以合成如18F-FLT、18F-乙基胆碱、18F-FET等。采用HPLC纯化法可合成18F-FES、18F-FDDNP等。还可以采用双管法单独制备第二标记前体,如常用的18F-溴乙基、18F-溴甲烷、18F-4-氟苯甲醛、18F-4-氟苯甲醇、18F-4-氟苯甲酸、18F-4-氟溴苯等。以便进一步合成更复杂的化合物,也可以按照合成步骤自行编写合成程序。

2. 基本功能

2.1 单反应管合成

(1)一步亲核反应

单管合成功能,是国产氟-18多功能模块的基本功能,它可以完成一步合成反应和二步合成反应。目前采用单管合成一步亲核反应的药物有:多巴胺受体显像剂18F-Fallypride[1]、早老痴呆诊断剂18F-W372[2]和心肌灌注显像剂18F-TPT[3]等。

18F-Fallypride合成过程中,亲核反应完毕后用水稀释,将粗品经Sep Pak C18柱纯化,无需HPLC分离。方法快捷简单,且可减少对标记人员的辐照伤害,便于临床推广使用。18F-W372合成过程中,亲核反应结束后需将产品混合物经过A12°3柱纯化,再经HPLC分离后收集产品。由于氟-18标记在吡啶环上,最终产品需用含有少量维生素C的注射用水稀释,以减少产物分解。在18F-TPT合成过程中,采用固相交换法,无需相转移催化剂,即模块上QMA柱进口端接头直接与1号瓶进液端连接(不接QMA柱),使携带18F-的H218°直接转移到反应管。反应前需要在模块的反应管中预先加入少量氨水,18F-TPT亲核反应过程中需要的反应温度为250℃,反应完毕后需要通过HPLC进行纯化得到最终产物,不矫正合成效率为2.5%。

(2)—步亲核,然后水解反应

国产氟-18多功能模块也可以实现“亲核+水解”反应,即一步亲核反应结束后,再进行水解。可采用此方法进行合成的药物有:肿瘤细胞增殖显像剂18F-FLT[4]、肿瘤细胞乏氧显像剂18F-FAZA[5]、肿瘤受体显像剂18F-FES[6]、心肌脂肪酸代谢显像剂18F-FTHA[7]和常规的18F-FDG。18F-FLT、18F-FES、18F-FTHA的反应过程都是亲核反应结束后,冷却反应管,然后直接向反应管内加入酸或碱进行水解,再启动HPLC纯化,最后得到产品。而18F-FAZA和18F-FDG是一步亲核反应结束后,经固相萃取柱纯化后转移到第二个反应管中进行水解或在萃取柱上直接水解,此过程中间体经过一次提纯再水解,可提高合成的重复性和产品纯度。其中18F-FLT、18F-FES需要加入HC1进行水解,而18F-FAZA、18F-FTHA、18F-FDG需用加入Na°H进行水解。

(3)二步亲核反应

有些反应在单反应管合成过程中首先需要用18F-对中间体进行标记,然后再与前体进行亲核反应,即在第一步反应结束后,直接在管内加入前体进行第二步亲核反应。国产氟-18多功能模块即可进行单反应管二步亲核反应。例如,炎症和肿瘤鉴别显像剂18F-FET的合成,首先18F-与Ts°CH2CH2°Ts的乙腈溶液在反应管内加热反应,生成1-氟-2-对甲苯磺酰基乙烷(18FCH2CH2°Ts),再加入前体N-B℃-L-色氨酸乙酯的无水DMS°/Na°H (pH=9)溶液反应,最后经HC1水解,Na°H中和得到最终产物。另外可用单管进行二步亲核反应完成的药物还有18F-FECH。

2.2 双反应管合成

除以上单反应管功能外,本模块具有其他多功能模块不具有的功能,即联合两个反应管,甚至第三反应管的功能。设计的双管氟-18多功能模块由氟离子捕获、第一反应管、第二反应管、高效液相色谱(HPLC)纯化和固相萃取五个部分组成,反应管透明,采用两个反应管进行不同反应,以制备复杂化合物。本研究模块与其他氟-18多功能模块区别:除多一个反应管外,更关键的是本模块反应管的可视化,采用透明反应管,在热室外可观察到反应管内颜色的变化,通过溶液颜色的变化可以判断反应进程和合成成功与否。目前可用双反应管合成的药物有:肿瘤新生血管显像剂18F-RGD[8]、细胞凋亡显像剂18F-FEDPA[9]、蛋白的联接剂18F-SFB[10]、肿瘤显像剂18F-FECH[11]。

其中18F-FECH的制备方法目前根据文献报道有三种。一是双管法制备,该方法的优点是将二步反应分别放在两反应瓶内进行,经硅胶纯化即可。该制备方法可在双管FDG模块上进行;二是采用改良的单管系统合成18F-FECH,将第一步亲核和第二步取代合并在一个反应管内进行,用乙醇将产品转移到Silica柱上。但在单管多功能模块上采用该方法有困难,需对模块进行改造,增加控制单元,以实现废液和产品的分开;三是单管多功能模块,在同一反应管内进行两步反应,再经HPLC纯化,该方法费时、费力。而国产多功能模块可将两步反应分开,将第一步的中间体经Silica柱吸附氟离子和K2.2.2,可降低产品中的杂质含量。该模块除制备氟乙基外,还可在第一反应管制备如氟溴甲烷、1-氟-2-溴乙烷等其他前标记前体,经Sep Pak柱纯化后进入第二反应管,以合成氟烷基化的化合物,该特点是单管多功能模块所不具备的。

另外,18F-FDG是目前PET检查使用最多的放射性药物,一般合成18F-FDG采用专用模块,氟-18多功能模块常作为专用模块的补充。氟-18多功能模块合成18F-FDG一般采用液相碱水解,以避免使用注射器,使设备更容易控制,但液相水解最大的缺点是产品中可能含有乙腈,而且2.2.2含量也较大。国产氟-18多功能模块的特点是采用和专用模块一样的固相水解方法,用气动方式将碱加到Sep Pak C18柱上,达到了与专用模块相同的化学纯度,因此可作为专用FDG模块的补充。

总之,在普通单管多功能模块的基础上,增加一个反应管,而且使反应管透明可视。达到了合成复杂放射性氟化合物,并通过颜色变化观察放射性合成过程的目的。该模块不仅满足临床常规放射性药物合成的需要,还满足合成复杂化合物科研的要求。

3. 独有技术功能

国产氟-18多功能模块不但可以实现双管之间液体转移,而且可以实现放射性气体的转移,将第一反应管生成的中间产物随氮气从反应管蒸出,直接或经Sep Pak柱上再纯化到第二反应管,以进行下一步反应。目前运用此种方法进行合成的药物有肿瘤显像剂18F-FCH[12]。在18F-FCH的合成过程中,首先18F-与二溴甲烷(CH2Br2)的乙腈溶液在反应管中110℃下密闭反应8min,冷却反应管,切换已经改装好的三通阀并开始加热至80℃,将合成的18FCH2Br随氮气从反应瓶中蒸出,经过三个相连的Sep Pak Si°2柱后,在Sep Pak C18柱上与负载的前体N,N-二甲基乙醇胺发生甲基化反应,最后经过Sep Pak Plus CM柱分离,得到18F-FCH注射液。放化产率可达12%±2%(n=3,按18F-计算,未校正),放化纯度大于95%。该方法可以延伸到所有氟甲基药物的合成。

利用该技术,国产氟-18多功能模块还可以实现全自动“点击化学”合成多肽。所谓“点击化学”,其核心是炔与叠氮反应形成杂原子链接单元(C-X-C)的新合成方法,具有条件温和、反应速度较快、立体选择性高等特点;在亚铜催化下,末端炔与叠氮化合物在常温下发生反应,生成稳定化合物。采用此方法进行合成的药物有18F-Pen-peptide[13]。

运用国产氟-18多功能模块点击化合成18F-Pen-peptide的过程中,首先在第一反应管合成6-氟-18戊炔,将之蒸发到第二反应管,与叠氮短肽前体在亚铜催化下发生点击反应,在室温下生成18F-Pen-peptide,经半制备HPLC纯化,再经固相萃取得到注射18F-Pen-peptide,6-氟-18戊炔与肽的反应效率可以达到99%左右。全自动点击合成的关键是蒸出5-18F-氟戊炔,本模块第二反应管通入氮气和向外输送液体为同一管线,可完成除乙腈或蒸发5-18F-氟戊炔的操作,而普通多功能合成模块虽然可以合成5-18F-氟戊炔,但不能将之蒸发到第二反应管。

4. 延伸功能

由于受场地和经费的限制,有些PET中心不可能配备所有的合成模块,部分PET中心尽管有多种模块,但仍无法合成某些放射性药物。因此可以将国产11C碘代甲烷模块和氟-18多功能模块联合使用,合成11C的正电子放射性药物。

反应过程中先由11C碘代甲烷模块合成甲基化试剂11CH3-Triflate,再将11CH3-Triflate通入到含有前体的氟-18多功能模块的第二反应管中,根据合成不同的药物,在反应管中加入不同的前体、溶剂和辅料,并根据需要加热,反应完毕后将反应液体转移到中转瓶,并用流动相稀释反应液后用半制备HPLC纯化,收集产品,之后再经固相萃取制备可供注射的11C放射性药物。通过此结合方法,可自动化合成的药物有:外周苯二氮卓受体显像剂11C-PK11195、Aβ斑块显像剂11C-PIB、多巴胺D2受体显像剂11C-Racl°pride和5-羟色胺转运蛋白显像剂11C-DASB[14]。两种模块组合的方式,充分挖掘了模块的价值,可为临床提供更好的服务。

5.结语

浅谈药物合成实验的教学 篇3

在药物合成实验教学中，要做好两个大的方面：基本的教育教学环节内容的把握和不断创新改革药物合成实验教学。

1 基本的教育教学环节内容的把握

药物合成实验教学相对于单纯的理论教学来讲还具有一定的特殊性，它不仅需要理论知识，对动手操作能力以及实验器材等条件都具有一定的要求，它是学生在学了专业基础课后更进一步学习的专业实验课。

1.1 实验之前应做好充足的理论内容准备

在药物合成实验之前，我们应该让学生具备充足的理论知识。只有掌握了基本的化学理论，才能更好地让学生展开思维抽象思考，才能让他们具备科学的实验方法，使学生的知识更加系统化。

想要学生带着充足的理论知识去做实验，那么我们不妨在理论学习上下点功夫。比如，在学生学习理论知识时，首先将要学习的内容的重点、难点以及注意点、安全知识等先告之学生，让学生提前针对问题学习、对实验内容进行预习。这样学生知道了哪些是难点，哪些是已经了解学习了的，哪些是还需要继续思考的，就能在上课时与老师共鸣，不仅可以大大提高课堂效率，而且能够化繁为简，降低学生学习难度，此外还在一定程度上能够提高学生的求知欲望、学习积极性以及学习兴趣。在教授理论知识的同时，可以在需要进行实验验证的地方加以说明，时间允许的话可以简单地将实验基本流程讲述一下，好让学生做到心中有数，这样学生在做实验的时候就能够效率倍增。

1.2 加强药物合成实验教学强度和力度，提高实验效果

教师应不断加强药物合成实验的教学强度和教学力度，加强对学生的动手能力和综合实验能力的培养。良好的动手能力和实验操作能力其实不仅关系到学生的最后成绩，也关系到学生日后参与工作的能力训练。未来适应社会主义现代化建设所需的优质劳动力，需要尽早培养。所以，为了更好地培养制药人才，培养社会主义的优质人才，我们应该加强药物合成实验的教学强度和教学力度。如更新、充实实验内容，在实验项目选择上使反应类型不重复，实验内容结合行业需求、贴近工业化大生产实际，注重学科的发展、延伸，增加与其他学科的交叉，让学生在有限的课堂教学上学到更多的技能，提高学生的综合应用能力，使之能够更好地适应未来的工作和现代制药行业的发展需求[2]。

药物合成实验教学应该分为验证实验教学、综合实验教学以及设计实验教学。

(1) 验证实验教学：所谓的验证实验教学是在实验方案已经成熟的条件下，只需要学生按照已定的操作步骤进行操作验证即可，主要包括性质实验和简单的药物制备实验，并且会涉及到一些有机合成中的基本技能操作，学生按要求完成实验操作没有什么大问题。通过验证实验教学（如诺氟沙星、阿司匹林的定性鉴别实验；维生素类和抗生素类药物的性质实验、乙酰苯胺制备实验等等），学生对所学的理论知识将有更直观的感性认识，实践技能、理论联系实际的能力也能得到锻炼[3]。验证实验教学过程中要求学生在实验前了解此次实验的目的、原理、具体操作流程，以及在实验过程中可能会遇到的突发性问题和其防范处理方法等。在实验中，学生一定要仔细观察实验现象，做好实验记录。实验后要认真处理实验数据，写好实验报告。 (2) 综合实验教学：综合实验教学跟验证实验教学有相似之处，两者的实验方案都已经成熟，在实验中都要严格遵循实验要求。不同的是，综合实验的实验过程比较复杂。综合实验包括多步反应（涉及多种单元反应）、多种操作技能的综合应用，对学生理论知识的掌握程度要求和基本操作技能要求也比较高[4]。如新戊二醇的萃取实验、磺胺醋酰钠制备实验及盐酸普鲁卡因制备实验等，是从初始原料开始多步骤合成。 (3) 设计实验教学：设计实验教学相对于前两者来讲相对更复杂，要求也更高。设计实验是指运用已经掌握的理论知识去解决一些实际问题。具体是指选择一些实用性比较强的实验课题或者科研课题中的一部分内容，但老师仅仅告诉学生实验的题目和产品的用途，让学生无法“照方抓药”，必须自己去寻找相关实验原理、物理数据以及实验方法和实验步骤等相关资料，再去设计相关的实验方案。在实验方案设计完成后交给老师进行审阅，最后在老师的严格把关下，学生亲自动手进行实验验证，然后发现问题，解决问题，完成实验。

设计实验中学生的自主参与性比较大，对学生的知识理论的掌握水平以及实验操作能力水平都有着较高的要求。同时，这类实验往往能够激发学生的实验兴趣，而且能够强化学生能力的培养和素质的提高。既能让学生做到理论联系实际，又能够督促他们去学习综合设计实验的方法，也在一定程度上提高了他们分析问题、解决问题的能力，对他们的学习以及日后的工作都有着很大的帮助。

2 不断创新改革药物合成实验教学

一名优秀的化学教育学者，不仅要掌握丰富的教学理论，有着丰富的教学经验，扎实的教学技艺，而且要有不断改革创新的意识。我们在保证教学质量的前提下，不断地探讨新的教学内容、教学方法、教学手段等，以此来提高药物合成实验教育教学的成果。

2.1 善于观察，不断改革实验方法，提高实验效果

化学中涉及较多的化学物质的分子结构及各种物理化学性质，十分复杂，一种实验方法或者实验手段只能针对某种或某类有机化学分子现象，要想获得更多的实验结果，更优质的实验效果，就必须针对不同的实验目的或特定类别的化学成分，设计、选择不同但行之有效的实验方法。

以有机化合物对硝基苯甲酸制备实验为例。所用原材料均为对硝基甲苯，通过氧化反应得到对硝基苯甲酸。但我们选择不同的氧化剂——高锰酸钾和重铬酸钠来分别实验。学生抱着好奇的心态完成了实验，并认真讨论了两种实验的相似点、不同点以及各自的优缺点。笔者认为这就是教学过程中应侧重之处。针对实验目的，利用物质的物理化学性质，并且借助化学手段进行适当改变，从而完成实验。

2.2 不断设计创新，强调实验流程的完整性以及个性实验的开设

现有的药物合成实验教学，大多强调对学生的实验操作技能的训练，在这种情况下塑造出来的学生，虽然操作能力能够达标，但是对实验的理解以及综合性、灵活性就比较差，学生的综合素质不是很好。为此要进行一些尝试性的改造。一方面，要强调实验流程的完整性，要让学生知道，一个完整的实验不单纯指某个步骤或者某个环节，它是由众多环节众多步骤组成的。

2.3 改善对学生的考核方式，提高学生的自主思考意识和自主思考能力

考核是在学生学习过程中必不可少的一个环节，是对学生的知识掌握能力的考察。从某方面来说，考核会督促学生更加积极主动地去学习知识、理解知识、掌握知识。但是，如果考核方式做得不好，也会起到一定的反作用，影响学生的学习成绩。

与课堂理论知识的学习不同，实验的学习与参与需要花费大量的实践，从最初的预习到实验的操作、实验现象的观察以及最后实验报告的完成，耗费大量的人力、物力。所以，为了能够让学生提高实验效率，在较短的时间内做出较多的成绩，应该简化考核方式，让学生多花一些时间在实验过程本身，让学生能够获得更高的实验技能，对实验现象、实验结果有一个更加深刻的理解。

比如实验之前的预习报告，很多的预习报告都是照抄教材，根本就没有什么创新之处，更多只是形式上的存在。但是，实验报告就不一样，实验报告中的实验原理以及实验流程、实验步骤不能照抄教材，都是自己的真实描述，所以为了提高效率，不如直接将其与实验教材结合起来，简化工作量，节省时间留给其他工作。

另一方面，在实验结束之后，老师对学生进行评价，最后以一个分数和评语的形式体现学生的实验操作水平。具体的数字可以对学生进行分类，评语则是进一步让学生明白自己哪些方面做的比较好，值得提倡，哪些方面与别人稍微有差距，还需要继续努力。据日常教学的观察思考，学生其实更关注老师在实验现场当场做出的实验分数评比，这样能够很快地回忆起自己哪些方面没有做好，甚至还有机会考核之后再一次进行反思、锻炼。其实，除了给予评比之外，老师还应该发挥学生的积极主动性，让他们自己谈一谈自己的实验感想，比如在实验中收获了什么，哪些地方有失误，有没有想到什么比较有建设性的意见等。这不仅有利于激发他们的学习兴趣，提高学习的积极性，而且能够促进整个教学实验环节的水平提升。

摘要：一直以来, 实验都在教育教学中发挥着重要作用, 它不仅是检验各种教学理论的最终标准, 也是学生探索未知世界的重要途径。药物合成实验是我校的一门专业核心课, 是药物制备实践教学的重要课程, 在人才培养中也占有重要的地位。高效的药物合成实验教学对学生的思维能力的培养, 创新意识的增强, 理论理解水平的提高有着举足轻重的作用。提高药物合成实验教学质量, 有利于学生对合成反应的基本原理的理解, 加深对各种有机化合物及药物的性质记忆, 更好地掌握有机化合物及简单药物的制备基本操作技能。

关键词：药物合成,实验教学,操作能力

参考文献

[1]陈道杰.加强化学实验教学、培养学生的观察能力[J].宿州教育学院学报, 2006, 9 (4) :106.

[2]陈娇娇, 王兵, 张慧春, 等.以培养创新能力为核心改革药物化学实验教学[J].药学教育, 2012, 28 (5) :50-52.

[3]董艳萍, 田喜强, 乔秀丽, 等.制药工程专业药物合成实验教学改革与探索[J].广东化工, 2012, 39 (7) :230.

我国学者开发出高效药物合成技术 篇4

上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心的胡文浩课题组近年来着力开发高效药物合成技术, 为原始创新药物的发现快速提供大量结构多样性的新化合物。2006年开始, 该课题组在多组分反应领域发现了两个新的化学反应, 可以高效、快速合成含多氨基和羧基的新化合物, 研究结果发表在《美国化学会会志》和德国《应用化学》等系列国际权威期刊上。在此基础上, 该团队针对高效药物合成技术的研究, 此次又有了进一步的重要发现。

此次用该课题组的高效合成技术合成的新化合物骨架, 广泛存在于多类药物分子中, 已有研究结果表明, 这些新化学实体表现出抗肿瘤、抗糖尿病等多种重要的生物活性。

正电子药物合成器 篇5

化学药物的创新发展,为人类攻克疾病和促进人类健康发挥了重要作用。进入21世纪以来,越来越多的化学药物被发现,成为临床药物的主力军。因此,新药研究和开发、药物及其中间体的合成成为国内外科学、经济发展中的一个热点。《药物合成反应》正是基于这样的背景下发展出来的一门重要课程,药学专业学生学好该门课程,有利于培养学生在实际药物合成研究工作中分析、理解和解决问题的能力及创新性思维,为《药物化学》和《制药工艺学》等后续课程的学习奠定基础,对提高药学专业以及相关专业学生的专业素质起着极其重要的作用,有利于培养出药学专业应用型卓越人才。

二、讲好第一堂课,激发学习兴趣

兴趣是激发学生学好一门课程的源动力。苏霍姆林斯基曾经说过: “任何一个优秀的教师,他必须是一个善于激起学生对自己课堂兴趣、 确立自己课堂吸引力的教师。”教师留给学生的影响非常重要,其中第一堂课的影响最为关键。因此,笔者在本课程的教学过程中,对于第一堂课的教学非常重视。首先要讲好绪论课,重点是通过合成药物的发展和重要性来引起学生的兴趣。如两千多年前希拉蒂让病人咀嚼树皮止痛而发现水杨酸,而水杨酸由于酸性大会造成患者肠胃不适,因此通过简单的结构改造得到阿司匹林,成为经久不衰的解热镇痛药。临床上常用的药物,包括麻醉药、镇静催眠药、解热镇痛药、抗炎药、中枢兴奋药、心血管系统药等,大多是合成药物。通过最早的合成药物到近年来一些新药的发展合成史,激发学生对课程的兴趣和学习积极性。

三、注重教学中的知识扩充

在课堂教学中要注重知识扩充。首先,药物合成反应教学中经常会涉及有机化学方面的知识,虽然学生已经在前一学年学习了有机化学课程,但是难免遗忘了一些知识点。在教学中不时穿插讲解这些知识点,帮助学生回忆有机知识,可以减轻学习本课程的难度。再者,教师在教学过程中不应局限于课本知识,应多结合最新相关文献和新的研究热点,将前沿动态介绍给学生。比如介绍绿色化学概念,以及美国化学会、英国皇家化学会的期刊上的最新研究进展,帮助学生拓展知识,同时引发学生对于这门课程的兴趣。

四、发挥学生能动性

1.首先应当培养学生自学能力,特别是对课本的预习能力。我们使用的课本是闻韧主编、化学工业出版社出版的《药物合成反应》一书。 该书为普通高等教育“十一五”国家级规划教材,共分为八章,前七章主要是重要的合成反应,包括卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化和还原,第八章是合成设计原理。这些内容都有一定难度,如果仅靠上课听老师讲解,学生会觉得学起来很困难。如果学生课前做好充分预习和自学准备,带着问题听课,学习效果会好很多。但需要指出的是,由于内容多难度大,需要教师先给学生预先点出重点和提纲,帮助学生更好的预习。

2.上课讨论。在学生做好预习和课堂讲授之后,可以进行课堂讨论。将学生分组,让学生共同梳理知识点脉络,并进行讨论。教师可以实现准备一些经典的药物分子,让学生讨论应该选择什么原料,什么反应条件来合成目标产物。每组讨论完后,将自己的答案向全班同学介绍,再由各组讨论哪种合成方法更好。在这些过程中教师只需要对学生做必要的鼓励,引导学生自学和讨论。

3.课外知识补充。除了要求学生主动去整理归纳书本知识外,还应鼓励学生课后进行课外知识补充。指导学生主动搜索辅导书或网络资料作为补充,特别是查阅国内外期刊。并鼓励学生将这些内容作为课堂素材,跟班上的同学分享。

五、多媒体教学和传统教学方式相结合

多媒体教学是近年来发展起来的教学手段,在药物合成反应教学中发挥重要作用。用于多媒体教学的多媒体课件,需要根据学生专业特点、教学内容、教学条件来选择适当模式,根据最优化原则来制作课件,课件要与符合教学大纲,突出教学重点并对教学难点针对性进行解析。将合成反应中重要的反应类型和应用通过多媒体方式在有限的课堂时间更有效传递给学生,使学生掌握反应机理和应用范围。同时,要将多媒体教学和传统的教学方法相结合,以达到更好的教学效果。

六、结语

综上所述,药物合成反应是新药研究和开发、药物及其中间体的合成成为国内外科学、经济发展的背景下发展出来的一门重要课程。本文围绕如何有效开展《药物合成反应》教学,培养出药学专业应用型卓越人才,从《药物合成反应》课程的重要性、激发学习兴趣、注重教学中的知识扩充、发挥学生能动性、多媒体教学和传统教学方式相结合等方面进行了探索和实践。教师注重从以上多个方面结合开展教学,有利于达到更好的教学效果,同时锻炼了学生自学能力、组织能力和设计能力,从而造就药学专业应用型卓越人才。

摘要：《药物合成反应》是药学专业及相关专业的专业主干课程。本文结合药物合成反应课程自身的特点及教学实践,对于如何更好开展药学专业药物合成反应教学并培养出应用型卓越人才,从《药物合成反应》课程的重要性、激发学习兴趣、注重教学中的知识扩充、发挥学生能动性、多媒体教学和传统教学方式相结合等方面进行了探索和实践。

关键词：药学,药物合成反应,教学

参考文献

[1]沈美华,葛正鸿.浅谈药物合成反应课的教学艺术[J].广东化工,2013,12,197-198.

[2]孙玉,汤琳,邵太丽,等.基于典型药物专题讨论的《药物合成反应》教学探索[J].今日药学,2014,24(8),13-614.

药物研发中高效合成技术应用分析 篇6

关键词：药物研发,高校合成技术,应用

0引言

药物研发并非一朝一夕,其是一个漫长的过程,应用高效合成技术,有助于加速化合物的获取,缩短药物研发整体时间。笔者以微波化学、点击化学和组合化学为基点,分析高效合成技术在药物研发中的应用。

1微波化学

微波属于内加热方式,加热速度快、均匀、操作简单、节能高效等特点,不存在滞后效应,且无温度梯度。对于传统加热方式,一般情况下,反应需几小时,甚至几天,基于微波加热条件下,可缩短到几十分钟,甚至几分钟,在提高反应速率的同时,缩减了反应时间,其与绿色化学“快速”的要求相符合。在多组分反应中,微波作用较为显著,可有效解决常规多组分反应的不足[1]。例如,Chen等使用微波快速构建嘧啶胺、苯甲醛和巯基乙酸三组分反应,用时15 min,实现一步生成较复杂的二取代噻唑烷酮类化合物。

同时,微波反应技术仍存在些许不足,其无法应用于工业级制备,不仅受限于微波技术本身,而且受微波反应仪器发展的影响。总体而言,微波具有效率高、消耗少、经济的特点,在新药研发方面具有较高的应用价值。

2点击化学

点击化学,即click chemistry,由美国化学家Sharpless于2001年提出,指在拼接小单元的基础上,基于较短时间内,完成不同分子的化学合成,其以碳-杂原子键(C-X-C)合成为前提条件,体现新型组合化学方法,通过点击反应,达到分子多样性效果。借助一系列可靠和模块化的反应,生成蕴含杂原子的化合物是其关键所在,相较于微波化学的“快速”“简单”是点击化学的主要特点,其中,环加成反应、Diels-Alder反应等均属于点击化学范畴[2]。跌碳化合物与炔烃,基于一价铜催化作用下,发生1,3-偶极环加成反应,形成三氮唑类产物,应用较为广泛。三氮唑结构具有碱性,基于药物设计过程中,可替代原有碱性基团,例如氨基、胍基等。

3组合化学

组合化学指基于较短时间内,在有限的反应步骤下,同步合成大量具有相同结构母核化合物的技术,相较于以化合物个数计为形式的传统合成方法,组合化学采用数量级方法计,较短时间内合成大量的化合物是其基本特点,为构建化合物库和加速筛选创造条件。

随着科学技术的不断发展,先进科技被广泛应用至药物设计中,虚拟组合化学得以产生。虚拟组合化学,即在计算机模拟条件下,基于较短时间内,建成多个化合物虚拟库,借助相关算法表征分子结构,促使化合物库得到进一步优化,适当减少化合物数量,以保证化合物库的合理性。相较于传统组合化学,虚拟组合化学成本较低。

He等采用虚拟筛选和组合库设计的方法,经由两次优化,可获得具有较好抑制活性和高命中率的化合物库,其体现的是虚拟组合化学的应用,如图1所示。

近几年,动态组合化学逐渐得到研究者的关注与重视,其借助可逆反应,达到构建动态组合物库的目的,并将靶标蛋白条件至组合库中,充分发挥靶标蛋白和构建单元的识别作用,获取与靶标分子结合效果最好的产物,并实施富集。Lienard等通过动态组合化学,获得了一种金属β-内酰胺酶抑制剂,以两个硫醇片段库为基点,构建可交叉可逆的二硫化合物动态库,各片段中的二硫化合物形成与解离在整个组合库中处于化学平平衡状态下。基于动态库与金属内酰胺酶抑制剂共同孵育后,与金属内酰胺酶结合能力强的化合物于酶上结合,打破动态平衡状态。之后,整个平衡体系移动至生成结合能力强的化合物,以达到富集化合物效果。

4结论

药物研发具有一定复杂性,在快速合成目标产物的基础上,促使衍生物制备得到简化,通过缩短反应时间,提升合成效率,在优化构建合成物库的同时,提高药物筛选能力。基于此,药物研究人员应以研究对象为依据,合理采用高效合成技术,提高药物研发效率,推动药物发展。

参考文献

正电子药物合成器 篇7

1 兽用药物的化学结构对药物作用的影响

药物对某一器官组织的选择性, 与药物的化学结构及组织生化过程的特性有关, 只有那些化学机构与特性受体相适应的药物才能与细胞的受体发生化学性结合, 这种结合的程度, 必然受药物的化学结构所支配, 并最终影响药理作用的强度和时间。

2 兽用药物的剂型对药物作用的影响

药物的化学结构能影响药物的作用, 而在体内产生良好效应的另一个重要条件是合理的药物剂型, 使其在给药、吸收、分布、转化和排泄等各个方面发挥药物的最大作用。如内服弱酸性药剂在酸性胃液中主要是不解离型式, 容易在胃内吸收, 而弱碱性药剂则相反。有些药必须制成针剂注射给药, 以防胃液对药物作用的影响。由于皮肤具有角质上皮及油脂分泌, 皮肤用药常用剂型有软膏、搽剂及糊剂。

3 兽用药物的剂量对药物作用的影响

一般指防治疾病的常用量。药物在机体内吸收后, 达到一定的药物浓度, 才能出现药物的作用。如剂量过小, 在体内不能够达到有效浓度, 药物不能发挥其有效作用;剂量过大, 可能对机体产生毒害。因此用药时必须按照标签、使用说明书确定用药剂量, 如果不是毒性大的药品, 首次倍量, 以后使用常量, 可使药物血药达峰时间缩短, 最好限制药水饮用时间, 切忌将药物加入水中让畜禽自由饮用。 (不易达到血药峰值, 治疗效果差) , 因此, 投药前需停水, 冬季停水2h、夏季停水1h投喂药物。

4 合并用药和配伍禁忌

两种以上的药物同时使用称为合并用药, 用药后药效增加称为协同作用。如磺胺类药物与抗菌增效剂甲氧胺嘧啶合用, 其抗菌作用大大超过各药单用时的总和。青霉素类、头孢菌素类与氨基糖苷类具有明显的协同作用, 但宜间隔2h使用。临床上利用药物的协同作用减少单用某一药物所产生的不良反应, 提高治疗效果。

药物的配合使用有利有弊, 配伍禁忌是由于药物含有的各种理化和药理性质不同, 当配合不当时可能出现结块、沉淀、变色、失效或产生毒性。配伍禁忌可分为如下几种: (1) 疗效性配伍禁忌:指某些药物的作用存在相互颉颃而影响治疗效果。如磺胺类与普鲁卡因, 青霉素与四环素合用出现颉颃。 (2) 物理性配伍禁忌:药物由于配伍使用发生物理性状改变, 如分离、析出、潮解、熔化等。如抗生素与吸附药配合, 前者被后者吸附而降低疗效。 (3) 化学性配伍禁忌:配伍药物之间成分产生化学反应, 如沉淀、变色、液化、产气、燃烧或爆炸。如盐酸四环素用碳酸氢钠注射液稀释时, 即可由于p H值升高而析出四环素沉淀。

5 给药途径对兽用药物作用的影响

正确的给药方法可影响药效出现的时间和维持时间, 甚至引起药物作用性质的改变。如泻药硫酸镁内服导泻, 静注则产生中枢抑制。如内服药物达到药物在胃肠道局部作用的目的, 常采用吸收差或不吸收的药物以维持在胃肠道中药物的浓度和作用, 如肠道抗菌药、驱虫药、制酵药、泻药。另外药物在胃肠道吸收速度受胃内食糜的充盈度、影响药物解离度的胃肠酸碱条件及胃肠道的机能状态等因素所影响。

根据不同的给药方法可分为内服、注射、直肠、阴道及乳管内注入、皮肤用药及吸入用药, 不同的药物剂型有针对的用药方法, 如气体、挥发性药物的气体和气雾剂采取吸入给药, 常见的有输氧、呼吸道炎症的治疗、气雾免疫及吸入麻醉。由于血液中有很多缓冲系统, 对于要求迅速达到药效的动物可以给予静脉注射, 而不会引起对血管的刺激性, 对有局部炎症的动物可给予皮肤用药或直肠、阴道及乳管注入。

畜牧业项目实施中种畜禽引进原则及应注意的问题

孙舜保 (青海省循化县畜牧局811100)

中图分类号:S821.2文献标识码:B文章编号:1007-1733 (2011) 08-0077-02

青海省政府为改变农村山区贫困面貌, 进一步调整农牧业产业结构, 加快脱贫步伐, 继实施《西繁东育》项目后, 又实施了《整村推进》项目, 也就是选择某村, 根据该村实际和村民意愿, 提出某一项发展项目 (包括餐饮业、运输业、种植业、畜牧业等) , 经逐级审核, 最后由政府从整村推进项目资金中拿出一定资金进行统一规划和实施。此举在生产实践中取得了较好的效果, 加快了脱贫步伐, 使许多项目实施村和村民的生产生活发生了可喜的变化, 是一利国惠民的善举。但在循化县实施该项目的畜牧业子项目时, 由于有关部门违反《动物防疫法》等法律法规, 不办理合法审批手续, 擅自调运种畜, 最后引起重大动物疫情, 给国家和当地老百姓造成重大经济损失。本次事件给大家一次沉痛的经验教训, 提醒大家在今后的工作中, 应认真贯彻执行相关法律, 严格依法行政。

1案例基本情况

6 影响兽用药物发挥药效的酸碱性

药物酸碱性及动物体液酸碱度对治疗效果有很重要的影响, 如: (1) 需在碱性环境中使用的药物:庆大霉素、新霉素、利福平 (p H<9) 、阿奇霉素、恩诺沙星、磺胺类。 (2) 需在酸性环境中使用的药物。如强力霉素。 (3) 需在中性环境中使用的药物:青霉素、头孢菌素类。只有在药物要求的酸碱环境中药物才能发挥最大治疗效果。 (4) 水质是影响p H值最重要的因素, 尤其对饮水给药和饲料拌药。有的水质中含有重金属离子对强力霉素、喹喹诺酮类有很大的影响, 一般需投喂水质改良剂 (螯合剂) 。

7 其它因素的影响

科学的饲养管理是预防疾病, 保障畜群健康的条件, 饲养管理不好, 动物的各项机能状态欠佳, 影响药物的作用。一般情况下当机体处于异常的患畜禽, 呼吸

2005年7月13日, 循化县从某省养殖场引进135头秦川牛, 运输至循化县某乡某村, 牛只进村前, 有关工作人员找到该乡兽医站, 要求验收签字, 乡兽医站人员要求出示有关审批手续及相关动物检疫合格证明, 并提出要隔离观察14d后才能与当地牛群混养的技术要求, 有关工作人员在不能提供相关证明的情况下, 也未听取兽医技术人员的建议, 就将运来的135头牛直接发放到农户家中混养。7月26日县重大动物疫病办公室接到疫情报告, 经省地专家初诊, 病料经国家兽医参考实验室兰州兽医研究所确诊为一类动物疫病。县重大动物疫病指挥部立即启动了重大动物疫病应急预案, 实施了隔离、封锁, 紧急免疫接种等措施, 并发布了捕杀令, 共捕杀牛339头, 其中发病牛115头, 同群牛224头, 直接经济损失达88万元, 给该村畜牧业生产带来了巨大损失。事件发生后, 海东地区纪委、检察机关立即介入此案, 最后给相关单位及事故责任人给予了相应的处罚。这是本县在

兴奋药如尼可刹米等的作用显著。高热的患畜禽对解热药氨基比林敏感, 但这两类药对接近正常状态或健康畜禽作用不见明显。肝脏是药物的主要转化器官, 肾脏是药物的排泄器官, 当这两个器官机能出现障碍时, 就会影响药物的转化和排泄, 往往出现药物的毒副作用。同时畜禽种属差异、个体差异也能影响药物作用的发挥。