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1-b][1（精选4篇）

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摘要：TGF-β信号的转导与纤维化疾病的发生及癌细胞的侵入和转移高度相关,而TGF-β信号通路中的重要节点ALK5是治疗这些疾病的理想靶标。本文针对31个新型咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类ALK5抑制剂,分别运用Co MFA和Co MSIA两种经典方法进行了3D-QSAR研究,并获得了预测能力较优的两个模型(Co MFA:q2=0.803,r2=0.969;Co MSIA:q2=0.765,r2=0.938)。3D-QSAR模型三维等值图揭示了一些结构特性与抑制活性的关系,为该类药物结构改造提供了有效信息,可减少设计合成工作量,提高新药研发成功的可能性。

关键词：咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑,ALK5,CoMFA,CoMSIA

转化生长因子 β ( transforming growth factor-beta TGF-β) 是一类广泛存在于细胞中的多功能细胞因子,在细胞增殖,免疫应答,生长,分化等生理活动中发挥着重要作用［1－2］。TGF-β的信号传导异常与多种疾病,如癌症、糖尿病、肾病、充血性心脏坏死、动脉硬化症等相关。因此TGF-β 的信号阻断剂有望在这些疾病的预防和治疗中发挥作用［3－5］。ALK5 是TGF-β信号传导的关键性节点,抑制ALK5 与底物Smad蛋白的结合就可以阻断TGF-β 信号向细胞核的传导,从而达到治疗的目的。因此,寻找高效的ALK5 抑制剂是国内外各大制药公司的研究热点之一［6］。咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑是ALK5 的强烈竞争性抑制剂,Harun M. Patel等合成了一系列咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑化合物,这些化合物都有好的抑制ALK5 活性［7］。本文分别应用比较分子场分析( Co MFA)［8］和比较分子相似性分析( Co MSIA)［9］方法对这批咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑化合物对ALK5 的抑制活性进行了三维定量构效关系( 3D - QSAR) 研究。所建立的模型不仅为咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑化合物药物在结构改造方面提供一些有利信息,也可以用来预测新合成的咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑化合物的抗ALK5 活性。

1 计算方法

1. 1 数据集

31 个ALK5 抑制剂的结构和活性都来源于Harun M. Pate等［7］的研究工作。根据随机和均匀分布的原则,将化合物分为两组: 选取23 个化合物作为训练集,用以构建模型; 选取8 个化合物( 以* 号标出) 作为测试集,用以检测模型的可靠性和预测能力。化合物对ALK5 的半抑制浓度IC50值均被转换为p IC50( 化合物9e、9f活性低,在本工作中IC50值设定为10) 。这些化合物的结构和活性值见表1。

1. 2 分子结构构建与叠合

所有的分子模拟过程均使用Tripos公司Sybyl［10］软件包完成。分子结构的优化采用Powell法在Tripos力场中进行,并在计算中加上Gasteiger - Hückel［11］电荷,能量收敛标准设为0. 005 kcal / mol,其余参数均为程序缺省值。优化得到的结构置于数据库进行分子叠合。

分子叠合的好坏直接影响着最终Co MFA和Co MSIA模型的合理性及预测能力的强弱。它的依据是所分析的配体分子以相同或相似作用方式与受体结合部位相互作用,因此必须保证药效团在空间的分布具有相同性。本文选取活性最高的分子6d为模板,以这批抑制剂的刚性主体部分为公共骨架,进行分子叠合。采用此方法叠合可保证每个分子力场的取向具有一致性,叠合构象见图1。

1. 3 3D-QSAR分析

正如前文提到的两模型均采用Tripos标准力场,以sp3杂化碳原子为探针,范德华半径设为1. 52 ,步长设为0. 2 nm。Co MFA模型研究立体场和静电场的贡献,二者的能量阀值和柱滤值分别均设为30 kcal/mol、2. 0 k J/mol。Co MSIA模型除了研究立体场和静电场的贡献外,还引入了疏水场、氢键给体场和氢键受体场的贡献,相关能量阀值和柱滤值的设定和Co MFA相同［12］。进行偏最小二乘法( Partial Least Squares,PLS［13－15］)分析时,首先采用留一法( Leave One Out,LOO［16－17］) 进行交叉验证得到最佳主成分数,然后应用非交叉验证方法验证模型［18］。

注:ap IC50实验值;bCo MFA模型预测值;c相对误差(实验值-预测值);dCo MSIA模型预测值;*测试集。

2 结果与讨论

2. 1 3D-QSAR模型的可靠性

所建立Co MFA和Co MSIA模型,交互检验结果分别为q2=0. 803 和0. 765,最佳主分数均为6,使用偏最小二乘法得出的非交互验证相关系数( r2) 分别为0. 969 和0. 938,标准偏差( SEE) 分别为0. 197 和0. 277。为了检验模型的稳定性和预测能力,我们选用了8 个化合物来作测试集。各个化合物预测的结果都列于表1 中。从建立的模型预测的结果和统计学参数,我们可以看出,Co MSIA模型和Co MFA模型都有很好的预测能力。图2 显示了模型的预测值与实验值的相关图,A表示的是Co MFA模型,B表示的是Co MSIA模型。

2. 2 3D-QSAR模型的统计结果

在Co MFA模型中,立体场和静电场的贡献分别是36. 4%和63. 6% 。Co MSIA模型中,立体场、静电场、疏水场、氢键给体场和氢键受体场的贡献分别是0. 538% 、9. 72% 、20. 2% 、68. 7% 和0. 788% 。由以上的一些统计参数可知,我们建立的模型是可靠的。

2. 3 三维等值图分析

Co MSIA和Co MFA模型的三维等值图可以提供一些结构上的信息来解释各种官能团对化合物活性的影响。因此,通过等值图,我们可以有效地设计新的可能具有高活性的抑制剂。

在立体场的等值图中,绿色区域表示立体效应是有利的,黄色区域表示立体效应是不利的,即绿色区域表示大的基团可以增加化合物的活性,相反的黄色区域表示小的基团可以增加化合物的活性。类似的,在静电场的等值图中,蓝色区域表示正电性的基团可以增加化合物的活性,红色区域表示负电性的基团可以增加化合物的活性［10，18］。为了更好的观察,我们把化合物6d放入了等值图中,Co MFA的三维等值图见图3。

从图3 可见,在C-2、C-6 取代基附近的黄色区域表示在这些位置引入大的官能团会降低活性,在C-2 取代位置,环丙基被苯基取代后,活性降低( 化合物的活性: 5 系列的均高于9、12 系列的) 。在静电场的等值图中,C-2 取代位置蓝色的区域表示正电性的官能团是有利的,C-6 的苯环上蓝色色区域表面正电性的官能团是有利的,而苯环的对位取代上的红色区域表示负电性的官能团是有利的,这也说明了苯环的对位取代上的卤素对咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类抑制剂抗ALK5 的活性是很重要的。

Co MSIA的立体场和静电场的等值图大体上和Co MFA的是一致的,见图4( A和B) 。在立体场的等值图中C-5 取代基周围出现绿色区域,说明此处引入大的取代基会增加活性。相比较于化合物5 系列,化合物6 系列的甲酰基被丹宁-3-乙酸取代后,其活性升高。图4C展示了疏水场的等值图。黄色的区域和白色的区域分别表示疏水的官能团和亲水的官能团可以增加活性［10，18］。从图4 中可知,C-2 取代基附近的白色区域表示亲水取代基是有利的。C-6 的苯环上白色区域表示亲水取代基是有利的,而苯环的对位取代上的黄色区域说明疏水官能团对活性是有利的。

图4D和4E分别显示了Co MSIA的氢键给体和氢键受体场。在给体场中,蓝绿色的区域表明此处氢键给体能够增加化合物的活性,反之,紫色的区域表明此处氢键给体会降低化合物的活性［10，18］。在C-6 的苯环周围的蓝绿色区域表示在这些地方适合加入氢键给体取代基。在氢键受体场中,紫红色的区域表示氢键受体可以增加活性,而红色的区域表明氢键受体会降低化合物的活性［10，18］。在图中,咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑主体环周围大块的红色区域表明在这些地方引入氢键给体可以增加活性。

由Co MFA和Co MSIA的三维等值图,我们可以得到很多结构信息来研究化合物的活性和它们的结构之间的关系,综合考虑各种场的影响,用这些结果来指导化合物结构上的修饰,以期望得到新的高活性的抑制剂。

3 结论

利用3D-QSAR的手段,我们研究了一系列ALK5 抑制剂的结构和活性之间的关系,并得到了令人满意的Co MFA和Co MSIA模型。这两个模型的三维等值图分别在立体场、静电场、疏水场、氢键给体场和氢键受体场上解释了咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类抑制剂的结构和它们的抗ALK5 的活性之间的关系。这些研究成果可用来指导咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类ALK5 抑制剂的结构改造,并可用模型预测新化合物的抗ALK5 活性,可减少实验工作量,节省人力物力,还可以提高新药研发成功的可能性。

1-b][1 篇2

《综合英语1》B

Part I Matching(0.5’*20, 10’)

1-5 c e h g d6-10 b j a f i11-15l o q k r16-20m n p t s

Part II Phrases Translation(1’*20, 20%)

21.有过错，有责任22.经常23.随意24.绝不25毕竟

26.肯定会27.例如28.安顿下来29.出现；爆发30.平衡

31.live up to one’s expectations32.take sth.seriously

33.be/ hang in the balance

35.be aware of.......37.give up34.lay down one’s life for.....36.set out to do sth.38.put into practice

39.in great relief40.eye contact

Part III Blank Filling(1’*10, 10’)

41-45 D A C M G46-50 L I K F J

Part IV Reading Comprehension(Reading in Depth)(2’*15, 30’)

51-55C C D D C56-60C B A D B

61-65B D B A C

Part V Translation from English to Chinese(3’*5, 15’)

66.小男孩很快被抱到一张床上，手臂用酒精消了毒，并且针插进了他的胳膊。

67.如果不能立即采取行动，显然她将因失血过多和休克而死亡。

68.我决定我最想做的就是要好好地回到寝室。

69.当你学习一门外语的时候，你要学的不仅仅是词汇和语法。

70.如果不知道应该握手还是鞠躬，什么时候坐着，什么时候站着，那么我们就没有真正

具备用外语交流的能力。

1-b][1 篇3

钱家营矿业分公司是中国最大的肥煤生产基地———开滦 (集团) 有限责任公司的一座特大型现代化矿井。1978年开工建设, 1988年投产, 设计年产原煤400万t, 通过对二、三水平的开发, 现在年产原煤达600万t。-850轨道下山是联系二、三水平的一个运输要道。

2 提升机闸试验的必要性

-850轨道下山提升系统为JKY2/1.5B型提升机, 此提升机的工作制动采用盘形制动闸, 根据《煤矿安全规程》有关规定, 对提升机必须每年进行一次闸系统的试验, 且为确保试验的安全顺利进行, 特制定了试验方法和技术措施。

3 准备工作

(1) 此次试验需要与机电科试验组配合, 应事先与试验组联系, 做好试验项目的准备工作。 (2) 此次试验要在绞车各种保护及技术参数调试好后进行。 (3) 试验前先由试验组用转速表校验司机台上的测速表指示是否准确, 若不准则应调整或更换成新表。 (4) 由起重工检查钢丝绳及连接装置是否完好;轨道工检查斜山地辊及轨道是否完好;信号工试验斜山信号、挡车器是否完好;司机和电钳工试验各种保护, 要保证绞车检修完好并灵活可靠, 尤其是制动部分一定要查验, 制动必须及时、灵活、可靠。 (5) 闸试验前, 要重载上下提升各2勾 (溜车) , 确认绞车无问题方可进行试验。 (6) 闸瓦与制动盘接触面积应大于60%, 闸块与制动盘间隙应调至0.6～0.8 mm, 每一制动盘不同部位所测得的间隙平均值, 其差值不超过0.3 mm。 (7) 在-850斜山上车场准备2辆矸子车作为试验时绳端载荷。 (8) 试车在斜山距下坡头100～300 m之间的一段轨山上进行。

4 试验内容

《煤矿机电设备完好标准》规定, 盘式闸制动系统瓦间隙一般为1～1.5 mm, 最大不得超过2 mm;正在使用的制动盘偏摆量应≤1 mm;安全制动时空动时间不得超过0.3 s;提升时工作闸或保险闸制动力矩不得小于最大静负荷力矩的3倍;对于安全制动减速度, 上提重载时a≤5 m/s2, 下放重载时a≤1.5 m/s2。

(1) 偏摆量。是一个十分重要的监测参数, 其大小反映制动闸与制动盘有效接触面积的大小。如不能有效接触, 制动力矩就达不到要求, 造成提升机无法及时制动, 从而导致严重后果。偏摆如过大就会使制动闸磨损增加, 减短闸的使用寿命。偏摆量应采用提升机制动装置在线监测系统TC-3A来测量。 (2) 安全制动的空动时间。是从保护回路断电时起至闸瓦接触闸盘的时间。 (3) 最大静负荷力矩。使1对盘形闸处于制动状态, 其余3对盘形闸全部松开, 对4对闸进行逐对测定。 (4) 安全制动时间。是在滚筒以某一速度旋转时, 从闸瓦与闸盘接触起到滚筒停止转动的时间。 (5) 滑行距离。是从保护回路断电时起在闸盘上记录, 至滚筒静止时量出的在闸盘上所作标记的弧长。

5 测试过程及结果

(1) 提升机制动装置在线监测系统TC-3A测得制动盘偏摆量, 如图1所示。

由以上实测滚筒制动盘偏摆量数值在1.9～2.1 mm之间, 可知偏摆度为0.2 mm。根据国家《煤矿机电设备完好标准》对制动系统的要求, 正在使用中的制动盘偏摆度不得大于1 mm, 测量结果符合完好标准要求。

(2) 制动空动时间的测定方法:用407电秒表 (测量误差1/100) 分别对左上方1对盘形闸和右上方1对盘形闸进行测定。测定时将提升机控制回路中手动紧急制动开关的常闭触点作为1对接点, 在闸瓦及提升机制动盘上贴上锡箔作为另1对接点。闸瓦间隙调整为1.5 mm, 测得发出紧急制动信号至闸瓦与制动盘接触的时间。测定结果记录如表1所示。

由表1可知, 安全制动时空动时间未超过0.3 s, 符合要求。

(3) 制动力矩测量:

1) 根据矿井实际提升情况计算最大静张力Fjm:Fjm=ng (m1+m2) (sinβ+f1cosβ) +L1mpg (sinβ+f2cosβ) 。

式中, n为串车组数量, n=3;m1为单个矿车的有效载荷, m1=2 700kg;m2为单个矿车重量, m2=780 kg;β为巷道倾角, β=16°;f1为矿车轮与轨道的摩擦系数, f1=0.015;L1为钢丝绳长度, L1=900 m;mp为钢丝绳单位重量, mp=2.234 kg/m;f2为钢丝绳与托绳轮间的摩擦系数, f2=0.2。

2) 制动力矩验算:调整盘形闸与制动闸之间间隙至1～1.5 mm范围内, 对4对闸进行逐对测定, 使1对盘形闸处于制动状态, 其余3对盘形闸全部松开, 然后读液压表读数。测得数据如表2所示。

式中, PX为所测得的闸盘压力;PC为综合阻力 (包括残压、开闸油压、盘形闸内部阻力换算成的油压) , PC=0.2 MPa;u为闸瓦与闸盘设计摩擦系数, u=0.4;A为盘形制动器活塞有效面积, A=100 cm2;R为制动盘摩擦半径, R=1.08 m。

式中, ΣFi为实测各组闸的制动力之和;R为实验时Fz的作用半径。

显然Mzh>3Mj, 结果符合要求。

(4) 制动减速度:经过检验计算, 实测下放安全制动减速度为a=1.4 m/s2>0.825 m/s2。该提升机的下放安全制动减速度大于《煤矿安全规程》规定的下放安全制动减速度, 合格。

6 安全措施

(1) 斜山信号规定:“一停”、“二上提”、“三下放”、“四慢提”、“五慢松”。 (2) 此绞车所能提升最大载荷为3辆矸子车 (约12 t) , 设计最大瞬时速度为3.3 m/s, 日常实际全速只达到2 m/s。 (3) 绞车试验由现场负责人统一指挥, 施工前认真贯彻本措施, 使每名职工明确自己的任务和注意事项。 (4) 松闸时间不超过3 s, 否则可调节单向阀20-3。紧急制动时调节节流阀20-2a、20-2b。 (5) 调整一组制动器进出油口的单向节流阀15, 可实现二级制动, 用以调节制动减速度, 实现平稳制动。 (6) 检查清点进入斜山内的人员并确定全部撤离后方可开始试验, 之后由负责截人者拦截所有人员, 不得再进入斜井内, 信号工躲进躲避洞。 (7) 考虑到日常提升最大载荷为3辆矸子车, 实际提升全速为2 m/s等情况, 为了减小对绳的冲击力及对轨道的损坏程度, 此次试验以2 m/s速度和半载 (挂2辆矸子车) 进行。

7 结语

制动系统是提升机重要的组成部分, 制动系统能否灵活、可靠地工作关系到矿井的正常生产和安全, 对制动系统应有足够的重视, 加强日常维护和检修。

摘要：矿井提升大多采用盘形制动闸, 其性能的好坏直接影响提升机的使用安全。盘形闸特点主要是结构紧凑、动作灵敏、安全可靠。现详细介绍了提升机闸试验过程, 分析了影响闸试验的相关因素, 并以开滦钱家营轨道下山JKY2/1.5B提升机为例, 说明对提升机进行闸试验可以避免重大安全事故, 对矿井的安全提升具有重要的实际意义。

1-b][1 篇4

XKT2×3×1.5B-30型矿井提升机是我国八十年代的产品, 该产品是在前苏联提升机的基础上设计制造出来的。此产品无论是从安全的可靠性, 还是从工人操作强度等方面都优于前者, 因此, 这种型号的提升机广泛地应用于矿山、冶金、水利等行业中。

抚顺矿业集团老虎台矿的人员升降就是利用这种提升机完成的。该提升机除了运行安全可靠外, 操作也极为方便, 如提升机在更换水平、钢丝绳串绳、剁绳头、换绳时, 只要将固定滚筒与活动滚筒分离或结合即可实现, 两个滚筒的分离或接合是利用一个快速调绳油缸实现的。然而油缸在工作时, 往往会出现油的压力没有达到规定的数值时, 油液从缸体端面与油缸端盖结合处产生泄漏, 造成缸体不能运动, 二个滚筒无法分离, 也就无法完成串绳等工作。另外泄漏出来的油流淌在提升机的制动盘上, 形成了一层油膜, 使制动盘与闸片间的摩擦系数降低, 导致了制动摩擦力的下降, 提升机的制动系统也就失去了安全可靠性, 这对安全生产是极其不利的。这个问题比较普遍, 笔者就这个问题谈谈自己的看法及改进意见。

二、油缸泄漏原因

1. 密封圈预压缩率。

该提升机调绳油缸端盖与缸体采用的是○形密封圈密封。密封处各部分尺寸如下:

缸体内径:φ1100+0.054

端盖轴径:φ110-0.09-0.036

端盖沟槽底处直径:φ100-0.09-0.036

○形胶圈截面直φ5.7±0.14

⑴最大预压缩率

⑵最小预压缩率

○形圈的预压缩率的范围:8.77%≤W≤14.07%, 对于静密封, 设计规范中规定○形密封圈预压缩率的范围:10%≤W≤30%, 一般情况为15%≤W≤25%。

通过计算可见, 密封圈的预压缩率一部分符合要求, 另一部分不符合要求, 如果考虑设计规范的一般情况, 密封圈的预压缩率是不完全符合要求的, 因此密封圈的预压缩率是导致油缸时常泄漏的主要原因。

2. 密封沟槽不同轴度。

密封沟槽的不同轴度对油缸的密封性有着不可忽视的影响。由于密封沟槽存在不同轴度, 在圆周方向密封高度不相等, 将使○形密封圈的一侧预压缩率过大, 另一侧预压缩率过小, 会造成油缸泄漏。另外不同轴度的存在会使○形密封圈在圆周方向上受的压力不等, 又由于密封圈的硬度, 密封轴的粗糙度的影响, 在油的压力作用下, 导致密封圈一部分产生滑动, 一部分产生滚动, 造成其扭曲损坏, 从而产生泄漏。

3. 密封圈的材料。

○形密封圈的材料采用氯丁橡胶, 密封圈长期与液压油接触, 会吸收一定量的油液, 引起材料的溶涨和体积的增大, 同时浸入密封圈的油液, 使密封圈中的增塑剂溶解, 引起密封圈的收缩, 过度的溶解和收缩会使密封圈的强度、硬度、弹性降低, 失去原有的功能, 导致密封失效。

4. 密封圈的飞边。

○形密封圈在制造时采用了分型模具通过压制成形而成的, 为了保证材料压实, 通常制造时都会加入过量的原料, 在压制时多余的材料被压出而形成飞边, 如果飞边处在密封部位且尺寸过大, 使密封圈与密封面接触面积减小, 将影响油缸的密封性。

5. 密封圈的更换。

⑴在更换密封圈时, 拉伸胶圈, 使其截面发生严重变形, 密封圈外表面扁平, 截面高度减小, 胶圈松弛, 影响密封效果。

⑵工人在更换密封圈时, 划伤了密封圈的密封表面, 导致预压缩量的减小, 将降低密封性能。

⑶工人将端盖与缸体装配过程中由于摩擦力的作用, 使一部分胶圈产生翻滚现象, 将引起油缸泄漏。

三、油缸泄漏的解决方法

1. 增大○形密封圈的预压缩率。

实践表明, 导致该油缸时常漏油的主要原因是密封圈的预压缩率过小, 因此解决此问题的关键是修改端盖沟槽的尺寸, 增大密封圈的预压缩率, 使其符合设计要求, 以实现可靠的密封。

2. 保证密封沟槽同轴度。

密封沟槽的同轴度大小对油缸的密封性关系很大。

3. 改变端盖轴端及密封沟槽转角形状。

端盖轴端及沟槽转角处现为倒角和直角, 在密封圈安装时, 这些部位极容易划伤密封圈密封表面, 因此将倒角和直角改成圆弧形状, 这样就防止了因此而产生的油缸泄漏。

4. 采用耐油性好的密封圈。

由于丁腈橡胶具有较好的耐磨性、耐热性、耐油性等特点, 而且该种材料与液压油具有很好的相容性, 不易老化, 弹性好, 因此选择丁腈橡胶密封圈。

5. 密封沟槽及配合面的粗糙度选择适当。

密封沟槽表面及配合面粗糙, 装配密封圈时易划伤其表面及造成破损, 影响密封性, 因此密封沟槽及配合面要具有一定的粗糙度, 沟槽底面、侧面的粗糙度Ra=3.2;配合面的粗糙度Ra=1.6, 这样才能确保密封圈在装配时不被划伤。

6. 正确安装密封圈。

⑴安装前检查密封圈的尺寸和材质, 严禁使用变形、扭曲或带飞边的密封圈。⑵检查密封沟槽及配合面是否清洁。⑶安装密封圈时严禁拉扯、扭曲, 划伤密封部位, 保证密封圈在密封沟槽中的位置正确。