6-萘二甲酸

6-萘二甲酸（共6篇）

6-萘二甲酸 篇1

一、引言

人类进入21世纪,随着经济的飞速发展,人们的生活水平的提高,随之而来的也是人们加大了对健康生活的追求力度,医疗保健需求迅速上升。喹啉衍生物是重要的精细有机合成中间体,喹啉衍生物均被广泛的应用于农药、医药、化工中间体等很多行业,尤其在医药中间体应用方面逐渐成为研究的热点,具有很好的发展前景。

喹啉为萘状含氮杂环化合物,即在萘的1-位以N代替了CH,可以叫做氮杂萘。它也可看成是由纯碳氢的苯环和含氮吡啶环并合而成,故也称作苯并吡啶。其结构和编号如图1所示。由于其特殊的结构,喹啉有着近似于萘和吡啶的化学性质。

喹啉存在于煤焦油和骨焦油中,人们已对其有很长时间的了解。1983年Runge最早从煤油中分离得到粗喹啉,喹啉及其衍生物广泛存在于自然界中,这些喹啉衍生物大部分具有生物活性,英文中“quinoline”一词也是来源于最早发现的具有抗疟药性的喹啉衍生物奎宁(quinine)(如图2)。奎宁类药物最初是从金鸡纳树皮中得到的,由于其有效的抗疟性而被广泛地研究。由于喹啉的化学性质多样,可以和其他不同的原料反应,生成多种多样的喹啉衍生物,它们在医药、分子生物学、染料工业等各领域都有着重要的作用。

4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯也是重要的精细化工产品,在农药、医药、染料、颜料等化工行业生产中都有着广泛的应用,每年都有很大的需求量。4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯是合成医药、农药的重要基础原料。作为医药中间体被用于制备多种用途的药物,在医药学方面占据着非常重要的位置,在农药应用方面同样也是如此。因此,4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的研究对于新型药物的开发以及合成具有很大的意义。本文以对溴苯胺、乙氧甲叉氰乙酸乙酯为原料通过Combes合成法4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯。

二、实验部分

1. 主要实验仪器和药品

ZF-20D暗箱式紫外分析仪;Spectrum 100型红外光谱仪;AvanceΠ-400核磁共振波谱仪。

对溴苯胺、乙氧亚甲基氰乙酸乙酯、三氯氧磷、二苯醚、无水乙醇、甲苯、乙酸乙酯均为分析纯(AR)。

2. 实验方法

(1)反应路线

(2)中间产物的合成

将5.07g(0.03mol)乙氧甲叉氰乙酸乙酯、3.42g对溴苯胺(0.02mol)加入到20m L甲苯溶液中,加热回流至薄层色谱显示原料对溴苯胺消失,约需要6h,冷却,有白色针状晶体析出,过滤,得白色针状晶体5.63g,产率95.4%。

实验中对乙酸乙酯、乙醇、石油醚、乙醇+乙酸乙酯、乙酸乙酯+石油醚为展开剂分别点板,通过观察斑点的形状和距离,选出最佳展开剂为乙醇+乙酸乙酯。用乙醇做溶剂将中间产物溶解,在硅胶薄板上点样,用紫外分析仪观察展开后为一圆点,纯度较高,无原料及其它的杂质存在。放入真空干燥箱内进行烘干(温度设为65℃)。

(3)4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的合成

将2.95g(0.01mol)化合物(2)加入到100m L苯醚中,加热回流1.5h,有褐色固体产生,过滤,得固体1.56g,产率53%。

将得到的固体1g加入到20m L POCl3中,加热回流反应至固体消失,冷却,蒸去多余的溶剂,残余物加冰,有固体析出,过滤,固体用乙醇重结晶,得到固体0.8g,产率75.3%。并测得熔点:313.7-315.2℃,核磁氢谱:1H NMR(TMS,CDCl3):δ9.199(1H,s,pyridine-ring H),δ8.5 7 8(1 H,s,A r H),δ8.0 0 8-8.0 3 7(1 H,d,A r H),δ7.902-7.932(1H,d,Ar H),δ7.265(1H,s,Ar H),δ4.475-4.547(2H,q,CH2),δ1.446-1.495(3H,t,CH3).IR(cm-1):1733(C=O),1578,1475(C=C),831(=C-H)。

实验中对乙醇、乙酸乙酯、乙酸乙酯+石油醚、乙酸乙酯+正己烷为展开剂进行点板,通过观察斑点的形状和位置,选出最佳展开剂为乙酸乙酯和石油醚。用乙醇做溶剂将产物溶解,在硅胶板上点样,用紫外分析仪观察展开后为一圆点,纯度较高,无反应原料及其他杂质存在。放入真空干燥箱内进行烘干(温度设为60℃)。

三、结果与讨论

1. 中间产物收率的影响因素

(1)配料比对中间产物产率的影响

当反应温度为110℃、反应时间为6h的条件下,测定配料比变化对反应产率的影响所得数据见下表3.1.1。

实验数据表明:在一定的条件下,验证了配料比变化对产率的影响,结果由表3.1.1可知,当配料按摩尔比为乙氧甲叉氰乙酸乙酯:对溴苯胺=1.5:1时,产率达到最大为95.4%,故本实验完全反应的最佳配比应为1.5:1。

(2)温度对产率的影响

在配料比乙氧甲叉氰乙酸乙酯:对溴苯胺=1.5:1(摩尔比)的条件下、反应时间为6h,测定温度变化对产率的影响;所得数据见下表3.1.2。

实验数据表明:温度对反应产率的影响很大,由表3.1.2可知温度在95℃时产率达到最大,小于这个温度在假定的时间内反应不完全,当高于这个温度会有副产物生成,由此可以知道低于或高于95℃都会影响产物的产率,所以本实验所选择得最佳温度应为95℃。

2. 目标产物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯产率的影响因素

(1)配料比对目标产物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯产率的影响

当反应温度为110℃、反应时间为3h的条件下,测定配料比变化对反应产率的影响所得数据见下表3.2.1。

实验数据表明:在一定的条件下,验证了配料比变化对产率的影响,结果见由表3.2.1可知,当配料按摩尔比中间产物:三氯氧磷=1:21.37时,产率达到最大为75.3%,故本实验完全反应的最佳配比应为1:21.37。

(2)时间对目标产物产率的影响

当反应温度为110℃、投料比为1:21.37的条件下,测定时间对反应产率的影响所得数据见下表3.2.2。

实验数据表明:反应时间对反应产率的影响很大,由表3.2.2可知反应时间在3h时产率达到最大,小于这个时间反应可能不完全,当高于时间可能会因时间过长而导致副产物生成,由此可以知道反应时间低于或高于3h都会影响产物的产率,所以本实验所选择得最佳反应时间为3h。

结论

本文以乙氧甲叉氰乙酸乙酯和对溴苯胺为起始原料,在甲苯中反应得到中间体,反应配料比为1.5:1,反应温度为95℃,收率达到90%以上,通过薄板层析对合成产物进行点板,样品和原料分离,可以确定原料已反应完全。将中间体再和苯醚反应得到固体,往得到的固体中加入三氯氧磷进行反应,配料比为1:21.37,反应温度为110℃,合成了目标产物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯,收率达到70%以上,通过重结晶对合成的产物进行提纯,产物纯度较高,经过红外光谱和核磁氢谱表征结构正确,为产物的工业化生产提供了一条可行的途径。

6-萘二甲酸 篇2

关键词：涂料,邻苯二甲酸酯,超声萃取,气相色谱-质谱,选择离子检测

随着化学工业的迅速发展,由化工产品、生产废料等引起的各种有机化合物污染越来越多,其中环境激素物质的生物积累性和生殖毒性引起了当前国际社会的高度重视[1]。邻苯二甲酸酯(Phthalates acid esters,PAEs)是环境激素类物质中的一类重要化合物,可混在食物、空气和其它物质中,通过消化、呼吸器官和皮肤进入人体发挥类似雌激素的作用,致使人体肢体畸形、内分泌失调、生殖系统病变,出现精子数量减少,乳腺癌发病率升高等不良后果[2]。PAEs主要用作增塑剂,用在塑料制品、涂料、染料、化妆品和香料的生产过程中,近年来随着工业生产和塑料制品的使用,PAEs不断进入环境,成为全球性最普遍的一类污染物。欧盟2005年12月14日发布的2005/84/EC指明在可放入口中的玩具及儿童护理用品中所含有的6种邻苯二甲酸酯类化合物(邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸丁基苄基酯(BBP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP)及邻苯二甲酸二正辛酯(DNOP)),浓度不得超过0.1%。

目前,邻苯二甲酸酯类化合物的分析主要集中在对聚氯乙烯、食品、化妆品及环境样品(如大气、水体、土壤及沉淀物)的研究[3,4],对于涂料中PAEs的检测报道还比较少。本文探讨了以低毒性的正己烷为萃取溶剂,超声萃取涂料中的PAEs,采用气相色谱-质谱(GC-MS)的选择离子检测方式(SIM)进行检测,取得了比较满意的结果。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

日本岛津公司的2010型GC-MS仪;HD-1036型超声波清洗器(和达超声);RE-52A型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂),实验中所用的所有玻璃器皿,经正己烷清洗后经200℃烘烤3h后使用。为降低邻苯二甲酸酯的污染,实验过程避免使用塑料制品。

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸丁基苄基酯(BBP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP)、邻苯二甲酸二正辛酯(DNOP)(除DINP和DIDP是异构体混合物外,其他纯度均大于99.5%,均购自百灵威化学技术有限公司)。甲醇、正己烷均为色谱级(Merck)。

1.2 标准溶液的配制

准确称取DEHP、DBP、BBP、DINP、DIDP及DNOP标准品各0.1000g于6个100m L容量瓶中,各加入1m L正己烷助溶,再用甲醇定容至100m L,得浓度为1000mg/L的标准储备液;取6种储备液各1m L于50m L容量瓶中,甲醇定容至50m L,得20.0mg/L混合标准中间液,以上标液于-20℃冰箱中保存备用。使用时再用甲醇稀释至所需要的浓度。

1.3 样品处理

将样品搅拌均匀后,准确称取约1.0g样品置于具塞锥形瓶中,加入30 m L正己烷,于超声波清洗器中萃取20 min。将萃取液过滤于100m L浓缩瓶中,残渣再用20ml正己烷超声萃取5 min,合并滤液,蒸发浓缩,过0.45μm一次性微孔滤膜,用正己烷定容至25 m L,供GC/MS定性和定量测定。

1.4 分析条件

色谱柱为DB-5MS弹性石英毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm),载气为高纯氦气,流量26.8cm/sec;柱温为80℃,以15℃/min升至290℃,保持20min;进样口温度为280℃;不分流进样,进样量1μL。离子源温度230℃;电子轰击能量70e V;接口温度250℃;电子倍增器电压1.0 k V;扫描范围:100~500 u;质量扫描方式SIM,溶剂延迟10.5 min。6种邻苯二甲酸酯类化合物的定性和定量选择离子见表1。

2 结果与讨论

2.1 样品萃取方式的选择

根据文献[5]及实验经验,我们选择了对PAEs萃取效果较好的低毒性正己烷为实验的萃取溶剂。目前采用的增塑剂前处理方法有索式提取、超声波萃取、微波辅助萃取3种方式。索式提取和微波辅助萃取适用于从固体、半固体试样中提取有机物;而从液体样品中提取PAEs,由于超声波独特的机械振动和空化作用[6],能增加液-液两相的接触面积,而空化泡崩溃时产生的冲击波消除了两相交接口的阻滞层,大大增加了传质速率,提高了萃取速度,所以对于涂料样品,我们选用萃取效率高的超声波萃取方法。

2.2 邻苯二甲酸酯的色谱分析

邻苯二甲酸酯类化合物的GC-MS总离子流图见图1。DBP的保留时间是11.8min,BBP的保留时间是14.3min,DEHP的保留时间是15.4min,DNOP的保留时间是16.9min,DINP的保留时间是16.0~19.0min,DIDP的保留时间是17.0~21.0min。其中DBP、BBP、DEHP色谱分离比较完全,采用总离子流色谱峰面积或萃取149离子的峰面积即可准确定量。DINP、DIDP由于有大量同分异构体的存在,沸点高,沸程宽,同时还有部分重叠,且信号响应低,与其他同浓度的增塑剂信号相比要低1~2个数量级。而DNOP的沸点介于两者之间,混在其中出峰。采用GC-MS的选择离子是区分这种不能进行色谱分离组分的一种可行办法。所以实验采用对DBP、BBP、DEHP进行特征离子峰149的峰面积定量,而对DNOP、DINP、DIDP各自的特征离子峰279、293、307进行峰面积定量,DIN P和DIDP采用其各自异构体化合物峰面积加和进行定量。

2.3 工作曲线与检出限

以质量浓度为0.02~20 mg/L的系列标准溶液进样分析,以质量浓度(mg/L)为横坐标,峰面积为纵坐标,绘制标准曲线,计算回归方程,根据信噪比S/N=3计算检出限,结果见表2。

2.4 回收率与精密度

称取1.0g不含PAEs的涂料样品,分别以不同水平浓度,按照上述的提取和色谱条件进行3次加标回收,计算回收率和精密度,结果见表3。

2.5 样品分析

用本方法对1#黄色油漆、2#硝基漆、3#橡胶底漆进行测定,测定结果见表3。

3 结论

文章主要采用GC-MS分析涂料中含有的邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸丁基苄基酯(BBP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、邻苯二甲酸二异癸酯(DIDP)及邻苯二甲酸二正辛酯(DNOP)等6种邻苯二甲酸酯类化合物(PAEs),建立的提取方法、色谱条件、样品添加回收率和精密度等附合检测要求。

参考文献

[1]Mariko Matsumoto,Mutsuko Hirata-Koizumi,Makoto Ema.Potential ad-verse effects of phthalic acid esters on human health:A review of recentstudies on reproduction[J].Regulatory Toxicology and Pharmacology,2008,50(1):37.

[2]胡雄星,韩中豪,刘必寅,等.邻苯二甲酸酯的毒性及其在环境中的分布[J].环境科学与管理,2007,32(1):37.

[3]陈海婷,魏丹毅,郭智勇.邻苯二甲酸酯类增塑剂的分析方法研究进展[J].塑料助剂,2008,67(1):17.

[4]Xiujuan Li,Zhaorui Zeng,Yin Chen,etc.Determination of phthalate acidesters plasticizers in plastic by ultrasonic solvent extraction combined withsolid-phase microextraction using calix[4]arene fiber[J].Talanta,2004,63:1013.

[5]牛增元,叶曦雯,房丽萍,等.固相萃取-气相色谱法测定纺织品中的邻苯二甲酸酯类环境激素[J].色谱,2006,24(5):503.

6-萘二甲酸 篇3

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

Waters 2695高效液相色谱仪;Agilent 7890A型气相色谱仪/Agilent 5975C型质谱检测器;超声波清洗器;高速离心机。

苯甲酸对照品(中检所:100419-200301),6-甲基香豆素对照品(w=100%,USA)。磷酸二氢钠(优级纯),甲醇(色谱纯),实验用水为二次去离子水。

1.2 标准溶液的配制

精密称取6-甲基香豆素标准品10.19 mg,用甲醇溶解后定容至10 mL容量瓶中,得到1.019 mg/mL的6-甲基香豆素标准储备液。精密吸取6-甲基香豆素标准储备液 1 mL到20 mL 容量瓶中用甲醇定容至刻度,即得50.95 μg/mL中间使用液。精密称取苯甲酸对照品(中检所:100419-200301)34.22 mg,用甲醇溶解后定容至100 mL容量瓶中,得到0.1816 mg/mL的苯甲酸标准储备液。分别精密量取一定体积的6-甲基香豆素标准中间使用液和苯甲醇标准储备液用甲醇稀释成浓度依次为含6-甲基香豆素(0.1019 μg/mL,0.2548 μg/mL,0.5095 μg/mL,1.019 μg/mL,2.038 μg/mL,5.095 μg/mL,10.19 μg/mL)与苯甲酸(0.171 μg/mL,0.342 μg/mL,0.684 μg/mL,1.369 μg/mL,3.422 μg/mL,6.844 μg/mL,17.110 μg/mL)的混合溶液。

1.3 样品前处理

准确称取市售化妆品样品1.0 g(精确至0.01 g)于10 mL容量瓶中,加入5 mL甲醇,涡旋振荡使试样与提取溶剂充分混匀,超声提取20 min,冷却至室温后,用甲醇稀释至刻度,混匀后转移至10 mL刻度离心管中,以5000 r/min离心5 min。上清液经0.45 μm滤膜过滤,滤液供液相色谱测定。

1.4 色谱条件

色谱柱:岛津VP-ODS C18 色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:甲醇-0.02 moL/L;磷酸二氢钠缓冲溶液(pH=3.5);柱温:30 ℃;进样量:10 μL;流速:1 mL/min。

检测器:紫外检测器,6-甲基香豆素检测波长:275 nm,苯甲酸检测波长:230 nm。

1.5 检测波长的选择

在200～350 nm波长范围内进行全波长扫描,6-甲基香豆素在278 nm处有最大吸收,苯甲酸在226 nm处有最大吸收,参考相关文献[4,6],本研究选用275 nm作为6-甲基香豆素检测波长,230 nm作为苯甲酸检测波长。在此条件下干扰少,灵敏度高,分析速度快。结果见图1。

1.6 工作曲线方程

在1.4色谱条件下,分别取苯甲酸、6-甲基香豆素系列混合标准溶液进样测定,分别以苯甲酸和6-甲基香豆素的质量浓度x(μg/mL)为横坐标,相应的峰面积(y)为纵坐标绘制标准曲线。在0.1～17 μg/mL范围内,苯甲酸和6-甲基香豆素的质量浓度与色谱峰面积呈良好的线性关系,相关系数分别为0.99998、0.99999,回归方程分别为y=4776952.53267x+758.49756,y=4416618.19013x-131.16384。测得苯甲酸和6-甲基香豆素最低检出限分别为17.0 μg/g、0.05 μg/g。

1.7 精密度及回收率实验

取1.0 g样品,分别加入不同量的苯甲酸和6-甲基香豆素,用与样品相同的分析条件作加标回收试验,进行6次重复测定,计算平均相对标准偏差和回收率,结果见表1。由表1可以看出苯甲酸平均相对标准偏差在2.3～3.8 之间,回收率均大于97.5%,6-甲基香豆素平均相对标准偏差在0.03～0.04 之间,回收率均大于91.3%,符合分析要求。

1.8 样品分析

在与测定标准溶液样品相同色谱条件下对处理好的化妆品供试品进行检测,并用质谱对液相色谱的结果加以验证。

2 结 语

随着化妆品质量控制要求的提高,进行化妆品多成分质量控制模式是发展的必然趋势,基于可变波长检测器(VWD)或二极管阵列检测器的广泛应用,使化妆品多成分同时测定成为可能。苯甲酸和6-甲基香豆素的定量分析方法,文献报道主要有高效液相色谱法和气相色谱法[2,3,4,5,6,7]。本文选用高效液相色谱法,用甲醇在超声条件下提取目标物,进样后,采用双波长同时检测,在0.1～17 μg/mL范围内,苯甲酸和6-甲基香豆素的质量浓度与色谱峰面积呈良好的线性关系,回收率在90%～100%之间。该方法快捷、准确,适用于化妆品中苯甲酸和6-甲基香豆素成分的定性定量分析。

从色谱结果图可以看出,没有质谱结果之前,苯甲酸和6-甲基香豆素保留时间非常接近,由于定性的依据在于保留时间和检测波长的差异,有可能出现假阳性事件,所以需要进一步质谱验证。

参考文献

[1]柳松,谢伟平.化妆品中苯甲酸、山梨酸和水杨酸的测定.检验检疫科学,2002,12(5):52-53.

[2]田富饶,王旭强,孙文闪.化妆品中6-甲基香豆素的高效液相色谱-紫外检测器法测定[J].香料香精化妆品,2012(1):30-32.

[3]中华人民共和国卫生部.化妆品卫生规范[S].2007:239-241.

[4]陆芝芸,李勤,张辉,等.化妆品中防腐剂苯甲酸及其盐类和酯类的高效液相色谱法测定[J].香料香精化妆品,2011(2):20-23.

[5]陆军,娇筱蔓,佟晓波,等.气相色谱法同时测定化妆品中15种防腐剂[J].日用化学工业,2012(2):146-149.

[6]黄薇,刘祥萍,肖上甲.化妆品中6-甲基香豆素的高效液相色谱测定法[J].环境与健康杂志,2005(2):138-141.

6-萘二甲酸 篇4

1 仪器与试药

1.1 仪器

BUCHI B-450型熔点测定仪;Beckman DU640核酸紫外分析仪;Thermo Nicolet 100型红外分光光度计;ZAB-HS型质谱仪;Bruker AV-500型磁共振仪;PAPER-I型血小板聚集及血凝测定仪;Langendorff离体心脏灌流装置;RM6240B C(四道)型多道生理记录仪;YP J01型压力换能器;HSS-1(B型恒温浴槽。

1.2 试药

无水川芎嗪(山东滕州悟通香料有限责任公司,批号为990606013);石油醚、乙酸乙酯(上海中试化工总公司);H2O2、冰醋酸(南京化学试剂有限公司)。

2 方法与结果

2.1 N,N'-二氧四甲基吡嗪的制备

将无水川芎嗪(6.80 g,50 mmol)、冰醋酸(10 ml)和质量浓度为30%过氧化氢(11 ml,300 mmol)的混合物于98℃加热反应12 h,冷却至室温,0.03 MPa减压浓缩至8 ml,加质量浓度为20%氢氧化钠调pH至9.0,滤出析出的固体8.22 g,产率为97.90%,乙酸乙酯重结晶,得白色针状结晶N,N'-二氧四甲基吡嗪。IR(KBr)cm-1:1523,1504(C N),1335(C C),1306(CH3);EI-MS m/z(%):168.1(100),152.1(37.96),151.1(19.28)135.1(18.99),134.1(38.35),93.1(15.71),53.0(37.20)。

2.2 2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的制备

将N,N'-二氧四甲基吡嗪(1.68 g,10 mmol)置圆底烧瓶中,加入12 ml醋酐,100℃加热4 h,0.01 MPa减压蒸除过量的醋酐得残留物0.86 g,产率为34.13%,用硅胶柱层析纯化,得到淡黄色液体。IR(KBr)cm-1:1743(C O),1458(C C),1376(C N),1236(CH3),1059(C O);EI-MS m/z(%):252.1(0.94),210.1(21.32),209.1(17.15),150.1(95.39),149.1(100.00),43.0(20.14)。

2.3 反应温度、时间对氧化反应产率的影响

2.3.1 反应温度的影响

从表1、图1可知,当反应时间为14 h时,产率随反应温度的上升而增加,98℃时产率最高,达85%,随后温度增加,由于副产物增多,产率下降。说明反应时间14 h时,温度98℃条件较佳。

2.3.2 反应时间的影响

从表2、图2可以看出,反应温度98℃时,产率随反应时间逐渐增加,12 h时产率最高,达97.90%,随后又呈下降趋势。说明温度98℃时,时间12 h条件较佳。

2.4 反应时间、温度对酯化反应的影响

从表3、图3可以看出,随着反应温度的升高,反应速度加快;反应时间延长,反应产率趋于平衡,故酯化反应温度100℃,时间4 h时较佳。

4 讨论

本实验各反应产物结构经红外光谱、紫外光谱、质谱和磁共振谱确证,并通过考察反应温度、时间对化合物产率的影响确定了2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成工艺路线,经多次实验验证,收率稳定,具有原料易得、反应设施条件简单、适合车间厂房大批量生产等优点。

摘要：目的:对2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成及工艺进行优化。方法:以川芎嗪为原料,通过H2O2氧化、醋酐酯化两步反应合成目标化合物;以高效液相色谱法,进行目标产物与对照品吸收峰峰面积的对比来计算产率;通过考察反应温度和时间对产率的影响优化两步合成工艺;产物结构经红外光谱、紫外光谱、质谱和磁共振谱确证。结果:合成N,N'-二氧四甲基吡嗪时,98℃反应12h较佳;合成2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪时,100℃反应4h较佳。结论:时间和温度是影响产率的主要因素,此工艺优化方法具有原料易得、反应设施条件简单、适合车间厂房大批量生产等优点。

关键词：2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪,合成,工艺优化

参考文献

[1]范立,吕爱刚,可君.川芎嗪对离体兔血管平滑肌和豚鼠盲肠带的作用[J].新药与临床,1997,16(4):211-213.

[2]梁俊生,贺能树.川芎嗪对犬肾动脉成形术前后血小板聚集的影响[J].中国中西医结合杂志,1998,4(1):20-21.

[3]陈开地,屈洪党,王学德.高粘滞血症患者血液流变学研究[J].中国微循环,1998,2(2):108-109.

[4]常立功.川芎嗪对家兔肠系膜微血管作用机理研究[J].中国微循环,1998,2(1):17.

[5]边晓丽,陈学敏,刘艳霞,等.川芎嗪及其衍生物对羟自由基的清除作用[J].中国医院药学杂志2003,23(11):678-679.

6-萘二甲酸 篇5

1 对象和方法

1.1 研究对象

我院随机选取2型糖尿病无动脉粥样硬化患者16例 (A组, 对照组) ;2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者35例。其中合并动脉粥样硬化组分为二甲双胍非治疗组15例 (B组) , 治疗组20例 (C组) , 二甲双胍每日口服1000mg, 在用药前3个月其他治疗方案无改变, 用药期间 (共计24周) 合并用药无改变。

1.2 研究方法

所有研究对象在治疗前、后测量身高 (m) 、体质指数 (Body mass index, BMI) , 腰臀比 (Waist hip ratio, WHR) 、血压, 并于清晨空腹检测空腹血糖、TG、TC、HDL-C和LDL-C、MMP-2、IL-6、8水平, 每4周随访1次, 共随访24周。随访内容:清晨空腹体重、腰围、臀围、FPG和PPG以及肝肾功能, 并对患者进行糖尿病教育, 了解患者饮食及运动治疗情况。

1.3 测量方法

1.3.1颈动脉超声测定:所有研究对象由专门医师, 用HDI5000彩色超声多普勒诊断仪, 传感器频率为10~12MHz, 测定IMT及斑块。IMT值测定方法:测量左、右颈总动脉分叉处远端1cm处前后壁共4个点的IMT值, 共测量5次, 取双侧测量值的平均值为平均IMT值。颈动脉粥样硬化的判定标准:IMT≥0.9mm和 (或) 有1个以上斑块 (即IMT>112mm) 即为颈动脉粥样硬化。

1.3.2血糖及血脂 (TG、TC、HDL-C和LDL-C) 用日立7600型全自动生化仪检测;HbA1c用高压液相色谱法测定。MMP-9、IL-6、8均采用美国ADL酶联免疫试剂盒测定。所有标本均在同一批内测定, 批内差异<5%。

1.4 药物供给

二甲双胍 (格华止, 500mg/片, 中美施贵宝公司) 。

1.5 数据分析

所有数据用 (均数+标准差) (±s) 表示, 采用SPSS13.0统计软件对组内治疗前、后采用配对t检验, 组间均数比较采用成组t检验, 组间频数比较用χ2检验。细胞因子及治疗效果的影响因素用Spearnman等级相关分析和Stepwise多元逐步回归分析。P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 组间临床资料的比较

A、B和C组患者BMI、HbA1c无显著差异, B、C组MMP-2、IL-6、8及TG明显高于A组 (P<0.01) , A组HDL-C水平高于C组 (P<0.05) 。但B组和C各数据组之间无显著差异 (表1) 。

2.2 治疗前、后各临床及生化指标的变化

C组患者二甲双胍1 000mg/d治疗24周后BMI、HbA1c、MMP-2、IL-6、8、TG、TC和LDL-C明显减少 (P<0.01) , HDL-C明显增加 (P<0.01) , A组常规治疗12周后TG和LDL-C明显减少 (P<0.01) , HDL-C较前增加 (P<0.05) , B组BMI较治疗前略增加, 无统计学意义, 其余指标随访前、后无明显变化 (表2) 。

注:与A组相比, *P<0.05, #P<0.01。

注:与A组0周相比, *P<0.05;#P<0.01;与C组0周相比, *P<0.05;#P<0.01。

2.3 相关性分析

BMI与MMP-2 (r=0.347, P=0.012) 、IL-6 (r=0.435, P=0.001) 、IL-8 (r=0.411, P=0.001) 显著正相关。在炎症因子之间, MMP-2和IL-6 (r=0.329, P=0.020) 、IL-8 (r=0.577, P=0.001) 显著正相关。MMP-2与TG显著正相关, 与HDL-C显著负相关。IL-6亦与TG (r=0.504, P=0.0002) 显著正相关, 与HDL-C (r=-0.319, P=0.025) 显著负相关。IL-6亦与TG (r=0.521, P=0.0002) 显著正相关, 与HDL-C (r=-0.328, P=0.023) 显著负相关。

3 讨论

2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病, 发生动脉粥样硬化的危险较血糖正常者明显升高。糖尿病患者心血管事件发生及死亡率是非糖尿病患者的2~4倍, 糖尿病作为脑梗死的独立危险因素, 它可使卒中风险增加2~5倍[5], 糖尿病引起脑梗死主要与糖尿病引起的血管内皮功能障碍、动脉硬化、血液流变学改变、凝血机制异常等有关。而大血管病变的主要病理过程是动脉粥样硬化, 目前学者认为动脉粥样硬化是一种炎症性疾病, 学者普遍接受的是ROSS的损伤反应学说[6], 即动脉粥样硬化是各种损伤通过细胞因子的释放诱发的一种慢性炎症, 内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化形成的早期环节。C反应蛋白、IL-6、IL-8、SAA等炎症因子在胰岛素抵抗、心血管疾病、代谢综合征等发病机制中发挥了重要作用。目前发现脂肪细胞分泌的TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) 等参与炎症反应, 脂联素、纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) 作用于血管壁等机制都和动脉粥样硬化的发生有关[7]。

近年来, 血管内皮动脉粥样硬化斑块合成和降解的失衡已经成为研究的热点。基质金属蛋白酶 (Matrixmetalloproteinase, MMP) 是一组影响细胞外基质代谢的重要蛋白酶。MMP能降解斑块纤维帽内细胞外基质的主要成分———胶原蛋白和弹性蛋白, 过度分泌的MMP通过降解纤维帽内细胞外基质加速斑块破裂。因此, MMP被认为是影响斑块稳定性的重要因素之一[8]。基质金属蛋白酶2是MMP家族的重要成员, 在动脉粥样硬化斑块内细胞外基质降解中发挥着重要作用。许多临床和基础研究表明MMP-2与动脉粥样硬化斑块的稳定性相关[9]。Golis等[10]应用原位酶谱法和免疫组织化学研究已证明, MMP, 尤其是MMP-2和MMP-9在不稳定性斑块, 特别是易发生破裂的斑块肩部区域合成和活性明显增加。过度分泌的MMP-2和MMP-9通过降解纤维帽内的胶原, 促进动脉粥样硬化斑块的破裂。另有试验发现外周血MMP-2水平与ACS患者动脉粥样硬化块的不稳定性有着相关性[11,12]。

本研究结果显示, 2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者MMP-2和IL-6、8的水平较单纯2型糖尿病患者高, 表明2型糖尿病合并AS属于一种慢性亚临床炎症状态。因此抑制MMP-2和血清炎症因子的表达, 对于减少2型糖尿病合并AS的发生、发展具有重要的意义。

二甲双胍是目前仍在临床广泛使用的降糖药物, 通过减少肝糖输出和增加骨骼肌对外周葡萄糖的摄取, 显著改善胰岛素抵抗。近年来研究发现, 二甲双胍具有更多降糖外作用, 如减少晚期糖基化终末产物的形成和细胞氧化应激反应, 对多种代谢紊乱具有良好的改善作用, 能调节血脂, 改善内皮细胞功能[13,14], 目前更是作为预防糖尿病的药物之一, 但其对基质金属蛋白酶的影响研究甚少。

本研究通过观察治疗24周的疗效, 结果显示治疗24周后MMP-2和IL-6、8、TG、TC和LDL-C明显减少, HDL-C明显增加, 治疗组的体重及BMI获得明显下降, 非干预组随访前、后无明显变化。表明二甲双胍抗动脉粥样硬化方面可以通过降低体重、减低MMP-2和IL-6、8的水平和改善血脂达到稳定斑块, 延缓动脉粥样硬化的进程。而非治疗组的体重及BMI较治疗前略有升高, 考虑磺脲类口服药物及胰岛素治疗后高胰岛素血症相关, 应在临床上引起重视, 及时提醒患者在药物治疗基础上认识到饮食控制及运动的重要性。

6-萘二甲酸 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年3月~2014年3月收治并已经得到确诊的妊娠并糖尿病患者100例作为研究对象。其中, 年龄24~33岁, 平均年龄 (26.42±2.51) 岁;孕周的终止时间37~39周, 平均周期 (38.3±0.6) , 本次根据所有患者入院的编号进行平均分组, 其中, 单号为对照组, 双号为实验组, 各50例, 排除药物过敏、心力衰竭、肝肾功能不全和贫血的情况, 所选孕妇均符合研究对象的标准, 两组患者年龄、孕周的终止周期等基本资料对比, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。

1.2 方法

1.2.1 对照组

对照组进行常规的饮食控制, 采用常规治疗 (注射胰岛素) , 诺和灵30R (精蛋白生物合成人胰岛素注射液) , 且初始的剂量保持在0.2~0.3 U, 早餐前要进行注射, 且剂量是1天剂量的2/3, 其次是晚餐前的注射, 剂量为1天的1/3, 两次的注射都要在餐前30分钟进行, 胰岛素的用量是根据血糖的变化而决定的。在血糖达到可控的标准后, 要继续进行注射, 直到孕妇的整个孕期结束。且在治疗的过程中要对孕妇的MCP-1、Cys-C与IL-6的变化情况进行详细检测。

1.2.2 实验组

观察组实行常规性的饮食控制, 再通过口服二甲双胍片剂0.5 g, 3次/d, 口服用药到孕妇的孕期结束。其中, 血糖的相关达标标准如下:餐前血糖的标准≦6.1 mmol/L, 用餐2 h的血糖标准≦7.8 mmol/L, 且在治疗的过程中, 对孕妇的MCP-1、Cys-C与IL-6的变化情况要进行检测。

1.3 评价指标

对两种治疗方式进行相关的情况分析。应用情况如下:有效:MCP-1、Cys-C与IL-6水平得到降低;显效:MCP-1、Cys-C与IL-6水平有所改变;无效:MCP-1、Cys-C与IL-6水平升高;患者评价指标:满意:对治疗的效果十分满意;一般:对治疗的过程感到满意, 但疗效要加强;不满意:对治疗的过程和结果都不满意。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件, 利用软件将数据汇总并作出相应的数据分析和数据处理, 计数资料采用x2检验;计量资料采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖情况对比

通过对两组血糖数据的变化情况进行分析得出, 两组孕妇在进行治疗前与餐后2 h的血糖变化, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。下见表1。

2.2 两组的MCP-1、Cys-C与IL-6的水平的对比

实验组MCP-1、Cys-C与IL-6的水平明显低于对照组, 实验组其MCP-1的平均水平为 (44.78±11.98) ng/ml, 对照组为 (117.58±26.11) ;实验组其Cys-C的平均水平为 (0.79±0.61) ng/m L;对照组为 (1.54±0.69) ng/m L;实验组IL-6的平均水平为 (56.2±10.11) ng/m L, 对照组为 (124.67±19.18) ng/m L。这几组显示, 二甲双胍在妊娠并糖尿病中的应用能够有效降低MCP-1、Cys-C与IL-6的水平, 减少妊娠并糖尿病的不良反应发生率。实验组孕妇的MCP-1、Cys-C与IL-6的水平均低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。见下表2。

3 讨论

二甲双胍是一种双胍类的降血糖药, 其主要的服用方式是口服, 其作用机制较多, 能够通过提高胰岛素的敏感能力对外周葡萄酒糖的利用增加化, 还能控制肾与肝过度的糖原异生, 不会影响到非糖尿病患都血糖的水平[3]。本次主要通过二甲双胍在妊娠并糖尿病患者中的运用, 观察其MCP-1、Cys-C与IL-6变化的具体情况, 根本上文的相关数据可以得知, 在进行传统治疗以及二甲双胍的运用治疗后, 其血糖的变化在空腹与餐后2 h的情况如下, 实验组其治疗前空腹的血糖平均为 (5.8±0.4) mmol/L, 餐后2 h的血糖平均为 (8.8±1.3) mmol/L;对照组其治疗前空腹的血糖平均为 (6.5±0.8) mmol/L, 餐后2 h的血糖平均为 (9.2±0.8) mmol/L, 根据这些数据显示, 二甲双胍对妊娠并糖尿病的治疗中的运用后, 能够使孕妇血糖的含量得到显著下降, 对孕妇治疗中出现的一些不良症状, 也能够在对症治疗后有效得到缓解, 甚至治愈。因此, 可以确定二甲双胍对妊娠并糖尿病患者的治疗效果确切, 能够帮助患者有效提高身体质量, 值得在临床上推广[4]。

摘要：目的 研究应用二甲双胍对妊娠并糖尿病患者进行治疗后其MCP-1、Cys-C与IL-6的交化情况。方法 选取我院2013年3月2014年3月收治并已经得到确诊的妊娠并糖尿病患者100例, 根据患者入院的编号进行平均分组, 其中单号为对照组, 双号为实验组, 各50例, 对照组给予常规治疗, 实验组给予二甲双胍进行治疗。结果 实验结果表明, 以MCP-1的交化为例, 实验组MCP-1平均水平为 (44.78±11.98) ng/mL, 对照组为 (117.58±26.11) ng/mL。结果 说明二甲双胍的应用对妊娠并糖尿病的治疗有显着效果。结论 二甲双胍的疗效更为确切, 能够有效减少低血糖的发生率和肠道对葡萄糖的吸收作用, 提高孕妇机体功能对胰岛素的相关敏感性, 使其耐糖量得到改善, 因此值得推广。

关键词：妊娠并糖尿病,二甲双胍,变化分析

参考文献

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