雷替曲塞

雷替曲塞（精选4篇）

雷替曲塞 篇1

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一, 有资料显示, 我国每年胃癌的病死率高达17万人, 占全部肿瘤死亡人数的1/4[1]。其主要的治疗方式为手术治疗, 但在我国, 由于保健意识的缺乏, 很多胃癌患者在发现时会有50%~60%出现转移[2], 单纯手术很难根治, 因此手术后的化疗对于晚期胃癌的患者十分必要。作者从2013年6月~2014年6月采用雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期胃癌患者, 获得了较好的近期疗效, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组患者50例, 其中男28例, 女22例, 年龄36~74岁, 平均年龄56.1岁。所有患者均经手术或内镜检查证实, 其中低分化腺癌22例, 中分化腺癌16例, 高分化腺癌12例。TNM分期Ⅲ期21例, Ⅳ期29例。将50例患者随机分为观察组和对照组。观察组25例, 男14例, 女11例, 年龄36~74岁, 平均年龄55.8岁。其中低分化腺癌12例, 中分化腺癌8例, 高分化腺癌5例。对照组25例, 男14例, 女11例, 年龄36~74岁, 平均年龄56.4岁。其中低分化腺癌10例, 中分化腺癌8例, 高分化腺癌7例。方案均获得患者的知情同意。两组患者一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

化疗前、后对患者行肝、肾功能、胸片、腹部彩超或CT、心电图等检查, 测量病灶或转移灶大小。观察组患者给予雷替曲塞3 mg/m2, 静脉滴注15 min, d1;奥沙利铂130 mg/m2, 静脉滴注2 h, d1, 3周重复。每2个周期评价疗效, 直至疾病进展或患者不能耐受化疗。对照组采用奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h, d1+亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h, d1~5+5-氟尿嘧啶375~425 mg/m2静脉滴注6~8 h化疗方案。

1.3观察指标

两组患者均在治疗2个周期后进行疗效评定, 评定标准:按照WHO实体瘤疗效评定标准[3], 完全缓解 (CR) :可测量病灶完全消失;部分缓解 (PR) :肿瘤直径减少30%以上;稳定 (SD) :肿瘤直径减少30%以下或增加20%以下;进展 (PD) :肿瘤直径增加20%以上或出现新病灶。以CR+PR计算总有效率 (RR) , 以CR+PR+SD计算疾病控制率 (DCR) 。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床效果比较

观察组总有效率和疾病控制率均高于对照组 (P<0.05) , 见表1。

2.2 不良反应

两组患者均耐受良好, 未见因不良反应延缓化疗的患者, 无治疗相关性死亡。两组不良反应为恶心、呕吐、贫血、脱发、黏膜炎等;观察组与对照组不良反应发生率分别为24.0%和32.0%, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。

注:与对照组比较, aP<0.05

3 讨论

胃癌在我国已是继肺癌和肝癌之后的第三大常见癌, 每年新发胃癌患者40万人, 死亡人数30万人。奥沙利铂是新一代的铂类衍生物, 可产生作用于DNA的烷化复合物, 进而形成链内与链间交联, 进而抑制DNA的复制与合成[4]。雷替曲塞为高选择性抗代谢药。其在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物, 这些代谢物比雷替曲塞具有更强的抑制胸苷酸合成酶作用, 从而抑制细胞DNA合成, 并且滞留在细胞内长时间发挥细胞毒作用。对于既往接受氟尿嘧啶类药物化疗失败的患者, 仍可获得较好的客观缓解率[5]。本组资料中观察组临床效果及疾病控制率均优于对照组, 且不良反应患者可以耐受, 说明两药联合可以提高临床疗效, 耐受性又比较好, 极大地改善了患者的生存质量。

综上所述, 雷替曲塞联合奥沙利铂在晚期胃癌治疗中有一定疗效, 毒副作用可耐受, 值得进一步的临床研究。

摘要：目的 分析探讨雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效及安全性。方法 50例胃癌患者随机分为两组, 观察组25例采用雷替曲塞联合奥沙利铂化疗方案;对照组25例采用奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶化疗方案。比较两组疗效。结果 观察组总有效率和疾病控制率均高于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) ;观察组与对照组不良反应发生率分别为24.0%和32.0%, 差异无统计学意义 (P>0.05) ;两组未见因不良反应延缓化疗的患者, 且无化疗相关性死亡。结论 雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期胃癌临床疗效较好, 是治疗晚期胃癌的一种较好的联合化疗方案, 值得临床使用。

关键词：雷替曲塞,奥沙利铂,晚期胃癌

参考文献

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[3]张贡献, 杨洋.多西紫杉醇联合雷替曲塞在晚期胃癌中的疗效观察.齐齐哈尔医学院学报, 2013, 34 (19) :2842-2844.

[4]黄治虎, 李小刚, 张群, 等.多西紫杉醇、奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期胃癌66例疗效观察.内科, 2011, 6 (2) :134-136.

[5]宋敏.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的临床研究.中国卫生标准管理, 2014, 5 (3) :30-31.

雷替曲塞 篇2

关键词：雷替曲塞,奥沙利铂,晚期肠癌,治疗效果

结、直肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤, 近年来随着环境的污染和饮食结构的变化, 结、直肠癌的发病率逐年递增。氟尿嘧啶及其衍生物一直以来是结、直肠癌的标准治疗药物, 但其不良反应较大, 给患者造成了额外的伤害[1]。我院观察了雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期肠癌的疗效和安全性, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年5月至2012年4月我院晚期肠癌患者107例作为研究对象, 均经病理组织学检查确诊。研究对象剔除合并严重基础疾病、明显心、肺、肝、肾功能障碍、卡氏评分<60分、预计生存期<3个月、药物过敏者[2]。所有患者或其家属均对化疗方案知情同意, 并签署知情同意书。

根据随机法分组, A组53例, 其中男性患者35例, 女性患者18例;年龄49~75岁, 平均年龄 (57.84±6.52) 岁;体质量46~70kg, 平均体质量 (58.32±7.25) kg;低分化腺癌25例、中分化腺癌12例、高分化腺癌11例、未分化癌3例、印戒细胞癌例2例;临床分期为Ⅲa期22例、Ⅲ期26例、Ⅳ期5例。

B组54例, 其中男性患者34例, 女性患者20例;年龄47~76岁, 平均年龄 (58.20±6.45) 岁;体质量45~71kg, 平均体质量 (58.18±7.33) kg;低分化腺癌27例、中分化腺癌11例、高分化腺癌12例、未分化癌2例、印戒细胞癌例2例;临床分期为Ⅲa期24例、Ⅲ期25例、Ⅳ期5例。

对比两组患者性别、年龄、体质量、病理分型、临床分期等一般资料, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 组间具有良好的可比性。

1.2 治疗方法

A组接受奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案化疗, 奥沙利铂100 mg/m2静脉滴注, 第1天;氟尿嘧啶375 mg/m2静脉滴注, 第1~5天;亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注, 第1~5天[3]。

B组接受雷替曲塞联合奥沙利铂方案化疗, 奥沙利铂100 mg/m2静脉滴注, 第1天;雷替曲塞3 mg/m2静脉滴注, 第1天[4]。

两组患者均以21 d作为1个治疗周期, 常规给予止吐、护肝、保护黏膜、补液、维持水电解质平衡等对症支持治疗[5]。连续治疗3个周期, 随访1年, 对比两组患者1年内生存率和不良反应严重程度的差异性。

1.3 评价指标

参考WHO制定的抗癌药物毒性反应分度标准评价治疗期间不良反应严重程度, 分为0~Ⅳ度。0度为无反应;Ⅰ度为轻度反应;Ⅱ度为中度可耐受反应;Ⅲ度为中度不可耐受反应;Ⅳ度为有严重并发症。严重不良反应是指Ⅲ度以上不良反应。

1.4 数据处理

所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计学处理, 计数资料以率 (%) 表示, 卡方检验进行组间比较。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

对比两组1年内生存率发现, B组明显高于A组, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。对比两组不良反应严重程度发现, B组Ⅲ度以上严重不良反应发生率明显低于A组, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 。具体数据详见表1。

注:与A组比较, *P<0.05

3 讨论

结、直肠癌居于恶性肿瘤谱的第4位, 患者肠黏膜上皮在环境污染、不良生活习惯、遗传等多种致癌因子作用下发生恶变。随着年龄的增加, 肠癌发病率也有所增加。现阶段临床对于晚期结、直肠癌仍无法彻底治愈, 一般预后情况不良, 病死率较高。如何采取有效措施延长晚期肠癌患者生存时间, 提高生存质量是目前临床治疗的目标。

奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案是临床治疗晚期结、直肠癌的常用治疗方案。对肿瘤细胞具有一定的杀伤作用, 但其不良反应也较严重, 在晚期患者的治疗中常需权衡利弊。

奥沙利铂属于铂类抗癌新药, 通过产生水化衍生物作用于肿瘤细胞DNA, 形成DNA链内和链间交联, 从而抑制肿瘤细胞DNA合成, 产生细胞毒性作用。雷替曲塞是一种喹啉叶酸盐类似物, 可作用于叶酸结合部位, 通过与叶酸结合形成三联复合物, 特异性地抑制胸腺嘧啶合成酶。胸腺嘧啶合成酶是细胞内DNA合成的关键酶, 其活性受到抑制后可导致肿瘤细胞DNA断裂, 细胞发生凋亡。雷替曲塞可在细胞内潴留, 发挥持久的细胞毒作用。雷替曲塞和奥沙利铂作用于肿瘤细胞周期的不同时段, 因此二者联合应用具有协同增效的作用[6]。

本研究中采用雷替曲塞联合奥沙利铂方案化疗者1年内生存率为55.56%, 明显高于奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案化疗者, 提示雷替曲塞联合奥沙利铂化疗方案对于晚期结、直肠癌具有更好的疗效, 可明显延长患者的生存时间。化疗期间所有患者均发生不同程度的不良反应, 其中采用雷替曲塞联合奥沙利铂方案化疗者Ⅲ度以上严重不良反应发生率明显低于奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案化疗者, 提示雷替曲塞联合奥沙利铂化疗方案产生的不良反应程度较轻, 安全性更高。

本研究结果表明:雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期肠癌具有满意的安全性和有效性, 值得临床推广应用。

参考文献

[1]蒙以良, 黄广优.奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌16例疗效分析[J].右江医学, 2011, 39 (5) :614-615.

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[4]冯力.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌临床效果观察[J].临床误诊误治, 2012, 25 (2) :43-46.

[5]庄志祥, 沈旭东, 沈丽琴, 等.雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的疗效比较[J].苏州大学学报 (医学版) , 2010, 30 (3) :573-576.

雷替曲塞 篇3

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月-2013年4月笔者所在医院收治的术后复发晚期大肠癌患者73例, 随机分为两组, 其中观察组37例, 男21例, 女16例, 年龄 (54.7±3.2) 岁, 其中复发后初治患者27例, 复治患者10例, 转移情况:肝转移11例, 肺转移9例, 腹腔转移6例, 盆腔转移4例, 腹膜后转移7例;对照组36例, 男19例, 女17例, 年龄 (53.9±4.2) 岁, 其中复发后初治患者25例, 复治患者11例, 转移情况:肝转移10例, 肺转移10例, 腹腔转移7例, 盆腔转移5例, 腹膜后转移4例。两组患者均为诊断明确的大肠癌患者, 均行结直肠癌根治术, 术后给予标准化化疗, 化疗结束后至少1年发现转移病灶。所用病例均得到患者知情同意, 本项研究通过本院伦理委员会批准, 两组患者年龄、性别、初治复治情况、转移情况和基础生理状态等资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

观察组静滴雷替曲塞 (南京正大天晴制药, 国药准字H20090325) 4 mg/m2, 大约用时15 min;对照组静滴氟尿嘧啶 (哈尔滨三联药业, 国药准字H20050331) 380 mg/m2, 大约用时8 h。两组患者均静脉滴注奥沙利铂 (山东罗欣药业股份, 国药准字H20123346) 140 mg/m2, 大约用时3 h, 每3周为一周期, 用药3个周期后复查患者肿瘤发展情况与不良反应发生情况。

1.3 疗效评价标准

患者疗效评价分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展, 根据实体瘤的生长情况进行判断, 有效率为完全缓解和部分缓解所占比例, 疾病控制率为除进展患者以外其他患者所占比例[3]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行分析, 计量资料用均数±标准差 (±s) 形式表示, 组间比用t检验, 计数资料采用字2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组完全缓解0例, 部分缓解17例, 稳定13例, 进展7例, 有效率为45.9%, 疾病控制率为81.1%;对照组完全缓解0例, 部分缓解为6例, 稳定为15例, 进展为15例, 有效率16.7%, 疾病控制率为58.3%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。

2.2 两组患者1年生存率比较

观察组1年生存率为59.5%, 对照组为36.1%, 两组1年生存率比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表2。

例 (%)

2.3 药物毒副反应发生率比较

观察组有14例患者出现不同程度的恶心、呕吐、中性粒细胞减少、贫血和转氨酶升高等不良反应, 不良反应发生率为37.8%, 对照组有24例患者出现恶心、呕吐、中性粒细胞减少、贫血、转氨酶升高、血小板减少、疼痛和脱发等不良反应, 不良反应的发生率为66.7%, 两组不良反应率比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

大肠癌是由于结肠或直肠黏膜上皮细胞恶性增殖造成的消耗性疾病, 常见于普外科, 是多种致癌因素共同作用的结果, 其中饮食与遗传占较大比例[4]。该病有标准化的治疗方法, 对于早期患者主要为根治术与术后化疗相结合, 但预后较差, 因此复发病例较多。对于复发患者, 临床上多采用化疗为主的综合性保守治疗, 主要使用的药物为氟尿嘧啶和奥沙利铂, 氟尿嘧啶进入细胞后会转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸, 可以阻断脱氧核糖尿苷酸转换为胸腺酸, 干扰癌细胞DNA的合成, 同时也能干扰RNA的合成[5]。但由于该药物所需剂量较大, 患者每日静滴时间高达8 h之久, 容易引起静脉炎, 患者难以忍受, 且副作用明显, 可引起黏膜炎或骨髓抑制等严重不良反应[6]。雷替曲塞是一种新型的胸苷酸合成酶抑制剂, 主要通过细胞膜外的还原型叶酸盐载体进入细胞内, 抑制胸苷酸合成酶, 使得癌细胞DNA断裂或合成受阻[7]。且其半衰期长, 可以长期存在于细胞内, 患者每日仅需滴注15 min左右即可, 提高了患者的生存质量[8]。在研究中发现, 观察组有效率为45.9%, 对照组为16.7%, 观察组疾病控制率为81.1%, 对照组为58.3%, 观察组有效率与疾病控制率明显高于对照组, 这与国内其他学者的研究相同, 在远期效果上, 观察组1年生存率也高于对照组, 说明雷替曲塞对肿瘤的抑制作用是长期的, 较为彻底的。在毒副反应方面, 观察组不良反应程度普遍较轻, 经对症处理后均能持续治疗, 其他学者对雷替曲塞的研究发现其最主要的不良反应集中在转氨酶增高与粒细胞减少方面。在笔者的研究中看来, 观察组转氨酶升高程度确实高于对照组, 但在可耐受范围内, 不影响整体其后续治疗, 对于中性粒细胞降低情况在应用促白细胞升高药物后有明显改善。

综上所述, 雷替曲塞联合奥沙利铂治疗术后复发晚期大肠癌的临床疗效好, 能有效提高患者1年生存率, 毒副作用小, 值得在临床上予以推广。

参考文献

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[3]覃金莲, 陆永奎, 刘莎, 等.雷替曲塞对比5-氟尿嘧啶一线治疗晚期结直肠癌疗效和不良反应的Meta分析[J].中国现代医学杂志, 2013, 23 (14) :84-90.

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[6]于丽萍, 李斌.多西他赛联合雷替曲塞治疗晚期胃癌的疗效观察[J].中国药房, 2012, 23 (32) :3009-3011.

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雷替曲塞 篇4

在过去40年,结直肠癌化疗一直以5-氟尿嘧啶为基础。它通过非特异性抑制胸苷酸合成酶发挥细胞毒作用。胸苷酸合成酶是一磷酸脱氧尿苷转变胸苷酸的限速酶,氟尿嘧啶与该酶形成稳定的络合物发挥抑制作用,影响了DNA、RNA的活性起到抗肿瘤活性。20世纪90年代奥沙利铂、伊立替康新药的出现,与5-氟尿嘧啶联合化疗较单药获得更高有效率并延长生存期。目前FOLFOX与FOLFIRI已成为晚期结直肠癌标准一线化疗方案。加入亚叶酸钙及通过48 h持续输注可提高疗效及减轻不良反应[2],但给临床使用及管理带来了不便,并影响患者生活质量;部分患者因为二氢嘧啶脱氢酶的缺乏引起氟尿嘧啶蓄积导致严重不良反应,因此一些患者不适合使用该药。

雷替曲塞是1996年在英国上市的主要用于结直肠癌的药物,2010年我国SFDA批准使用。该药为一种喹啉叶酸盐类似物,是特异性的胸腺嘧啶合成酶抑制剂,主要通过抑制细胞内DNA合成过程中的一种关键酶———胸苷酸合成酶的活性,从而导致DNA断裂和细胞死亡,进而达到抗肿瘤的作用。雷替曲塞和5-氟尿嘧啶都是通过抑制胸腺嘧啶合成酶起作用,但由于两药的作用机制和药物代谢途径不同,两者在使用方法及不良反应方面亦有所不同。那么雷替曲塞能否代替氟尿嘧啶类药物成为晚期结直肠癌一线化疗的另外一种选择?

1996~2002年,国外有3个Ⅲ期临床试验[3,4,5]提示单药雷替曲塞一线治疗晚期结直肠癌的疗效与5-氟尿嘧啶相当,2006年DUCREUX[6]Ⅲ期临床试验结果提示雷替曲塞有效率及PFS均较5-氟尿嘧啶组低,且不良反应显著。随后国内外有不少对比TOMOX与FOLFOX治疗晚期结直肠癌临床试验,但研究结果存在不一。目前国内尚没有关于雷替曲塞对比5-氟尿嘧啶一线治疗晚期结直肠癌疗效与安全性的Meta分析,本研究旨在通过搜集目前国内外发表的随机对照临床试验进行定量合成分析,综合评价两药一线治疗的疗效及不良反应,给临床医师提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象

(1)经组织学或病理确诊的结直肠癌患者;(2)初诊为晚期或者复发、转移后未行化疗,辅助化疗停止6个月以上;(3)年龄大于18岁;(4)ECOG≤2分,预计生存期≥3个月;(5)至少有一个可测量病灶;(6)入组前:WBC≥4.0×109,PLT≥100×109,HGB≥80 g/L;肝功能(ALT、AST≤正常值×2.5倍正常值上限,胆红素≤正常值×1.5倍正常值上限),肾功能(BUN、Cry<正常值1.5倍正常值上限),心电图正常;(7)无其他恶性肿瘤病史;(8)无不可控制的心脏病及其他疾病。

1.1.2 研究类型

随机对照临床试验。

1.1.3 干预措施

(1)雷替曲塞对比5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙;(2)雷替曲塞+奥沙利铂对比5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂。

1.1.4 结局测量指标

客观有效率(CR+PR)、无疾病进展时间、总生存时间、3/4级不良反应。

1.2 排除标准

(1)研究对象单纯骨转移或单纯胸腹水,存在中枢神经系统转移;(2)纳入非一线化疗随机对照临床试验;(3)无研究相关的测量指标;(4)实验组与对照组基线资料不可比。

1.3 检索策略

在Pubmed、Embase数据库使用检索词“raltitrexed OR tomudex”和“colorectal cancer OR colorectal neoplasms”,在中国生物医学文献数据库、万方数据库使用检索词“雷替曲塞”和“结直肠癌”,此外手工检索重要文献的参考文献、会议专题等。

1.4 文献纳入及数据提取

文献的纳入及数据的提取由两名研究员分别独立阅读可能符合入选条件的文献并交叉核对,如有不同意见,征求第3者意见并共同讨论决定。从每篇纳入文献中提取第1作者、发表年限、研究的基本特征(性别、年龄、ECOG评分、干预措施)、入组例数、客观有效率、无疾病进展时间、总生存时间、3/4级不良反应。

1.5 文献质量评价

按照Cochrane系统评价员手册5.0.1版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量:(1)是否采用正确随机方法;(2)是否采用隐蔽分组;(3)是否使用盲法;(4)有无结果数据不完整;(5)有无选择性报告;(6)有无其他偏倚。将研究质量从高到低分为A、B、C三级,A级为有低度偏倚的可能性;B级为中度偏倚的可能性;C级为高度偏倚的可能性。

1.6 数据分析

采用Cochrane系统评价软件Rev Man 5.1进行Meta分析,计数资料采用RR、生存资料采用HR为疗效分析统计量,各效应量均以95%CI表示。若文献未提供HR及其95%CI,通过Log-Rank检验的χ2值或P值估算。首先进行研究的异质性检验,若P>0.1,I2<50%,则各研究间统计学异质性较小,可采用固定效应模型分析;若P<0.1,I2>50%,则认为研究间存在异质性,应先分析异质性来源,排除治疗方案不同等临床异质性后,可采用随机效应模型合并结果,并谨慎解释研究结果。潜在的发表偏倚使用漏斗图表示。

2 结果

2.1 检索结果

共检索出1 254篇文献,排除重复文献208篇,排除综述、个案报道、动物实验等504篇,排除非随机对照临床试验440篇。进一步阅读102篇随机对照临床试验,排除与研究不相关74篇,对可能符合条件的28篇文献进一步阅读全文,排除非一线治疗、干预措施不同、无研究相关指标文献20篇,最终纳入8篇符合条件的随机对照临床试验。各试验的基本特征见表1。

2.2 文献质量分析

所纳入8篇文献均未描述是否使用盲法,7篇文献使用正确随机方法,剩余1篇提出随机但未描述随机的具体方法;6篇使用正确的分配隐藏方法,2篇不清楚;7篇结果数据完整,并对退出及失访进行描述,1篇不完整;8篇文献均无选择性报告;8篇文献中有1篇因提前终止试验有存在其他偏倚,其他7篇无其他偏倚;6篇文献质量评价为B级,2篇文献评价为C级。文献质量评价具体见表2。

2.3 统计学方法

2.3.1 客观有效率

8篇文献均报道了客观有效率,包括2002例患者,试验组1001例,对照组1001例。其中7篇有效率无统计学意义,1篇有统计学意义。首先进行异质性检验,χ2=14.87,P=0.04,I2=53%,研究间存在异质性,通过亚组分析消除其异质性。分为单药化疗亚组及联合化疗亚组,单药亚组中4篇文献均报道有效率,进行异质性分析P=0.03,I2=65%,研究间存在异质性,行敏感性分析不能确定异质性来源,应用随机效应模式合并结果,RR=0.84(95%CI 0.58,1.23),P=0.37,无统计学意义(见图1)。联合化疗组中4篇文献报道了有效率,进行异质性分析P=0.38,I2=3%研究间无异质性存在,应用固定效应模式合并结果,RR=1.27(95%CI 0.96,1.69),P=0.10,无统计学意义(见图2)。

2.3.2 无疾病进展时间

单药组4篇文献均报道了无疾病进展生存期,雷替曲塞组与5-氟尿嘧啶组分别为3.9个月vs 5.1个月(P<0.005)、4.7个月vs3.6个月(P=0.44)、4个月vs 5.3个月(P=0.013)、21周vs 25周(P=0.057),2篇文献提示雷替曲塞无疾病进展时间较短,另外2篇文献无差异;进行异质性分析,P=0.04,I2=64%,研究间统计学存在异质性,但无临床异质性,使用随机效应模式分析,HR=1.07(95%CI 1.00,1.16),P=0.07,差异无统计学意义(见图3)。联合化疗组4篇文献均报道了无疾病进展生存期,雷替曲塞组与5-氟尿嘧啶组分别为8.6个月vs 5.3个月(P=0.001)、7.7个月vs 8.7个月(P=0.292)、6.2个月vs 6.7个月(P=0.729)、11.0个月vs9.0个月(P=0.015);2篇文献雷替曲塞无疾病进展时间较长,另外两篇差异无统计学意义;进行异质性检验P=0.005,I2=77%,研究间统计学存在异质性,但无临床异质性,使用随机效应模式分析,HR=0.93(95%CI 0.83,1.03),P=0.17,差异无统计学意义(见图4)。

2.3.3 总生存时间

单药组4篇文献均报道了总生存时间,雷替曲塞组与5-氟尿嘧啶组分别为10.9个月vs 12.3个月(P=0.197)、10.8个月vs 10.3个月(P=0.44)、12.2个月vs 13.1个月(P=0.06)、266 d vs 294 d(P=0.94),差异均无统计学意义;进行异质性检验P=0.66,I2=0%,研究间无异质性,采用固定效应模式,HR=1.02(95%CI 0.96,1.07),P=0.58,差异无统计学意义(见图5)。联合组3篇文献报道了总生存时间,雷替曲塞组与5-氟尿嘧啶组分别为10.8个月vs 9.4个月(P=0.016)、13.4个月vs 14.0个月(P=0.853)、15.7个月vs 17.2个月(P=0.475),1篇文献提示雷替曲塞总生存较长,其他两篇无差异;进行异质性检验,P=0.11,I2=54%,研究间存在异质性,采用随机效应模式,HR=0.99(95%CI 0.93,1.05),P=0.69,差异无统计学意义(见图6)。

2.3.4 3/4级不良反应

雷替曲塞组与5-氟尿嘧啶组的白细胞减少[RR=0.86,(95%CI 0.25,2.97)]、中性粒细胞减少[RR=1.29(95%CI 0.40,4.19)]、血小板减少[RR=2.15(95%CI 0.59,7.79)]、恶心呕吐[RR=1.14(95%CI 0.67,1.94)]、腹泻[RR=1.27(95%CI0.67,2.41)]、感染[RR=1.13(95%CI 0.52,2.44)]、发热[RR=1.14(95%CI 0.39,3.35)]、感觉异常[RR=0.85(95%CI 0.40,1.79)]的发生率差异均无统计学意义。口腔黏膜炎[RR=0.18(95%CI 0.05,0.69)]的发生率5-氟尿嘧啶组高于雷替曲塞组,但贫血[RR=2.67(95%CI 1.50,4.78)]、乏力[RR=2.01(95%CI 1.14,3.54)]、转氨酶升高[RR=9.36(95%CI 1.71,51.20)]的发生率雷替曲塞组高于5-氟尿嘧啶组。

2.3.5 发表偏倚

使用客观有效率数据做漏斗图,从直观漏斗图来观察,所有试验平均分布在两侧,基本对称,无发表偏倚(见图7)。

3 讨论

本研究共纳入8篇文献,4篇比较单药雷替曲塞与5-氟尿嘧啶单药一线治疗晚期结直肠癌,4篇比较奥沙利铂+雷替曲塞与奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙一线治疗晚期结直肠癌。纳入的文献均未描述采用盲法,由于肿瘤化疗的特殊性,虽然存在实施及测量偏倚的可能,但对于肿瘤药物的临床研究而言,仍然可当做较高质量的研究。漏斗图提示无发表偏倚。Meta分析结果提示雷替曲塞对比5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙一线治疗晚期结直肠癌,无论是单药还是联合奥沙利铂,其客观有效率、无疾病进展时间、总生存时间均无差异。3/4级不良反应方面,在白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、感染、发热、感觉异常均无差异;5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙口腔黏膜炎的发生率较高,雷替曲塞在贫血、乏力、转氨酶升高方面的发生率较高。

目前FOLFOX、FOLFIRI成为晚期结直肠癌一线化疗标准方案,两者疗效相当,互为一二线化疗,初始治疗使用FOLFOX或FOLFIRI方案,当病情进展时换用另一种方案,两种使用方法总生存时间无差异[11]。但两种方案均以5-氟尿嘧啶为基础,临床使用上加入生物调节剂及48 h的持续静脉滴注,使得用药时间延长及住院时间延长,从而影响患者生活质量。雷替曲塞作为一种新型的特异性的胸腺嘧啶合成酶抑制剂,其作用机制是通过抑制细胞内DNA合成过程中的一种关键酶———胸苷酸合成酶的活性,从而导致DNA断裂和细胞死亡,进而达到杀死肿瘤细胞的作用。雷替曲塞经还原型叶酸/甲氨蝶呤细胞膜载体转运进入细胞,在叶酸基多聚谷氨酸合成酶作用下迅速代谢为一系列的多聚谷氨酸,这些物质是比雷替曲塞更强的TS抑制作用,潴留在细胞内产生更强的抑制DNA合成,并延长了作用时间,药物半衰期达148~379h[12],因此雷替曲塞可以有较长的化疗间歇期,3 mg/m2每3周1次。本研究结果提示两药的疗效相当,不良反应有所不同,但雷替曲塞使用方法简单方便,费用较低[13],可成为代替5-氟尿嘧啶的一线化疗药物,因此临床决策可根据不良反应的不同,根据患者情况选择。

同时本研究也存在一定的局限性:(1)纳入文献存在异质性,考虑为对照组5-氟尿嘧啶的用量及使用方法差异所致;(2)部分文献未提供生存资料HR及其95%CI,只能通过Log-rank检验的χ2值或P值估算,存在一定误差。今后对生存资料应注意充分完整的报道,报告HR及95%CI。本研究联合化疗亚组纳入病例数共318例,实验组158例,对照组160例,例数不多,结果有待更大型随机对照临床试验验证。

摘要：目的 评价雷替曲塞对比5-氟尿嘧啶一线治疗晚期结直肠癌的疗效和不良反应的差异。方法 检索Pubmed、Embase数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库,此外手工检索重要文献的参考文献、会议专题等,查找雷替曲塞对比5-氟尿嘧啶一线治疗晚期结直肠癌的随机对照临床试验,按纳入排除标准选择文献、提取数据、评价文献质量,采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果 纳入8篇文献,共2 002例患者。雷替曲塞对比5-氟尿嘧啶,单药化疗客观有效率[RR=0.84(95%CI 0.58,1.23),P=0.37]、无疾病进展时间[HR=1.07(95%CI 1.00,1.16),P=0.07]、总生存时间[HR=1.02(95%CI 0.96,1.07),P=0.58]无差异,联合化疗客观有效率[RR=1.27(95%CI 0.96,1.69),P=0.10]、无疾病进展时间[HR=0.93(95%CI 0.83,1.03),P=0.17]、总生存时间[HR=0.99(95%CI 0.93,1.05),P=0.69]亦无差异。3/4级不良反应:白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、发热、感染无差异;黏膜炎的发生率5-氟尿嘧啶高于雷替曲塞,贫血、乏力、转氨酶升高的发生率雷替曲塞高于5-氟尿嘧啶。结论 无论单药治疗还是联合治疗,雷替曲塞与5-氟尿嘧啶一线治疗晚期结直肠癌的疗效相当,不良反应不同,雷替曲塞可望成为除5-氟尿嘧啶外一线治疗晚期结直肠癌的另一种选择。