苯妥英钠（精选7篇）
苯妥英钠 篇1
苯妥英钠 (5,5-二苯基乙内酰脲钠)在医学上有着广泛的用途,主要用于抗癫痫及抗心律失常疾病的治疗,也可用于治疗慢性支气管炎和哮喘。本实验中以苯甲醛为原料,通过安息香缩合,氧化和环合三步合成苯妥英钠。经典的安息香合成以氰化钠或氰化钾为催化剂, 由于氰化钠是剧毒品, 使用不当易造成危害。目前普遍采用噻胺替代氰化钠催化此缩合反应, 条件温和、无毒且产率较高。硝酸作氧化剂,产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体,使用FeCl3·6H2O作氧化剂,可避免上述污染。本文对苯妥英钠合成步骤进行了改进,在较温和的条件下得到了较高的产率。
1 实验部分
1.1 实验原理
合成路线如下:
1.2 主要仪器和试剂
苯甲醛;维生素B1;冰乙酸;FeCl3·6H2O;尿素;活性炭;95%乙醇;NaOH溶液,盐酸,磁力加热搅拌器,抽滤装置,熔点测定仪。
2 实验方法[1,2,3,4,5]
2.1 安息香的制备
(1) 在25mL 圆底烧瓶中依次加入2g VB1和2mL蒸馏水,摇匀溶解,再加入8mL 95%乙醇。冷却至0℃。
(2) 取10%NaOH 溶液2mL于小锥型瓶中并冷却至0℃。
(3) 再往圆底烧瓶中加入5mL新蒸的苯甲醛及适量锌粉,充分摇匀,调整反应液的pH 值为8~9。
(4) 冰浴下将10%NaOH溶液逐滴加入步骤(1)的圆底烧瓶中。
(5) 加入几粒沸石,装上回流冷凝管,用60℃~70℃水浴加热1.5 h(不能使反应物剧烈沸腾)。反应后期可将水浴为温度升高到80℃~90℃。其间注意摇动反应瓶并保持反应液的pH值为8~9,必要时可滴加10%NaOH溶液。
(6) 反应混合物冷至室温后冰水冷却,使结晶析出完全。
(7) 抽滤,并用冷水洗涤晶体,粗产物可用95%乙醇重结晶,干燥,称重。
2.2 联苯甲酰的制备
在25mL圆底烧瓶中加入6.5mL冰乙酸、5mL水、9.0g FeCl3·6H2O,装上回流管,加热至沸腾5min后,再加入自制的安息香,加热并不断搅动。回流1h 后, 将反应混合物冷至室温,在搅拌下倾入10mL 的冰水中,此时即有二苯乙二酮析出。结晶抽滤并用冷水充分洗涤,干燥,称重。
2.3 苯妥英的制备
按投料比:二苯乙二酮:尿素:15%NaOH:乙醇:水=1g:0.6g:3mL:5mL:10mL,将二苯乙二酮、尿素、15%NaOH溶液及乙醇置圆底烧瓶中,安装电磁搅拌,回流冷凝管,加热到100℃,然后分批加入15%NaOH水溶液,回流1.5h后加入计算量的水,得浅黄色溶液,用活性炭脱色,然后冷却至室温,过滤。滤液转移到小烧杯中,水浴控制温度在45℃左右,用5%的盐酸酸化至pH值为5~6,即有大量白色固体出现,充分冷却,抽滤。滤出物用水洗涤,充分干燥,即得苯妥英,称重。
2.4 成盐与精制
将苯妥英粗品置100mL烧杯中,按粗品与水为1:4之比例加入水,水浴加热至40℃,加入20%NaOH至全溶,加活性碳少许,在搅拌下加热5min,趁热抽滤,滤液加氯化钠至饱和。放冷,析出结晶,抽滤,少量冰水洗涤,干燥得苯妥英钠,测熔点,称重,计算收率。
3 结果与讨论
3.1 实验结果
3.2 讨论
(1)本实验中安息香制备的关键在于调pH值。pH值为7~8时,因维生素B1不能很好发挥活性[6],产率较低。pH 值为9~10时,碱性太强,苯甲醛分子间可能发生康尼查罗反应[7],降低了产率。因此最佳的pH 值应为8~9。制备安息香时,本实验中采用先加入VB1,再加入苯甲醛,最后加入NaOH 溶液的方法,这样更加有利于控制反应过程中的pH值,不同于文献[2,3,4,5,6,7]中先加入VB1,再加入NaOH 溶液,最后加入苯甲醛的方法。在加入苯甲醛的同时加入适量锌粉[8],可以有效地减少苯甲醛被氧化,从而提高产品的收率。另外VB1在酸性条件下稳定,但易吸水,在水溶液中易被空气氧化失效。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却,否则,VB1在碱性条件下会分解,这是本实验成败的另一关键因素。
(2)目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3·6H2O、硝酸或乙酸和硝酸钠、硫酸铜的混合物,但是使用硝酸或乙酸和硝酸钠、硫酸铜的混合物都会有棕黄色NO2有毒气体生成,使用FeCl3·6H2O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行,同时产率也有所提高。若产物呈油状析出,应重新加热溶解,然后静置任其冷却,必要时可用两头封口的毛细管代替玻棒摩擦瓶壁,或放入晶种以诱发结晶。
(3)在苯妥英的合成中,应分批加入15%NaOH溶液,若一次性加入,则会产生副反应,使溶液颜色过深,若脱色不完全所得产物呈黄色,且降低产率。本反应直接酸化得到的苯妥英如果是无定形的泥状,则难以烘干,而且不纯。此时可用80%的乙醇进行重结晶,再用乙醇洗涤而纯化,得到苯妥英的白色针状晶体。
4 注意事项
(1) 维生素B1易吸水,且受热时易分解变质,遇光和Fe、Cu、Mn等金属离子可加速氧化。故应使用新鲜的。不用时应放在冰箱中保存,否则维生素B1在碱性条件下会发生分解,失去活性。
(2)水浴加热时应严格控制温度,切勿加热过剧。
5 结 论
以苯甲醛为原料,通过安息香缩合,氧化和环合三步合成苯妥英钠。用维生素B1为催化剂制备安息香时,VB1和NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却,同时控制反应液pH值为8~9,这是本实验成败的两个关键因素;氧化步骤中用FeCl3·6H2O代替硝酸作为催化剂,可以使反应在较温和的条件下进行,而且产品收率有所提高。在苯妥英的合成中,应分批加入15% NaOH溶液,若一次性加入,则会产生副反应,使溶液颜色过深,若脱色不完全所得产物呈黄色,且降低产率。
摘要：以苯甲醛为原料,通过安息香缩合,氧化和环合三步合成苯妥英钠,用维生素B1为催化剂,控制pH值为8～9,温度60℃～70℃,并且在新蒸的苯甲醛中加入适量锌粉制备安息香;氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸,可以使反应在较温和的条件下进行,而且产品收率有所提高。本实验苯妥英钠收率为37.57%。
关键词：苯甲醛,安息香,苯妥英钠,VB1,FeCl3·6H2O
参考文献
[1]周隆春主编.精细化工实验法[M].北京:中国石化出版社,1998:235-236.
[2]冯金城,麦禄诚.苯妥英钠的制备[J].天津大学学报(自然科学版),2000,20(3):70-72.
[3]杨仕豪,李莉萍,等.苯妥英钠合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,1995,26(1):4-5.
[4]何黎琴,见玉娟,等.苯妥英钠合成路线改进[J].安徽化工,2003,126(6):24-24.
[5]王瑞,孙铁民.沈阳药科大学药物化学教研室编.药物化学实验.2004:15-18.
[6]兰州大学,复旦大学化学系有机化学教研室.有机化学实验(第二版)[M].北京:高等教育出版社,1994:236-237.
[7]曾昭琼.有机化学(第三版)[M].北京:高等教育出版社,2000:116-117.
[8]潘英明,黄玥,梁敏,等.安息香的微型制备方法研究[J].内蒙古民族大学学报(自然科学版),2004,19(3):285-286.
苯妥英钠合成实验的改进 篇2
1 实验部分
1.1 合成路线 (见图2)
1.2 主要仪器和试剂
苯甲醛, 维生素B1, 冰乙酸, Fe Cl3·6H2O, 尿素, 活性炭, 95%乙醇, Na OH溶液, 盐酸, 磁力搅拌器, 抽滤装置, 熔点测定仪。
2 实验方法
2.1 安息香的制备
(1) 在25 ml圆底烧瓶中依次加入1.0 g维生素B1、2 ml蒸馏水和一颗磁子, 开启磁力搅拌器, 待固体溶解后再加入8 ml95%乙醇, 冰浴冷却至0℃。
(2) 用恒压滴液漏斗把2 ml的2 mol/L Na OH溶液滴加到反应瓶中, 调整反应液的p H值为8~10。
(3) 再向反应瓶中加入5 ml新蒸的苯甲醛, 调整反应液的p H值为8~10。
(4) 取下恒压滴液漏斗, 装上回流冷凝管, 用65℃水浴加热1.5小时。反应期间要监测反应液的p H值变化, 保持反应液的p H值为8~10, 必要时可滴加2 mol/L Na OH溶液。
(5) 反应完毕后, 关闭磁力搅拌器, 将反应液冷却至室温后冰浴冷却, 使结晶完全析出。抽滤并用冷水洗涤晶体, 粗产物用95%乙醇重结晶, 干燥, 称重。
2.2 二苯基乙二酮的制备
在25 ml圆底烧瓶中加入10 ml冰乙酸、5 ml水、9.0 g Fe Cl3·6H2O, 装上回流管, 加热至沸腾, 5分钟后再加入自制的安息香2.12 g, 搅拌下回流反应1小时。将反应液冷却至室温后倒入10 ml的冰水中, 此时即有二苯基乙二酮析出。抽滤并用冷水充分洗涤, 干燥, 称重。
2.3 苯妥英的制备
按二苯基乙二酮:尿素:KOH:PEG-600:正丁醇:水=1 g:0.6 g:0.5 g:0.1 g:10 ml:10 ml的比例把反应原料加入反应瓶中, 开启磁力搅拌器, 安装回流冷凝管, 水浴加热至100℃反应2小时, 冷却至室温, 过滤。将滤液倒入小烧杯中, 水浴温度控制在45℃左右, 用5%的盐酸酸化至p H值为5~6, 即有大量白色固体析出, 充分冷却, 抽滤。滤出物用水洗涤, 充分干燥, 即得苯妥英, 称重。
2.4 成盐与精制
将苯妥英粗品放入100 ml烧杯中, 按粗品与水为1:4的比例加入水, 水浴加热至40℃, 加入20%Na OH至全溶, 加活性碳少许, 搅拌, 加热5分钟, 趁热抽滤, 滤液加氯化钠至饱和。自然冷却, 析出结晶, 抽滤, 少量冰水洗涤, 干燥得苯妥英钠, 测熔点, 称重。
2.5 质量检查
所得产品按《中国药典》检查澄明度。取本品0.5 g, 加新煮沸过的冷蒸馏水20 ml溶解后, 加0.1 mol/L氢氧化钠溶液2 ml, 溶液应澄明。
3 结果与讨论
(1) 在合成苯妥英钠的实验教学过程中, 安息香和二苯基乙二酮的合成所采用的方法是目前实验教学中使用最为普遍的绿色反应。以维生素B1代替剧毒的氰化物催化安息香缩合, 安全无毒, 操作简单。但是, 实验过程中要注意反应液p H值的控制, 因为维生素B1需要在碱性条件下才能转化为活性物质来催化反应, 但碱性太强又会破坏维生素B1而使其无催化活性。用三氯化铁代替铬酸、硝酸、高锰酸钾等氧化安息香得到二苯基乙二酮也具有安全无毒的特点, 而且由于三价铁是一个温和的氧化剂, 不会对产物二苯基乙二酮造成过度氧化, 所以产率也有所提高。
(2) 合成苯妥英钠的第三步即传统的Bilts合成法, 二苯基乙二酮与尿素在碱的作用下进行环缩合得到苯妥英, 该反应最大的问题就是苯妥英收率低, 杂质二苯基甘脲不易除去。在PEG-600催化下, 正丁醇:水=1:1所组成的两相反应体系中, 二苯基乙二酮与尿素在氢氧化钾的作用下, 使苯妥英钠的收率明显提高, 副产物二苯基甘脲被大大抑制, 最后精制得到的苯妥英钠的纯度也得到提高, 澄明度检查能达到合格要求。PEG-600价格便宜, 安全无毒, 不会污染环境, 但PEG-600为黏稠液体, 量取相对困难。为了解决这个问题, 可在准备实验时, 预先把PEG-600配制成1.25%的水溶液, 让学生在做实验时直接用量筒量取, 操作就十分简便了。
参考文献
[1]田文君, 袁进, 张荣, 等.苯妥英钠临床应用概述[J].海峡药学, 2007, 11 (7) :74-76.
[2]Biltz H.On the Constitution of the action of products of substituted ureas on benzil and some new methods for the preparation of 5.5-diphenyl-hydantoins[J].Chem Ber, 1908, 41 (1) :1379-1393.
[3]陈新.苯妥英钠合成实验的改进[J].广州化工, 2010, 38 (7) :97-98.
[4]Muccioli G G, Poupaert J H, Wouters J, et al.A rapid and efficient microwave-assisted synthesis of hydantoins and thiohydantoins[J].Yetrahedron, 2003, 59 (8) :1301-1307.
苯妥英钠 篇3
华法林是全世界使用最多的口服抗凝药, 治疗窗狭窄, 个体差异大, 可与多种药物和食物发生相互作用, 抗凝不当很容易导致出血或栓塞等不良事件[1]。美国FDA收集的1990~2000年间药物不良事件报告显示华法林为导致严重不良事件的10种药物之一[2]。因此, 临床上常通过严密监测PT (凝血酶原时间) 和INR (国际标准化比值) 判断抗凝强度, 从而做出相应调整。苯妥英钠与华法林合用可发生药物相互作用, 并且该作用具有双向性, 难以预测。一方面, 华法林经肝脏CYP450酶代谢, 苯妥英钠作为CYP450酶的诱导剂, 与华法林合用时可以增强华法林的代谢, 降低抗凝强度。另一方面, 华法林与血浆蛋白结合率高达98%~99%, 苯妥英钠可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合, 使游离华法林浓度增加, 增强抗凝作用。作者结合1例苯妥英钠与华法林合用导致出血的病例, 探讨两药合用时的注意事项及临床治疗对策。
1 病例资料
患者女, 37岁, 因双下肢肿胀、疼痛、出现瘀斑4天于2011年9月17日上午10∶40入院。患者于2008年因“风湿性心脏病”行人工机械二尖瓣置换术, 术后服用华法林抗凝治疗, 因服用5.0 mg/d华法林仍不达标 (目标INR值为2.0~3.0) , 于2011年6月在中南大学湘雅检测所行CYP2C9*3和VKO-RC1-1639G>A基因型检测, 结果为CYP2C9*1*1和VKORC1-1639AA基因型。根据患者年龄、身高、体重、基因型结果, 以及同时服用肝药酶诱导剂卡马西平 (1.2 g/d, 控制癫痫发作) 等临床资料, 按照国际华法林遗传药理研究协会 (International warfarin pharmacogenetics consortium, IWPC) 公布的公式[3], 预测服用华法林剂量为5.625 mg/d。之后患者规律服用华法林5.625 mg/d, 定期复查PT和INR, 检测结果稳定并达标。反复追问病史后获知, 因癫痫发作控制不佳 (每月发作2~4次, 发作类型不详) , 20 d前患者在当地一私人诊所就诊后, 改用卡马西平0.4g/d, 加用苯妥英钠0.1 g/d治疗癫痫, 用药后癫痫未发作, 但未监测PT和INR。4 d前患者无明显诱因出现双下肢肿胀疼痛, 并见密集的米粒大小出血点和瘀斑, 全身其余各处未见瘀斑或出血点, 无牙龈出血或鼻出血。无感冒、头痛、胸痛、咯血、发热和畏寒等, 精神食纳可, 大小便正常。既往有癫痫病史10余年。体格检查和专科检查无明显异常。
1.1 入院诊断
(1) 风湿性心脏病, 二尖瓣置换术后。 (2) 双下肢紫癜。
1.2 治疗过程
考虑苯妥英钠与华法林发生药物相互作用导致出血, 因此入院后抽血急诊检测凝血功能。9月17日上午10∶43肌肉注射维生素K1 10 mg一次中和血浆内过高的华法林。上午11:04凝血功能结果回报, 显示PT=24.7s、INR=2.31、FIB=4.84g/L、APTT=77.1 s, 其余指标正常。血常规检查显示WBC=11.9×109/L、RBC=3.06×1012/L、HGB=97 g/L、其余结果正常。血沉为29 mm/h, C反应蛋白为169.00。肝肾功能、淀粉酶、水电解质、血脂、抗链“O”等检测结果正常。9月17日上午12∶36再次肌肉注射维生素K1 10 mg一次, 患者疼痛肿胀缓解, 无继续出血症状。9月17日和18日晚停用华法林。9月19日因INR已降至1.01, 嘱患者开始服用华法林2.5 mg/d。9月21日查INR为1.09, 增加华法林至3.125mg/d。9月22日患者肿胀疼痛已明显缓解, 因患者强烈要求出院, 嘱其在当地医院每日复查PT和INR直至INR结果达标, 并教育其定期复查PT和INR, 注意饮食和药物相互作用等, 予出院。患者出院后每日在当地医院检测PT和INR, INR结果稳步上升, 医生电话跟踪随访并指导用药, 1周后患者INR达标, 华法林剂量为3.75 mg/d。继续追踪患者8个月, 2012年1月5日和2012年5月7日, 患者来我院门诊随访, INR分别为2.58和2.68, 无明显不适, 并自诉癫痫发作控制好, 每日服用华法林3.75 mg/d, 卡马西平0.4 g/d, 苯妥英钠0.1 g/d, 嘱其继续服用相应剂量的华法林、卡马西平与苯妥英钠。
2 讨论
华法林用药剂量受多种因素影响, 包括患者的基因型 (主要为CYP2C9、VKORC1) 、年龄、身高、体重、吸烟、喝酒、合并用药、合并疾病、饮食等[4]。其中因合并用药导致出血是临床最常见的不良事件。出血部位多见于皮肤黏膜, 表现为淤斑、鼻出血、牙龈出血等;较严重的为内脏出血, 表现为消化系统的呕血、便血, 或泌尿系统的血尿, 最严重的为颅内出血, 可危及生命。
大部分药物吸收进入血循环后, 不同程度地与血浆蛋白 (主要为白蛋白) 可逆性结合。结合型药物无药理活性, 游离型药物才能发挥药理作用。当药物合用时, 它们可竞争蛋白结合部位, 导致相互置换现象。因此, 结合力强的药物能从蛋白结合部位上取代结合力弱的药物, 使后者游离型数量增加, 导致后者药效和毒性反应增强。常见的强力置换剂包括苯妥英钠、保泰松、乙酰水杨酸、磺胺药等, 当这些药与华法林合用时, 可将华法林从蛋白结合部位置换出来, 增加游离型华法林血药浓度, 从而可能导致出血。
当苯妥英钠与华法林合用时, 既可能导致华法林血药浓度升高, 也可能引起其血药浓度降低, 难以预测。国外有二者合用导致患者严重出血或死亡的病例报道[5,6], 目前国内尚无苯妥英钠与华法林合用导致不良事件发生的报道, 亦无两药合用的临床治疗对策。由于苯妥英钠治疗窗狭窄, 血药浓度不足导致治疗无效, 血药浓度过高导致毒副反应, 且苯妥英钠中毒呈剂量依赖性。因此, 当苯妥英钠与华法林合用时, 应当首先保证苯妥英钠在治疗窗浓度内。有条件的医院应监测苯妥英钠血药浓度, 无法进行血药浓度检测时则根据临床表现进行剂量调整。在苯妥英钠剂量调整过程中, 密切监测PT和INR, 并进行华法林剂量调整。同时每日监测患者是否发生出血的症状和体征 (如瘀斑、皮肤出血点、牙龈出血、鼻出血、咯血、血尿、黑便、头痛、腹痛等) , 以及是否发生苯妥英钠中毒的症状和体征 (如恶心、呕吐、颜面潮红、眼球震颤、共济失调、精神状态改变、癫痫发作、昏迷等) [7]。本例报道中患者发生出血不良事件时INR在目标范围内, 因此服用华法林期间监测临床症状和体征尤其重要。
参考文献
[1]KEELING D, BAGLIN T, TAIT C, et al.Guidelines on oral an-ticoagulation with warfarin-fourth edition[J].Br J Haematol, 2011, 154 (3) :311-324.
[2]WYSOWSKI DK, NOURJAH P, SWARTZ L.Bleeding complica-tions with warfarin use:a prevalent adverse effect resulting inregulatory action[J].Archives of Internal Medicine, 2007, 167 (13) :1414-1419.
[3]INTERNATIONAL WARFARIN PHARMACOGENETICS CON-SORTIUM, KLEIN TE, ALTMAN RB, ERIKSSON N, et al.Es-timation of the warfarin dose with clinical and pharmacogeneticdata[J].N Engl J, 2009, 360 (8) :753-764.
[4]JONAS DE, MCLEOD HL.Genetic and clinical factors relatingto warfarin dosing[J].Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30 (7) :375-386.
[5]PANEGYRES PK, RISCHBIETH RH.Fatal phenytoin warfarininteraction[J].Postgrad Med J, 1991, 67 (783) :98.
[6]HASSAN Y, AWAISU A, AZIZ NA, et al.The complexity ofachieving anticoagulation control in the face of warfarin–phenytoin interaction:an Asian case report[J].Pharm World Sci, 2005, 27 (1) :16-19.
苯妥英钠 篇4
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院神经内科2009年1月至2011年6月收治的18例癫痫患者 (设为治疗组) , 18例均经临床检查及脑电图确诊。男10例, 女8例, 年龄26～50岁, 平均 (38.2±5.1) 岁;病程6～36个月, 平均 (12.5±5.9) 个月;癫痫发作时肌阵挛10例, 肌张力丧失8例。另选18例健康者作为对照 (对照组) , 男6名, 女12名;年龄25～52岁, 平均 (36.1±6.8) 岁。两组在年龄、性别等方面大体一致。
1.2 治疗方法
患者癫痫发作时处在意识丧失、全身抽搐的状态时, 基本原则是给予吸氧、防护, 以尽快制止发作, 预防外伤和其他并发症。在病房及门诊进行单一苯妥英钠治疗, 100mg/次, 2～3次/日, 饭后服用, 数日后逐增至600mg/d, 稳定后用维持量。治疗组在治疗1年后采血检测。
1.3 检测方法
对照组和治疗组在抽血前均禁食8～9h, 空腹静脉穿刺采血, 采血前禁食。血清中加入提取剂, 提取胆固醇, 取上清抽提液加入显色剂、硫酸显色后, 比色测定求其含量[1]。
1.4 统计学方法
使用Excel软件进行数据录入, 使用SPSS 17.0统计软件进行处理, 计量资料以描述。两组比较采用成组t检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
对照组和治疗组治疗前血清中总胆固醇的含量分别为 (4.0 8±0.28) m m o l/L、 (4.0 3±0.30) m m o l/L, 差异无统计学意义 (t=0.52, P>0.05) 。两组治疗后血清中总胆固醇的含量分别为 (3.96±0.34) mmol/L、 (7.03±0.45) mmol/L, 差异有统计学意义 (t=23.09, P<0.01) 。
3 讨论
癫痫为发作性疾病的一种, 主要是由于脑内的神经元群过度异常放电, 造成阵发性的脑功能障碍。这种脑功能障碍可表现为很多形式, 最多见的就是抽搐现象。多数的癫痫患者都有过多次病情反复发作的经历。最新医学发现, 通过系统、科学的医学方法治疗后, 大部分的癫痫病患者可以完全治愈。但是若患者所选的治疗方法不正确, 可能导致治疗的时间越长, 就越会出现癫痫反复频繁发作的情况, 因此需特别注意采用针对性的治疗方法。有些抗癫痫药仅仅能够控制病情, 如突然停药, 出现反弹现象后病情反而会加重。根据统计, 大多数患者服用过抗癫痫药物进行治疗, 服用一定时间后便停药;停药后, 神经元放电即刻反弹, 病情逐渐加重, 再着急吃药, 导致效果不明显, 于是加大药量一段时间后, 大脑明显损伤, 严重时即使癫痫不发作精神也不再正常[2]。
苯妥英钠为抗癫痫药和抗心律失常药。适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作、单纯部分性发作 (局限性发作) 和癫痫持续状态。也可用于治疗三叉神经痛、隐性营养不良性大疱性表皮松解、发作性舞蹈手足多动症、发作性控制障碍 (包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患) 、肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常, 对其他各种原因引起的心律失常疗效较差[3]。
到目前为止, 各种各类抗癫痫药物对患者的认知、行为均有一定程度上的影响, 例如长时间使用苯妥英钠可致智力减退, 长期服用卡马西平、扑米酮、乙琥胺、丙戊酸等可对儿童行为及学习均产生不利影响, 并可出现烦躁、注意力不集中、定向力障碍等, 但绝不能因此拒绝服用抗癫痫药物治疗。通过本文的研究, 苯妥英钠可升高癫痫患者血清中总胆固醇的含量, 所以注意定期监测血药浓度。
参考文献
[1]丁家华, 王鸿利, 王艾丽, 等.全国临床检验操作规程[M].3版.南京:东南大学出版社, 2006:476.
[2]高吉照, 焦玉清, 卢思广.儿童过敏性紫癜肾脏损害的临床相关因素分析[J].南京医科大学学报:自然科学版, 2007, 27 (4) :312-316.
苯妥英钠 篇5
患者女, 75岁, 因渐进性活动后头昏、乏力、心慌伴纳差3月于2006年10月25日入院。患者有高血压史20年。2003年1月患脑梗死。2005年11月因出现发作性右上肢无力、抽搐、意识障碍被确诊为症状性癫, 开始服用苯妥英钠片100 mg, 3次/d治疗, 癫症状控制。自2006年1月起服用苯妥英钠片100 mg, 2次/d维持治疗。长期服用硝苯地平缓释片10 mg, 2次/d, 酒石酸美托洛尔片12.5 mg, 2次/d降压, 血压控制好。入院查体:血压130/80 mmHg, 贫血貌, 口唇、甲床苍白, 浅表淋巴结无肿大, 心、肺、腹部检查未见明显异常, 四肢活动可。门诊血液分析:白细胞 (WBC) 4.2×109/L, 红细胞 (RBC) 2.06×1012/L, 血红蛋白 (HB) 80 g/L, 红细胞压积 (HCT) 28.6%, 红细胞平均容积 (MCV) 139 fl, 红细胞平均血红蛋白量 (MCHC) 281 g/L。入院诊断:①贫血;②原发性高血压3级;③症状性癫。入院后行骨穿检查, 骨髓像显示:骨髓增生明显活跃, 以幼红细胞增生为主, 粒、红比例尚正常。红细胞呈大细胞正色素性, 红细胞少, 中央淡染区不明显, 染色较深, 核染色质疏松, 中、晚幼红细胞出现巨幼样变。提示:巨幼红细胞性贫血。于2006年10月27日给予叶酸片5 mg, 3次/d口服治疗, 减少苯妥英钠用量为50 mg, 2次/d;其他治疗用药不变。患者1周后自觉症状略减轻, 精神、食欲有所好转。11月3日复查血液分析:RBC 2.8×1012/L, HB 104 g/L, HCT 35.6%, MCV 133 fl好转出院, 继续用药治疗。12月8日复诊, 症状完全消失。RBC 3.78× 1012/L, HB 120 g/L, HCT 35.6%, MCV 96.7 fl。
2讨论
巨幼红细胞性贫血系维生素B12或叶酸缺乏, DNA合成延缓, 细胞分裂与成熟减缓而呈现大红细胞性贫血。临床表现以贫血和消化道症状为主。引起维生素B12及叶酸缺乏的原因有摄入不足、吸收不良、利用障碍。苯妥英钠为临床上抗癫维持治疗或预防发作常用药物, 长期服用苯妥英钠的患者, 药物半衰期可达15～95 h, 甚至更长。应用一定剂量药物后肝代谢 (羟化) 能力达饱和, 此时即使增加很小剂量, 血药浓度也呈非线性急剧增加, 有中毒危险, 故要监测血药浓度。苯妥英钠不良反应较多[1], 一般认为苯妥英钠影响叶酸吸收而引起巨幼红细胞性贫血, 发生时可加用叶酸治疗。随着社会老龄化, 目前我国脑血管疾病发病率明显上升, 由脑血管疾病所致症状性癫的发病率也有所上升, 尤其在老年人群中。由于老年人胃肠、胰、肝脏的消化功能减弱, 胃肠吸收功能下降, 服用苯妥英钠后更易引起叶酸缺乏而导致巨幼红细胞性贫血。本例老年患者应用苯妥英钠控制症状性癫效果好, 但长期服用后未复诊, 未能复查血象并检测血药浓度, 以致发生巨幼红细胞性贫血。通过本病例, 广大医务工作者在对老年患者应用该药控制或预防癫时应注意定期检查血象, 如有条件可进行血药浓度监测, 使血药浓度达稳态并达到控制癫发作目的, 减少药物剂量。必要时可同时服用叶酸以预防巨幼红细胞性贫血的发生。
参考文献
苯妥英钠 篇6
1 材料与方法
1. 1 仪器和试剂超声波清洗器KQ-500E型( 昆山市超声仪器有限公司) ; 高效液相色谱仪Waters 2695-2998,配光电二极管阵列检测器,( 美国Waters公司) ; OHAUS万分之一电子天平( 德国sartorious公司) ; 恒温电热水槽DK-450B型( 上海深信实验仪器有限公司) ; XK96-B快速混匀器( 姜堰市新康医疗器械有限公司) 。高速离心机TDL80-2B型( 上海安亭科学仪器厂) 。本实验中所用试剂除另有说明外,均为分析纯试剂,甲醇( 色谱纯J. T. Baker) ,水为去离子水。乙酸乙酯( 批号:T20110629) ,乙醚( 批号: 20110412) 均购于国药集团化学试剂有限公司; 苯妥英钠对照品( 批号: 100210-201002) 购于中国药品生物制品检定所。
1. 2实验方法( 1 ) 色谱条件。 色谱柱: Hypersil C18( 200mm × 4. 6mm,10μm) ; 10μl进样量; 30℃ 柱温; 1. 0ml/min流速; 采用梯度洗脱,二极管阵列检测波长。( 2) 样品预处理优化选择: 将患者血液37℃ 水浴30min,2000r/min离心4min[5]后,将萃取剂与0. 2ml离心后的血清混合均匀,以3500r / min速度离心4min,取上清液,水浴挥发至干,残留物用1. 0ml流动相溶解,20min离心后进样分析[6]。( 3) 工作曲线的绘制。PHD标准储备液: 将甲醇滴入准确称取的PHD对照品中定容,配制成PHD 4. 206μg/ml,8. 412μg/ml,12. 618μg /ml,16. 824μg /ml,21. 030 μg /ml,42. 060μg /ml标准液系列[7],外标法定量测定。( 4) 样品测定: 在色谱条件下分析测定制备好的样品溶液,峰面积定量,保留时间定性。
1. 3统计学方法采用SPSS 11. 5 统计软件进行统计学处理,符合正态分布的测定值以( ± s表示,统计学方法包括描述性统计、方差分析) 。
2 结果
2. 1 流动相及洗脱程序的确定实验流动相的梯度选择参照文献,甲醇的起始浓度为50% ,终止浓度为80%[8,9],梯度洗脱确定最佳流动相的比例。PHT在梯度洗脱流动相比例( 甲醇∶ 水= 59. 3∶ 40. 7) ,保留时间6. 8min时出峰其标准和样品色谱图见图1,图2。
2. 2 萃取溶剂的选择用乙酸乙酯、乙醚2 种不同极性的溶剂600μl与样品混合,涡旋3min,3500r/min速度离心4min,反复萃取4 次后,将萃取液水浴挥发至干,1. 0ml流动相溶解残留物,进样分析2 种不同极性的溶剂对目标组分提取效率的影响[10]。萃取溶剂的选择结果。见图3。结果表明,乙酸乙酯提取率/乙醚提取率为85. 8% 。
2. 3 萃取剂与样品比例的选择取0. 1、0. 2、0. 4、0. 6、0. 8、1. 0ml乙酸乙酯萃取剂与0. 2ml上清液混合提取,考察了萃取剂与样品体积比对萃取效率的影响,见图4。
2. 4 萃取时间的选择药物在血清中和萃取剂之间的分配常数和扩散系数、萃取温度、振荡速度影响着萃取的平衡时间,试验结果表明,血清药物浓度随萃取时间的增加变化不大见。萃取时间的选择见图5。实验选择萃取时间为3min。
2. 5标准曲线将苯妥英钠的标准溶液,配制成系列浓度。按照样品处理方法测定,建立标准曲线见图6,结果见表1。从表1 可以看出,该方法线性关系良好,线性范围广,相关系数≥0. 999,可满足测定需要。
2. 6 检出限按研制的测定方法调节高效液相色谱仪至最佳测定状态,7 次连续测定接近空白浓度的溶液,由测定值计算浓度平均值和标准差,以3 倍的标准差所对应的浓度为检出限[11],得到血清中PHT的最低检出浓度见表1。
2.7准确度和精密度试验按每组6个样品,将血清样品分为空白组、低剂量组、中剂量组、高剂量组4个浓度。每组测定3次,取平均值,减去空白,计算准确度和精密度。结果见表2。
3 讨论
采用梯度洗脱测定了苯妥英钠的出峰时流动相比例为甲醇∶ 水= 59. 3∶ 40. 7 这一阶段,由于柱子平衡需要的时间长,不利于多样品测定,本实验使用流动相( 甲醇∶ 水= 60∶ 40) 的等度洗脱方式。二极管阵列检测波长在210 ~ 400nm范围内,检测波长为254nm。
实验显示萃取溶剂的选择中乙酸乙酯提取率/乙醚提取率为85. 8% 。经过比较选择乙酸乙酯做萃取剂主要原因是由于: ( 1) 乙醚萃取时很难定量,这可能由于乙醚的低沸点易挥发特性,因此为保证实验的准确性必须将血清中的药物提取干净,用乙醚时萃取4 次才能达到要求,而用乙酸乙酯做萃取剂的时候很容易定量,只需要提取一次就可以了,简化了实验。( 2) 实验改进中比较了75℃ 水浴挥发乙酸乙酯所得到的产物与标准物质出峰的保留时间,没有改变,说明产物与标准物质是相同的。将相同条件下萃取的产物分别放在75℃ 与56℃ 水浴中挥发测定产物浓度,也没有显著性差别。说明提高水浴温度对药物性质和浓度没有影响,克服了乙酸乙酯沸点高挥发时间长的缺点[11]。( 3) 乙醚的提取率虽然比乙酸乙酯高,但是乙酸乙酯的的提取率/乙醚的提取率也达到85. 8% ,可以满足临床血药浓度检测的需要,因此实验选择乙酸乙酯做萃取剂。
萃取剂与样品比例的选择: 用量过少的萃取溶剂不能充分萃取目标组分,而过量的萃取溶剂,则会稀释样品,使萃取液挥发的时间延长。考察了不同体积的萃取剂与样品( 200μl) 对萃取效率的影响,以及苯妥英钠高、低浓度的萃取效率,发现最佳样品与萃取剂的体积比为1∶ 3。随着样品与萃取剂体积比例的增加高浓度,低浓度的萃取浓度明显增大,但是当样品与萃取剂体积比例为1∶ 5 时样品的萃取浓度反而降低,分析原因是由于实验使用1. 5ml的EP管,受到体积的限制样品( 200μl) 与萃取剂比例为1∶ 5 时( 总体积为1. 2ml) 的涡旋提取率明显降低。
苯妥英钠 篇7
1临床资料
1.1 病例选择分组
选择动脉粥样硬化性脑梗死病人(血清HDL-c浓度在1.1mmol/L以下)64例,其中门诊21例,病房43例;分为治疗组及对照组,每组各32例。
1.2 干预治疗方法
治疗组以苯妥英钠0.1g/次,每日两次,治疗90d,其间监测肝功能,高效液相色谱仪检测血苯妥英钠浓度,控制血苯妥英钠浓度在7～10μmol/L,血常规及其它副作用观察。对照组除苯妥英钠治疗外,其余治疗均与治疗组相似。
1.3 血清样本采集
分别于治疗前及治疗后30、90d抽晨空腹肘静脉血分两管(第1管2ml不抗凝;第2管2ml抗凝轻轻混匀)。
1.4 样本检测
HDL-c以全自动生化分析仪(OLYMPAS)检测。血清CD62p/CD63以流式细胞仪(Beckman Coulter Epics Altra)检测。
1.5 数据整理及统计分析
各组计量结果以均数±标准差
2结果
治疗组病人在治疗后30d,血清HDL-c水平即开始升高,90d后升高更明显与治疗前相比有显著差异,对照组治疗后升高不明显,治疗90d后HDL-c浓度明显低于治疗组(P<0.01),两组病人血清CD62p阳性的血小板比例在治疗后30d即见明显减少,与治疗前相比均有极显著差异(P<0.01),治疗组与对照组比较差异不明显(P>0.05),治疗90d后进一步减少,治疗90d后治疗组CD62p阳性的血小板比例较对照组下降幅度更明显(P<0.05);治疗组CD63阳性的血小板比例呈逐渐下降趋势,而对照组仅在病后90d才略有下降,治疗组在治疗后90d CD63阳性的血小板比例下降幅度明显大于对照组(P<0.001)。见表1和表2。
注:与治疗前相比☆P<0.05,治疗后90d与对照组比☆☆P<0.01。
注:与治疗前相比P▲<0.001,治疗后90d与对照组相比P▲▲<0.05;与治疗前相比P★<0.001,治疗后90d与对照组比P★★<0.001。
3讨论
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是心脑血管病的主要原因之一。而由AS斑块诱发的血小板活化和聚集是急性脑血管病的关键的病理改变,血小板的活化程度与脑血管病的严重程度无关,而与血管壁的粥样硬化程度有关[1],CD62p/CD63是表达于血小板表面的糖蛋白,国外最新研究发现,这些分布于血小板表面的糖蛋白比血小板降解产物更能反应血小板活化状态,在年长者及有周围血管病变者其活力增高;Nomura等认为CD62p可作为Ⅱ型糖尿病合并周围血管病预后的指标[2]。因而准确监测CD62p/CD63较PAF更能反应血小板功能状态。McCabe[3]的研究认为颈动脉粥样硬化病人有缺血症状的与无缺血症状的相比,虽然平均血小板计数及白细胞-血小板复合物明显增加,但CD62p、CD63的表达却无明显差异,经阿司匹林等抗血小板治疗后白细胞-血小板复合物有明显降低,但CD62p、CD63的表达的变化与抗血小板治疗亦无明显相关;Marquardt[4]的研究发现CD62p、CD63在卒中后第一天表达明显增高,其后CD62p水平迅速下降,而CD63却持续高表达直至病后90d才见逐渐减少,而且CD62p、CD63的表达与卒中的严重程度及有关的二级预防治疗无明显相关性,认为CD62p的迅速下降与CD62p从血小板表面脱落有关,Marquardt的研究还认为CD63的持续高表达与脑卒中的复发有很强的相关性[4];McCabe[5]的研究亦认为抗栓治疗对脑血管病急性期及恢复期CD62p、CD63的表达影响均不大;Cha JK[6]研究认为CD62p、CD63的表达与颈动脉粥样硬化病人是否有缺血症状无关,而与粥样硬化的严重程度有关,认为CD62p、CD63的表达的增高与动脉粥样硬化的发生及进展有关。
高密度脂蛋白胆固醇具有抗动脉粥样硬化的作用,与心脑血管病的发病呈负相关, 这一点已得到国内外学者的公认[7];HDL-c抗动脉粥样硬化作用除了其参与脂质的逆向转运外,可能对炎性过程也有一定的影响;Fang的研究发现,在调脂治疗过程中随着HDL-c的变化,PAF也出现一些相应的变化[8]。动脉粥样硬化性脑梗死组血浆PAF值显著高于普通人群。高血PAF可能是动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素之一[9],HDL-c通常情况下相对稳定,大多数药物对血清HDL-c均无明显的提高作用,多年来,科研人员也一直在致力于提高HDL的研究,试图通过提升HDL-c来达到预防和治疗动脉粥样硬化的作用,但收效并不理想,主要存在以下几方面的原因:(1)对HDL提升不明显;(2)药物副作用太大;(3)HDL-c抗动脉粥样硬化作用可能需要其它相关因子的共同参与;在抗炎及抗血小板治疗干预AS发展方面也作出了不懈的努力,但仍无理想的疗效卓著的药物面市。国外研究早已发现长期服用苯妥英钠治疗癫痫的病人很少患心脑血管病,发现在使用苯妥英钠后血清高密度脂蛋白胆固醇水平维持在较高水平[10,11],Trocho的研究证明苯妥英钠有明显的抗大鼠动脉粥样硬化作用,但其潜在的机制不清[7],韩仲岩等[12]的研究亦认为服用苯妥英钠(0.3g/d),血清高密度脂蛋白胆固醇水平在短期内有很大程度的提高,Nikolaos等也提出苯妥英钠降低心脑血管病发病率可能不单是其提升了血清HDL-c的水平,可能还有一些目前未知的作用[11]。国外研究发现苯妥英钠使用中的齿龈增生与白细胞介素-1(IL-1)参与有关,苯妥英钠与转化生长因子(transforming growth factor-beta1,β-TGF) 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor-BB,BB-PDGF) 和碱性的成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)均有某种未知的联系;Kato等的研究还发现苯妥英钠可与TNF一起通过MMPs/TIMP限制胶原组织的新陈代谢引起的胶原蓄积,从而阻止血管内皮的增生[13]。国外研究发现苯妥英钠可明显加快多种原因所致创口的愈合,经苯妥英钠处理的脓肿,炎症反应减轻,可能苯妥英钠对部分细菌的活性还有抑制作用[13,14,15];以上研究都有力提示苯妥英钠具有潜在的抗血管内皮损伤及抗组织损伤的作用,这一作用不仅仅是对HDL-c的影响,对CD62p/CD63可能存在一定程度的影响。
本研究发现:治疗组病人在治疗后30d,血清HDL-c水平即开始升高,90d后升高更明显(P<0.01),两组病人血清CD62p阳性的血小板比例在治疗后30d即见明显减少,与治疗前相比均有极显著差异(P<0.01),治疗组与对照组比较差异不明显(P>0.05),治疗90d后进一步减少,治疗90d后治疗组CD62p阳性的血小板比例较对照组下降幅度更明显(P<0.05);治疗组CD63阳性的血小板比例呈逐渐下降趋势,而对照组仅在病后90d才略有下降,治疗组在治疗后90d CD63阳性的血小板比例下降幅度明显大于对照组(P<0.001)。可能苯妥英钠对血小板的活化能力有一定的调节作用,其调节机制目前尚不清楚,推测可能与苯妥英钠改善了血管内壁的功能状态有关,这种影响对动脉硬化性心脑血管病的预防有积极的意义。
【苯妥英钠】推荐阅读：