三苯氧胺

三苯氧胺（共8篇）

三苯氧胺 篇1

三苯氧胺 (他莫昔芬, TAM) 是一种非甾体类雌激素拮抗剂, 现已成为乳腺癌患者尤其是绝经后妇女的首选内分泌治疗药物, 无论对乳腺癌的缓解, 复发的预防, 还是患者的生存时间都有显著效果。但是TAM同时具有弱雌激素样作用, 可使子宫内膜产生不良的影响, 现在已越来越受到临床的重视。临床对长期使用TAM的乳腺癌术后患者必须定期进行子宫内膜严密监测, 收集2010年4月至2014年4月门诊患者38例长期服用TAM的乳腺癌术后患者进行随访, 并对102次超声检查进行回顾分析, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:

本组38例, 年龄38~69岁, 平均53岁。绝经后35例, 其中治疗前绝经31例, 化疗及服用TAM后1~2年内绝经的4例;围绝经期3例。超声检查1次的2例, 超声检查2次的15例, 超声检查3次的14例, 超声检查4次的7例。手术前有子宫肌瘤腺肌症的9例。服药后阴道出血的2例。

1.2服药方法及时间:

乳腺癌手术后3个月开始, TAM 20 mg/d, 分2次口服。服药1年3例, 服药2年11例, 服药3年及以上者24例 (多次复查的以最后一次检查时间作为服药统计时间) 。

1.3 检查方法:

应用ALOKAα-7超声诊断仪, 频率为6.5 MHz, 于服药半年、1年、2年、3年、4年进行阴道超声检查, 患者取截石位, 阴道探头涂适量藕合剂, 外套避孕套, 将探头置于宫颈及阴道后穹窿不同部位, 利用旋转、倾斜、抽送等方法, 多切面扫查, 并对子宫三径线、内膜厚度、内膜回声、内膜与子宫肌层的边界以及卵巢大小作详细记录。子宫内膜厚度的测量标准:于子宫矢状切面测量子宫内膜的双层厚度。

1.4 统计学处理:

均采用χ2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

38例患者以最后一次检查报告作为统计, 发现子宫内膜厚度<5 mm者10例, 子宫内膜5~8 mm者20例, >8 mm者8例。报告子宫内膜息肉样病变者12例 (32%) , 表现为宫腔内回声略强区。发现内膜小囊状改变的21例 (55%) , 小囊状改变大都表现散在分布的, 直径约2~6 mm (图1~4) 。回声增强区与小囊状改变并存的3例。38例子宫内膜与子宫肌层界限均可辨。服药前有子宫肌瘤的9例, 服药后发生子宫肌瘤的2例, 发现腺肌症3例, 发现卵巢囊肿1例。进行宫腔镜及诊刮病理检查的12例, 其中单纯性增生2例, 内膜息肉4例, 囊腺增生5例, 萎缩的1例。102次超声检查统计见表1。

3 讨论

TAM是乳腺癌内分泌治疗最常用的药物。众所周知, TAM同时具有抗雌激素和雌激素双重作用, 其作用机制[1]是在靶细胞内争夺雌激素受体 (ER) , 使细胞质内能与雌激素结合的ER含量下降, 从而阻断雌激素与ER结合后导致受体的激活引起的转录激活作用 (TAF2) , 达到抗雌激素作用。而TAM与ER结合能激活TAF1, 引起弱雌激素作用。TAM的抗雌激素作用可治疗乳腺癌, 而它的弱雌激素作用又可使子宫内膜增生, 引起子宫内膜细胞的增殖及肥大, 使子宫内膜出现息肉-增生-恶性肿瘤[2]等多样的病理组织学变化。本组超声病例发现应用TAM后导致子宫内膜增厚5~8 mm者20例 (53%) , >8mm者8 (21%) 例, 子宫内膜发生息肉样病变12例 (32%) , 子宫内膜小囊状改变者21例 (55%) , 服药后发生子宫肌瘤的2例, 发现腺肌症3例, 发现卵巢囊肿1例, 这与文献报道基本相符, 此组病例未发现子宫内膜癌。

TAM对子宫内膜影响与服药时间的长短及服药剂量的关系, 其意见很不统一。本文通过阴道超声观察, 服药半年10人次超声检查, 子宫内膜厚度<5 mm者8例, 内膜厚度5~8 mm者1例, >8 mm者1例, 后2例均为未绝经者, 所以服药半年子宫内膜基本无影响。而随着服药时间的延长, 内膜厚度逐渐增加 (见表1) , 内膜局部回声偏强, 出现回声增强及小囊状改变, 特别是散在分布的小囊状改变为其特征。本文38例, 出现小囊状改变者21例, 其中内膜厚度<5 mm者2例, 内膜厚度5~8 mm者9例, >8 mm者8例。服药1年出现小囊状改变者2例, 服药2年出现小囊状改变者6例, 服药3年及以上出现小囊状改变者13例。对8例小囊状改变伴有子宫内膜增厚或息肉样改变者进行宫腔镜检查, 病理提示囊腺增生5例, 内膜萎缩1例, 单纯增生2例, 均未见不典型增生。

本文从患者开始服药, 每隔6个月或1年进行随访, 最短服药时间1年, 最长服药时间为5年, 未发现子宫内膜癌, 可能与本次样本少和随访时间短有关。朱娟英[3]认为TAM应用2年后可以明显增加子宫内膜良性病变的发病率, 随着服药时间的延长, 也可引起子宫内膜癌, 但子宫内膜癌的发病率很低, 它的发病率与服药的时间成正相关, 尤其在服药超过5年, 这与本文基本相符。故应用TAM治疗乳腺癌应选择合理的疗程, 一般选用5年, 且服药2年后应加强对子宫内膜的监测力度, 可每3个月或半年复查一次阴道超声, 发现良性病变及不典型增生, 应积极处理, 防止病情进一步加重。Cohen等[4]提出阴道超声下子宫内膜厚度≥8 mm为诊断子宫内膜增厚的标准, 需做活检;子宫内膜厚度<5 mm不需活检。内膜厚度在5~8 mm之间的需要结合其他危险因素综合分析。本文以8 mm为标准, 对12例患者行诊断性刮宫及宫腔镜检查, 报告单纯性增生2例, 内膜息肉4例, 囊腺增生5例, 萎缩的1例。

乳腺癌术后患者口服TAM会对子宫内膜产生一定的影响, 特别是绝经后妇女[5]。所以临床长期使用TAM的患者, 必须定期严格监测, 监测子宫内膜最常用的方法为阴道超声检查, 它经济、方便、无创, 能清晰显示子宫内膜结构并准确测量内膜厚度, 是目前评价子宫内膜的一种可靠实用的方法。

摘要：目的 通过超声观察乳腺癌术后长期服用三苯氧胺患者子宫内膜的变化及声像图特征。方法对2010年3月至2014年3月在我院门诊复查的38例乳腺癌术后长期服用三苯氧胺患者102次超声检查进行回顾分析。结果 38例乳腺癌术后服用三苯氧胺患者, 分别于服药半年、1年、2年、3年及≥4年进行102次超声检查, 超声下内膜变化:服药半年基本无明显增厚, 服药1年后子宫内膜有不同程度改变, 以内膜增厚、内膜息肉样病变、内膜小囊状改变为明显, 尤其以散在分布的小囊状改变为特征。而且服药时间越长, 改变越明显。结论长期服用三苯氧胺后子宫内膜病变发生率高, 以内膜增厚、内膜息肉样病变及内膜小囊状改变为明显, 特别是散在分布的小囊状改变为特征。阴道超声能清晰显示子宫内膜结构并准确测量内膜厚度, 是目前评价子宫内膜的一种可靠实用的方法。

关键词：乳腺肿瘤,子宫内膜,阴道,超声检查

参考文献

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三苯氧胺 篇2

【关键词】平消胶囊；三苯氧胺；乳腺癌后期；临床效果

文章编号：1004-7484（2013）-11-6824-01

乳腺癌若不及时治疗，病情愈加严重，严重威胁患者的生命安全。为了更好地研究平消胶囊联合三苯氧胺在乳腺癌后期的治疗效果，现选取我院66例乳腺癌患者作为临床研究资料，做出以下报告。1资料和方法

1.1临床资料将2011年3月至2012年5月在我院进行乳腺癌后期治疗的66例患者随机分为观察组和对照组，患者均为女性，年龄25-78岁，平均年龄45.6±1.2岁，患者中有45例PR（+），12例（-），9例不详。分组治疗后对所有患者进行跟踪回访。

1.2方法给予观察组33例患者平消胶囊和三苯氧胺治疗：6粒Tid平消胶囊，11mgBid三苯氧胺；给予对照组33例患者单纯使用11mgBid三苯氧胺，并配合使用B620mgTid维生素。治疗半年后，观察分析两组的临床效果，并做出评价。2结果

2.1效果评价经分组治疗后，分析其临床效果如下：观察组33例患者中，完全缓解9.1%（3/33），部分缓解69.7%（23/33），稳定15.2%（5/33），恶化6.0%（2/33），总有效率为78.8%（完全缓解+部分缓解）；对照组33例患者中，完全缓解3.0%（1/33），部分缓解45.5%（15/33），穩定36.4%（12/33），恶化15.1%（5/33），总有效率为48.5%（完全缓解+部分缓解）；观察组的临床疗效明显优于对照组，且差异较大，P<0.05，具有统计学意义。

2.2不良反应情况治疗后，两组患者出现不同程度的不良反应，包括子宫内膜增厚，阴道分泌物增加、白细胞降低、深静脉血栓形成、四肢水肿、四肢疼痛、乳房增生等，其中观察组的不良反应情况如下：子宫内膜增厚，阴道分泌物增加的为24.2%（8/33），胃肠道反应，白细胞降低的为18.2%（6/33），发生对侧乳房增生的为27.3%（9/33），患四肢水肿的为3.0%（1/33），四肢疼痛的为9.1%（3/33）。对照组不良反应情况：子宫内膜增厚，阴道分泌物增加的为78.8%（26/33），胃肠道反应，白细胞降低的为87.9%（29/33），深静脉血栓形成3.0%（1/33），发生对侧乳房增生的为60.1%（20/33），患四肢水肿的为9.1%（3/33），四肢疼痛的为36.4%（11/33）。显然，观察组出现不良反应率明显低于对照组，且差异较大，P<0.05，具有统计学意义。3讨论

本研究中，在乳腺癌后期的治疗中，采用平消胶囊联合三苯氧胺治疗疗效显著，能有效减轻患者疼痛和减少不良反应的情况，治疗后患者的食欲增加、睡眠质量提高、精神状态良好，从而提高了患者的生活质量。在治疗中服用平消胶囊，可有效减少三苯氧胺对患者的副作用，促使疾病进展期延长，提高患者的生活质量，值得临床推广。参考文献

三苯氧胺 篇3

1 对象与方法

1.1 研究对象

本文收集自2002年1月至2004年6月在我院因乳腺癌术后, 雌孕激素受体阳性接受三苯氧胺内分泌治疗的患者102例, 绝经前60例, 绝经后42例, 平均年龄45±3. 5岁, 连续服用时间5年, 服用方法与剂量:10mg每日2次。同期乳腺癌术后患者64例, 雌孕激素受体阴性而未接受三苯氧胺内分泌治疗, 绝经前40例, 绝经后24例, 平均年龄49±2.4岁。

1.2 研究方法

所有乳腺癌术后患者均接受阴道超声检查排除子宫内膜病变。研究组和对照组的病人每半年复查阴道超声1次。对绝经后患者子宫内膜厚度>5mm者判为存在子宫内膜病变可能;对绝经前患者经前子宫内膜厚度>15mm者判为存在子宫内膜病变可能;对绝经前或绝经后出现阴道不规则流血患者也判为存在子宫内膜病变可能。对判为子宫内膜病变可能患者均予宫腔镜检查, 并予诊刮活检术。

1.3 统计学处理

均采用χ2检验。

2 结果

2.1 研究组与对照组子宫内膜病变发生率比较

研究组102例中病理检查发现子宫内膜病变42例, 发生率为41.18%;对照组64例中发现子宫内膜病变8例, 发生率为12.50%;两组比较有统计学意义 (χ2=15.36, P<0.01) 。其中, 研究组子宫内膜息肉30例, 子宫内膜增生10例, 子宫内膜不典型增生1例, 子宫内膜癌1例;对照组子宫内膜息肉6例, 子宫内膜增生2例, 未发现子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌。两组患者具体病理检查情况见表1。

2.2 不同服药年限研究组与对照组子宫内膜病变发生率比较

研究组102例在服药2年时就出现子宫内膜病变30例, 发生率 (29.41%) , 其中子宫内膜息肉23例, 子宫内膜增生7例;对照组64例2年随访时发现子宫内膜病变4例, 发生率6.25%, 其中子宫内膜息肉3例, 子宫内膜增生1例, 两组比较有统计学意义 (χ2=12.95, P<0.01) 。研究组在服药5年时出现1例子宫内膜不典型增生及1例子宫内膜癌 , 对照组5年时未发现子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌。

3 讨论

三苯氧胺是一种选择性雌激素受体调节剂, 已成为防治各期乳腺癌的一线内分泌药物, 通过竞体而起作用[1], 然而三苯氧胺的广泛应用, 其双重作用也逐渐被发现, 实验证明三苯氧胺在某些靶组织中表现出了部分雌激素样作用, 这些作用有益于绝经后妇女的骨骼及心血管等系统[2], 但同时又会引起子宫内膜细胞的增殖及肥大, 使子宫内膜出现息肉-增生-恶性肿瘤[3]等多样的病理组织学变化, 文献报道三苯氧胺可以引起39.86%乳腺癌服用者的子宫内膜发生病变, 其中子宫内膜息肉占23.11%, 子宫内膜增生占8%, 子宫内膜癌占3%[4], 本组病例发现应用三苯氧胺后导致子宫内膜息肉发生率29.4%, 子宫内膜增生发生率9.80%, 子宫内膜不典型增生发生率0.98%, 子宫内膜癌发生率0.98%, 与文献报道相似。

本研究组常规定期超声检查, 提示子宫内膜病变可能或有不规则阴道流血症状者, 均行宫腔镜检查和诊刮活检术。发现服药2年时子宫内膜息肉、内膜良性增生的发生率就较高, 服药5年时发现1例子宫内膜不典型增生和1例子宫内膜癌。三苯氧胺应用2年后可以明显增加子宫内膜良性病变的发病率, 随着服药时间的延长, 也可引起子宫内膜癌, 但子宫内膜癌的发病率很低, 它的发病率与服药的时间成正相关, 尤其在服药超过5年[5]。故应用三苯氧胺治疗乳腺癌应选择合理的疗程, 一般选用5年, 且服药2年后应加强对子宫内膜的监测力度, 可每3个月复查一次阴道超声, 发现良性病变及不典型增生, 也应积极处理, 防止病情进一步加重。应用三苯氧胺后可导致子宫内膜病变的增加, 正确掌握病变的临床特点及采用行之有效的监测方法和早期诊断手段, 以阻断子宫内膜病变的进一步发展。

目前三苯氧胺广泛用于对激素受体敏感的各期乳腺癌的治疗和预防, 降低复发率, 显著提高了患者的生存率。虽然三苯氧胺增加了乳腺癌妇女发生子宫内膜癌的危险性, 但只要提高警惕, 子宫内膜癌不难早期发现。而乳腺癌发病率高、相对预后差, 故使用三苯氧胺利大于弊[6], 对使用三苯氧胺的妇女定期进行妇科检查及常规超声检查, 对有症状者或超声检查提示子宫内膜病变可能者行宫腔镜检查或诊刮活检术, 以便早期发现子宫内膜癌 , 尽早治疗。

摘要：目的:观察乳腺癌患者术后长期服用三苯氧胺对子宫内膜病变的影响。方法:回顾性分析2002年1月至2004年6月166例乳腺癌患者手术后临床资料。其中102例为雌孕激素受体阳性者, 并接受三苯氧胺内分泌治疗作为研究组;其余64例为雌孕激素受体阴性者, 未接受三苯氧胺治疗作为对照组。所有患者定期复查阴道超声, 发现子宫内膜病变可疑者予宫腔镜检查和诊刮活检术。结果:研究组子宫内膜病变发生率为41.18% (42/102) , 对照组子宫内膜病变发生率为12.50% (8/64) , 组间差异有统计学意义 (P<0.01) 。结论:长期服用三苯氧胺可增加乳腺癌患者术后子宫内膜病变发生率。

关键词：乳腺癌,三苯氧胺,子宫内膜病变,病理组织学

参考文献

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三苯氧胺 篇4

关键词：乳腺增生,三苯氧胺,治疗结果

乳腺增生是女性最常见的乳腺良性病变类型, 本质为乳腺组织导管和乳腺小叶结构发生退行性病变, 可引起进行性结缔组织生长[1]。相关临床研究显示, 乳腺增生患者临床表现主要有乳房周期性胀痛或持续疼痛[2], 降低了患者生活质量, 严重影响患者正常工作、学习和生活[3]。研究和探讨有效治疗乳腺增生的可靠方法, 为乳腺增生的临床治疗和研究提供参考依据意义重大。本研究旨在探讨三苯氧胺治疗乳腺增生的疗效及安全性, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年12月—2013年12月泸州医学院附属中医医院收治的乳腺增生患者156例, 均符合乳腺增生的临床诊断标准, 其中未婚26例, 已婚130例;年龄30~55岁, 平均 (47.5±8.8) 岁;持续性疼痛56例, 周期性疼痛100例。采用随机数字表法将患者分为治疗组与对照组, 各78例。治疗组中未婚13例, 已婚65例;年龄31~54岁, 平均 (47.0±9.0) 岁;持续性疼痛28例, 周期性疼痛50例。对照组中未婚13例, 已婚65例;年龄30~55岁, 平均 (48.1±8.3) 岁;持续性疼痛28例, 周期性疼痛50例。两组患者婚姻情况、年龄、疼痛类型比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

治疗组患者予以三苯氧胺 (扬子江药业生产, 批号:12870012) 口服, 2次/d, 10mg/次。对照组患者予以乳癖消 (扬子江药业生产, 批号:29703316) 口服, 3次/d, 10mg/次。两组患者均治疗3个月。

1.3观察指标

观察两组患者临床疗效、血清雌二醇 (E2) 水平及不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

治愈:临床症状消失, 疼痛消失, 触诊肿块消失, 停药3个月无复发;显效:肿块缩小>50%, 疼痛明显缓解;有效:肿块缩小1/3, 疼痛症状减轻;无效:相关症状无改变或加重。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.5统计学方法

采用SPSS 15.0软件包进行数据处理, 计量资料以±s表示, 采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗组患者总有效率高于对照组, 差异有统计学意义 (χ2=6.838, P<0.05, 见表1) 。

2.2 血清E2水平

治疗组患者血清E2水平为 (352.3±23.5) pmol/L, 低于对照组的 (412.3±32.5) pmol/L, 差异有统计学意义 (t=13.233, P<0.05) 。

2.3 不良反应发生情况

治疗组患者不良反应发生率低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05, 见表2) 。

注:与对照组比较, *P<0.05

注:与对照组比较, *P<0.05

3 讨论

近年来, 乳腺增生发病率呈上升趋势[4]。有文献报道显示, 我国乳腺增生发病率为30%~50%[5], 同时患者癌变率约3%, 影响女性身心健康, 故研究乳腺增生可靠治疗方法具有重要的现实意义。长期以来, 对乳腺增生症的临床治疗, 国内研究一直关注于中医治疗方法, 但中医治疗乳腺增生症的整体效果并不理想[6]。近年来临床研究结果显示, 三苯氧胺治疗乳腺增生具有一定的优势[7]。

三苯氧胺属非甾体类抗雌激素类新药, 其作用机制主要是通过与靶细胞胞质雌激素受体竞争性结合, 阻断雌激素效应, 发挥抗肿瘤和抗乳腺增生作用[8,9,10]。20世纪70年代开始有文献报道三苯氧胺主要用于治疗绝经后乳腺癌及靶细胞胞质雌激素受体阳性乳腺癌, 对卵巢癌、宫体癌亦有效。文献研究表明, 三苯氧胺治疗乳腺增生与其他治疗方法比较, 可有效降低患者的血清E2水平, 使疼痛及肿块消失, 不良反应少, 临床疗效好[6]。

本研究结果显示, 治疗组患者总有效率高于对照组, 血清E2水平和不良反应发生率低于对照组。本研究结果与国内外同类报道结果相一致, 三苯氧胺治疗乳腺增生的整体优势及安全性均得到证实, 并在临床实践过程中得到了广大患者的厚爱, 是临床治疗乳腺增生的有效治疗方案。

综上所述, 三苯氧胺治疗乳腺增生的疗效显著, 不良反应少, 安全性高, 值得临床推广应用。

参考文献

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三苯氧胺 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机抽取笔者所在医院2011年10月-2012年10月收治的120例乳腺增生患者, 均为女性, 年龄23~56岁, 平均 (38.1±1.0) 岁, 随机分为两组, 对照组60例, 年龄23~56岁, 平均 (38.0±1.1) 岁, 观察组60例, 年龄23~56岁, 平均 (38.1±1.2) 岁, 两组患者性别、年龄、等比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

对照组采用三苯氧胺给予患者治疗, 具体的用药方法如下:三苯氧胺, 口服, 10 mg/次, 2次/d, 连续服用3个月;观察组在对照组的基础上, 配伍乳癖消治疗, 具体的用药方法如下:三苯氧胺, 口服, 10 mg/次, 2次/d, 乳癖消, 4片/次, 3次/d, 连续服用3个月, 3个月为一疗程。

1.3 疗效判定标准

以全国中医外科学会制定的乳腺增生疗效标准为参照依据, 有效, 患者肿块直径缩小, 疼痛症状逐渐消失;无效:患者的症状没有任何改善, 肿块无缩小, 甚至于病情加重[3]。

1.4 统计学处理

采取SPSS 13.0软件实施统计分析, 计数资料采用X2检验, 计量资料用 (±s) 表示, 采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

对照组治疗有效率为66.7%, 观察组治疗有效率为96.7%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

2.2 两组不良反应比较

对照组不良反应4例, 观察组不良反应0例, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

乳腺增生作为一种临床常见疾病, 目前其发病率在乳房疾病中占据首位, 引起了广大医务人员的高度重视。临床上主要采用三苯氧胺治疗乳腺增生, 属于一种内分泌疗法, 近来随着临床医学水平的进步与发展, 发现三苯氧胺配伍乳癖消治疗乳腺增生可以大大降低副反应, 而且有利于治疗效果的提升。

3.1 病理机制

乳腺增生属于非肿瘤、非炎性疾病, 可以发生于青年期以后的任何一个年龄段, 多发于中青年妇女。现代医学认为乳腺增生是由于患者下丘脑、垂体、性腺轴等发生紊乱所导致的, 乳腺增生则主要是指纤维组织增生和乳腺上皮增生、乳小叶和乳腺组织导管在结构上的退行性病变以及性结缔组织的生长, 该病以乳腺胀痛和肿块出现为主要临床特点, 同时还伴有不同程度的囊肿、导管囊球扩张等。临床认为患者发病原因主要与患者体内的激素调节有直接关系, 即雌激素与孕酮的比例失衡, 雌激素比例相对增多, 从而引发周围组织的过度增生[4,5]。

3.2 治疗机制

目前, 三苯氧胺治疗乳腺增生的机理已经得到证实, 但是在治疗中发现不少的消化系统不良反应, 如呕吐、恶心、胃脘部不适等, 导致患者不能坚持用药, 使得疗效降低[6]。研究发现采用三苯氧胺配伍乳癖消治疗乳腺增生, 疗效确切, 安全可靠, 本组研究结果显示:对照组治疗有效率为66.7%, 观察组治疗有效率为96.7%, 观察组治疗效果明显优于对照组, 对照组不良反应4例, 观察组不良反应0例, 观察组不良反应现象明显少于对照组, 由此可见三苯氧胺配伍乳癖消治疗乳腺增生具有明显的治疗效果。这是由于乳腺增生患者存在着内分泌改变, 三苯氧胺可以阻断过高雌激素作于乳腺组织, 抑制乳腺组织及周围组织的过度增生, 确保增生组织复原, 而配伍乳癖消, 可以与三苯氧胺发生协同作用, 进而取得更好的临床疗效。

摘要：目的:探讨三苯氧胺配伍乳癖消治疗乳腺增生的临床效果。方法:随机抽取笔者所在医院2011年10月-2012年10月收治的120例乳腺增生患者, 平均分为两组, 观察组和对照组, 观察组采用三苯氧胺配伍乳癖消治疗, 对照组采用三苯氧胺治疗, 对两组患者的治疗效果进行评价分析。结果:对照组治疗有效率为66.7%, 观察组治疗有效率为96.7%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) ;对照组不良反应4例, 观察组不良反应0例, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论:采用三苯氧胺配伍乳癖消治疗乳腺增生, 疗效确切, 安全可靠, 值得临床推广与应用。

关键词：三苯氧胺,乳癖消,乳腺增生

参考文献

[1]唐恩辉.自拟消癖散结汤联合三苯氧胺治疗乳腺增生41例[J].中国中医药现代远程教育, 2011, 9 (6) :54-55.

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[4]刘扬, 庞达.消结安胶囊与三苯氧胺治疗乳腺增生的疗效比较[J].中医药学报, 2013, 41 (2) :86-88.

[5]Bascom J L, Fata J E, Hirai Y, et al.Epimorphin overexpression in the mouse mammary gland promotes alveolar hyperplasia and mammary adenocarcinoma[J].Cancer Research, 2011, 27 (4) :72.

三苯氧胺 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组共选择726例临床确诊的女性患者, 年龄最小20岁, 最大61岁, 平均年龄36岁。乳块发生于单侧乳房78例 (10.74%) , 双侧乳房648例 (89.26%) ;局灶型318例 (43.8%) , 弥散型408例 (56.2%) 。

1.2 治疗方法

平消胶囊6～8粒每日3次口服, 三苯氧胺片10 mg, 每日2次口服。两药均须饭后服用, 用药时间6个月～18个月, 平均8个月。

1.3 乳腺疾病常见种类

(1) 乳腺增生。其在乳房疾病中发病率最高, 临床表现为早期乳房有触痛感, 月经前疼痛加剧, 严重者呈持续性疼痛, 有时疼痛放射至腋部、肩背部及上肢处。常在乳房内有多个大小不等而较硬的不规则结节, 分界欠清, 活动较好。现代医学认为与内分泌紊乱、卵巢功能失调有关; (2) 乳腺纤维瘤。其是乳房内最常见的肿瘤, 多见于青年女性, 与体内雌激素过高有关。临床表现有卵圆形或圆形肿块, 表面光滑, 质地中等硬度, 与周围组织分界清楚, 与皮肤无粘连, 易被推动; (3) 乳腺囊肿。最常见的是单纯囊肿与积乳囊肿, 前者最初症状一般是圆形或椭圆形乳腺肿物, 直径常在2 cm～3 cm, 单侧多见, 位于乳晕区外的乳腺周边部位, 轻度触痛, 边界清楚, 表面光滑, 稍活动;后者又称乳汁潴留样囊肿, 较前者少见, 直径约为1 cm～2 cm左右, 偶有3 cm以上者, 可见于乳房的任一部位, 乳房深部常见; (4) 乳腺癌。其是发生于乳腺的恶性肿瘤, 现已跃居妇科恶性肿瘤首位, 全球每年约100万女性死于该病, 世界卫生组织已将其列为威胁女性健康的“头号杀手”。发病与遗传有关, 绝经期后的妇女发病率较高, 表现为乳腺内有质地坚硬的肿块, 无压痛感, 边界不清, 推之不活动, 短期内增大明显, 伴腋下或锁骨上淋巴结肿大, 或伴乳头内陷、乳头溢液, 且两侧乳头不在同一水平线上, 乳房皮肤呈橘子皮样改变。

1.4 疗效判定标准

无效:疼痛无改变, 肿块大小、硬度无改变;有效:疼痛明显缓解, 肿块变软, 肿块退缩25%;好转:偶痛或触之稍痛, 肿块退缩25%～50%;部分消失:疼痛消失, 融合成团的肿块软化并散开, 肿块退缩50%;完全消失:疼痛消失, 肿块消失, 无乳头溢液且维持半年以上者。

2 结果

本组有效率达100%, 部分治愈率为5.92% (43/726) , 完全治愈为94.08% (638/726) .

3 讨论

乳腺腺病是一种慢性乳腺良性增生性疾病, 多半与女性内分泌功能紊乱有关, 是生理性增生与复旧不全造成的乳腺组织结构紊乱, 即非炎症, 亦非肿瘤。其发病原因虽不太十分清楚, 但目前多数学者认为与卵巢功能失调有关, 可能系孕酮与雌激素比例失调即孕酮分泌减少或相对不足, 雌激素水平正常或相对增多所致乳腺导管上皮和纤维组织不同程度的增生和末梢腺管或腺泡形成囊肿。临床上表现为乳腺疼痛、触痛、腺体增厚, 可触及囊性肿块或结节性硬块, 甚至在硬块表面出现硬嵴, 个别可伴有乳头溢液。其并非是单一激素的效应, 可能是多种激素如催乳素等共同作用的结果。

多数患者在经前5 d～7 d起单侧或双侧乳房疼痛, 以外上象限居多, 然而本组资料仅占43.8%.患侧触痛明显, 并随上肢活动, 衣服摩擦, 咳嗽而疼痛加剧, 甚至有患者因疼痛而要求切除乳房。乳块在经前明显增大变硬, 而经后疼痛缓解或消失, 肿块变软缩小。局灶型乳块多位于乳腺的外上象限, 边界不清, 与周围腺体稍有固定, 本组单侧乳块占10.74%, 双侧乳块占89.26%, 乳块超越一个象限呈弥散性分布。本组弥散型占56.2%, 乳块常以单个或融合成团, 甚至片状硬块出现。约5%的患者伴有乳头溢液 (呈淡色、乳白色、棕色或淡血性) 。

目前有许多药物能缓解或改善疼痛症状, 但不能根治增生后的病理改变。笔者在多年的临床治疗中体会到很多药物不能有效地改善乳腺增生后的病理改变, 对中重度乳腺腺病疗效甚差, 因而自2009年起对中重度乳腺腺病者, 乳块弥散、质硬或带嵴者, 或经过其他药物治疗无效者, 均给予平消胶囊联合三苯氧胺片治疗, 临床收到十分满意的疗效。部分治愈率达5.92%, 完全治愈率达94.08%.

三苯氧胺为雌激素受体拮抗剂, 其与体内雌激素竞争受体, 从而阻滞雌激素刺激乳腺腺管及管周纤维组织过度增生, 避免腺体、小叶间腺管组织进一步增生变硬。此外, 还可以降低血清催乳素水平, 降低血清低密度脂蛋白胆固醇。临床资料表明其缓解疼痛甚为迅速有效, 并使乳块变软及部分退缩。

平消胶囊是中国抗癌协会监制的纯中药制剂, 依据祖国医学理论和辨证施治原则由郁金、白矾、火硝、五灵脂、干漆、马钱子、仙鹤草等结合配伍。本组资料表明单用平消胶囊, 疼痛缓解率为70%, 肿瘤退缩率达75%左右, 其副作用偶有胃区不适及轻微皮肤瘙痒, 故而一般需要餐后服用。

乳腺疾病是困扰女性的多发疾病, 发病原因目前尚不十分清楚, 多数认为来自生活、工作中的压力过大精神抑郁造成内分泌失调, 从而使乳腺疾病发病率呈明显攀升趋势, 乳腺癌发病率也在逐年增高。所以开展乳腺疾病的普查普治及科普知识宣传工作非常重要, 谨提出以下注意事项以供参考: (1) 选择合适的胸罩, 不要束胸过紧和睡觉时戴胸罩。 (2) 保持乐观情绪, 避免生气、发怒和精神压力过大。长期处在精神压抑状态, 乳腺疾病发生率高, 中医有一句话说得好———气滞血瘀, 只有气血通畅才不会有疾病的发生。 (3) 合理应用营养品, 不要滥用含有雌激素的保健品或化妆品。提倡喝绿茶, 不吸烟, 不过多饮用咖啡。 (4) 保护乳房, 不要因乳房的挤压伤造成乳腺疾病的发生。做好辐射损伤的防护, 不要长时间接触电脑及接、打手机。 (5) 正常婚恋、不过早或过晚生育或不育、不哺乳。 (6) 加强体育锻炼, 多走路, 慢跑步, 不用力跳。 (7) 坚持乳房自查, 发现异常, 不要延误就医。

三苯氧胺 篇7

关键词：夏枯草片,三苯氧胺,乳腺增生症

乳腺增生症是30~50岁妇女最常见的乳房疾病, 临床以乳房胀痛、一侧乳房或双侧乳房扪及条索状肿块、边界模糊为主要症状, 超声检查显示有小叶增生或纤维组织增生等, 严重影响患者的生活质量。本研究通过应用夏枯草片联合三苯氧胺治疗乳腺增生症患者, 取得较满意疗效, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2010年11月—2011年11月收治的乳腺增生症患者70例, 随机分为治疗组与对照组各35例。治疗组患者, 年龄23~56岁, 平均年龄 (41.2±8.2) 岁;病程2~10个月, 平均病程 (5.3±1.9) 个月。对照组患者, 年龄22~57岁, 平均年龄 (42.5±7.9) 岁;病程3~10个月, 平均病程 (5.6±1.6) 个月。两组患者年龄、病程等比较均无显著差异 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 临床诊断

入选标准: (1) 70例患者均符合《现代中医乳房病学》[8]关于乳腺增生症的诊断标准[2]; (2) 所有患者均表现为不同程度的乳房疼痛、乳房肿块及月经失调等症状, 且经B超及X线检查确诊; (3) 本次研究已获伦理委员会批准, 且所有患者均签署知情同意书。排除标准: (1) 生理性乳痛、乳腺肿块者; (2) 药物过敏者; (3) 精神疾病者; (4) 难以配合治疗者。

1.3 治疗方法

对照组患者给予三苯氧胺 (扬子江药业集团有限公司, 国药准字H32021472) , 口服, 5mg/次, 1日2次, 4周为1个疗程, 连续服用4个疗程。

观察组患者给予夏枯草片联合三苯氧胺治疗, 具体如下:三苯氧胺口服, 5mg/次, 1日2次;夏枯草片 (成都森科制药有限公司, 国药准字Z20080508) 口服, 6片/次, 1日2次, 4周为1个疗程, 连续服用4个疗程。

1.4 观察指标与疗效判定标准

对两组患者的临床疗效及不良反应发生情况进行比较、分析。临床疗效判定以《中医病证诊断疗效标准》为依据[1]:痊愈:临床症状完全消失, 停药3个月内无复发;显效:临床症状显著缓解, 疼痛消失, 乳块最大直径减小>50%;有效:疼痛有所减轻, 乳块最大直径减小<50%, 或疼痛未缓解, 乳块最大直径减小>50%;无效:乳块未缩小甚至增大变硬, 或疼痛减轻, 但乳块未缩小。所有患者均于月经后1周判定其临床疗效, 排除生理因素对临床症状的影响。

1.5 统计学方法

应用SPSS16.0软件对所得数据进行统计分析, 计数资料采用χ2检验, P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比

经治疗后, 治疗组患者总有效率为97.14%, 对照组患者总有效率为77.14%。治疗组总有效率明显高于对照组, 差异显著, 具有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

[n (%) ]

[n (%) ]

2.2 两组患者不良反应发生情况对比

治疗组发生不良反应恶心、呕吐1例, 不良反应发生率为2.86%;对照组发生不良反应6例, 其中恶心、呕吐2例, 月经不调3例, 腹胀1例, 不良反应发生率为17.14%。两组不良反应发生率比较差异显著 (P<0.05) , 具有统计学意义。见表2。

3 讨论

乳腺增生症属妇科常见疾病, 既非炎症, 又非肿瘤, 属乳腺导管及小叶结构上的进行性及退行性变化。现代医学认为[2], 该病的发病原因为雌激素和孕激素分泌紊乱, 雌激素分泌过多, 孕激素分泌减少, 刺激乳腺实质增生, 且孕酮对机体雌激素的抑制作用减弱, 使患者乳腺内导管及纤维组织过度增生, 最终导致病症产生。临床常用雌激素受体拮抗剂三苯氧胺治疗本病, 该药可对雌激素作用于乳腺组织的过度刺激产生良好的阻断作用, 有效缓解因机体激素紊乱引起的肿胀、疼痛以及上皮过度增生, 尤其对于疼痛增生症镇痛效果更佳, 但长期服用会引起女性月经周期紊乱等不良反应, 严重影响女性患者的生活质量。

中医学认为乳腺增生症属于“乳癖”范畴, 金元医家朱丹溪《丹溪心法》曰:“乳房, 阳明所经;乳头, 厥阴所属”, 为后世医家治疗乳房疾病从肝论治奠定了理论基础。患者多因情志不调、肝气郁滞、痰瘀互结所致乳房胀痛、乳中结块。足厥阴肝经“起于足大趾, 挟胃, 经乳头下期门穴, 上贯膈, 布胁肋”, 其循行奠定了乳房疾病与肝相关的经络基础。夏枯草片主要成分为夏枯草, 因“夏至后即枯”得名, 味辛、苦, 性寒, 归肝经, 辛以行散, 具有清肝散结、消肿止痛、明目清火之功效, 对增生结节有良好的消散功能, 善于治疗头痛眩晕、瘰疬、瘿瘤、乳痈肿痛、乳腺增生症等。《本草通玄》记载夏枯草“补养厥阴 (肝) 血脉, 止痛”。夏枯草入肝经, 清肝火, 散郁结, 善于治疗肝郁气滞、火热内蕴的乳腺增生症。现代研究表明, 夏枯草含有丰富的黄酮类、三萜类、多糖类物质, 能有效抑制金黄色葡萄球菌的生长[3], 治疗致病菌引起的炎症疾病。李军等[4]研究夏枯草提取物能诱导人淋巴瘤Raji细胞凋亡, 为临床运用中药治疗肿瘤提供指导意义。

将夏枯草片与三苯氧胺联合应用, 可起化痰散结、调理冲任、疏肝理气等功效, 可从根本上将乳腺增生原发因素消除, 获得良好的临床治疗效果。本研究对采用夏枯草片联合三苯氧胺治疗的治疗组与采用三苯氧胺单药治疗的对照组进行对比分析, 结果显示治疗组总有效率明显高于对照组, 与李瑞[5]的研究结果基本一致, 表明夏枯草片联合三苯氧胺治疗乳腺增生症可有效提高治疗有效率, 缓解临床症状, 效果显著。另外, 治疗组的不良反应发生率明显低于对照组, 与朱兆芳[6]研究结果相似。

综上所述, 夏枯草片联合三苯氧胺治疗乳腺增生症, 可有效提高治疗效果, 促进临床症状的缓解, 减轻患者痛苦, 不良反应少, 疗效显著, 安全可靠, 值得临床推广应用。

参考文献

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[5]李瑞.三苯氧胺联合中成药治疗乳腺增生疗效的Meta分析[J].中国医学创新, 2013, 10 (20) :143-145.

三苯氧胺 篇8

1 材料与方法

1.1 实验材料

人乳腺癌细胞MCF-7 Ca购自中国科学院上海细胞库;胎牛血清、DMEM培养液和0.25%胰蛋白酶购于Gbico公司;4- 羟三苯氧胺 (4-hydroxytamoxifen, 4-OH-TAM, OHT) 、四甲基偶氮唑盐 (MTT) 、二甲基亚砜 (DMSO) 等购自Sigma公司;Annexin V-FITC& PI试剂盒为ADL公司产品;流式细胞仪 (FACSAria) 、酶标仪分别为BD、Bio-Rad公司产品。

1.2 TAM诱导建立三苯氧胺耐药乳腺癌细胞株

采用高浓度短时间OHT冲击法[1,2]诱导人乳腺癌三苯氧胺耐药细胞株 (MCF-7Ca/TAM-R) :常规培养雌激素受体阳性的人乳腺癌细胞株MCF-7Ca, 取对数生长期细胞接种于直径10 cm培养皿中, 观察细胞生长状态良好, 加入OHT (终浓度10-6mol/L) 并每2~3 d换液 (含等浓度OHT) 1 次。在上述培养环境培养21 d, 有限稀释法获得乳腺癌三苯氧胺耐药细胞株MCF-7Ca/TAM-R, 并在无药物干预下扩增, 在含耐药维持浓度 (maintain concentration of OHT resistant, mc OHT) 为10-7mol/L的OHT培养液中维持MCF-7Ca/TAM-R的耐药性。

设置5 个OHT浓度梯度, 四甲基偶氮唑蓝法 (MTT) 计算不同浓度下细胞的生长率, 确定50%细胞存活的药物浓度, 即药物半数抑制浓度 (50% inhibiting concent ration, IC50) , 计算耐药指数 (resisitant index, RI) 。RI= 耐药细胞IC50/ 亲本细胞IC50。

1.3 实验分组

将MCF-7Ca/TAM-R细胞分为实验组、阴性对照组和空白对照组。实验组:根据槲皮素给药浓度又分为实验1 组 (10μmol/L) 、实验2 组 (25μmol/L) 及实验3 组 (50μmol/L) ;各浓度组再分成2 个亚组, a组:槲皮素+OHT同时干预组 (联合用药组) , b组:槲皮素干预12 h后加入OHT序贯干预组 (序贯用药组) ;阴性对照组:在MCF-7Ca/TAM-R细胞培养基中加入OHT;空白对照组:在MCF-7Ca/TAM-R细胞培养基中不加任何药物。OHT给药终浓度为10-6mol/L。

1.4 噻唑蓝法检测槲皮素诱导下各组细胞的增殖抑制率

将各组细胞分别接种于96 孔培养板, 每孔接种100μL (约1×104个细胞) , 每孔细胞设6 个复孔, 分别于末次加药后24、48 及72 h每孔加50μL1×MTT, 37℃孵育4 h, 使MTT还原为甲月替。吸出上清液, 每孔加150μL DMSO, 37℃振荡20 min, 使甲月替结晶充分溶解。于酶标仪上570 nm波长处检测每孔测定的吸光度 (OD) 值, 以全细胞培养液不加细胞的孔调零, 计算细胞增殖抑制率 (inhibition rate, IR) 。IR= (对照组OD值- 用药组OD值) / 对照组OD值×100%

1.5 流式细胞术检测槲皮素诱导下各组细胞的凋亡

各组MCF-7Ca/TAM-R细胞分别于末次加药48 h后, 用0.25%胰蛋白酶消化, 制成单细胞悬液。预冷PBS洗涤2 次, 加入70%冰乙醇, 4℃固定18 h。调整细胞浓度为106/m L, 取1 m L细胞悬液, PBS洗3 次, 重悬于1 m L PI染液中, 室温避光染色30 min, 置流式细胞仪分析:使用340 nm紫外线激发, 最大发射波长620 nm (红色) 。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析, 计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 用方差分析, 组间比较用LSD法;计数资料用 χ2检验, P <0.05 为差异有统计学意义;计数资料组间比较采用分割 χ2检验, α 矫正值=0.05÷22 (分割次数) ≈0.002, P <0.002为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三苯氧胺耐药乳腺癌细胞株细胞的建立

高浓度短时间的OHT (终浓度10-6mol/L) 持续冲击诱导, 获得MCF-7Ca/TAM-R细胞。观察不同浓度OHT干预后细胞的增殖活性, MTT结果显示低浓度 (10-8mol/L) 时已经出现亲本细胞MCF-7Ca生长明显受抑, 而MCF-7Ca/TAM-R出现增殖效应。IC50 (MCF-7Ca/TAM-R) =[ (17.94 ±4.25) ×10-3]mol/L, IC50 (MCF-7Ca) =[ (1.28±0.03) ×10-3]mol/L, 差异具有统计学意义 (P <0.05) , RI= 耐药细胞IC50/ 亲本细胞IC50= (14.02±3.05) 倍, MCF-7Ca/TAM-R细胞构建成功。

2.2 槲皮素诱导三苯氧胺作用下的耐药乳腺癌细胞株增殖受抑

各组MCF-7Ca/TAM-R细胞分别于同时或序贯给药24、48 和72 h后, MTT检测细胞的增殖密度 (OD值, 见附表) , 结果显示各组细胞均有不同程度的增殖抑制 (F =45.557, P =0.000) , 此抑制效应随着槲皮素诱导剂量的增加和用药时间的延长而增强, 其中以实验3 组细胞在用药72 h后的生长受抑最为显著 (P =0.000) ;而槲皮素在低剂量 (10μmol/L) 、短时间 (24 h) 用药时对细胞的增殖无显著抑制效应 (实验1 组vs对照组:P >0.05) ;同时比较两种给药方法:槲皮素和三苯氧胺两种药物同时或序贯给药, 对各组细胞在不同时间段的增殖抑制效应无显著影响 (P >0.05) ;两对照组之间比较亦无统计学意义 (P >0.05) 。根据检测的OD值计算各组细胞的增殖抑制率并绘制抑制曲线 (见图1) , 结果显示实验1组及两个对照组的抑制曲线较为平缓, 实验2 组和实验3 组的抑制曲线上移, 其中实验3 组的升幅最高;而同时或序贯给药组的曲线比较接近。提示实验2组和实验3 组的增殖抑制效应较为明显, 而以实验3组尤为显著;槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药对细胞的增殖抑制没有影响。

2.3 槲皮素诱导三苯氧胺作用下的耐药乳腺癌细胞株凋亡增加

各组细胞分别在同时或序贯给药48 h后, 采用流式细胞术检测细胞的凋亡, 结果显示各实验组细胞均有不同程度的凋亡 (见图2 及图3, χ2=829.1, P=0.000) , 此凋亡效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强, 其中以槲皮素50μmol/L剂量组 (实验3 组) 细胞的凋亡最为显著 (P =0.000) ;槲皮素在低剂量 (10μmol/L) 用药时对细胞的凋亡无显著影响 (实验1组vs对照组, P >0.002) ;而两种不同的给药方法:槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药, 各组细胞的凋亡差异无统计学意义 (P >0.002) , 两对照组之间比较亦无统计学意义 (P >0.002) 。

(±s)

1) F=337.654, P=0.000;2) a vs b, P>0.05;3) 两对照组之间比较, P>0.05;4) 各实验组之间比较 (a vs a, b vs b) , 实验2组、实验3组与两对照组比较, P<0.05;5) 实验1组vs两对照组, P>0.05;6) 与各实验组之间比较 (a vs a, b vs b) , 各实验组与两对照组比较, P<0.05;7) 与其他各实验组比较, P<0.05

A:空白对照组 (凋亡率3.68%) ;B:阴性对照组 (凋亡率3.63%) ;C:实验1组a (凋亡率4.22%) ;D:实验1组b (凋亡率4.25%) ;E:实验2组a (凋亡率7.34%) ;F:实验2组b (凋亡率7.44%) ;G:实验3组a (凋亡率9.77%) ;H:实验3组b (凋亡率9.72%)

各实验组细胞均有不同程度凋亡 (χ2=829.1, P=0.000) ;1) 分别与空白对照组、阴性对照组、实验1组的a和b相比, P=0.000;2) 与实验3组的a、b相比, P=0.000;3) 与实验1组的a、b比较, P>0.002。各组a、b之间比较, P>0.002;两对照组之间比较, P>0.002

3 讨论

乳腺癌高居女性肿瘤榜首, 已经成为威胁城市女性生命健康的第一杀手, 目前的治疗手段主要采取以手术为主, 化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等为辅的综合治疗模式, 而内分泌治疗是降低雌激素依赖型乳腺癌患者复发和转移风险的首选治疗手段, 在乳腺癌治疗中的地位越来越受到人们的重视。 2009 年版NICE (National Institute for Clinical Excellence) 推荐内分泌治疗应做为雌激素受体 (estrogen receptor, ER) 阳性的晚期乳腺癌患者的一线治疗药物, 长期以来的临床实践确立了乳腺癌内分泌治疗的金标准———三苯氧胺 (tamoxifen, TAM) 的一线治疗地位。

随着三苯氧胺的广泛应用, 人们发现几乎50%的激素受体阳性的乳腺癌患者对三苯氧胺治疗无反应, 而40%初治有效的患者随着疗程的延长会出现继发耐药[3], 而且一旦发生耐药, 选择性雌激素受体调节剂类 (selective estrogenreceptor modulators, SERMs) 药物反而会促进肿瘤的生长[4]。长期用药导致的继发耐药限制了三苯氧胺的疗效, 获得性雌激素受体抑制剂耐药是乳腺癌内分泌治疗中日益严重的问题。

由此众多的研究者将焦点转向探讨乳腺癌内分泌耐药的研究。文献报道耐药源于对雌激素撤退环境的适应———肿瘤细胞的ER对雌激素超敏感或非依赖性。为了验证这个假设, 不少学者建立了长期雌激素剥夺 (long-termestrogen deprivation, LTED) 乳腺癌细胞并进行研究。2005 年DOWSETT[5]的实验室在研究传代的LTED细胞中发现, 雌激素撤离条件下传代8 周后, ERα 不需雌激素刺激就可发挥作用。进一步研究发现生长因子 (growth factor, GF) 通过磷酸化MAPK, 能够激活ERα 信号传导通路, 协同促进乳腺癌的恶性进展[6]。提示在内分泌治疗初始阶段, 雌激素依赖的肿瘤细胞生长受抑, 但随之而来的生长因子通路的异常激活, 最终使部分细胞存活并呈现耐药状态。

2009 年美国SABCS会议[7]首次报道醛糖还原酶抑制剂可以逆转内分泌耐药细胞的耐药性, 初步阐明其机制是通过上调ERα 及下调Her-2/MAPK的水平。槲皮素是一种中草药来源的黄酮类醛糖还原酶抑制剂, 具有显著的抗肿瘤活性, 其机制可能是其具有干扰细胞信号传导、抑制肿瘤细胞增殖转移[8,9,10,11]、抗肿瘤血管生成[12]、增强抗肿瘤药物作用的敏感性、逆转肿瘤细胞多药耐药性[13]的潜在功能。槲皮素对乳腺癌细胞的生长增殖具有明显的抑制作用, 其机制为下调Her-2 的表达而发挥抑瘤作用[14]。国内学者报道槲皮素还可通过下调MMP-9 或Survivin的表达而抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力, 并促进其凋亡[15,16]。除此之外, 槲皮素还可抑制多种肿瘤细胞的MAPK信号系统的活性[17,18]。

既往的研究论证了槲皮素能够下调肿瘤细胞中Her-2 的表达并抑制其下游MAPK信号分子活性, 那么槲皮素能否作为Her-2/MAPK抑制剂, 由此恢复耐药细胞对内分泌治疗的敏感性?本文以此为研究思路, 探讨在槲皮素诱导下, 乳腺癌三苯氧胺耐药细胞对三苯氧胺治疗的敏感性。首先选用ER阳性、对TAM治疗敏感的乳腺癌细胞MCF-7, 通过OHT的高浓度、短时间持续冲击[1,2], 诱导出MCF-7Ca/TAM-R细胞, 与亲代敏感细胞相比, 前者对OHT的细胞毒效应有较强的抵抗力, RI= (14.02±3.05) 倍, 符合乳腺癌TAM耐药细胞的特征。本研究建立的MCF-7Ca/TAM-R细胞株为深入研究雌激素依赖型乳腺癌继发TAM耐药的机制、筛选逆转TAM耐药药物提供重要的细胞实验模型。

本课题采用体外实验探讨槲皮素作用下MCF-7Ca/TAM-R细胞对三苯氧胺治疗的反应, MTT法显示各实验组细胞均有不同程度的增殖抑制 (见附表, P =0.000) , 并且随着槲皮素诱导剂量的增加和用药时间的延长, 该抑制效应增强 (见图1, 曲线上移) ;低剂量、短时间的干预则没有显示对TAM治疗的增敏优势 (见附表, P >0.05;见图1, 曲线平缓) ;而槲皮素和三苯氧胺的两种给药方法:同时或序贯给药对各组细胞在不同时间段的增殖抑制效应无显著影响 (见附表, P >0.05;见图1, 曲线接近) 。流式细胞术结果显示相似的结论:各实验组细胞均有不同程度的凋亡 (见图2 及图3, P =0.000) , 该效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强, 低剂量用药则无显著作用 (P>0.002) ;同样, 槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药对耐药细胞的凋亡无明显差异 (P >0.002) 。本文的研究结果提示在槲皮素诱导下, TAM使耐药细胞的增殖能力下降、凋亡活性增强, 该效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强;而槲皮素预处理后再给予三苯氧胺治疗或这两种药物同时给药所发挥的生物学效应相当。显然, 槲皮素能够提高乳腺癌三苯氧胺耐药细胞对TAM治疗的敏感性, 增强TAM的疗效。因此在乳腺癌TAM治疗过程中, 加用槲皮素将可能逆转耐药的产生, 抑制肿瘤的生长, 获得更好的治疗效果。其机制将在后续的系列研究中进一步论证, 可能与调节Her-2/MAPK信号分子有关。

祖国医学治疗肿瘤的历史渊远长, 中药以其低毒、高效的独特优势越来越受到国内外学者的广泛关注。槲皮素广泛分布于多种植物的花、叶、果实之中, 易于提取、分离及检测, 安全性好, 价格便宜。本研究结论不仅为开展乳腺癌内分泌耐药的系列研究提供理论基础, 还可能解决众多乳腺癌患者长期用药导致的继发耐药, 成为逆转三苯氧胺继发耐药的一种毒副作用小、效费比高的药物, 提高三苯氧胺的治疗效果。

摘要：目的 探讨槲皮素对逆转乳腺癌细胞内分泌耐药的应用价值。方法 选用雌激素受体阳性的人乳腺癌细胞株MCF-7, 高浓度短时间冲击法建立三苯氧胺 (tamoxifen, TAM) 耐药细胞株 (MCF-7Ca/TAM-R) 。根据槲皮素给药浓度将实验组MCF-7Ca/TAM-R细胞分为实验1组 (10μmol/L) 、实验2组 (25μmol/L) 和实验3组 (50μmol/L) , 各浓度组再分成2个亚组:槲皮素+OHT (4-hydroxytamoxifen, 4-OH-TAM) 同时干预组、槲皮素干预12 h后加入OHT序贯干预组;阴性对照组加入OHT;空白对照组不加任何药物。噻唑蓝法 (MTT) 检测各组细胞的增殖抑制率, 流式细胞术检测各组细胞的凋亡。结果 高浓度短时间冲击法成功建立人乳腺癌三苯氧胺耐药细胞株。各实验组细胞均有不同程度的增殖抑制和凋亡 (P=0.000) , 该效应随槲皮素诱导剂量的递增而增强 (P=0.000) ;低剂量 (10μmol/L) 用药对耐药细胞的增殖和凋亡无显著影响 (P>0.05和P>0.002) , 槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药差异亦无统计学意义 (P>0.05和P>0.002) 。结论 在槲皮素诱导下, 三苯氧胺对耐药细胞的增殖抑制和凋亡效应随槲皮素诱导剂量的增加而增强, 提示槲皮素可能具有逆转乳腺癌细胞对三苯氧胺的耐药性, 该效应与槲皮素和三苯氧胺同时或序贯给药无关。