3+2

3+2（精选12篇）

3+2 篇1

头孢地嗪钠（Cefodizime Sodium）为第三代头孢菌素类抗生素，化学名称为（6R, 7R）-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[[（5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。该药由德国赫斯特（Hoechst）公司开发，于1990年5月以商品“Neucef”在日本首次上市。7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1, 3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸（TACA, 1）是合成头孢地嗪钠的关键中间体。

文献报道该中间体的合成方法主要有三种，第一种是用3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸（7-ACA, 2）与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA, 3）在碱性条件下缩合，生成关键中间体（1），用到的碱有碳酸氢钠，氢氧化钠，一般以水为溶剂[1,2]，但由于碱性水溶液对β-内酰胺环具有一定的破坏作用，该法收率很低。第二种是在质子酸催化下缩合，常用稀释的盐酸或硫酸[3]，该法过去常用，但污染大后处理复杂，目前已很少使用。第三种是三氟化硼（BF3）催化法[4]，三氟化硼为路易斯酸（Lewis acid），催化活性强，可以与乙醚、乙腈等溶剂形成络合物，同时这两种溶剂也可作为反应溶剂，有利于反应进行和杂质除去。目前常采用的催化剂为三氟化硼乙腈络合物（BF3-CH3CN），三氟化硼乙醚络合物（BF3-Et2O），由于乙醚沸点较低，工业生产中使用乙醚存在较大安全隐患，因此三氟化硼乙腈络合物更为常用。

本文采用三氟化硼碳酸二甲酯络合物（BF3-（CH3O) 2CO），催化7-ACA与MMTA反应，制备7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1, 3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸（1），反应式如图1。该中间体结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱确证。

1实验部分

三氟化硼碳酸二甲酯49g，碳酸二甲酯20mL，搅拌，加入MMTA7.89g、7-ACA 10g，升温至35℃，计时反应1h，反应完毕，室温加入水200mL，搅拌30min，调节pH 1.7养晶30min，继续调pH至3.0～3.5，继续养晶2h，过滤，水洗，丙酮洗，40℃减压干燥，得淡黄色粉末12.9g（收率83%，纯度98.5%）。1H-NMR (DMSO-d6）δ：2.23 (3H, s）, 3.52 (1H, s, d, J=16Hz）, 3.73 (1H, s, d, J=16Hz）, 3.76 (2H, s）, 4.06 (1H, d, J=12Hz）, 4.49 (1H, d, J=12Hz）, 4.77 (1H, d, J=4Hz）, 4.96 (1H, d, J=4Hz）.13C-NMR (DMSO-d6）δ15.22, 27.11, 31.94, 36.53, 59.51, 63.83, 124.78, 124.99, 126.55, 149.99, 159.70, 163.78, 170.12, 171.82。

2结论

本文使用三氟化硼碳酸二甲酯络合物，催化7-ACA与MMTA反应，制备7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1, 3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸，得到产品收率较三氟化硼乙腈络合物提高10%；纯度均高于使用三氟化硼乙腈络合物催化合成该中间体[4]。另外使用溶剂碳酸二甲酯为绿色溶媒，生产环境有很大提高；碳酸二甲酯较乙腈更易于回收，对环境污染小。因此三氟化硼碳酸二甲酯可在工业生产中会得到广泛的应用。

参考文献

[1]郑林海.一种头孢地嗪钠的制备方法[P].中国:CN102304140.2008.

[2]Trodel R, Wieduwilt M.Process for the preparation of crystallineTACA[P].US 5521308.1996.

[3]Durckheimer W, Bormann D, Ehlers E.Elmar Schrinner, ReneHeymes, Cephem Derivative[P].US 4278793.1981.

[4]李凤侠, 范美菊, 王勇进.头孢地嗪钠的制备方法[P].中国:C N101239985.2008.

3+2 篇2

【实训项目（课题）】绘制轮盘 【实训任务（内容）】

1.熟悉轮盘轮类零件的结构特点，一般选用主视图和全剖左视图来表达零件的结构。

2.能应用主要指令“圆”、“陈列”绘制零件图并作全剖视图的剖面线。【实训目标】

1、知识目标：①熟悉盘类零件的结构特点；

②能使用“偏移”、“修剪”、“陈列”指令绘制轮盘的零件图。

2、能力目标：能用AutoCAD 2009绘制轮盘的主视图和全剖左视图，并标注尺寸。【教学重点】

1、重点内容：主要指令“圆”和“陈列”的操作步骤。

2、突出重点内容的方法：演示法、案例法

【教学难点】

1、难点内容：“陈列”的应用，及“偏移”画键槽和长槽

2、突破难点内容的方法：边讲边示范边练。【教时安排】2学时

【教学方式方法】融“教、学、做”于一体 【教学手段】多媒体、软件操作演示 【实训环境】

1、实训场地：计算机实训机房

2、实训器材；计算机

【教学过程】

一、接上次完成部分（如下图），继续完成图形。

1.画左视图

单击“直线”——按高平齐画左视图的轮廓线，如图3-65所示——单击“偏移”，如图3-66所示——单击“修剪”，修剪左视图上多余线段，如图3-67所示。

2.画剖面线 切换到细实线层，单击“图案填充”——填充左视图剖面线，如图3-68所示。

3.标注尺寸

单击“线性标注”、“半径标注”、“直径标注”标注尺寸，如图3-69所示。

4.保存文件。文件名为“轮盘.dwg”

四、实践

教材P81，练习一～三。

五、小结

1.盘类零件一般选用主视图和全剖左视图表示。

戏说“3:2” 篇3

如果您是一位对数据颇感兴趣的球迷，那么一定会发现在本届欧洲杯上，3∶2的比分一共出现了三次。这些“3∶2”产生的过程可能不同，但带给我们的确是同样的惊喜以及无穷无尽的回味。

难以预期的“3∶2”

竞技体育的一大魅力便在于不可预测，这个世界上没有未卜先知的人，所以一场足球比赛的最终结果就连上帝也无法决定，当然假球除外。也正是如此，我们见证了完全由大学生组成的美国冰球队击败了不可一世的苏联队，获得冬奥会的冠军，见证了神奇的“麦迪时刻”，也见证了不被看好的德国队在本届欧洲杯四分之一决赛上，以3∶2力擒风光一时无两的葡萄牙。

C罗们在小组赛阶段所表现出来的战斗力让多数人看好葡萄牙队，而对手德国队则在小组赛中暴露出太多的缺陷。但真理又一次掌握在了少数人手中，面对德国队大开大阖的高空轰炸，葡萄牙人无所适从。虽然努诺·戈麦斯和波斯蒂加两次将比分迫近，但C罗们终究还是以一场“预料之外”的2∶3告别了欧洲杯，而获胜后的德国人则乘胜追击再一次上演3∶2的好戏，他们在半决赛击败了血性的土耳其，第六次打进欧洲杯的决赛。

本届欧洲杯有两支球队三次打出了3∶2的比分，相比于德国战车连续打出3∶2后杀入决赛,“不死鸟”土耳其队遭遇到的3∶2有喜有悲,他们曾让捷克人尝到了功亏一篑的滋味，可他们自己也难逃此劫。

虽然屡次上演不可思议的逆转，但土耳其人也为此付出了代价，伤病和红黄牌使其在对阵德国队时只剩下了14名可以出场的队员，其中还包括第三门将。然而就是这样一支缺兵少将的球队，却在上半场打了德国队一个措手不及，虽然德国人的经验帮助自己及时扳平了比分，但土耳其人的表现绝对值得称道。比赛一直僵持到了第75分钟，接下来的一幕恐怕谁都没有想到，由于维也纳的大雨，几乎全世界的现场转播信号都突然中断。我们在解说员的描述中了解到了巴塞尔疯狂的十分钟，虽然德国人以惯有的意志取得了比赛的胜利，但土耳其人同样是比赛中的英雄，他们以实际行动诠释了足球比赛的神奇。这是一场惊心动魄的比赛，同样也是一场千载难逢的较量，纵使过了数十个春夏秋冬，相信依然会有不少球迷记得这场 “看不到硝烟的战争”。

地狱天堂的“3∶2”

纵观欧洲杯50年历史，总共204场决赛阶段的比赛中，3∶2的比分只出现了14次，平均大约每15场比赛出现一次。在落后两球情况下上演惊天逆转的3∶2更是只有三场，也就是平均每68场欧洲杯比赛才会出现一次。幸运的是，我们这代人有幸目睹了这三场惊心动魄的3∶2，因为它们就出现在最近的三届欧洲杯中。

在八年前的荷兰与比利时，欧洲杯甫一开始便奏响了绿茵场上的最强音,A组的两支劲旅葡萄牙队与英格兰队即是这首动听乐曲的作曲家。处于巅峰期的贝克汉姆用他的“黄金右脚”先后为斯科尔斯和麦克马纳曼送出绝妙助攻，但葡萄牙队的“黄金右脚”费戈没有让小贝取得最终的胜利。他先是用一脚石破天惊的远射拉近了两队之间的距离，随后又带领葡萄牙队上演了进攻风暴，最终以3∶2逆转了倒霉的英格兰队。

而在2004年的葡萄牙，捷克队面对拥有罗本的橙衣军团很快就以0∶2落后，但阿德沃卡特的昏招挽救了波希米亚人，他将有着神奇发挥的“小飞侠”罗本换下，以求将2∶1的比分保持到终场。然而在足球场上，很多时候保守与失败都是紧紧相随，失去进攻利器的荷兰队成全了倾城而出的捷克人。

宿命虽是一个虚无缥缈的东西，但在足球场上却时有发生，四年前好运的捷克队在本届欧洲杯上也体验了一把从天堂跌落地狱的感觉。同样是2∶0，同样是在领先后转入防守，捷克人留给土耳其队的时间甚至更少，但结果却是同样的2∶3。如果说四年前的阿德沃卡特充当了比赛的胜负手，那么今朝的切赫或许就是在那一刻“灵魂附体”。

拥有魔力的“3∶2”

翻开史卷，我们不难发现，在欧洲杯已经出现过的14场3∶2比赛中一共涉及到了13支球队，其中德国与荷兰均遭遇了四次，法国和葡萄牙则有三次的经历。

虽然同样遭遇了四次3∶2，但荷兰队和德国队的情况却大相径庭。在荷兰人的四次经历中，他们的战绩两胜两负，而德国人则全部取得了胜利，看来作为欧洲杯历史上最成功的球队，德国人同样也是“3∶2”之王。有趣的是，只要德国队打出3∶2的比分，他们都能闯入当届杯赛最后的决赛。1980年在意大利，他们在小组赛以这个比分击败了老冤家荷兰，最终杀入决赛并夺冠；1992年的瑞典，他们同样打出了3∶2的比分，只不过这一次他们在决赛中输给了神奇的丹麦队。本届欧洲杯上德国人第四次打出3∶2的比分并又一次闯进了欧洲杯决赛，但同1992年的结果一样，冠军并不属于他们。

法国队历史上两次夺得欧洲杯冠军，虽然没有德国人那样辉煌，但他们的定律显然更加惊人——只要遭遇3∶2的比分，“高卢雄鸡”便会在当届比赛中举起德劳内杯。1984年欧洲杯，在本土作战的法国队在半决赛中以3∶2惊险地战胜了葡萄牙队并最终夺魁。而在2000年的荷兰与比利时，法国人虽然在小组赛中以2∶3不敌东道主荷兰，但笑到最后的还是他们——决赛中他们绝杀意大利队，看来“3∶2”还真是一个颇有魔力的比分。

“3∶2”英雄

作为现任欧洲足联主席，普拉蒂尼当年在欧洲杯上的表演也是技压群雄。他不但在一届比赛中独进九球并两次上演帽子戏法，更难能可贵的是，普拉蒂尼还是欧洲杯历史上在3∶2的比赛中进球最多的球员。在1984年本土举办的欧洲杯上，法国天王先是在小组赛以3∶2力克南斯拉夫队的比赛中独中三元，并在半决赛同样以3∶2击败葡萄牙队的比赛中又入一球，在高举德劳内杯的同时也创造了欧洲杯“3∶2”比赛中进四球的纪录。

除却普拉蒂尼，在欧洲杯历史上还有四名球员完成过两粒“3∶2”比赛进球，他们分别是捷克高佬扬·科勒（2004年，2008年），葡萄牙帅哥努诺·戈麦斯（2000年，2008年），土耳其人尼哈特（2008年）以及在1976年欧洲杯上的荷兰队球员海尔斯。

3+2 篇4

目前,合成TMCD主要采用2,2,4,4 - 四甲基 - 1,3 - 环丁二酮( TMCB) 加氢的方法,加氢催化剂多为负载型催化剂。催化剂的载体为二氧化硅、氧化铝或硅铝混合物等,活性组分可以是镍、钌、钴、铯等中的1种或多种[3,4,5,6,7,8,9]。贵金属负载型催化剂虽活性很高,但成本亦较贵。铜基催化剂对于羰基加氢有很好的选择性,广泛用于酯类、酮类加氢反应中。

本工作以成本较低的铜、锌为活性组分,采用共沉淀法制备出铜基催化剂Cu O - Zn O Al2O3,并将其应用于TMCB加氢合成TMCD的研究,在小型固定床加氢反应评价装置上考察了主要工艺条件对加氢反应结果的影响,取得了良好的效果。

1实验部分1

1.1试剂与仪器

TMCB,分析纯,东京化成工业株式会社生产。硝酸铜、硝酸锌、氢氧化钠、碳酸钠,均为分析纯,天津市光复精细化工研究所生产。

小型固定床加氢反应评价装置,反应管直径20 mm,长460 mm,催化剂装填量10 m L,天津市鹏翔科技有限公司生产。

1.2催化剂的制备

将一定量的硝酸铜、硝酸锌溶于去离子水中,混合并转移至恒压滴液漏斗中; 再配制一定浓度的碳酸钠和氢氧化钠溶液,移至另一恒压滴液漏斗中。在中和烧杯中配置浓度为2% ( 质量分数) 的氢氧化铝澄清溶液。将烧杯置于65 ℃ 水浴中,控制流速并流滴加恒压滴液漏斗中的2种溶液,采用恒速电动搅拌机搅拌,滴加过程中控制溶液p H值约为8。滴加完毕后静置老化12 h,过滤,洗涤,先于80 ℃ 烘干5 h,然后在480 ℃ 下焙烧4 h,成型,制得铜基催化剂Cu O -Zn O - Al2O3,其所含组分Cu O,Zn O,Al2O3的质量分数依次为40% ,35% ,25% 。

1.3实验方法

TMCB加氢反应在小型固定床加氢反应评价装置( 见图1) 上进行。将3. 5 g催化剂( 20 ~ 40目) 装填在反应管的中段,上、下均填充瓷球。 加热炉为三段立式加热。气体流量由质量流量控制器控制,TMCB进料速率由高压柱塞进料泵控制。催化剂装入反应器后,检查系统气密情况,使用H2于300 ℃ 还原1 h。还原后将催化剂床层温度调整至需求值,将储罐中的原料TMCB经泵送入预热器中,与H2混合预热后进入反应器中,在此与催化剂接触并发生加氢反应。从反应器出来的反应产物经冷却器后进入气液分离器, 分离出的H2放空,粗产品则收集。

1— 质量流量控制器; 2— 高压柱塞进料泵; 3— 预热器; 4— 反应器; 5— 冷却器; 6— 气液分离器; 7— 转子流量计

1.4产品分析及相关计算

采用安捷伦7890气相色谱仪对产品进行定量分析,配置极性 色谱柱RTX - WAX ( 长300 mm,内径0. 32 mm) 。定量方法采用面积归一法,FID检测器,检测温度300 ℃。

TMCB转化率( X) 及TMCD选择性( Y) 的计算公式如下:

2结果与讨论

2.1反应温度对加氢反应结果的影响

在反应压力为4. 0 MPa,H2/ TMCB ( 摩尔比, 下同) 为150,TMCB质量空速为4 h- 1的条件下, 考察了反应温度对加氢反应X值和Y值的影响。 结果见图2。

由图2可见,随着反应温度的升高,X值逐渐增大,趋于100% ; Y值则先增大后减小。当反应温度高于180 ℃ 后,尽管X值会接近100% , 但TMCB会发生聚合等副反应,生成高沸点副产物,造成目的产物TMCD的选择性不断下降,这说明较高的温度不利于TMCD的生成。因此,反应温度以180 ℃ 为宜。

2.2反应压力对加氢反应结果的影响

在反应温度为180 ℃,H2/ TMCB为150,TMCB质量空速为4 h- 1的条件下,考察了反应压力对加氢反应X值和Y值的影响。结果见图3。

由图3可见,反应压力的增大可显著提高反应的转化率和选择性。但反应压力过高,会导致能耗增大,同时TMCB也会发生聚合等副反应, 进而导致反应整体选择性降低。因此,较适宜的反应压力为4. 0 MPa。

2.3H2/TMCB对加氢反应结果的影响

在反应温度为180 ℃,反应压力为4. 0 MPa, TMCB质量空速为4 h- 1的条件下,考察了H2/ TMCB对加氢反应X值和Y值的影响。结果见图4。

由图4可见,随着H2/ TMCB的增大,X值和Y值均提高,且当H2/ TMCB大于150后,X值和Y值均基本稳定。此加氢反应为放热反应,但过高的温度会影响催化剂的寿命[10]。高H2/ TMCB能够使反应热及时移出,避免催化剂中铜晶粒由于局部过热而引发烧结,但会导致装置能耗增大。因此,H2/ TMCB以150为宜。

2.4TMCB质量空速对加氢反应结果的影响

在反应温度为180 ℃,反应压力为4. 0 MPa, H2/ TMCB为150的条件下,考察了TMCB质量空速对加氢反应X值和Y值的影响。结果见图5。

由图5可见,TMCB质量空速较低时,由于原料在催化剂上的停留时间较长,金属中心所要处理的反应物分子相对减少,催化剂表现出较高的活性,但同时亦导致目的产物的选择性稍低。随着TMCB质量空速的增大,原料在反应器中的停留时间缩短,其和氢气及催化剂床层的接触时间减少,部分原料未完全反应,导致反应活性有所下降。 因此,TMCB质量空速以4 h- 1为宜。在此条件下, 加氢反应的X值达到96. 1% ,Y值为95. 5% 。

3结论

3+2 篇5

【C】

1.有应急预案，包括建立组织、设备配置、人员技术培训、通讯保障、后勤保障等。

2.有确保应急预案及时启动、快速实施的程序与措施。

【B】

1.有门诊突发事件预警系统，能有效地识别预警信息。

2.工作人员能够及时识别预警信息并熟练掌握各种突发事件报告和处理流程。

【A】

1.根据预警级别，及时启动应急预案，有案例证实在启动应急预案后，相关部门能积极响应。

2.有应急事件分析评价，持续改进应急管理。

支撑材料：

【C1】

·门诊突发事件预警机制及处理预案总则

·突发公共卫生事件医疗应急处置预案

【C2】

·福贡县人民医院调整确保应急预案及时启动、快速实施的程序与措施

【B1】、【B2】

3+2 篇6

1/3骨胶原，骨骼“强+韧”的秘密

那么，骨骼健康另外1/3的秘密是什么呢？我们看到，每个人的骨骼由无机物和有机物共同构成：无机物主要是钙盐，约占骨干重量 的 2/3，我们通常所说的缺钙，即钙盐的流失。而骨骼中1/3的有机物则决定了骨骼的柔韧度。在这有机物中90%是骨胶原，正是维持骨骼韧性和提供骨骼营养的重要物质，也是骨骼专家为人们所揭开的骨骼健康另1/3的秘密所在。

钙和骨胶原两种物质对骨骼所起的作用是完全不同的。钙使骨骼坚硬，而骨胶原分布在人体肌腱、关节连接的软骨组织和结缔组织及皮肤真皮层中，具有高度抗张力的能力，是决定骨骼、软骨、肌腱、韧带以及皮肤角质、血管等组织柔韧度和弹性强度的重要成分。因此，骨胶原的主要作用是让骨骼富有弹性与韧性。 骨胶原所组成的纤维网还起到类似粘合的固定作用。钙、磷等维持骨骼强度和健康的物质，要靠它才能被牢固的“绑”在骨头上。？

每天骨胶原蛋白都在进行着新陈代谢。随着年龄的增长，人体合成胶原蛋白的能力大大下降，体内的骨胶原蛋白流失严重。因此，骨骼健康不仅要注意钙质的补充，也要同时补充韧骨精华——镁、锌、锰、铜，以促进骨胶原的合成，达到骨骼“强+韧”的全面健康。？

韧骨精华，促进骨胶原合成的功臣

那么，什么才是韧骨精华，如何补充韧骨精华呢？近年来的研究表明，微量元素铜、锌、镁和锰对人体合成骨胶原具有关键作用，是骨骼更加强韧不可或缺的幕后功臣，被誉为“韧骨精华”。研究显示，通过补充镁、锌、锰、铜四种微量元素，能够使骨骼承受的压力提升 24%。 由于骨胶原无法直接补充，必须通过摄取以上四种微量元素来促进骨骼合成骨胶原，同时帮助钙质的吸收和稳定。因此，在充足补钙的同时，要定期摄取这四种微量元素，以有效促进骨胶原的形成。而充足的四种微量元素在体内“各司其职，相辅相成”，有助骨骼强韧，使骨骼更健康。

韧骨精华一号——铜

成人体内含铜量为 50～120毫克，其中一半铜分布在骨骼和肌肉中，骨骼中铜浓度约为 4.1微克 /克。铜是增强成骨细胞、 促进骨胶原生成的首要元素。铜缺乏可影响骨磷脂的合成，降低成骨细胞活性，致使新骨生成受到抑制。相反，破骨细胞的活性基本不受铜的影响，这样一来，骨形成小于骨吸收，骨量逐渐减少。长时间铜缺乏，会出现骨质疏松。

韧骨精华二号——锌

成人体内含锌1.4～2.3克，其中 30%存在于骨骼，骨锌含量为150～250微克/克。锌是帮助人体重建骨基质，维持胶原蛋白酶活性最不能缺乏的元素。锌是骨骼发育与重建所必需的物质之一，可以促进骨细胞的增殖及活性，并加速新骨细胞的钙化。研究发现， 中年人40岁以后骨锌含量有下降趋势。所以说，人到中年，补锌很重要。

韧骨精华三号——镁

成人体内含镁总量为20～38克，其中 60% ～65%存在于骨骼。镁是组成骨骼的重要成分，对维持正常骨骼的矿物质代谢起到关键作用。镁参与骨胶原合成 ；还可以与钙、磷等形成骨矿质，直接参与骨吸收和骨矿质的沉积过程。临床研究显示，镁缺乏是导致绝经后妇女骨质疏松的危险因素，补镁有助于改善绝经后妇女的骨密度。

韧骨精华四号——锰

成人体内含锰量为 10～20毫克，骨骼是含锰最多的部位， 骨细胞的分化、胶原蛋白及黏多糖的合成等都与锰有关。锰缺乏时，骨细胞分化及其重要结构成分的合成收到抑制，组织结构发生缺陷，骨骼呈现异常。锰元素是软骨生成中不可缺少的辅助因子。若缺乏锰，会妨碍软骨生长，造成软骨结构和成分的改变，最终导致骨骼畸形。补充锰元素，能避免矿物晶体过大而造成脆性增加，降低骨折概率。

事实证明，微量元素铜、锌、镁、锰等摄入不足，会影响某些特殊酶及辅助因子的合成，使骨有机基质合成减少， 骨矿化降低，增加骨质疏松危险度。因此人们在补钙时，不仅要选择高品质、高浓度的钙源，更不能忽视镁、锌、锰、铜四种韧骨精华。只有这样，才能让补钙更有效，骨骼更强韧。

补钙全面升级，骨骼真正强韧

早在1992年就有学者指出，补充微量元素铜、锌、 镁、锰可有效防治骨质疏松。如今越来越多的科学数据已经证实了传统补钙中存在的缺漏，骨胶原的作用也得到了相应的重视。

除了硬度之外，骨骼的韧性同样重要，强韧的骨骼才是升级的健康骨骼。打个比方，兼具强度与韧度的骨骼就像铁片，可变化形状但不易断裂，极具抗压力；“硬骨头”就是陶瓷，虽然硬，但是脆弱不堪，一摔就碎。所以，光有“硬骨头”远远不够，骨骼的柔韧度也是衡量骨骼健康的重要标志，更强更韧的骨骼才是升级的健康骨骼。

这也意味着传统的补钙配方应该全面升级：在高浓度钙的基础上，维生素D3的含量也需相应提升，帮助钙更好地吸收和利用，使骨骼更强健。选择添加镁、锌、锰、铜四种韧骨精华的产品，促进骨胶原合成，让骨骼不仅强，更够韧。

3+2 篇7

人教版义务教育课程标准实验教科书《数学》七年级(上)第4章第三节“余角与补角”第二课时——方位角.

教学目标:

知识与技能目:理解方位角的意义及其在生活中的作用,体会利用操作、归纳、获得数学知识.

过程与方法目:通过现实情境,充分利用学生的生活经验去体会方位角的意义;在与其他人交流的过程中,能合理清晰地表达自己的思维过程.

情感态度与价值观:通过创设问题情境,让学生主动参与,激发学生学习的热情和兴趣,激活学生思维;在与他人的合作过程中,增强互相帮助、团结协作的精神.

教学重点:

利用方位角来表示方向及利用它来解决实际问题.

教学难点:

如何利用方位角作图表示方向.

课堂实录:

伴随舒缓悠扬的音乐声,屏幕上展现出了一幅幅美丽的北方四季景色照片.

师:同学们,这些照片中的景色美吗?这些照片都来自我生活与工作的地方——建三江,如果你们有机会来建三江,我很愿意为你们做向导,欢迎你们来局直子弟校找我.如果来局直子弟校找我的话,你能说说局直子弟校在火车站的什么方向吗?(屏幕中出现了以火车站为观测点的简易地形分布图,没有标角度;)

生:在火车站的东北方向.

(该生很高兴得到了一次回答的机会.)

师:请你再来说说人民广场在火车站的什么方向?

生:也在火车站的东北方向吧?

(学生满脸疑惑,回答没有自信,其他同学开始有了议论.)

师:大家同意他的意见吗?

(学生摇头.)

师:如果都在东北方向,那么这两个地方应该在同一条射线上,可是我们可以结合简易地形图,不难发现,这样的回答不正确.那么究竟如何表示方向呢?(教师稍停顿,设置悬念,激起学生的探求欲望.)

师:我再给大家出示一张带有度数的简易地形图,看一看现在是不是可以描述方向了.

(学生豁然开朗,确定描述方向时应该有度数.)

师:我们以火车站为观测点,请你再来说一说人民广场和局直子弟校分别在火车站的什么方向?

生:人民广场位于火车站的北偏东45°,局直子弟校位于火车站的东偏北30°.(学生根据自己的生活经验和认知感觉回答.)

师:这位同学的回答是否正确呢?通过这节课的学习我们就可以得到答案.这节课我们就来共同学习:如何利用方位角来描述方向.(板书课题.)

[设计意图]通过欣赏美丽的图片,让学生感受美丽的生活,体会数学来源于生活,又服务与生活.激起学生的学习兴趣,激发学生的探究欲望.

师:由地理知识我们知道在地图上,上北下南,左西右东,因此我们把这四个方向分别称为:正北方向,正南方向,正东方向,正西方向.(利用屏幕和教具向学生说明,并板书.)

师:通常情况下,我们以这四个方向为基准线来描述物体的方向,比如:

当表示正北方向的射线OA绕点O由北向东偏转30°,此时射线OA所表示的方向就是北偏东3°,其中用来帮助描述方向的30°角就叫做方位角.(板书方位角的定义.)

(注:利用Flash动画,操作演示,并说明.演示两次,给学生充分的体会和感悟的时间和空间.)

师:请同学们思考,这个方向除了这样描述外,还可以怎样描述呢?

生:东偏北60°.

师:回答正确,非常好,我请一名同学详细地分析一下你的答案.

生:正东方向的射线OA绕点0由东向北偏转60°,此时射线OA所表示的方向就是东偏北60°.

师:你怎么得出的60°?

生:由东向北偏转的角与刚才由北向东偏转的角是互余的.

师:很好!正如同学所说的,这条射线既可以称作“北偏东30°”,也可以说成“东偏北60°”,但习惯上我们以“正北、正南”为基准,通常说成是由北偏或由南偏.

(注:教师再次操作电脑,动画演示“北偏东45°”.)

师:图中射线表示什么方向?

生:北偏东45°或东偏北45°.

师:这两个答案中的角度除了互余外还有什么关系?

生:相等.

师:那么这种情况下我们就把这个方向简称为“东北方向”,类似的,你还能说出哪些特殊的方向?

生:东南、西北、西南.

师:很好,同学们的举一反三能力很强!现在我们再回到“建三江”,解决刚才的问题.

(屏幕中再次出现建三江简易地形图,学生很快并准确地回答出各地点位于火车站的方向.)

[设计意图]

对学生未知的如何借助方位角来描述方向,教师利用多媒体辅助教学,通过动画演示与教师的讲解相结合,让学生体会并感悟数学知识的形成与发展的过程,对一个新的知识有一个内化的过程,而对于后续问题的探索和挖掘,则由学生独立或合力完成,让学生充分参与课堂,主动探求知识,使数学活动不是单纯的依赖、模仿和记忆,而是一个生动活泼、积极主动和富有个性的探索历程,充分贯彻“教是为了不教”的原则.

变式训练:

如图,(1)射线04表示＿＿＿＿＿＿方向,射线OB表示＿＿＿＿＿＿方向,(2)射线OA与OB的夹角＿＿＿＿＿＿度?

师:非常好!大家掌握的不错,同学们学习能力很强.(学生得到表扬,沾沾自喜.)

[设计意图]

通过变式训练,让学生体会利用方位角识别方向,同时巩固了余角的有关知识,使新旧知识融会贯通.

师:下面我们来轻松一下,做个小游戏,游戏的名字叫“听声定位”.

(学生非常兴奋.)

游戏规则:由一名学生叫停秒针,请挑战者来回答.由叫停秒针的同学来判断答案是否正确,以表盘中心为观测点,请说出秒针所指的方向.并说清楚以什么方向为基准线.(大屏幕出示)

师:在游戏开始之前,我们重新认识一下表盘:表盘的指针转一个大格是多少度,一个小格又是多少度.

生:一个大格30°,一个小格6°.

师:好,游戏现在开始.

在第一组同学完成游戏后,教师请参与者谈一谈怎样得出的答案.

(注:借助几何画板,制作了可以随时叫停,可以随时归零的可动的表盘.)

生:以正北方向为基准线,表针是由北向东偏转了两个大格、三个小格,两个大格就是60°,三个小格就是18°,所以指针所指的方向在表盘中心的北偏东78°.

师:这位同学表述的非常清楚.

由于时间关系,游戏只能进行两组.

师:老师看出来了,大家玩得还不够尽兴,可是我们课上的时间有限,这样吧,我们课下再继续游戏,好吗?(征求学生的意见.)

[设计意图]

通过游戏活动让学生熟练掌握用方位角表示方向,既增加了课堂的趣味性,又让学生从中巩固了知识,寓教于乐.

师:大家会识别方向了,如何画出一个给定的方向呢?教

师设计了以下活动:

根据八五六农场的地形情况,给出以农场机关为观测点,其他几个建筑物的具体方位:

医院在农场机关的北偏东30°方向,距离机关500米;

商场在农场机关的西南方向,距离农场机关600米;

青山中学在农场机关的南偏西65°方向,距离农场机关350米。

(注:图上1厘米表示实际距离100米.)

教师以作青山中学在农场机关的南偏西65°方向,距离农场机关350米为例,先规范画图,示范怎样选定观测点后,用量角器和直尺画出表示给定的方向的射线.

接着请学生选择医院或商场中的一个进行绘制并进行点评.

师:我们的学习是为了更好地应用于生活.那么当台风“鲇鱼”来临的时候,我们该怎样用所学的知识帮助当地人提前做好预防工作呢?

屏幕出示:

近日,超级台风“鲇鱼”先后登陆菲律宾及我国福建省漳浦县沿海地区.

如图:经测量,台风风源既位于菲律宾南偏东75°的方向上,又位于漳浦县南偏东60°的方向上,你能确定台风“鲇鱼”风源的位置吗?

○漳浦

○菲律宾

这项任务由学生先小组探究,再派代表上黑板画图并阐述理由.

师:这组同学完成得非常好,并且语言描述清晰准确,在巡视中我也看到其他组的同学也研究并画出了图形,下面大家结合大屏幕,我再把作图的过程给大家演示一遍,希望能更好地帮助同学们掌握画图的要求.

(教师操纵电脑,画图确定出台风中心的位置.)[设计意图]

这项任务由学生先小组探究,再派代表上黑板画图并阐述理由,使学生体会数学知识来源于生活又应用于生活的新课程理念.同时,又将难度提高,体现了思维的递进和练习的梯度.

师:我们这节课已经接近了尾声,通过本节课,你有什么收获或体会?请你来谈一谈吧.

生:我会识别方向了.

生:我知道东北方向不是生活中的“东北”,而是北偏东45°.

生:我知道了如何画图确定方向.

“3+2”图式听力理解模式 篇8

作为认知心理学的一个术语, 图式 (Schema) 概念即认知结构的最早提出者是哲学家康德 (Kent) , 上个世纪70年代美国人工智能专家梅尔哈特 (Rumelhart) 等将其概念发展成为较为完整的理论体系, 从图式理论的角度分析, 人们在学习新的外语语言知识的时候, 如果原来存在于人们头脑中的固有图式在输入某种信息时被成功地再次激活, 人们对语言的理解过程就会加快。

根据图式理论的观点, 存在于人的大脑中的图式会逐渐形成相互交错、互相补充的体系。随着人们经验的逐渐积累和视野的逐步开阔, 这些图式会不断地得以拓展、更新、修正, 帮助人们对输入头脑中的新的语言信息解码和加工, 重新构建起的全新的图式体系。

二、与听力理解相关的图式的分类

在听力教学中, 我们一般将图式分为:语言图式、内容图式和形式图式三类。语言图式是指听者所掌握的语音、词汇及语法等方面的基本知识;内容图式是指听者对所听材料的内容的知晓程度;形式图式是指听者在语篇、修辞、文体等方面的知识储备情况。

三、3+2听力理解模式

笔者认为在外语教师中尝试“3+2”听力理解模式应该能够对听力理解教学具有一定的指导意义。

1、“3+2”听力理解模式的理念

“3+2”听力理解模式, 即“三激活, 二处置”模式, 意在引导一线外语教师在听力理解教学实践中, 依照图式理论的有关理论知识, 在听力理解开始之前, 有效地将与课堂内容密切相关的学习者原有的内容图式、形式图式、语言图式一一激活, 亦即所谓“三激活”。听音过程当中或听音中断穿插讲解之时有意识地帮助学习者对所听文本进行及时地信息解码和信息加工, 将瞬间出现并得以成功解码的短时记忆信息经过有效的信息处置转换成长时记忆, 从而实现有效的听力理解教学。

(1) 三激活

在听力理解教学实践中老师若能针对即将播放的听音材料, 就本班学生可能遇到的语言、内容和形式障碍一一做具体的分析, 则能够十分有效地提高学生的听力理解效率, 充分调动原有的图式和合理、高效地建构出新的新的语言、内容、形式图式, 从而通过实现“三激活”调动学生的智力和非智力因素, 培养学生的听力理解习惯, 拓宽学生的视野。

(2) 二处置:解码与加工

1) 信息解码与信息加工之间的关系

听力理解是一种将各种各样的综合语言信息符号通过一系列特定而复杂程序的信息解码和信息加工提炼成意义的过程。

按照心理语言学家的解释, 有效的听力理解不应当是由讲话人向受众发出的单向的信息流动, 而应当是融入了大量的信息接收者积极思辨活动的主动理解过程。

2) 信息加工的模式

在《第二语言教与学》一书当中David Nunan将图式理论中关于阅读理解的模式理论引入到听力理解当中, 而将听力理解分成“自下而上”、“自上而下”、“上下交互处理”三种模式, 受到了比较普遍的认同。

在“自下而上”模式中, 听力理解的过程就是一个对听力材料进行“声音解码”的过程。听音者以一种“线型模式”将最小的言语信息单位加以一一释义。

但是, 如果听力材料本身就是一个测试受试者排除干扰性信息能力的试题, 这种“自下而上”模式的听音策略就会派上用场。例如:

———Which of the boys in the football team is your cousin?

———The one in grey T-shirt with a number 8 on his back.

A.the one in green T-shirt with a number 8 on his back

B.the one in green T-shirt with a number 6 on his back

C.the one in grey T-shirt with a number 8 on his back

D.the one in grey T-shirt with a number 6 on his back

在此题当中出题人所要考察的有两个方面:一是学生对green与grey和8与6的听音辩音, 二是对衣服颜色与运动员号码综合信息的简单加工整合, 回答此题时如果模糊容忍度过高, 则很有可能将green与grey或8与6听混淆, 而将题答错。因此, 在回答此类问题时学生应将注意力较多地集中在对原文语音信息进行解码的程序上。

2、“自上而下”信息加工模式

在“自上而下”模式中, 听音者要在尽力精确解码原文信息的同时积极拓展思路, 充分调动自身原有的知识结构资源对讲话人所发出的信息进行再建构。适当的背景联想、语篇分析等会大大加强听力理解的准确性和对整体听力材料的把握。

3、“3+2”听力理解模式可能存在的局限性和在现实教学中的把握

各类考试是学习者工具性学习动机形成的重要因素之一。虽然各类高等院校中已普遍采取听力理解的测试方式, 但中小学等教育机构在测试上还远未普遍地将听力理解能力作为所有外语能力测试的最主要项目之一。各式各类教育机构在对外语课程的课时安排上存在课时少、任务重的问题, 而有效地做到的三激活在缺少必要的时间的情况下很难得以充分实施。这也是此模式推行的局限性。

摘要：我国的大、中、小学生较普遍地存在着重视读写, 听说低能的现象。为此, 人们进行了多层次、多维度的深入探讨。将图式理论运用于听力教学的实践也起到的独特的效果。结合自身的教学实践笔者提出了图式理论之下的“3+2”听力理解信息处置模式, 以期为广大外语教学手段研究者和教师提供一种独特的观测角度。

关键词：图示理论,英语教学,听力

参考文献

[1]David Nunan Second Language Teaching and Learning Heinle&Heinle/Thomson

3+2 篇9

权重指标中, 拖拉机AMI明显提升, 2015年3月AMI为98.2点, 为2014年以来最高点。拖拉机AMI指数回升到2013年11月份水平, 这得益于2014年大部分地区的丰收激活了农民投资农业机械的热情, 导致大型轮式拖拉机市场的回暖。同时, 作为落后产能的手扶拖拉机、小四轮拖拉机的产业结构调整, 大中拖产品技术和外观提升明显, 后续有持续走高的趋势。

收获机械平稳运行, 2015年3月AMI指数为109.9点, 销售旺季出现回落, 主要是受相关政策影响。插秧机和农机具市场皆有不同程度提升, 后续市场看好。特别是插秧机市场, 将会在4月或5月迎来市场爆发小高潮。

农业机械杂志社数据研究中心继续向行业发出预警, 企业应谨慎铺货、合理安排生产节奏, 同时在营销政策以及售后服务方面, 应尽可能帮助经销商完成, 否则后续压力会倍增。

简谈4-2-3-1阵型的防守 篇10

足球阵型是指为了适应区域防守,节奏控制,无球跑动的需要,全队队员在场上的位置排列和职责分工。各阵型的名称是按队员排列的形状而定。在现代足球发展的100多年的历史长河中,不同时期内产生了不同的阵型,这些阵型符合,且适应了当时足球发展的水平。当今世界足坛,可以说4-2-3-1阵型是最流行的比赛阵型,因为其结构特点适合于快速压迫和短传配合,而这两者又是当今足坛顶级球队所必须具备的战术能力。

2. 研究方法

文献综述法:通过查阅相关文献资料,结合足球战术的相关知识,研究4-2-3-1阵型防守的特点。

视频分析法:通过观看德国等队的比赛视频,观察4-2-3-1不同场区内的防守特点。

3. 足球整体防守战术的基本要素

3.1 区域。

球队处于防守时,可将场区分为:高位(场地三分之一,进攻三区),中场(场地三分之一,中场)和低位(场地三分之一,防守三区)。不同场区内,球员站位不同,所要执行的战术也不相同。

3.2 移动。

移动模式,是指随球移动的防守模式,随球移动并等待正确时机完成压缩。处于该模式时,球队保持阵型随球移动,但这里的保持阵型并非指所有球员相对静止,也会有相应的交叉换位。在中场移动时,一名前锋球员无法在90分钟的比赛中覆盖60多米的球场宽度,这就需要通过“进出效应”完成换位,即前锋在移动过程中与前卫线球员交换位置,前卫进入前锋位置,继续追球。

3.2 密集。

球员间及防守线间的距离要根据后卫线位置而定。回撤时,以漏斗阵型进行收缩,形成密集站位是实施整体压迫的前提条件。

3.3 压迫。

压迫是一种很积极的防守模式,结合正确的对持球人的施压,通常由3到4名队员适时的收缩和驱赶。根据场区不同,可将压迫分为高位压迫,中场压迫和地位压迫。

3.4 攻防转换。

攻防转换时间窗为8秒,此时队伍丢球,并处在无阵型无组织状态下,要争取快速夺得球权,或果断进行回撤。在由攻转守这一阶段,不同的球队遇到不同的对手会有不同的选择,如果对手控球能力很强,则可能会在中场进行防守,或在防守三区形成密集站位;如果对手实力一般,则可以在进攻三区实施高压。

4.4-2-3-1阵型实施防守的特点

4.1 通过插缝站位形成三角和菱形站位

之所以要形成众多的三角形或菱形小组是为了在不同的区域内形成夹击和压迫,因为当球进入某一区域后,开放的三角形内的三名球员可以迅速向持球对手靠近,完成断球。如果退防到防守三区,4-2-3-1阵型变为4-5-1或5-4-1站位,仍然可以通过插缝站位形成三角站位。

4.2 球场不同区域内的防守

4.2.1 中场区域。

在中场区域形成清晰的4-2-3-1站位,形成该阵型后,球队可以在中场选择移动模式,防止对手向前推进,或者进行压迫,在正确的时间形成防守三角,进入一臂距离完成断球,得球快速由守转攻。

4.2.2 防守三区。

如果对手进攻得到防守三区内,4-2-3-1阵型可变为4-5-1或5-4-1站位,即三名攻击型前卫与两名后腰组成第一道防线或一名后腰进入4后卫中(通常在边后卫与中后卫之间补位,三名攻击型前卫与剩下的一名后腰形成4人的防守线。

之所以变换阵型是因为要保护球门,覆盖更广的场地宽度。

4.2.3 进攻三区。

在进攻三区丢球后,可立即进行压迫,或还原到4-2-3-1阵型进行压迫。4-2-3-1的进攻阵型为2-3-2-3,从中场过度到进攻三区后,2-3-2-3变换为2-1-4-3,两名边前卫内收,两名边后卫压上,边前卫将边路走廊让给边后卫。之所以这么做,是为了在进攻三区内形成人数优势进行短传配合,同时也为丢球后快速高压做好准备。立即高压时,4-3站位中离球最近的若干球员要立即追求,2-1站位的保护三角可慢慢后撤,然后形成4后卫站位。而如果丢球后球离本方过远,则无法立刻实施高压。这时离球最近球的球员立刻追球,防止直传,为队友回到防守位置争取时间,待全队形成4-2-3-1或4-1-4-1阵型后继续高压。

结论

3+2 篇11

6个益智型小肌肉游戏

1．自己脱衣、穿衣

通过2 年的练习，宝宝的小手已经很能干，可以让他自己动手脱衣服、穿衣服、拉拉锁，还可以让宝宝练习扣大的衣服扣子。尽量不要帮忙，让他独立完成穿衣和脱衣的动作。

效果：可以使宝宝手的动作更加精细，增强手指调节能力和手腕的力量。

2．用夹子夹小物件

准备一些小夹子和卡片、小纸杯等。教宝宝用夹子一个一个地把小物品夹起来，一边夹一边数着1、2、3……

效果：可以增加手指的力量，还能锻炼手眼协调能力。

3．拧抹布

你打扫房间的时候，也给宝宝准备一小块抹布。教他把抹布弄湿，然后拧干水，边玩边擦桌子。擦完桌子，教宝宝把抹布放到水里搓洗一下，再拧干。你可以和宝宝分别抓住抹布的一头儿，一起拧。

效果：拧抹布可以锻炼宝宝的臂力，还能很好地提高手指的灵活性。

4．系鞋带儿

平时最好给宝宝穿带粘扣的鞋子，这样就可以让宝宝练习自己系鞋带儿了。比如起床、外出时，都可以让宝宝自己穿鞋、粘扣。不过，刚开始你还是要给他作示范。

效果：可以提高宝宝手部精细动作能力。

5．玩沙子

准备玩沙的用具，如小桶、小铲子等。找一个沙堆，和宝宝一起玩。可以让宝宝用双手捧着沙子，搬到小桶里。还可以把沙子铲平，用手指在沙子上画画。

效果：细小的沙粒对手的感觉是很好的刺激。

6．抓小米

准备大米、小米、黄豆等大小、质感不同的谷物。先让宝宝摸一摸这些谷物，再让他讲一讲是什么感觉。然后，你让宝宝闭上眼睛再摸，看他能不能猜出来摸到的是什么谷物。

效果：这是一种很好的触觉体验，对提高宝宝注意力也有好处。

4个玩具锻炼小肌肉

1．拼图玩具。刚开始拼图块以3 ～ 4 块为好，可以选择带抓手的拼图块，以便宝宝能方便地抓起来，然后放在相应的孔洞中。你可以和宝宝一起玩拼图，这可以增加亲子感情。

2．过家家玩具。准备厨房、医院等过家家玩具，你和宝宝分别扮演不同的角色。在游戏过程中，孩子可以动手操作玩具，对锻炼小肌肉很有好处。通过玩过家家游戏，孩子可以学到很多知识。角色表演还能提高孩子的想象力和创造力。

3．三轮自行车。骑车时，孩子需要用双手控制车把的方向，这可以提高孩子的手部力量，特别是能够增强手指的力量。

4．拼插玩具。如插片、积塑等，宝宝可以用它来插很多东西，如小碗、花、大山等等。这不仅可以增强宝宝的小手力量，还有助于培养想象力。

3个徒手游戏

1．猜拳游戏

和宝宝一起玩“石头剪子布”的游戏，边说边做动作。

效果：可以使宝宝手的动作更加灵活，还能提高宝宝的语言能力和反应的敏捷性。

2．在手掌心上写字

你用食指在宝宝的手掌心上写一些简单的字，如阿拉伯数字，让宝宝猜，看他能不能猜出来。

效果：可以刺激宝宝的感觉系统，猜字还有助于提高注意力。

3．用手指表演

教宝宝用手指在桌子上表演走路或跑的动作，还可以结合动画片的内容进行表演。

3+2 篇12

本文针对现有合成工艺的不足进行了优化改进,并通过FT-IR、1H NMR、19F NMR、13C NMR、UV-Vis和HPLC对最终产物进行定性和定量分析。

1实验部分

1.1主要仪器和试剂

Nicolet 6700傅立叶红外光谱仪,UV3600紫外/可见/近红外分光光谱仪,UFLC-2010 PLUS高效液相色谱仪,Bruker Avance II400MHz核磁共振波谱仪测定,以TMS做内标。2,3-二甲基吡啶和三氟乙醇为工业级,常用试剂和溶剂乙酸、30%H2O2、二氯甲烷、乙腈、四丁基溴化铵(TBAB)、硝酸、醋酐、氯化亚砜等均为分析纯。

1.2实验方法

(1)氧化:250 mL反应瓶中加入46 mL (0.4 mol)化合物(1)、80 mL冰乙酸和lmL浓硫酸做催化剂,加热至85～110℃之间,逐滴加入55 mL (约0.55 mol) 30%H2O2,保温反应直至TLC检测反应完全,减压蒸馏除去乙酸和水,得化合物2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)粗品,直接进行下一步反应。

(2)硝化:冰浴下向上述所得化合物(2)中加入15mL浓H2SO4,然后移至80～90℃,缓慢滴加由50 mL98%的浓H2SO4和70 mL 65%的浓HNO3配成的混酸,反应结束将反应液倒入碎冰中,Na2CO3调pH=8-10,氯仿萃取浓缩得粗产物,乙醇重结晶得黄色晶状4-硝基-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(3) 51.48 g,产率76.6%。1H NMR (CDCl3,400MHz) 8 (ppm):8.18 (d,J=7.2 Hz,1H,o-H),7.68 (d,J=7.2 Hz,1H,m-H),2.56 (s,3H,o-CH3),2.54 (s,3H,m-CH3)。

(3)取代:250 mL反应瓶中加入25mL 2,2,2-三氟乙醇、20 mL乙腈、13.8 g碳酸钾和2 g相转移催化剂和8.41 g (0.05 mol)化合物(3),回流反应6～8 h,反应完全后蒸干,用甲苯萃取,过滤除去无机盐,滤液蒸干得棕黑色的粗产物10.38 g,产率93.8%,可直接用于下一步反应。乙酸乙酯重结晶得到白色的2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物(4)。1H NMR (CDC13,400MHz)δ(ppm):8.12 (d,J=7.2 Hz,1H,o-H),6.65(d,J=7.2 Hz,1H,m-H),4.39 (q,2H,p-OCH2-),2.48(s,3H,o-CH3),2.19 (s,3H,m-CH3)。

(4)醇化:在冰浴下,向6.64 g (0.03 mol)化合物(4)中滴加10 mL乙酸酐和0.1 mL H2SO4,搅拌均匀移至90～105℃至反应结束,减压除去乙酸和乙酸酐,加入3.6 g NaOH配成的10～15%稀溶液,于60℃进行水解反应,水解完全后,用乙酸乙酯萃取、浓缩、重结晶,得到白色化合物2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(5)5.38 g,产率81%。1H NMR(CDCl3,4001MHz)δ(ppm):8.35 (d,J=5.6 Hz,1H,o-H),6.68 (d,J=5.6Hz,1H,m-H),4.68 (s,2H,o-CH2-),4.42 (q,2H,p-OCH2-),2.10 (s,3H,m-CH3)。

(5)氯甲基化:将5.38 g (0.0243 mol)化合物(5)溶于10 mL CH2Cl2,-10-10℃缓慢滴加6 mL SOC12和6mL CH2Cl2的混合液,保温反应3-5 h,减压浓缩至5～7mL,逐滴滴加乙酸乙酯,析出白色固体,过滤即得到最终产品化合物2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(6) 6.15 g,产率91.7%。用丙酮与乙醇的混合液进行重结晶,得到白色针状晶体。HPLC测得纯度为99.33%(如图1)。1H NMR (DMSO,400MHz)δ(ppm):8.65 (d,J=7.2 Hz,1H,o-H),6.84 (d,J=7.2Hz,1H,m-H),4.69 (s,2H,o-CH2-),4.31 (q,2H,p-OCH2-),2.28 (s,3H,m-CH3)。

2结果与讨论

2.1主要反应步骤

(1)氧化反应:反应采用双氧水-冰乙酸体系的同时,使用了浓H2SO4作催化剂,此工艺可以明显地提高氧化效率,同时浓硫酸的存在不影响下一步硝化反应;(2)硝化反应:用Na2CO3中和酸液,避免了用强碱NaOH中和骤然释放的大量热量而引起的产物变性,提高了产品质量;(3)取代反应:反应溶剂用乙腈代替文献[6]中的二甲亚砜,反应缓和且易于控制,后处理方便;(4)醇化反应:采用碱式水解,最大限度地降低了反应的可逆性,使反应转化更彻底,且腐蚀小、后处理方便、产物纯度和收率都有所提高。(5)氯甲基化反应:采用-10-10℃的较低温度,反应缓和,副反应少,后处理采用滴加不良溶剂乙酸乙酯析晶的方法,方便快捷,产品品质好且收率高。

2.2定性分析

对最终产物2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐采用FT-IR、UV-Vis、1H NMR、19F NMR和13C NMR进行了定性分析。以DMSO-d6做溶剂400MHz核磁共振仪测得氢谱数据,其中吡啶环上甲基氢在2.28 ppm出现一个单峰,4.31 ppm出的四重峰对应三氟乙氧基中亚甲基上的氢,4.69 ppm处的单峰对应为氯甲基的氢,6.84 ppm和8.65 ppm的两个双峰分别对应吡啶环间位和邻位的氢,其耦合常数均为7.2 Hz,HC1的氢可能由于在溶剂中处于游离状态未能在图谱中显示出来;19F NMR在化学位移-72.58 ppm的单峰毫无疑问对应着三氟甲基的氟;13C NMR的10.45,66.29,110.11,122.76,125.11,128.12,143.38,150.89和166.68的峰分别与化合物的9个碳原子相对应。UV-Vis(乙腈):λmax=209 nm;FT-IR:742.74 cm-1是(C-C1)的伸缩振动峰,1167.19 cm-1是(C-O-C)的伸缩振动峰,1266.89 cm-1是(C-F)的伸缩振动峰,1614cm-1是(C=N)伸缩振动峰。

2.3定量分析

采用岛津高效液相色谱仪(HPLC)、PDA检测器和C18液相色谱柱对最终产物2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐做出定量分析,并确定了用体积比乙腈:缓冲液(磷酸二氢钾和磷酸氢二钾配成pH值6.8)=45:55且流速为1.0 mL/min的流动相、柱温40℃、检测波长209 nm的测试条件。

3结论

以2,3-二甲基吡啶为原料,经浓硫酸催化N-氧化、碱式水解、低温氯化等五步反应,制备出2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐。采用该工艺成本低、操作简便、污染小、产率高,五步总收率可达53.3%,适于工业化生产。对最终产物做出详细的定性与定量分析,得到以PDA检测器和C18液相色谱柱,用磷酸二氢钾和磷酸氢二钾配成pH=6.8的缓冲溶液,然后采用乙腈:缓冲液=45:55且流速为1.0 mL/min的流动相,柱温40℃、检测波长209 nm的高效液相色谱条件。

参考文献

[1]Barradell LB,Faulds D,McTavish D.Lansoprazole[J].Drugs,1992,44(2):225-250.

[2]王瑞彬,丁惟培.质子泵抑制剂的开发及研究现状[J].中国药物化学杂志,1995.5(1):73-78.

[3]Tadashi M,Teteuro T,Shin-ichiro H.Use of basic inorganic salts of magnesium or calcium for the stabilisation of henzimidazole derivatives[P].EP 0237200(A2).1987-09-16.

[4]Masayasu K.A method of producing 4-alkoxvpyridine-1-oxides[P].EP0297783(A2).1989-01-04.

[5]Masayasu K,Yoshio T,Norio I.Production of2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds[P].EP0302720(A1).1989-02-08.