奥司他韦

奥司他韦（共5篇）

奥司他韦 篇1

奥司他韦 (oseltamivir) 是瑞士巴塞尔豪夫迈-罗氏制药有限公司研发的一种强效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶 (neuraminidase, NA) 抑制剂 (见图1) 。1999年首先在瑞士上市, 用于治疗和预防流行性感冒。口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化并转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸 (oseltamivir acid) , 可竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合, 通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放, 从而减少甲型或乙型流感病毒的传播[1,2]。奥司他韦上市后, 关于其安全性、有效性的报道不断发表。有学者认为其抗病毒作用存在不确定性, 尤其对流感病毒变异导致的耐药问题仍需进一步观察和研究, 对流感症状控制不佳的, 生产商罗氏公司也建议患者增加服药剂量并联合其他抗病毒药物治疗[3]。

黄酮类化合物 (图2) 广泛存在于植物界中, 是一类具有多种药理活性的天然多酚类化合物。其具有广泛的抑制病毒活性, 对免疫缺陷病毒 (HIV) 、流感病毒、疱疹病毒 (HSV) 、呼吸道合胞病毒 (RSV) 和肝炎病毒等均有一定的抑制作用。目前研究表明, 黄酮类化合物抑制流感病毒机制主要是抑制流感病毒复制、直接杀死病毒、抑制流感病毒生长和流感病毒神经氨酸酶的活性、以及抑制流感病毒的膜融合作用[4]。对黄酮类化合物抑制流感病毒NA活性的构效关系的研究表明, 黄酮类化合物结构中C2和C3位之间的双键, C4位上的C=O, 以及B环连接在C2位上, 对于其流感病毒神经氨酸酶抑制活性是必需的;A环上C5位, C7位和B环上C4 p位上的-OH对于NA抑制活性可能具有重要作用[5,6]。

前药是药物结构修饰的一个重要方向, 用以改善药物口服生物利用度和药代动力学、提高药物靶向性、延长作用时间、增强疗效及降低毒副作用。因此, 本研究以奥司他韦羧酸为先导化合物, 利用前药原理, 对其羧基进行单羟基黄酮酯化修饰, 合成单羟基黄酮酯类化合物, 以期得到低毒、高效的抗流感病毒前药。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

Kofler显微熔点测定仪 (温度计未校正) ;Nexus 870 FT-IR红外光谱仪 (美国Nicolet公司, KBr压片) ;JNM-AL300型核磁共振分析仪 (日本电子公司) ;TRACE MS质谱仪 (美国Finnigan公司) ;奥司他韦羧酸 (TRC公司) ;型硅胶板 (青岛海洋化工厂) 。

1.2 方法

合成路线见图3。

2a:7-羟基黄酮;2b:5-羟基黄酮;4a:7-羟基黄酮酯;4b:5-羟基黄酮酯

1.2.1 单羟基黄酮 (2a-2b) 的合成

在250 m L圆底烧瓶中加入4.56 g (0.03 mol) 2'6'-二羟基苯乙酮、30 g无水碳酸钾和200 m L无水丙酮, 室温搅拌下缓慢滴加8.5 g (0.06 mol) 苯甲酰氯, 滴毕, 加热回流反应12 h, 反应完毕, 冷却至室温, 抽滤, 滤饼用少量丙酮洗涤, 然后用稀盐酸酸化, 充分搅拌析出固体, 抽滤, 少量水洗, 干燥, 得淡黄色固体5.2 g。在250 m L锥形瓶中加入上述淡黄色固体和100 m L浓硫酸, 冰浴搅拌反应4 h, 反应完毕, 搅拌下将反应液倒入冰水中, 有白色固体析出, 抽滤, 水洗;将滤饼加到150 m L 5%的K2CO3溶液中, 加热沸腾1 h, 反应完毕, 冷却, 抽滤, 滤液用冰醋酸酸化至p H=5, 析出浅黄色固体, 沉淀完全后抽滤, 用少量丙酮洗涤, 干燥, 无水乙醇重结晶, 得到黄色结晶4.3 g (7-羟基黄酮) ;收率为60.2%, m.p.238~242℃ (文献[7]240~243℃) 。

5-羟基黄酮:合成方法同上, 乙酸乙酯-乙醇 (4∶1) 重结晶, 黄色结晶, m.p.238~242℃ (文献[8]240~243℃)

1.2.2 乙酰奥司他韦酸 (化合物3) 的合成

在50 m L圆底烧瓶中加入50 mg奥司他韦羧酸、10 m L乙酸酐、5滴无水吡啶, 搅拌加热回流1 h, 反应完毕, 将反应物中溶剂旋蒸, 残余物用95%乙醇重结晶, 得白色结晶51.2 mg, 产率为89.2%, 熔点208~212℃。

1.2.3 单羟基黄酮酯 (4a-4b) 的合成

称取乙酰奥司他韦酸0.2 mmol、单羟基黄酮0.2 mmol和无水吡啶10 m L于50 m L圆底烧瓶中, 加热溶解后, 冷至室温, 加入二环己基碳二亚胺 (DCC) 0.2 mmol, 室温搅拌5 h后, 滤去副产物二环己基脲 (DCU) , 滤液倒入冰水中, 析出白色沉淀, 抽滤, 用乙醇重结晶得产物4a-4b。

化合物4a, 白色粉末, 产率79.3%, 熔点>300℃, 1HNMR (300MHz, DMSO-d6) , δppm:0.96 (6H, t) , 1.46 (4H, m) , 2.02 (6H, s) , 2.06 (1H, t) , 2.31 (1H, m) , 2.83 (1H, m) , 3.93 (1H, t) , 4.37 (1H, dd) , 4.69 (1H, t) , 6.60 (1H, d) , 6.71 (1H, s) , 6.73 (1H, d) , 6.82 (1H, d) , 7.14-7.30 (5H, m) , 7.61 (1H, d) , 8.30 (2H, s) ;IR (KBr, νcm-1) :3 350 (s) , 2 981 (m) , 1 715 (s) , 1 685 (s) , 1 662 (s) , 1 610-1 483 (m) ;ESI-MS (m/z) :546.3[M+]。

化合物4b, 白色粉末, 产率73.6%, 熔点>300℃, 1HNMR (300MHz, DMSO-d6) , δppm:0.96 (6H, t) , 1.46 (4H, m) , 2.02 (6H, s) , 2.06 (1H, t) , 2.31 (1H, m) , 2.83 (1H, m) , 3.93 (1H, t) , 4.37 (1H, dd) , 4.69 (1H, t) , 6.60 (1H, d) , 6.71 (1H, s) , 6.73 (1H, d) , 6.82 (1H, d) , 7.14-7.34 (6H, m) , 8.30 (2H, s) ;IR (KBr, νcm-1) :3 350 (s) , 2 981 (m) , 1 715 (s) , 1 686 (s) , 1 660 (s) , 1 608-1 486 (m) ;ESI-MS (m/z) :546.3[M+]。

2 结果与讨论

2.1 波谱分析

2.1.1

红外光谱中, 化合物4a、4b均存在3个羰基伸缩振吸收峰, 4a中1 686 cm-1处为黄酮母核羰基吸收峰;1 662 cm-1处为两个酰胺羰基振动的叠加;1 715 cm-1处为酯的羰基吸收峰, 由于与环己烯双键共轭, 与一般羧酸酯羰基峰相比, 该吸收峰出现在低波数区间;3 350 cm-1处为酰胺N-H伸缩振动;1 610~1 483 cm-1处为苯环的骨架振动吸峰;其他特征吸收峰也都能在红外图谱找到归属。

2.1.2

核磁共振氢谱中, 化合物4a在δ为8.30有单峰2个氢的信号, 归属为酰胺的氢谱数据;在δ为7.14-7.30由多重峰5个氢信号, 为黄酮母核B环上5个氢的数据;其他δ值也可找到相应归属。

2.2

采用DCC为缩合剂, 将单羟基黄酮直接与化合物3乙酰奥司他韦酸反应, 副反应较少, 产物易于纯化。

2.3

根据前药原理合成的2个化合物, 经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱分析, 结构得到了证实。

摘要：目的:以奥司他韦羧酸为先导化合物, 合成单羟基黄酮酯类前药。方法:采用Baker-Venkataraman法合成单羟基黄酮, 再与乙酰奥司他韦酸缩合。结果:合成2个单羟基黄酮酯类化合物。结论:化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证为目的化合物。

关键词：奥司他韦,黄酮,前药

参考文献

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奥司他韦 篇2

【拼音全码】LinSuanAoSiTaWeiJiaoNang(KeWei)

【主要成份】磷酸奥司他韦胶囊(可威)主要成份为磷酸奥司他韦，其化学名称为:(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。

分子式：C16H28N2O4.H3PO4

分子量：410.4

【性状】磷酸奥司他韦胶囊(可威)为灰白色和浅黄色双色胶囊,内容物为白色至黄白色粉末。

【适应症/功能主治】1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

【规格型号】75mg*10s

【用法用量】磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。流感的治疗在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。儿童对1岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用体重推荐剂量(服用5天)≤15千克>15-23千克>23-40千克>40千克30毫克，每日2次45毫克，每日2次60毫克，每日2次75毫克，每日2次流感的预防磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75毫克，每日1次，至少7天。同样应在密切接触后2天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75毫克，每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。

【不良反应】临床研究经验 成人治疗试验 在成人流感治疗的Ⅲ期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。 在成人Ⅲ期临床试验中，一些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率≥1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。 表1.奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率≥1%不良事件总结(略) *包括了流感治疗试验中服用奥司他韦75毫克、每日2次的患者中所有发生率≥1%的不良事件。 总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。 流感预防的试验 总共3434人参加了Ⅲ期流感预防的试验，包括青年、成人和老年人，其中1480人服用了推荐剂量的奥司他韦75毫克、每日1次、共6周。虽然服药的时间很长，但与流感治疗的试验相比不良事件的发生率相似(见表1)。在流感预防的试验中下列不良事件的发生率在服用磷酸奥司他韦组高于安慰剂组，也高于流感治疗试验中相应的不良事件发生率：疼痛、流涕、消化不良和上呼吸道感染。但是这些不良事件在磷酸奥司他韦组和安慰剂组的相差不到1%。老年人在服用磷酸奥司他韦和安慰剂的安全性方面与年龄较小的人群相比差别无临床意义。 儿童中的治疗试验 在奥司他韦治疗流感的Ⅲ期临床试验中，共有1032名1-12岁患儿参加试验，包括698名无基础疾病的1-12岁患儿和334名有哮喘病史的6-12岁患儿。共有515名儿童接受了奥司他韦口服混悬液治疗。患儿中发生率≥1%的不良事件如表2所示。报告发生率高的不良事件是呕吐，其他比较常见的不良事件是腹痛、鼻衄、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解，大多数情况下不会导致停止治疗。 表2.奥司他韦治疗儿童自然获得流感的Ⅲ期临床试验中发生率≥1%的不良事件(略) 上市后经验 皮肤和皮下组织改变：有极少病例报告出现发红(皮疹)，皮炎和大疱疹。 肝脏和胆道：有极少病例报告有流感样疾病的患者出现了肝炎和肝酶升高。 有个案报道出现了胰腺炎、血管性水肿、喉部水肿、支气管痉挛、面部水肿、嗜酸粒细胞升高、白细胞下降和血尿。

【禁忌】对磷酸奥司他韦胶囊(可威)的任何成分过敏者禁用。

【注意事项】1.自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。3.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。4.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。6.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。7.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。8.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。9.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者，用于治疗和预防的推荐剂量应做调整。磷酸奥司他韦不推荐用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者，和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者(见【药代动力学】和【用法用量】)。10.无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。11.没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。但是必须考虑流感本身可能造成的影响。

【儿童用药】磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

【老年患者用药】用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整。

【孕妇及哺乳期妇女用药】1.妊娠 对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。 在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。 大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15%-20%。 对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。2.哺乳 对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。

【药物过量】目前尚无药物过量的报道。估计急性药物过量可能表现为恶心，伴随或不伴随呕吐。研究表明，给6位健康志愿者单剂服用高达1000毫克的磷酸奥司他韦后，1位志愿者发生恶心，另一位志愿者连续2天发生呕吐。一盒含有10粒磷酸奥司他韦胶囊，奥司他韦总量为750毫克。

【药理毒理】磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。磷酸奥司他韦胶囊(可威)通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。对自然获得的和实验室性流行性感冒进行的研究显示：应用磷酸奥司他韦并没有影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦治疗的影响。

【贮藏】密闭。

【包装】75mg*10粒/盒。

【有效期】24月

【批准文号】国药准字H5415

【生产企业】宜昌长江药业有限公司

奥司他韦 篇3

关键词：早期流感,磷酸奥司他韦,临床症状,病程

流感即流行性感冒,为呼吸内科十分常见的一种临床疾病,发病实质为流感病毒引起的急性呼吸道感染,具有传染性强、传播速度快的临床特点[1]。发病后临床症状主要表现为鼻塞、流鼻涕、高热、全身疼痛等,若未能及时接受治疗,可导致患者并发细菌性肺炎、心脏损害、神经系统损伤等严重并发症,对患者生命健康造成威胁,因此流感患者应在发病早期接受治疗。目前,我国临床治疗早期流感的药物较多,在临床疗效上也存在一定的差异[2]。本研究对磷酸奥司他韦在早期流感治疗中的应用效果进行分析。现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年8~11月在本院确诊为早期流感的66例患者,所有患者入院时的临床症状均表现为不同程度的高热、鼻塞、咳嗽、咽喉痛等。随机分为治疗组与对照组,各33例。治疗组中男16例,女17例,平均年龄(36.9±2.2)岁;对照组中男17例,女16例,平均年龄(36.3±1.9)岁。两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。开展研究前已获得患者及家属的同意,患者家属均已签署研究知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均给予利巴韦林(湖北科伦药业有限公司,国药准字H19993451)治疗。用药方法:静脉滴注,成人用药剂量为0.5 g/次,将利巴韦林注射液使用氯化钠注射液稀释成1 mg/ml利巴韦林的溶液给予患者缓慢滴注,每次滴注时间≥20 min,滴注2次/d,小儿按10~15 mg/kg计算用药剂量,分两次静脉滴注,每次滴注时间≥20 min。治疗组患者在给予利巴韦林治疗的同时,给予磷酸奥司他韦(商品名:奥尔菲,上海中西三维药业有限公司,国药准字H20065414)治疗。用药方法:温水口服,成人75 mg/次,2次/d,小儿按体重服用,体重<15 kg的患儿服用30 mg/次,2次/d,体重15~23 kg的患儿服用45 mg/次,2次/d,体重23~40 kg的患儿服用60 mg/次,2次/d。在两组患者用药治疗3 d后进行疗效对比。

1.3 观察指标及疗效判定标准

对比两组患者早期流感各项临床症状的开始缓解时间、临床治疗总有效率和病程。疗效判定标准:用药治疗3 d后,根据患者临床症状变化情况进行疗效比较。显效:患者高热、鼻塞等临床症状基本消失;有效:患者上述临床症状明显缓解;无效:患者上述临床症状未得到改善或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组早期流感的各项临床症状开始缓解时间比较

治疗组早期流感的各项临床症状开始缓解时间均早于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组临床治疗效果比较治疗组临床治疗总有效率93.9%高于对照组75.8%(χ2=4.243,P=0.039<0.05)。见表2。

注:与对照组比较,aP<0.05

2.3 两组病程比较治疗组平均病程(5.2±0.8)d短于对照组(6.9±1.1)d(t=5.590,P=0.000<0.05)。

3 讨论

总结流感的临床治疗经验发现,在流感患者发病早期给予患者有效的临床治疗,能够有效缩短患者病程,减弱疾病传染性,对于控制流感大范围爆发具有十分重要的临床意义[3]。现阶段,我国临床多采用抗病毒类药物,控制疾病大范围爆发,常用的药物种类较多,既包括西药抗生素类药物,也包括具有抗病毒功效的中成药,各种药物在属性及药理作用上存在差异,因此获得的应用效果也不尽相同[4]。

磷酸奥司他韦是现阶段我国临床治疗流感应用较为广泛的一种药物,该种药物本质是一种具有高度选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。药理研究发现该种药物的活性代谢产物可对甲型流感病毒和乙型流感病毒中的神经氨酸酶的活性产生抑制,并能够与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合[5]。而流感病毒神经氨酸酶的氨基酸序列高度保守,在患者发病早期应用能够对流感病毒细胞从宿主细胞中的释放产生干扰,可将其扩散链切除,继而使大量病毒颗粒在被感染细胞表面的扩散过程受到阻碍,减弱疾病的传染性,有效缓解患者临床症状[6]。已有一部分临床研究证实该种药物与广谱强效抗病毒药物利巴韦林联合使用可获得更为显著的临床疗效。

本次治疗结果显示,治疗组患者早期流感的各项临床症状开始缓解时间均早于对照组,临床治疗效果优于对照组,病程短于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。

总之,磷酸奥司他韦在早期流感患者临床治疗中的应用,能够有效改善患者临床治疗效果,缩短患者病程,在降低流感发病率的过程中发挥着重要作用,值得临床中深入推广。

参考文献

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奥司他韦 篇4

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年6月-2014年6月在笔者所在医院发热门诊就诊的50例发热患者, 诊断标准符合《甲型H1N1流感诊疗方案 (2009年第三版) 》[2]。入选标准: (1) 进行入选筛查时体温≥37.5℃ (腋温) ; (2) 出现至少一个呼吸系统症状 (咳嗽、咽喉痛、鼻塞或鼻卡他) ; (3) 出现至少一个全身症状 (肌肉、头痛、寒战或出汗、疲劳等) ; (4) 入选筛查时, 所有症状开始不超过48 h, 发热始于48 h之内。排除标准: (1) 既往对奥司他韦或其他神经氨酸酶抑制剂过敏者; (2) 有严重全身疾病患者, 包括:心肺疾病、自身免疫性疾病、肝肾疾病、血液病、神经系统疾病、内分泌系统疾病和免疫系统疾病等; (3) 胸片显示肺部有感染征象; (4) 妊娠哺乳期妇女; (5) 1年内接种国流感疫苗。本研究入选患者年龄为12~60岁, 平均38岁, 就诊时发热均为38.5℃以上, 病程1~2 d, 临床表现均有咽痛、浑身酸痛、乏力等类流感症状, 咳嗽、咳痰等症状较轻, 鼻咽试子甲流快速检测均为阳性, 胸部X线检查均无肺炎表现, 一般情况较好, 无明显高血压、糖尿病、慢性支气管炎等慢性基础疾病, 血常规检测35例正常或白细胞轻度降低, 15例白细胞增高;CRP检测33例不同程度升高, 17例正常范围。

1.2 治疗方法

所有患者在就诊后1 h内均服用磷酸奥司他韦, 75 mg/次, 2次/d, 疗程3~5 d, 其中20例患者第2~3天回院复诊, 其余患者由接诊医生第2~3天电话随访, 所有患者第5天均进行电话随访。其余治疗包括物理降温、中成药口服及支持治疗, 白细胞明显升高者加用口服抗生素治疗。

2 结果

体温及症状监测:20例复诊患者中有13例第3天体温明显下降, 7例第5天体温恢复正常;30例电话随访患者中, 20例第2天体温降至37.5℃以下, 9例第3天体温降至37.5℃以下, 第5天体温全部恢复正常。所有患者第3天咽痛、浑身酸痛、乏力等流感症状均有明显改善。

有1例复诊患者第2天出现咳嗽、咳痰明显加重, 复查胸部X线未见明显肺炎改变, 加用口服抗生素治疗, 第5天症状消失。服药后有1例患者出现恶心及腹部不适, 1例患者出现头晕症状。所有患者均未出现精神异常。

3 讨论

甲型流感为急性呼吸道传染病, 甲型流感病毒根据H和N抗原不同, 又分为许多亚型, H可分为17个亚型 (H1~H17) , N有10个亚型 (N1~N10) 。其中仅H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类, 其他许多亚型的自然宿主是多种禽类和动物。甲型H1N1流感病毒属于正粘病毒科, 甲型流感病毒属, 传染源是甲型H1Nl流感患者及无症状感染者, 目前尚无动物传染人类的证据, 其潜伏期一般为1~7 d, 多为1~3 d[3]。甲型H1N1流感病毒颗粒呈细长形或球形, 直径约为80~120 nm, 有一层脂质囊膜, 膜上有糖蛋白纤突, 其是由血凝素 (hemagglutinin, HA) 和神经氨酸酶 (NA) 所构成。神经氨酸酶作用于细胞释放的病毒, 阻止游离的病毒凝集, 从而引起呼吸道上皮细胞的损伤, 促进其在呼吸系统的扩散。流感病毒介导的免疫反应可降低正常机体无菌部位的局部免疫力, 从而增加了患者继发肺部细菌感染的几率。甲型H1N1流感病毒与以往或目前的季节性流感病毒不同, 该病毒毒株包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段[4]。人感染甲型H1N1流感后的早期症状与普通流感相似, 其主要临床表现为发热、咽痛、咳嗽、全身酸痛不适等, 严重者合并肺部感染或病情恶化转为重症, 危及生命安全[5]。笔者所在医院于2003年成立发热门诊, 并配有专职医护人员, 2012年起开展甲流鼻咽试子快速检测, 检测结果阳性并有肺部影像学改变患者送检血样至市疾控中心流感病毒实验室进行确诊。

目前应用的抗流感病毒药物有两大类, 其中一类即离子通道M阻滞剂, 包括金刚烷胺和金刚乙胺;另一类为神经氨酸酶的抑制剂, 包括奥司他韦和扎那米韦。磷酸奥司他韦仅在病程早期 (起病1~2 d内) 使用才能发挥应有疗效。奥司他韦经肠道被肝脏酯酶迅速催化转化为活性代谢物奥司他韦羧酸, 其能够选择性与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合, 通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放, 从而减少甲型流感病毒的传播。流行性感冒发病过程中, 流感病毒表面的血凝素会经由唾液酸与宿主细胞膜保持联系, 而神经氨酸酶裂解细胞唾液酶, 防止病毒堆积, 有利于新合成病毒从细胞释放。早期应用奥司他韦可抑制病毒的神经氨酸酶活性, 缩短病情并减轻症状。Treanor等[6]研究表明, 在甲流发病后36 h内服用奥司他韦, 病情持续可以减少约30%, 病情严重程度减轻约40%。王孟昭等[7]研究发现, 流感患者出现临床症状后即开始服用磷酸奥司他韦治疗可显著减少流感症状, 如发热、乏力和肌痛等的持续时间, 并缩短病程, 同时可显著减少患者抗菌药物的使用率和临时输液率。与对照组相比, 服用磷酸奥司他韦患者的疾病严重程度减轻约40%, 其并发症的发生率和住院率也相应降低。Kaiser等[8]研究发现, 奥司他韦减少流感患者抗菌药物使用可达55%, 并发症发生率减少34%, 住院率可减少59%。而本研究中早期应用奥司他韦治疗已确诊的甲型流感50例患者, 临床观察显示磷酸奥司他韦的抗病毒效果确切, 可及时清除流感病毒, 所有患者的咽痛、浑身酸痛、乏力等流感症状均能得到明显改善。

国内报道, 磷酸奥司他韦的不良反应中恶心、呕吐和胃肠道不适的发生率最高, 其次是支气管炎和咳嗽, 此外还有中枢神经系统的不良反应, 如眩晕、头痛、失眠等[9,10]。而笔者的研究表明, 患者的主要不良反应均在服用奥司他韦1 d后出现, 继续服药后症状消失, 表明奥司他韦治疗甲流疗效确切, 可显著减轻症状并减少并发症的发生, 缩短疾病持续时间, 控制疾病传播, 预防重症甲流, 其安全性和耐受性较好, 符合《甲型H1N1流感诊疗方案 (2009年第三版) 》[2]推荐, 适合在临床中推广使用。

参考文献

[1]Moscona A.Global transmission of oseltamivir-resistant influenza[J].N Engl J Med, 2009, 360 (10) :953-956.

[2]中华人民共和国卫生部.甲型H1N1流感诊疗方案 (2009年第三版) [J].中华临床感染杂志, 2009, 2 (5) :257-259.

[3]李显录.甲型H1N1流感临床观察及治疗体会[J].中国医学创新, 2010, 7 (29) :64-65.

[4]Garten R J, Davis C T, Russell C A, et al.Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A (H1N1) influenza viruses circulating in humans[J].Science, 2009, 325 (5937) :197-201.

[5]周芸, 王业建.奥司他韦治疗发热流感样病例的临床探讨[J].中外医学研究, 2010, 8 (18) :145-146.

[6]Treanor J J, Hayden F G, Vrooman P S, et al.Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acuteinfluenza:a randomized controlled trial.US Oral Neuraminidase Study Group[J].JAMA, 2000, 283 (8) :1016-1024.

[7]王孟昭, 孙武装, 王亚梅, 等.磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的临床疗效和安全性[J].中华传染病杂志, 2003, 21 (2) :114-117.

[8]Kaiser L, Wat C, Mills T, et al.Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations[J].Arch Intern Med, 2003, 163 (14) :1667-1672.

[9]邓伟吾, 李庆云, 钟南山.流感季节磷酸奥司他韦治疗临床诊断的流感疑似患者的疗效与安全性研究[J].中华医学杂志, 2004, 84 (24) :2133-2136.

奥司他韦 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院住院的240例手足口病患儿, 均符合《手足口病诊疗指南 (2010年版) 》的诊断标准, 年龄10个月~5.5岁, 3岁以下最多、为206例, 所有病例就诊时均有典型手足口病临床表现, 部分患儿伴发热、流涎及口腔疼痛, 伴支气管炎 (50例) 、肺炎 (22例) , 无脑炎及心肌炎病例。随机分为治疗组和对照组, 各120例。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

治疗组给予磷酸奥司他韦颗粒 (≤15 kg 30 mg b.i.d.;>15 kg且<23 kg 45 mg b.i.d.;>23 kg且<40 kg 60 mg b.i.d.) 、西咪替丁10~15 mg/ (kg·d) ;对照组给予利巴韦林注射液10~15 mg/ (kg·d) , 利巴韦林及西咪替丁均加入葡萄糖液静脉滴注, 1次/d, 疗程3~5 d。两组口腔溃疡者予以康复新喷喉, 发热者予以退热, 混合感染或合并其他并发症者给予相应的对症治疗。

1.3 疗效判定标准

患儿2 d内发热消退, 手足皮疹及口腔疱疹溃疡明显消退, 精神状态好、能进食, 为显效;3 d内发热能消退, 一般情况好转, 5 d内手足皮疹能部分消退, 为有效;若经4 d治疗后, 未能退热, 手足皮疹、口腔黏膜疱疹无好转则为无效。总有效率= (显效+有效) /总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

治疗组120例, 显效98例, 有效20例, 无效2例, 总有效率98.33%;对照组120例, 显效78例, 有效31例, 无效11例, 总有效率90.83%;总有效率治疗组高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。

2.2 两组主要治疗指标比较

治疗组在发热、皮疹及口腔黏膜疱疹消退时间及痊愈时间均优于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。见表1。

注:两组比较, aP<0.01

3 讨论

手足口病是由肠道病毒属感染引起的一种急性传染病, 常见病毒为柯萨奇病毒组A组和肠道病毒71型 (EV71) , 典型临床表现为发热及手足、口腔、臀部等部位出现皮疹、疱疹、溃破等。极少数危重病例表现不典型, 病情进展快, 易出现病毒性心肌炎、肺水肿等危重并发症。本市近年来, 以成为手足口病重灾区, 迫切需要寻找一种快速、有效的治疗方法。

目前我国手足口病治疗尚无特效药物, 临床中主要以抗病毒及对症支持治疗为主。本研究应用磷酸奥司他韦颗粒联合西咪替丁治疗小儿手足口病, 与对照组利巴韦林相比, 取得了较好疗效, 且未见不良反应发生。

神经氨酸酶又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白, 它具有抗原性, 可以催化唾液酸水解, 协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞, 神经氨酸酶是流感病毒复制的必需蛋白, 神经氨酸酶的蛋白结构不断变化, 使机体免疫系统难以识别并建立持久的免疫力。神经氨酸酶抑制剂 (奥司他韦) 作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞, 减少病毒在体内的复制;该药是目前阻止病毒颗粒释放的一种最有效的抗流感病毒的药物, 2002年下半年在中国上市, 已广泛应用于临床治疗。奥司他韦比其他抗流感病毒药抑制病毒作用强, 治疗指数、安全性高[1];西咪替丁是H2受体拮抗剂, 主要作用于壁细胞上H2受体, 起竞争性抑制组胺作用, 抑制基础胃酸分泌, 近年不少文献报道其具有免疫调节和抗病毒作用, 能提高人体内T淋巴细胞转化率, 增强免疫功能, 减轻炎症反应, 因而在治疗手足口病时具有抗病毒、清热、止痒、促进溃疡愈合的作用, 从而明显减轻肠道病毒所致皮肤损害, 病毒血症及并发症发生[2]。近年有报道应用西咪替丁联合其他抗病毒药治疗手足口病取得不错效果[3];用磷酸奥司他韦颗粒治疗普通型手足口病, 患儿发热皮疹时间明显缩短, 疗效显著[4], 磷酸奥司他韦与西眯替丁联用抗病毒的作用得到了加强, 在本观察组中取得了很好的疗效, 且未发现不良反应, 安全可靠[5]。磷酸奥司他韦颗粒可通过小儿的血脑屏障, 对于手足口病病毒引起的脑干脑炎也有一定的治疗作用[6]。

综上所述, 磷酸奥司他韦与西咪替丁联用治疗手足口病疗效明显, 与对照组比较从发热消退时间及皮疹消退时间均有显著差异, 大大缩短患儿住院时间, 减少并发症的发生, 且未见不良反应, 值得在临床中推广应用。

参考文献

[1]蒋虹, 金光, 丛喆, 等.奥司他韦利巴韦林和盐酸金刚乙胺对H1N1甲型流感病毒的抑制作用.中国比较医学杂志, 2011, 2 (22) :23-25.

[2]杨康治, 项素素, 冯思国, 等.西味替丁、更昔洛韦及利巴韦林治疗小儿水痘的疗效比较.儿科药学杂志, 2007, 13 (5) :18-19.

[3]彭曙辉.孙艳萍.更昔洛韦联合西咪替丁治疗手足口病疗效观察 (附60例) .中国美容医学, 2011, 6 (20) :371.

[4]蔡志军, 刘小生, 刘跃梅.磷酸奥司他韦颗粒辅治小儿手足口病临床疗效观察.临床合理用药, 2013, 5 (6) :89-90.

[5]王晓军, 张爱文, 丘建红, 等.更昔洛韦联合西咪替丁治疗小儿手足口病疗效观察.山西职工医学院学报, 2010 (2) :19-20.