米托蒽醌

米托蒽醌（精选3篇）

米托蒽醌 篇1

目前对激素难治性前列腺癌(HRPC)仍然以化疗为主。米托蒽醌对HRPC显示出较好的抑制作用,能显著改善该类患者的生存质量,是治疗HRPC的常用方案之一[1]。但是,米托蒽醌有较强的心脏毒性和骨髓抑制作用,限制其临床应用。脂质体作为米托蒽醌的载体,可增强其抗癌活性、降低毒性[2],特别是经过单克隆抗体修饰后形成的免疫脂质体,更可进一步增加其靶向治疗的目的[3]。本研究成功制备米托蒽醌免疫脂质体,并探讨其对前列腺癌PC-3细胞系的体外毒性作用。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

磷脂系列产品DSPC、PEG-DSPE 2000购自Avanti Polar Lipids公司(美国),胆固醇(Chol)购自广州器化医疗设备有限公司,人PC-3细胞系购自广州莱德尔生物公司,RPMI1640培养液、胎牛血清为美国Invitrogen Gibco产品,噻唑蓝(MTT)购自华美生物工程公司,抗HER2单链抗体(anti-HER2sc Fv F5)为美国Hermis公司惠赠,米托蒽醌购自上海智化医药科技有限公司(含量98%),Sephadex G50为上海长征制药厂产品,磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.4)及其余试剂均为国产分析纯,水为灭菌注射用水。

1.2 仪器与设备

纳米粒度仪Etasizer Nano-ZS(英国Malvern公司),旋转蒸发器(无锡市星海王生化设备有限公司),荧光倒置显微镜IX71型(日本Olympus公司),超低温冰箱MDF-U73V(日本SANYO公司),多功能酶标仪LB941型(德国Berthold公司),气套式二氧化碳培养箱ERAcell 150(美国Heraeus公司),震荡水浴箱SHZ-82A型为江苏金坛荣华产品。

1.3 试验方法

1.3.1 米托蒽醌脂质体的制备

采用硫酸铵梯度法[4]制备米托蒽醌脂质体,将磷脂(DSPC)、胆固醇(Chol)、聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)按3∶2∶0.015(摩尔比)的比例置于盛有乙醇液的梨形烧瓶中,60℃水浴下旋转减压蒸去乙醇12 h。向瓶中加入9倍体积的pH6.5的250 mmol/L的硫酸铵,超声振荡混匀,得到磷脂浓度为40~50 m M的类脂溶液,经0.05μm孔径滤膜的高压挤压机挤压10次,制得空白脂质体。脂质体外的硫酸铵经Sephadex G-50凝胶柱除去,用20 m M HEPES缓冲液(pH6.5)洗脱。将米托蒽醌溶液按100 mg/mmol磷脂的比例与空白脂质体混合,置于65℃水浴30 min载入药物,再次用Sephadex G-50凝胶柱除去未载入的药物。

1.3.2 米托蒽醌免疫脂质体的制备

抗HER2单链抗体(anti-HER2 sc Fv F5)按NELLIS[5]的方法与m PEG-DSPE连接制备F5-PEG-DSPE。F5-PEG-DSPE与米托蒽醌脂质体按15μg/μmol磷脂的比例混合,混合液置于60℃水浴30 min,然后快速置入0~2℃冰水浴15 min。漏出的米托蒽醌用Sephadex G-50凝胶柱除去。用20 m M HEPES缓冲液(pH6.5)洗脱。

1.3.3 米托蒽醌脂质体包封率的测定

以黄园[6]的方法测定米托蒽醌脂质体的包封率,简述如下:空白脂质体2.0 m L,加生理盐水至100 m L;米托蒽醌15.30 mg加0.1 mol/L盐酸定容至50 m L,分别取米托蒽醌溶液0.5、1.0、1.5、2.0、3.0和4.0 m L,加空白脂质体10.0 m L,用10%喘通X-100-乙醇-水混合溶媒定容至50.0 m L,用紫外分光光度计于610 nm处测定吸光度,以吸光度对浓度C(μg/m L)制作标准曲线。

取米托蒽醌脂质体及米托蒽醌免疫脂质体0.2m L,分别经Sephadex G-50凝胶柱洗脱,收集米托蒽醌脂质体部分,用上述方法测定在610 nm处的吸光度,计算包封药物含量Ce;未经Sephadex G-50凝胶柱洗脱的米托蒽醌脂质体及米托蒽醌免疫脂质体0.2 m L的药物包封量作为总的药物含量Ct。药物包封率(%)=Ce/Ct×100%。

1.3.4 米托蒽醌脂质体稳定性测定

同批制备的米托蒽醌免疫脂质体溶液分装,将其分散在pH为6.5的磷酸缓冲液里,存放在4℃冰箱中30 d。分别在保存3、8、15、22和30 d后取出,用上述方法测定药物的漏出率。

将米托蒽醌免疫脂质体与50%人血浆混合并置于10孔微透析器中,放入37℃50%人血浆中温浴,分别4、8和24 h取出部分载药免疫脂质体,同法计算药物的漏出率。

1.3.5 米托蒽醌免疫脂质体对PC-3细胞的毒性作用

人前列腺癌PC-3细胞培养于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中,添加100 u/mL青霉素及100μg/m L链霉素。37℃含5%二氧化碳的饱和湿度条件下常规培养。取进入对数生长期的细胞制成2×104/m L的细胞悬液,分别接种于96孔培养板,每孔250μL,细胞铺板培养24 h贴壁后,吸去上清,每孔加入不同浓度的游离米托蒽醌、米托蒽醌脂质体和米托蒽醌免疫脂质体250μL,并设立空白对照、阴性对照、阳性对照等,于37℃孵育4 h后,吸去上清,洗涤一次后每孔加入培养液250μL,再于37℃孵育48 h,每孔加入30μL MTT(噻唑蓝)溶液(2 mg/m L),继续培养4 h,吸去上清,每孔加入100μL的二甲亚矾(DMSO),振荡30 min,在酶标仪上测定OD540吸收值。同时用不含药物的空脂质体和缓冲液作对照,计算细胞存活率。重复上述实验3次。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0分析软件进行统计分析,计量资料采用t检验,数据以表示,P<0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 脂质体的载药

上述方法制备的脂质体粒径分布较均匀,外形圆整,分散性好,且粒径分布呈单峰正态,粒径大小为85 nm左右。该脂质体的载药量达到每毫摩尔磷脂载米托蒽醌97.6 mg,制成免疫脂质体后并不影响其载药量。

2.2 免疫脂质体的包封率

用硫酸铵梯度法制备的米托蒽醌的药物包封率达到了(97.6±2.1)%;加入抗HER2单克隆抗体后并不影响药物的包封率,其米托蒽醌的包封率达到(97.5±2.3)%,两者的药物包封率差异无显著性。

2.3 免疫脂质体的稳定性

米托蒽醌免疫脂质体存放在4℃冰箱中,在长达1个月时间内不见絮凝状沉淀,在保存3、8、15、22和30 d后,药物在免疫脂质体颗粒中的包裹量分别为(97.3±2.0)%、(96.2±1.8)%、(95.6±2.4)%、(94.9±1.1)%和(94.2±0.9)%。在长达1个月中,米托蒽醌仅有3.1%的渗漏。

在50.0%人血浆中保4、8和24 h后,药物在免疫脂质体颗粒中的包裹量分别为(90.3±1.9)%、(88.2±2.1)%和(85.6±0.8)%。米托蒽醌免疫脂质体在血浆中的稳定性良好。

方形图代表米托蒽醌免疫脂质体(F5-ILs-MIT),三角形图代表米托蒽醌脂质体(ILs-MIT),圆形图代表游离米托蒽醌(Free MIT)

2.4 米托蒽醌免疫脂质体对PC-3细胞的毒性作用

MTT法检测显示不同浓度的米托蒽醌脂质体作用PC-3细胞后,随时间延长及浓度升高,细胞存活率逐渐降低,差异有显著性(P<0.05),见附图。

对过度表达HER2的PC-3细胞,米托蒽醌免疫脂质体治疗4 h即显示明显的体外细胞毒性(半抑浓度IC50=0.035μg/m L),比游离阿霉素(IC50=0.25μg/m L)的毒性作用明显增强(7倍);无细胞靶向作用的米托蒽醌脂质体对PC-3细胞的无明显的毒性作用(IC50=9.0μg/m L),与米托蒽醌免疫脂质体对无HER2过度表达的细胞毒性作用相似。

3 讨论

脂质体是一种人工制备的磷脂类生化物质,可以作为各类治疗药物的载体,通过各种给药途径,使包裹的药物能选择性到达血管渗透性较高的实体肿瘤部位,从而增加药物的疗效,减少药物的治疗剂量和降低药物毒性[7]。经单克隆抗体修饰的免疫脂质体是第三代脂质体,当免疫脂质体与靶细胞接触后,通过抗原抗体的作用,介导免疫脂质体快速进入靶细胞,赋予药物的细胞靶向性,从而减少药物的剂量,提高化疗药物的疗效,同时降低药物的全身毒副作用[8]。

HER2基因为原癌基因,位于染色体17q21,编码分子量185 kD的跨膜蛋白,故又称p185。HER2蛋白在多种正常组织如乳腺、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道上皮中呈低表达,而其扩增和过表达存在于多种恶性肿瘤组织中,是实现靶向治疗的良好靶点[9]。利用抗HER2单克隆抗体介导的HER2靶向性免疫脂质体药物显著的提高了药物的疗效,同时明显的降低毒副作用[10]。在前期的实验中[11],已证实载阿霉素的抗HER2免疫脂质体对前列腺癌LNCaP细胞具有特异靶向性,提高阿霉素对靶细胞的毒性,同时降低对非靶细胞的毒性。

晚期前列腺癌首选内分泌治疗,但几乎所有患者经过14~30个月都逐渐发展为激素难治性前列腺癌(HRPC)。目前对于HRPC的治疗以化疗为主,米托蒽醌是临床上HRPC的常用化疗药物,该药对前列腺癌的治疗呈剂量、时间依赖性,然而其心脏和骨髓毒性反应限制了其有效应用[12]。多年以来,人们一直试图通过提高化疗药物在肿瘤部位的浓度,同时降低其他部位的药物来提高化疗药物的疗效,降低毒副作用[13]。

脂质体作为米托蒽醌的载体是解决药物毒副作用,提高药物疗效的有效方法之一。已经证实米托蒽醌脂质体对包括前列腺癌的多种恶性肿瘤比游离米托蒽醌有更好的疗效,更低的毒性[14]。实验表明[3,15],具有LHRH或EGFR靶向性的米托蒽醌免疫脂质体,经受体介导快速内吞进入靶细胞,实现化疗药物的靶细胞内大量聚集,达到靶向化疗作用,进一步提高米托蒽醌的抗癌作用。但米托蒽醌免疫脂质体用于前列腺癌的治疗尚未见报道。HRPC几乎都伴随着HER2的高度过表达,是前列腺癌靶向治疗的理想靶点。本方法制备的HER2靶向性米托蒽醌免疫脂质体颗粒大小均匀,粒径80 nm作用,具有较强的载药能力,且储存及血浆中的稳定性良好。当抗HER2抗体介导的米托蒽醌免疫脂质体与HER2过度表达的前列腺癌PC-3细胞接触时,通过HER2的介导,快速内吞进入靶细胞内,仅作用4 h即可达到明显的细胞毒性作用,而且比游离米托蒽醌的细胞毒性增加7倍。实验表明,通过HER2介导可以显著增加靶细胞内的药物浓度,在同药物浓度下比游离药物有更强的细胞毒性,有望成为目前前列腺癌化疗效果不佳的解决方案之一。

实验同时表明,米托蒽醌免疫脂质体只对靶细胞具有特异性,对无HER2过度表达的阴性细胞几乎无毒性作用,其毒性与普通脂质体对PC-3细胞的作用相似,说明米托蒽醌免疫脂质体在增加靶细胞毒性的同时降低非靶细胞的毒性。因此,用免疫脂质体作为载体可增加米托蒽醌的安全治疗剂量,从而提高具有时间和剂量依赖性药物的疗效。进一步有待体内试验研究证实。

米托蒽醌 篇2

关键词：米托蒽醌,多发性硬化,有效性,安全性,Meta分析

多发性硬化 ( multiple sclerosis, MS) 是主要由T细胞介导的、以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫疾病, 其患病率为 ( 5 ~40) /10 万。近年来随着检查手段的不断完善, MS病例报道愈见增多[1,2,3]。目前, 免疫调节和免疫抑制治疗是MS治疗的主要策略[4,5,6,7]。米托蒽醌 ( mitoxantrone, MX) 2000 年被美国FDA和欧洲批准用于治疗恶化的复发-缓解型MS ( worsening relapsing-remitting MS, RRMS) 、继发进展型MS ( SPMS) 和进展复发型MS ( PRMS) [8]。目前针对MX治疗MS的临床研究较少, 尚未见有关MX治疗MS的系统评价和Meta分析的研究报道。作者拟对国内外MX治疗MS的随机对照试验 ( randomized controlled trial, RCT) 进行Meta分析, 综合评估MX对MS治疗的有效性和安全性, 以期为MS临床治疗提供一定的循证依据。

1 资料与方法

1. 1 纳入标准

包括: ( 1) 文献类型为RCT; ( 2) 所有患者的诊断均符合McDonald诊断标准[9]; ( 3) 分组干预措施为MX和安慰剂、MX联合类固醇激素和安慰剂联合类固醇激素; ( 4) 结局评价指标为扩展性病残状态量表 ( expanded disability status scale, EDSS) 评分[10]、年复发率 ( annualized relapse rate, ARR) 、经磁共振成像 ( MRI) 确认的新发或扩大的损害数、不良反应事件等。

1. 2 剔除标准

剔除未提供充分原始数据且索取无结果、只有摘要而无全文、重复发表及非RCT文献。

1. 3 检索策略

检索国内外公开发表的RCT, 检索年限为建库至2012 年12 月, 以米托蒽醌、多发性硬化、随机对照试验为中文关键词检索万方数据库、中国学术期刊网全文数据库 ( CNKI) 和维普数据库, 以mitoxantrone、multiple sclerosis、randomized controlled trial为英文关键词检索PubMed和Cochrane Library, 再对所获文献的标题、摘要进行分析, 如摘要初步符合纳入标准则进一步查找并阅读全文。

1. 4 筛选策略

由3 名研究者共同制定文献的筛选标准, 分别筛选、阅读原始文献标题、摘要, 在排除明显不符合纳入标准的文献后, 对可能符合纳入标准的文献认真阅读全文, 以确定是否真正符合纳入标准; 最后3 名研究者交叉核对文献, 如遇分歧则由第三者决定是否纳入研究。

1. 5 偏倚风险评估

采用Cochrane协作网推荐的“风险评估工具”进行偏倚风险评估, 其中RCT偏倚风险评估内容如下: ( 1) 随机方法是否正确; ( 2) 是否做到隐蔽分组、方法是否正确; ( 3) 是否采用盲法; ( 4) 有无失访或退出, 如有失访或退出时, 原因是否描述清楚, 是否采用意向性分析法; ( 5) 选择性报告研究结果; ( 6) 是否存在其他潜在偏倚。每条标准根据研究具体情况按“是”、“否”、“不清楚”进行评价, 其中“是”表示低度偏倚风险, “否”表示高度偏倚风险, “不清楚”表示中度偏倚风险。

1. 6 资料提取

提取文献标题、第一作者、发表年份等一般信息, 各组试验对象的数量、年龄、性别、干预措施、随访时间等一般资料以及结局指标等。

1. 7 统计学处理

利用Rev Man 5. 0 软件进行Meta分析。计数资料采用比值比 ( OR) 及95%可信区间 ( 95%CI) 作为研究的效应指标, 计量资料采用均方差 ( MD) 、加权均方差 ( WMD) 及95%CI作为研究的效应指标。利用Cochrane Q检验检测统计学异质性: 若P > 0. 1 且I2≤50%, 认为多个同类研究具有同质性, 选择固定效应模型合并进行Meta分析; 如果P <0. 1 且I2> 50% , 则选择随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2. 1 文献检索结果及质量

按照以上检索策略, 在万方数据库检索到0 篇、CNKI检索到0 篇、维普数据库检索到0 篇、PubMed检索到35 篇、Cochrane Library检索到5 篇。经阅读题目及摘要, 排除重复发表及非临床试验文献, 3 名研究员独立阅读并根据纳入和排除标准, 最终纳入3 篇文献 ( [11-13]) , 共281 例患者, MX治疗组171 例, 安慰剂组110 例, 一般情况见表1。风险偏倚评估显示, 纳入研究存在一定程度的偏倚风险, 评估结果详见表2。

注: 是表示低偏倚风险; 否表示高偏倚风险; 不清楚表示中度偏倚风险

2. 2 结局评价指标

2.2.1 ARR的评价

纳入的3 篇研究报道了半年、1年的复发率, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , 固定效应模型分析发现MX治疗组的复发率较安慰剂组明显偏低 ( MD = - 1. 02, 95% CI为- 1. 69 ~ - 0. 35, P =0. 002 7) 。2 篇文献报道了2 年复发率, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , MX治疗组的复发率较安慰剂组明显偏低 ( MD = -0. 85, 95%CI为-1. 47 ~ -0. 23, P =0. 007 4) 。

2.2.2 EDSS评分变化的评价

2 篇研究报道了EDSS评分的变化情况, 研究间无明显异质性 ( I2=0% ) , 与安慰剂组相比较, MX治疗后EDSS评分明显降低, 差异具有统计学意义 ( MD = - 0. 36, 95% CI为- 0. 70 ~ - 0. 02, P = 0. 036) 。

2. 2. 3 经MRI确认的新发或扩大的损害数的评价

3 篇研究报道了经MRI确认的新发或扩大的损害数, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , 损害数在两组间差异无统计学意义 ( MD = - 0. 79, 95% CI为- 1. 68 ~0. 09, P = 0. 079) 。

2.2.4安全性评价

3篇研究报道了因不良反应而中止治疗的患者数量, 研究间无明显异质性 (I2=0% ) , 两组间差异无统计学意义 ( OR = 2. 72, 95% CI为0. 51 ~14. 54, P = 0. 24) 。3 篇研究报道了闭经的发生情况, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , MX治疗组闭经的发生率较安慰剂组偏高 ( OR =22. 31, 95% CI为4. 03 ~123. 47, P =0. 000 38) 。3 篇研究报道了恶心呕吐发生情况, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , MX治疗后患者恶心呕吐的发生率较安慰剂组偏高 ( OR =14. 01, 95% CI为6. 36 ~ 30. 85, P < 0. 000 01) 。3 篇研究报道了脱发发生情况, 研究间无明显异质性 ( I2=0% ) , MX治疗后患者脱发的发生率较安慰剂组偏高 ( OR =4. 65, 95%CI为2. 37 ~9. 12, P <0. 000 01) 。3篇研究报道了继发尿路感染的发生情况, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , MX治疗后患者继发尿路感染的发生率较安慰剂组偏高 ( OR =3. 76, 95% CI为1. 67 ~8. 46, P = 0. 001 4) 。3 篇研究报道了继发上呼吸道感染的发生情况, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , 两组间继发上呼吸道感染的发生率差异无统计学意义 ( OR =1. 34, 95% CI为0. 72 ~ 2. 50, P = 0. 35) 。3 篇研究报道了头痛的发生情况, 研究间无明显异质性 ( I2= 0% ) , 两组间头痛的发生率差异无统计学意义 ( OR =1. 36, 95%CI为0. 44 ~4. 24, P =0. 59) 。

2.2.5敏感性分析

将所有Meta分析的效应模型更换 ( 即固定与随机效应模型的互换) 后, 各研究的合并效应仍未变化, 说明本Meta分析的稳定性良好。

3 讨论

MS是一种以中枢神经炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病, 由基因易感性和环境因素二者共同作用, 从而引起免疫功能异常, 导致局部髓鞘破坏和继发性轴索损害, 其临床特点是病变不同时期复发和病变空间多灶性[14]。根据临床病程可分为复发-缓解型、继发进展型、原发进展型、进展复发型4 型, 其中复发-缓解型占80%, 但最终80% ~ 90% 的复发-缓解型发展为进展型MS。进入这一阶段后, 进展型MS患者都会留有严重的残疾和神经功能缺损。目前为止MS仍不能治愈, 因此, 延缓疾病进展及降低进展型MS的复发率、提高生存质量成为MS治疗的首要目标。MX是20 世纪70 年代研制的一种抗肿瘤药物, 对部分恶性肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、淋巴癌和白血病等有较好的疗效, 其较强的免疫抑制作用为其用于包括MS在内的自身免疫疾病奠定了理论基础[15,16]。本Meta分析发现MX治疗组的复发率较安慰剂组明显偏低, EDSS评分明显降低, 经MRI确认的新发或扩大的损害数在两组间差异无统计学意义。虽然MX治疗组的不良反应闭经、恶心呕吐、脱发、继发性尿路感染等的发生率较安慰剂组偏高, 但因不良反应而中止治疗的患者数量在两组间差异无统计学意义。本研究综合分析显示, MX可有效降低MS的复发率、改善EDSS评分, 暂未发现严重的不良反应如心脏毒性和粒细胞缺乏等。在治疗过程中应密切观察闭经、恶心呕吐、脱发等不良反应, 从而及时更换MX的治疗策略, 减少因不良反应而中止治疗的患者数量。

米托蒽醌 篇3

1临床资料与方法

1.1一般资料

入选标准:1经骨髓细胞学、细胞遗传学和白血病免疫分型检查,符合AL的诊断标准;2难治性AL诊断标准,参照第二届全国难治性急性白血病研讨会标准[1];复发AL标准按照《血液病诊断及疗效标准》[2]。20例患者中,男9例,女11例;年龄17~64岁,中位年龄42岁;难治6例,复发14例;其中,急性髓系白血病 (acute myelogenous leukemia,AML) 12例;难治5例,复发7例;分型M27例,M31例 (PML-RARa融合基因阴性),M41例,M53例。急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)8例;难治1例,复发7例,合并中枢神经系统白血病3例。其中1例M5患者可见多条标记染色体 ,1例M4患者染色 体核型分 析 :46,XX,1P-,t (11,12),分析20个中期分裂相皆可见1P-,t(11,12)的异常克隆。所有患者均无严重心、肝、肾功能障碍及其他恶性肿瘤。

1.2化疗方案

均采用MTA方案进行化疗:米托蒽醌(Mitoxantrone,MIT)10 mg/d,d1~d3;Tp 2 mg,d1~d5;阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)200 mg,d1~d7。ALL患者加用地塞米松(dexamethasone,dex)10 mg/d,d1~d7。对于经过1个疗程治疗获得部分缓解 (partial remission,PR)的患者,则继续以此方案治疗1个疗程;如果2个疗程仍未获得完全缓解(complete remission, CR),则改用其他化疗方案。ALL患者获得CR后, 给予鞘内注射预防中枢神经系统白血病。

1.3支持治疗

患者住血液科病房,常规多功能空气消毒机消毒2次 /d,每次2 h,复方氯乙定含漱液漱口,化疗期间给予水化、碱化尿液及保肝、止吐(如阿扎司琼)等对症治疗,白细胞计数 (white blood cell count, WBC) 低于1.0×109/L或中性粒细胞(neutrophil, ANC)低于0.5×109/L时,使用粒细胞集落刺激因子 (300μg/d),至WBC高于1.0×109/L或ANC高于0.5×109/L时停用。血红蛋白(haemoglobin,Hb)低于60 g/L时给予红细胞输注,Hb位于60~80 g/L时酌情给予红细胞输注。血小板计数 (platelet count, PLT)低于20×109/L时给予血小板输注。发生感染如发热时,给予广谱抗生素。

1.4观察指标

每日或隔日查血常规,化疗前后复查肝肾功能、 心电图。观察期间记录化疗不良反应,包括消化道反应,脱发,发热,口腔溃疡等。

1.5疗效标准

20 d后若骨髓造血恢复复查骨髓,按照《血液病诊断及疗效标准》拟定的疗效标准进行[2]判定。疗效分为完全缓解 (complete response,CR),部分缓解 (partial response,PR),未缓解(non-remission,NR)。

1.6统计学方法

应用SPSS13.0统计软件包对数据进行统计分析。两组间率的比较采用 χ2检验,应用Fisher精确概率法;以P <0.05差异有统计学意义。

2结果

2.1疗效

20例患者中11例 (55.00%) 获得CR;3例 (15.00%)获得PR,6例(30.00%)为NR;总有效率70.00%。12例AML患者中8例(66.70%)达CR,1例(8.30%)达PR。8例ALL患者中3例(37.50%)达CR,2例(25.00%)达PR。

2.2化疗不良反应

2.2.1血液学毒性化疗结束后血象下降明显,所有患者均出现WBC低于1.0×109/L或ANC低于0.5×109/L,PLT低于20×109/L。WBC≦1.0×109/L的时间为6~23 d,中位时间为10 d;ANC≦0.5× 109/L的时间为6~23 d,中位时间为10 d;PLT≦20× 109/L的时间为2 d~25 d,中位时间为12 d。2例于骨髓抑制期死亡的患者未统计在内。

2.2.2感染并发症骨髓抑制期所有患者均出现发热,2例死于严重肺部感染。4例出现口腔溃疡。1例痰培养示:曲霉菌生长。1例粪培养:菌群失调,真菌生长。血培养均无致病菌生长。

2.2.3出血并发症18例患者于骨髓抑制期出现皮肤黏膜散在出血点。1例合并弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation,DIC),DIC纠正后合并感染死亡。

2.2.4消化系统不良反应按WHO抗癌药急性与亚急性毒性反应的分度标准,16例患者出现1度恶心,4例出现2度恶心、呕吐。无腹泻症状发生。化疗前后复查肝、肾功能无异常变化。

2.3其他不良反应

所有患者无过敏反应发生;均有不同程度的脱发。化疗前后对比心电图无异常变化。

3讨论