阿兹海默症

阿兹海默症（通用8篇）

阿兹海默症 篇1

1 阿尔兹海默症概念

阿尔茨海默病, 简称“A D”, 是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征, 病因迄今未明。65岁以前发病者, 称早老性痴呆, 65岁以后发病者称老年性痴呆。

2 国内外阿尔兹海默症的相关情况

据国际老年痴呆协会中国委员会统计数据, 全球每7秒钟就有一个人被确诊为老年痴呆, 每4个人中就有一个中国人。我国老年性痴呆患者人数亦居世界之最, 阿尔兹海默老人需要得到关爱。

阿尔兹海默老人出现的症状, 有区别于其他人群的特殊性, 他们的鞋靴需要更人性化的设计。如今市面上并没有十分完整的针对阿尔兹海默老人的鞋靴出现。目前国外针对“阿尔兹海默症”老年人鞋靴类似普通运动鞋, 而且价格相对昂贵。国内目前安装定位系统的鞋靴仅应用到高科技鞋靴, 如航空航天运动员鞋靴等, 而在普通的老年人鞋靴上的应用目前还没有相关研究。

3 阿尔兹海默症老人鞋的具体要求

3.1 解决走失问题

“阿尔兹海默症”老人由于记忆力出现问题, 通常均具有严重的健忘症。针对“阿尔兹海默症”老人, 医生通常建议日常生活中应有家属时刻陪护, 以免发生意外。所以为了解决“阿尔兹海默症”老人走失问题, 或者说为了帮助家人更好地掌握“阿尔兹海默症”老人的日常活动范围, 可以将定位系统安装在鞋靴中受力较小、各方面因素最佳的部位。

3.2 鞋靴开关方式的设置

安装定位系统在鞋靴中可以时刻掌控“阿尔兹海默症”老人的活动范围, 但是若“阿尔兹海默症”老人在行走过程中将鞋靴脱下, 将导致这一功能丧失, 为了防止这种现象, 在鞋靴开关方式上应有更高的要求, 应达到让“阿尔兹海默症”老人自己无法独立脱掉鞋靴的目的。

4 阿尔兹海默症老人鞋设计

鞋底与鞋靴的关系是紧密相联的, 对脚而言鞋子就像四轮驱动越野车, 而鞋底就是发动机, 所以鞋底对于鞋子而言具有根基的作用。而且鞋的功能主要集中在鞋底。

4.1 鞋底受力分析及定位系统安装位置的确定

通过图1和表1的分析结果可以得出, 定位系统最适合安装在鞋靴的腰窝部位, 该部位不与地面接触, 而且由于勾心的辅助, 自身承受力量较小。

4.2 鞋底花纹设计

如果按照“五福”的内涵和意蕴加以归纳分类, 可用福、禄、寿、喜、财来概括。

(1) 福

《礼记》有曰:“福者”, 百顺之名也。也就是说, “福”有顺利、诸事如意的含义, 与“祸”相对

(2) 禄

《说文解字》有曰:“禄”, 福也。本义是福气、福运。“禄”字有追求功利和社会地位的含义。作动词是给予俸禄的意思。

(3) 寿

《说文解字》有曰:“寿”, 久也。本义是指人的岁数, 岁数大, 则寿命长。怀有仁爱之心, 胸怀宽广的人容易长寿。

(4) 喜

《说文解字》有曰:“喜”, 乐也。字义为高兴, 快乐, 可庆贺的意思。

(5) 财

《广雅》有曰:“财”, 货也。财字分拆为“贝”与“才”, 两者联合起来表示“储备待用的钱币”, 引申义为一切有价值的物品。

“五福”元素作为民间传统文化, 已经有五千年的发展历程, 目前已成为家喻户晓的辞句。将“五福”元素应用到鞋底花纹设计中 (具体见图2) , 最能表达对“阿尔兹海默症”老人的祝福及关怀。

4.3 帮面设计

4.3.1 鞋头形状

鞋头采用圆方头, 在鞋头留有足够的尺寸, 保证鞋靴的舒适性原则。

4.3.2 开关方式

魔术贴搭配内嵌式搭扣设计。内嵌式搭扣的开关方式较为复杂, 一般老人很难将其打开。

4.3.3 帮面造型

鞋靴采用高帮设计可以很好地保护脚踝部位, 在帮面造型设计中, 采用与鞋底相呼应的“五福”元素。

4.3.4 鞋底前后跷高度

鞋底前跷为18 m m, 后跷为30 m m, 符合人机工程学。

5 总结

老年人本是一个相对复杂的群体, 在老年人鞋靴设计时, 设计师要兼顾平衡各设计要素与原则之间的关系, 那么阿尔兹海默症老人的鞋靴设计更应如此。正如诺曼的《设计心理学》中提到:“优秀的设计师与用户之间的一种交流, 用户的需求应当始终贯穿在整个设计过程之中。但这并不是说产品的易用性可以凌驾于其他因素之上, 所有伟大的设计, 都是在艺术美、可靠性、安全性、易用性、成本与性能之寻找平衡与和谐”。

参考文献

[1]张叶蓁.老年人助行助产品无障碍设计研究[D].江南大学, 2007, 4.

[2]邓富泉.彭文利.老年鞋类产品的研发[J].皮革科学与工程, 2008, (3) :61-63.

[3]王今.老年人鞋类产品消费倾向的调查与分析[J].皮革科学与工程, 2010, (6) .

阿兹海默症，第三种糖尿病？ 篇2

有第三种糖尿病吗

大约5%的糖尿病患者患有1型糖尿病，他们在儿童或者青少年时期就被确诊为糖尿病，他们的免疫系统会攻击胰腺中制造胰岛素的细胞，让身体无法再控制血糖水平。大多数糖尿病患者患的是2型糖尿病。因为长期吃高血糖指数食物，他们的胰腺需要分泌大量的胰岛素，接着他们的肌肉、肝脏和脂肪细胞渐渐对胰岛素变得麻木（即胰岛素抵抗），从而无法吸收血液中多余的糖分。因此，2型糖尿病患者的身体中会同时有高水平的胰岛素和血糖，他们通常更容易患心脏病、发生脑卒中和神经损伤。

最近，美国布朗大学的脑神经病理学家提出，阿兹海默症（俗称老年痴呆症）有可能是第三种类型的糖尿病。β-淀粉样蛋白原本有助于大脑和身体其他部分的细胞的细胞膜形成，还承担着抗击微生物、传输胆固醇和调控某些基因的任务。可是在阿兹海默症患者大脑中，β-淀粉样蛋白却会聚集形成斑块，并杀死脑神经细胞，最终导致认知和记忆功能障碍。但到底是什么让β-淀粉样蛋白聚集，人们却一直不清楚。而现在，脑神经学家发现，这一切都可能与胰岛素有关系。

大脑怎么患上了糖尿病

除了控制血糖水平，脑神经学家越来越多地发现，胰岛素其实在大脑中也扮演着相当重要的角色。胰岛素能够帮助脑神经细胞从葡萄糖当中获取能量，尤其是在大脑海马体和额叶区域；它会调控乙酰胆碱等神经递质，乙酰胆碱对记忆和学习能力都具有十分重要的作用；另外，它还可以改善脑神经细胞的弹性，让脑神经细胞可以改变形状，从而建立或者加强细胞之间的联系；最后，它对于血管的生长和功能也有重要作用，让血管可以源源不断地为大脑输送足够的氧气和葡萄糖。这些对于我们的认知和记忆功能都是必要的。

既然胰岛素对大脑功能和血糖调控都不可或缺，那么阿兹海默症和糖尿病之间便可能关系匪浅。如果大脑对胰岛素形成了抵抗或者无法获取足够多的胰岛素，那么它的很多功能就无法正常开展，就好像是患上了糖尿病一样。大脑又是如何患上糖尿病的呢？阿兹海默症的标志物，β-淀粉样斑块，就与胰岛素有直接的关联。它们的分解都需要同一种酶。正常情况下，这种酶可以同时满足两者的分解。可是当胰岛素水平过高时，本来属于β-淀粉样蛋白的那份酶便被抢走了。由于无法被分解，β-淀粉样蛋白只能聚集在一起形成导致阿兹海默症的斑块，逐渐杀死越来越多的脑神经细胞。接着，β-淀粉样斑块又会反过来阻止脑神经细胞对胰岛素做出反应，让大脑功能障碍愈演愈烈。

第三种糖尿病存在的证据

在动物实验中，胰岛素与阿兹海默症的关系已经得到了某种程度上的验证。布朗大学的脑神经病理学家用化学物质抹掉了小鼠大脑中的胰岛素受体，结果小鼠出现了与阿兹海默症患者十分相似的症状，即大脑开始出现β-淀粉样斑块。另外，美国西北大学的科学家发现，当兔子的胰岛素分泌系统受到损害后，它们的大脑中β-淀粉样蛋白也会剧增。为了研究人类阿兹海默症和胰岛素之间的关系，科学家把人类尸体的大脑组织泡在胰岛素中。结果，阿兹海默症患者死后的大脑组织几乎没有任何反应，而非阿兹海默症患者死后的大脑组织却会出现一系列的脑神经突触活动，好像活过来了一样。这说明，阿兹海默症患者的大脑的确对胰岛素没有反应，如同糖尿病患者的肌肉、肝脏和脂肪细胞对胰岛素一样存在抵抗。

如果阿兹海默症真的是第三种类型的糖尿病，那么糖尿病患者或者高危人群极有可能成为这种脑神经疾病的受害者。在调查中，布朗大学的脑神经病理学家发现，虽然大多数阿兹海默症患者并没有真正达到2型糖尿病的诊断标准，但许多人都存在对胰岛素不灵敏的问题。这说明，胰岛素抵抗或者胰岛素分泌不足至少是阿兹海默症的致病因素之一。因为不健康的饮食习惯是2型糖尿病形成的重要原因，所以研究者又做了一个实验。所有参与者都没有糖尿病，实验中，第一组参与者只吃高糖和低饱和脂肪酸的食物，第二组参与者则只吃低糖和低饱和脂肪酸的食物。一个月后，第一组参与者体内的胰岛素水平以及脊髓液中的β-淀粉样蛋白水平都明显高出第二组的。如果长期如此，第一组参与者的大脑可能会出现β-淀粉样斑块，并患上阿兹海默症。

我们该怎么办

Ⅰ给大脑补充胰岛素

以往，阿兹海默症的致病原因一直不明，现在第三类糖尿病的说法为治疗提出新的方向，例如给大脑提供更多的胰岛素。为此，布朗大学的脑神经病理学家发明了一种胰岛素鼻腔喷雾剂，能够让补充的胰岛素到达大脑。在长达4个月的试验中，104名阿兹海默症患者在使用了喷雾剂后症状得到缓解。记忆测试中，相比使用喷雾剂前，他们都能够回忆起更多的故事细节，更长时间地集中注意力，并重新开始对以往的爱好感兴趣。他们大脑中的葡萄糖代谢有了明显好转。这之后，研究者还可能尝试利用治疗糖尿病的药物来治疗阿兹海默症，希望减少患者大脑中的β-淀粉样斑块，保护脑神经细胞不再受到伤害。

Ⅱ 健康的饮食和运动

在阿兹海默症的预防方面，可能与2型糖尿病的预防一样，饮食和运动是重点领域。运动能够恢复身体对胰岛素的灵敏度，让β-淀粉样蛋白的聚集停止或者减慢。曾有研究发现，长期进行有规律的运动能够使阿兹海默症的患病风险降低40%。而不健康的饮食则是2型糖尿病的重要致病因素，因为含有大量糖分和饱和脂肪酸的饮食会先让胰腺疲于制造大量的胰岛素，接着让我们的大脑和身体对胰岛素渐渐变得麻木，所以拒绝这些食物能有效预防阿兹海默症和糖尿病。

吃什么能预防大脑患上糖尿病

豆类：豆类富含纤维素，能增强饱腹感，稳定血糖，降低胆固醇。100克大豆含钙190毫克，可满足一天钙摄入的20%。豆类还是优质蛋白质来源，各种豆类可变换着吃。

燕麦：与豆类一样，燕麦也富含膳食纤维，半杯燕麦含纤维4克。常吃燕麦可降低坏胆固醇水平，改善胰岛素抵抗。水溶性纤维可减慢人体分解和吸收糖的速度，从而发挥稳定血糖的作用。

三文鱼：85克三文鱼中含Ω-3脂肪酸1800毫克。这种不饱和脂肪酸有助于预防心脏病、减腰围、缓解炎症和改善胰岛素抵抗。三文鱼还是非奶类维生素D的最佳来源。

亚麻籽油：与三文鱼一样，亚麻籽油也富含Ω-3脂肪酸，能够改善胰岛素抵抗的问题。

绿叶蔬菜：绿叶蔬菜大多都是低血糖指数的食物。吃饭时最好先吃蔬菜，这样会增加饱腹感，也就不会吃进过多淀粉类食物，以免血糖快速升高。

阿尔茨海默症的研究进展 篇3

关键词：阿尔茨海默症,诊断方式,治疗手段

阿尔茨海默症 (alzheimer’s disease, AD) 是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1], 其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩, 大脑及海马区出现β淀粉样蛋白 (Aβ) , 并在细胞外积累形成老年斑 (SP) , 脑神经细胞内tau蛋白异常聚集, 出现由成对螺旋丝 (PHF) 组成的神经纤维缠结 (NTF) 、脑皮质神经细胞减少等[2]。其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明, 给临床的预防及治疗带来了很多困难。笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面, 对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。

1 病因及各种发病学说

1.1 基因学说

通过分子生物学技术, 已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。研究表明, 有4种基因与AD有关, 涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。 (1) APP基因与早发性家族性AD:APP蛋白是一种跨膜糖蛋白, 存在于全身组织细胞膜上, APP降解生成Aβ, Aβ自聚形成极难溶解的沉淀, 不断沉积导致老年斑及tau样蛋白, 诱导慢性炎性反应, 最终导致神经元功能减退, 出现阿尔茨海默症。 (2) 载脂蛋白E (Apo E) 基因与迟发AD及散发AD。 (3) 早老素-1 (PS-) 和早老素-2 (PS-2) 基因与AD的关系。

1.2 碱能学说

近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状, 而大脑内乙酰胆碱 (Ach) 浓度被认为与近事记忆相关[4]。胆碱能神经元能合成大量Ach, 经投射纤维输送至大脑皮质和海马。研究表明, 在AD患者的脑脊液和脑组织中, 胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷, 损坏了乙酰胆碱能神经, 导致学习记忆减退和认知障碍, 产生阿尔茨海默症症状。

1.3 钙代谢紊乱学说

血清钙低还能影响到细胞通透性、细胞间相互作用, 干扰细胞的生长发育, 同时低钙可使氧自由基生成增加, 使神经细胞发生变性, 促进AD的发生发展。另外, 钙缺乏或钙吸收障碍能够导致血清钙降低, 细胞外钙的增加导致钙沉积, 而细胞内钙的减少影响了细胞的正常代谢, 导致APP的异常裂解和神经纤维缠结的形成[5]。

1.4 铝中毒学说

铝具有神经毒性, 在脑内的以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中, 容易沉淀于大脑皮质、海马及枕叶等部位[6], 其中海马内含量最高。大脑内铝含量的增高, 拮抗镁的作用, 阻断磷酸化反应的可逆性, 造成蛋白质的代谢发生紊乱, 引起了个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积。

1.5 自由基损伤学说

在细胞及组织衰老及凋亡过程中, 神经元产生大量自由基[7], 而自由基可能损伤细胞膜、细胞器, 诱导神经元功能凋亡, 导致功能严重损害, 从而促使AD的形成。另一方面氧自由基增加能促进Aβ的毒性和聚集, 使其在脑内过度活跃, 导致神经元退行性变而发生AD, 而Aβ的聚集也可使自由基的生成更多, 这样会造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环。

1.6 其他学说

有研究表明, AD是一种慢性炎症疾病, 与同龄老年人相比, 炎症患者长期服用抗炎药物后AD患病率显著降低[8]。另一些资料表明, 在AD患者血清中相关病毒抗体浓度增加, 所以考虑AD与病毒感染有关, 目前已知的病毒有单纯疱疹病毒 (HSV) 、麻疹病毒和腺病毒。另外, 胆固醇水平与AD有关。

2 阿尔茨海默症的诊断

2.1 生物标志物

大量实验研究证实在AD疾病中存在生物标志物[9], 它们广泛存在于脑脊液、血液、尿液中, 可以有助于疾病的预防、诊断及治疗, 以及追踪疾病的进展。

目前常用的脑脊液 (CSF) 生物学标志物有Aβ1-42、总tau蛋白 (T-tau) 、磷酸化tau蛋白 (P-tau) 、特异位点磷酸化tau等[9]。在AD患者CSF中, P-tau提高了诊断AD的特异性, 其中P-tau231及P-tau181可以分别用于鉴别AD和额颞叶痴呆及路易体痴呆, 并且两种标志物的敏感性和特异性较高;在CSF中, AD患者T-tau、P-tau、特异位点磷酸化tau升高, CSF Aβ42降低[10]。T-tau和Aβ42的特异性较差。而可以用VILIP-1预测AD的进展, 反映AD造成脑细胞损害的程度。

近年来, 无创性血浆生物标志物的研究逐渐增多[11]。学者研究表明, 在轻中度AD患者血液中可以检测出不同浓度的信号蛋白, 如白介素-3、-11、-1α及巨噬细胞集落刺激因子等的浓度。同时, 在AD患者尿液中, 也可检测到AD相关神经丝蛋白 (AD7c-NTP) 水平升高, 痴呆程度越重, AD7c-NTP可作为AD早期诊断的标志物, 在疾病早期阶段检测。

2.2 影像学检测

影像学是作为临床诊断AD及轻度认知障碍 (MCI) 的辅助手段之一, 用于对MCI向AD转化的预测、早期干预治疗效果的评价[12]。目前影像学手段用于AD诊断方面运用较多的是MRI。AD影像学表现为脑萎缩, 脑回变窄, 脑沟增宽, 尤以额顶及前额叶的萎缩最明显。研究提示, 利用MRI显示MCI患者的脑萎缩结构改变, 通过MRI测量海马结构体积, 内嗅皮质体积及海马角角度, 有助于鉴别诊断AD与皮层下缺血性痴呆患者[13]。

正电子发射断层扫描 (PET) 是利用β+衰变核素成像的放射性核素体层显像技术, 是一种无创探索人体神经系统生化代谢和功能的新技术。运用氟脱氧葡萄糖PET显像剂诊断AD诊断, 能反应脑葡萄糖的代谢水平, 了解脑细胞受损的情况。因为, 在AD患者出现明显的临床症状之前, 脑内糖代谢的生理学改变已经存在, 通过氟脱氧葡萄糖一PET检测, 可为AD的早期诊断提供依据[14]。

3 阿尔茨海默症的治疗

3.1 胆碱能递质相关的治疗途径

胆碱酯酶抑制剂 (ACHEI) 为目前最常用的胆碱能递质相关药物。如:加兰他敏、石杉碱甲、卡巴拉汀等, 它们能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的作用, 明显改善患者的认知功能、日常生活能力, 明显缓解病情严重程度[15]。

3.2 脑代谢改善药物

银杏叶提取物能增加脑血流量, 改善脑正常代谢, 其黄酮类药物成分具有抗氧化, 清除自由基, 增强中枢胆碱能功能等作用。如脑复康等[16]。

3.3 钙通道阻滞药

如盐酸氟桂嗪、尼莫地平能选择性扩张脑血管, 改善脑血液循环, 从而预防脑部缺血、缺氧及细胞内钙离子浓度升高所致的细胞损害。

3.4 抗炎治疗

非甾体抗炎药的抗AD作用可能通过抑制小胶质细胞的异常增生而影响AD的进程。如丹参酮、雷公藤多甙等可通过抑制大鼠海马区炎症细胞因子的异常表达而减轻神经细胞的炎性损伤, 改善认知功能[17]。

3.5 抗氧化药

自由基可加速Aβ的沉积聚集, 使细胞膜脂质过氧化, 细胞变性坏死。如褪黑激素、红景天提取物、姜黄素等具有对抗细胞氧化性损伤、降低细胞内钙离子浓度及减少神经细胞死亡的作用, 通过减少生物体内自由基的水平, 保护细胞和组织免受自由基攻击, 避免氧化应激损伤的发生[18]。

3.6 抗淀粉样蛋白

通过阻止Aβ的合成和沉淀, 可以改善神经元的退变及凋亡。如三七总皂苷等可以减轻细胞对Aβ的毒性反应促进细胞突起生长[19]。

3.7 雌激素替代治疗

研究表明雌激素与老年性痴呆的发病密切相关, 使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用患者[20]。

3.8 神经营养因子治疗

NGF能改善老龄动物基底胆碱能神经元的功能, 防止中枢胆碱能神经元的变性坏死, NGF在改善AD患者的认知功能障碍、生活自理能力及记忆力方面效果较明显[21]。研究发现AD患者海马和顶叶脑源性神经营养因子的蛋白水平明显降低与特定区域神经元变性有关[22]。

3.9 中药治疗

老年性痴呆的病机是本虚标实。本虚为肾精亏损和气血不足;标实为痰浊阻窍, 气滞血瘀[23]。因此临床治疗需要补虚扶正、祛实攻邪和活血化瘀。临床上多使用的中药依次为菖蒲、茯苓、当归、远志、地黄、陈皮、甘草、白术、半夏、川芎和党参。

母亲患了阿尔茨海默症 篇4

好好的一个家，没想到竟然因为母亲的病，搞得这么不和谐。母亲83岁，4年前，被确诊为阿尔茨海默病。

我们家5个兄弟姐妹，作为大女儿，我主动担负起照顾母亲的责任，其他弟妹怕我太累，给母亲雇了保姆。但每次下班回来，母亲都抱怨：“保姆不给我饭吃……我的錢少了，肯定是保姆偷的。”可我问父亲，发现这都是空穴来风。最“闹腾”的一次，她竟拿着扫帚打骂保姆，一个月内我家换了6个保姆，最后家政公司不敢再派人来了。

一次，妹妹在给母亲清洗衣物时，发现上个月洗的衣物还堆在洗衣机里，鞋刷子竟被放在炒菜锅里。妹妹看到这一幕，又生气又难过，就劝母亲凡事不要亲力亲为。但母亲却认为妹妹嫌弃她，摔门而去，没走几步就在楼下哭闹起来，坐在地上喊闹：“儿女都不孝啊！不养我了！……”

父亲在和母亲的一次争吵中，突发心梗，幸亏抢救及时，并无大碍，但此后，母亲的病情却恶化了。每天只睡一两个小时，刚刚吃过饭，就说自己没吃，一天要给她准备七八顿饭。我担心母亲的胃受不了，就有意控制着。母亲不理解，抱怨着说：“现在连饭都不给我吃了！我死了算了！”

我丈夫有糖尿病，我也有严重的心脏病。我俩也是一把年纪了，照顾母亲也是心有余而力不足。去年年底的时候，我就向其他弟妹提议能不能“轮流照顾母亲”。但这想法一提出，其他弟妹就以各种理由拒绝。二妹说：“咱妈不是一直都是你们照顾嘛，我们来了她肯定不愿意。”三弟说：“要是差钱，我们家出。”四妹说：“我们家闺女要高考，我得陪读，没时间啊！”我一气之下掀了桌子，这次“家庭会议”不欢而散了……从那以后，弟妹们除了过年，平时基本不来了。母亲的“老痴”竟成了我们兄妹心中的“疙瘩”。

现在，母亲还是由我们一家人照顾。今年我正式退休了，本打算好好享受退休生活，如今基本上算是“泡汤”了。现在，家里一分钟都不能离开人，照顾母亲就是我退休后的主要“工作”。最近发现，自己的记忆力也不太好，经常失眠头痛。丈夫苦笑着说：“要不了多久，估计我们也得老年痴呆了！”

最近一段时间，我发现母亲开始说话不清楚，吃饭也必须经管，不认识钱，不会写自己的名字，有时连我是谁都不知道了。我以前的一个同事的母亲也是阿尔茨海默症，几年下来她总结照顾母亲有“三怕”。

一怕她丢。她母亲丢了得有四五次了。第一次是在2013年，她们逛完超市等公车回家。同事在前，她母亲在后，上了车却没想到母亲没跟上来，而是坐后面一辆车去了离家相反的方向；有几次是在公园，同事上完厕所出来母亲就不见了；还有次在餐厅，同事结账时，母亲走了。现在，同事的原则就是绝不撒手！

二怕惹事。她母亲现在的智商、是非观，连小孩子也不如。同事下楼买菜，把她锁家里，她一阵捣腾把门给上保险了。同事摸出她两三个小时小便一次的规律，但你让她尿时，她死活不脱裤子，一着急大小便就拉裤子里。每天光洗衣服都累得腰直疼。还有一次，母亲解完大便半天没出来，进去一看，正用笤帚戳大便。当时，我那同事就难受得哭起来，可是又能有什么办法？

三怕伤母亲自尊。比如晚上帮她脱衣服睡觉，她紧紧拽着不让脱。给她脱裤子大小便也是，她拼命往上拽。她哪怕什么都不知道，连自己是谁都忘了，但自尊心还很强。

这个病看不到头，它只会越来越严重。有时是真累、真烦，但还得告诉自己要耐心。

父母健忘速检查

老年性痴呆，又叫阿尔茨海默病，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。

老年痴呆病人的平均生存期为5.5年，继心血管病、脑血管病和癌症之后，老年痴呆症成了老人健康的“第四大杀手”。但值得高兴的是，老年痴呆是可以预防、控制甚至可以调理好的，所以老人一旦感觉自己已经出现衰老的症状时，就要做一些预防措施。

心理专家说，阿尔茨海默症的最初表现是记忆力减退、日常生活能力下降、智力低下、行为怪异、性格改变等，而悲伤、抑郁、焦虑等情绪极易诱发此病。

目前，很多子女有心理误区，认为只要给父母提供好的衣食住行，父母就应该满足，自己也可以心安。其实，父母更需要的是关爱，是交流。

专家建议，有条件的话，子女应该经常回家看看父母，没条件，也要时常给父母打个电话问候，以免让他们感觉到孤独、被抛弃，没有存在感。不妨每周给父母布置作业，要他们互相比赛着打算盘、记日记、唱老歌、学做新菜式、弹奏新曲目。而在下一周，就检查父母作业的执行情况，避免其大脑产生记忆减退。

专家还建议，子女一定要多观察父母的变化。如果发现有丢三落四、忘东忘西的现象发生，要赶紧带他们去医院检查，把罹患阿尔茨海默症的可能性扼杀在萌芽状态。另外，子女要多给父母吃核桃、花生、瓜子、大枣之类的健脑食物，同时，还要鼓励父母下棋、打太极拳、做手指操、听音乐、和朋友聊天。如果父母已经罹患该病，除配合医生治疗外，更要积极主动地与父母交流，避免病情加重。

预防老年痴呆每天“金鸡独立”1分钟

双眼微闭，做“金鸡独立”，是北京中医协会理事、养生专家中里巴人推荐的养生法。每天做“金鸡独立”1分钟，可远离老年痴呆，还对预防高血压、高血糖、颈腰椎病有帮助。

刚开始闭着眼睛做“金鸡独立”，如果站不了10秒钟，表示平衡感到了六、七十岁的程度，多练习可以恢复平衡感。（提醒：此动作可能有一定危险，请根据身体情况量力而行。）

1、两眼微闭，心意专注于脚底；

2、两手可自然放在身体两侧，任意抬起一只脚，试试能站立几分钟；

3、注意：关键是不能将眼睛睁开。

在做“金鸡独立”时，左脚酸了，换右脚即可。许多人起初连5秒都做不了，但后来可以站上2分钟以上。

人的脚上有6条重要的经络通过，通过脚的调节，虚弱的经络就会感到酸痛，同时得到了锻炼，经络对应的脏腑和它循行的部位也就相应得到了调节。

“金鸡独立”的方法可以使意念集中，将人体的气血引向足底，对于高血压、糖尿病、颈腰椎病等病痛有预防效果，还可以改善小脑萎缩、预防痛风、增强人体免疫力等。

一般人都适合，尤其是从年轻、身体健康的时候就开始坚持每天做，将来患上老年痴呆等老年病的几率，也会大大降低。不过，70岁以上，或双脚已站立不稳的老人，就不适合做。

老年痴呆的危险因素有很多，包括高血压、高血脂、糖尿病等血管疾病，饮食差、吸烟、持久的精神压力、抑郁、社交少等生活方式，以及头部外伤和肥胖等。

为防止老年痴呆，专家还建议，中老年朋友在生活中要注意以下十点：

1.控制血压。

2.降低胆固醇。

3.检查同型半胱氨酸水平，必要时补充维生素B12。

4.多吃蔬菜水果，可饮用少量红酒。

5.保护大脑免受外伤。

6.检查视力听力，令耳聪目明。

7.积极参加体育锻炼。

8.锻炼大脑。

9.积极参加社交活动。

10.减少抑郁和压力，保持幸福快乐。

链接

阿尔茨海默症即所谓的老年痴呆症，是由于神经退行性变、脑血管病变、感染、外伤、肿瘤、营养代谢障碍等多种原因引起的一组症候群，是病人在意识清醒的状态下出现的持久、全面的智能减退，表现为记忆力、计算力、判断力、注意力、抽象思维能力、语言功能减退，情感和行为障碍，独立生活和工作能力丧失。

责编/沫菲

阿兹海默症 篇5

1 DA受体的分布

1.1 D1受体分布

分布非常广泛，在人类和啮齿类动物的中枢神经系统中，以尾状壳核、黑质网状部、横核及嗅球分布最多，其次是脑导水管、第三和第四脑室、核间质终纹、内蒂核，而脑内的海马、扣带皮质、缰核分布较少。在灵长类和啮齿类动物的前额叶皮质内，D1受体结合位点和受体mRNA的数量明显多于其他类型的受体，在纹状体中，D1受体与DARPP-32在中间棘神经元，内蒂核及黑质网状部的神经纤维中共同存在[1]。外周D1受体主要分布在心血管系统及肾脏，心肌细胞和血液中的淋巴细胞也有D1受体的分布。Ozono等[2]通过免疫组化法，发现D1受体在人和大鼠的心室肌细胞、心房和冠脉中也有表达。

1.2 D2受体分布

主要分布在基底核、苍白球及丘脑核团，在皮层中D2受体主要在海马结构及颞叶内侧脑区分布，调节着与这些脑区相关的中枢神经系统的多种功能活动如感知、情感、运动和行为。在脑外D2受体分布在胰岛组织、血管系统、肾脏、垂体和视网膜。

1.3 D3受体分布

虽在前额叶皮质和其他皮质结构中被发现，但其主要分布在伏隔核、端脑、Calleja岛及其边缘系统，包括伏核嗅神经结节及海马回嗅觉小体，与情感、认知、内分泌功能关系密切[3]。在外周D3受体主要在血管内膜和外膜、肾小球的组细胞、远端小管和近端小管的刷装缘等处表达。

1.4 D4受体分布

在灵长类动物脑内主要分布与认知有关的前额叶皮质中，其次分布在海马、杏仁核、嗅球、丘脑和中脑，胃黏膜组织中也有D4受体mRNA的表达。

1.5 D5受体分布

在中枢神经系统内分布广泛，Choi等[4]发现D5受体DNA片段在恒河猴纹状体内大量存在，在大脑皮层、海马及外侧丘脑也有分布，然而，D5受体mRNA广泛分布于恒河猴纹状体、大脑皮层及外侧丘脑内，海马回、黑质、丘脑内侧等处含量适中。Ciliax等[5]与Khan等[6]利用免疫组化研究发现D5受体存在于锥体细胞的树突棘。D5受体在大鼠纹状体及前额叶皮质(PFC)中也有表达[7,8]。D5受体在外周主要分布于近曲小管上皮细胞、肾脏髓袢升支粗段、外周血淋巴细胞、心脏及胸腺皮质等组织。

2 DA受体介导的信号传导

2.1 D1受体信号传导

D1受体对AC活性的影响是其信号传导的关键步骤。D1受体与Gs蛋白偶联，活化AC，使c AMP水平升高，c AMP能激活蛋白激酶A(PKA)，从而诱发多种生理变化。PKA使DARPP232第34位苏氨酸发生磷酸化，磷酸化的DARPP232通过抑制磷酸化的蛋白质Ⅰ脱磷酸化而加强c AMP/PKA的生理效应，对D1受体的生理作用起放大功能[9]。Zhen等[10]在表达D1受体的SKNMC人成神经瘤细胞上首次发现，激动D1受体可活化p38和JNK，而且这一作用是依赖Gs/c AMP/PKA的。D1受体还能通过Gq蛋白偶联激活磷脂酶C(PLC)产生三磷酸肌醇(IP3)，其参与脑内磷酸肌醇的周转以及钙介导的信号传导。最新研究发现，脑内D1受体与Gq/PLC的结合在PI/PIP2的水解过程中起重要作用。在海马和纹状体中的DA促进PIP2的水解，而D1受体激动剂SCH23390可阻断此作用。Tang等[11]发现在纹状体中间棘神经元上，DA可以激活D1受体介导的依赖性PLC爆发性钙流，DARPP32基因敲除小鼠也观察到此现象，说明DARPP32参与此钙流的产生。Ma等[12]利用全细胞膜片钳技术在大鼠纹状体神经元中，使用SKF81297激动D1受体，也能引起突触内钙水平升高。

2.2 D2受体信号传导

D2类受体对AC的作用与D1类受体相反，它们都与Gi蛋白耦联，抑制AC，并能开放K+通道，引起细胞膜超级化。有研究发现，在D2受体缺失的情况下，星形胶质细胞也会诱导炎性反应，而在中老年人群中D2受体及其配体DA的水平均呈现进行性下降。生理情况下，星形胶质细胞的D2受体能够通过控制其下游的a B-晶状体蛋白(a B-Cryab)的水平来抑制免疫反应。D2受体缺失可导致Cryab显著下调，小鼠脑内多个区域炎性反应明显增强，而在神经毒素MPTP所致的PD小鼠动物模型中，D2受体的缺失促使胶质细胞激活，使炎性反应更加强烈，中脑DA能神经元对神经毒素更加敏感，死亡率上升。但选择性地提高星形胶质细胞中的Cryab水平则可有效对抗D2受体缺失引起的慢性炎性反应。他们还发现，给野生型小鼠注射D2受体激动剂可以部分缓解MPTP等神经毒素导致的急性神经炎性反应以及多巴胺能神经元死亡。上述结果表明，星形胶质细胞中的D2受体/Cryab信号转导通路在抑制因D2受体缺失所致的神经炎症过程中发挥关键作用[13]。Takahiro[14]发现给小鼠急性注射D2受体拮抗剂氟啶派醇或者左旋沙丁胺醇可使神经生长因子(NGF)基因的表达减少，而给小鼠连续注射氟啶派醇或者左旋沙丁胺醇14d，通过免疫组化和免疫印迹方法分析，结果显示NGF蛋白的含量逐渐增加，且在海马、梨状皮质、杏仁核、背侧纹状体和伏隔核神经元处的含量显著增加。而NGF可提高这些部位乙酰胆碱的释放，在海马和梨状皮质内的乙酰胆碱可提高认知功能。表明D2受体能调节神经生长因子(NGF)基因的表达，NGF调控乙酰胆碱的释放，从而改善认知功能。

2.3 D3受体信号传导

D3受体的激活抑制腺苷酸环化酶和调控促分裂原活化蛋白激酶，它们反过来调控细胞基因的表达，包括c AMP反应结合蛋白(CREB)[15]。CREB是被广泛研究的涉及长时记忆的转录因子。有充分的证据表明CREB依赖的信号传导与记忆损伤是有关的。有研究发现D1受体促使CPu区ERK激酶的激活和c-fos基因的表达，而D3受体则抑制CPu区ERK激酶的激活和c-fos基因的表达，并且c-fos基因的诱导表达依赖于ERK信号通路;在D1和D2类受体激动剂的共同作用下，D3受体抑制ERK蛋白激酶的活化;D1和D3受体对ERK激酶的激活和c-fos基因的表达起反式调控作用，D3受体可以在ERK水平上调节D1和D2类受体的相互作用[16]。Bo[17]发现D3受体突变小鼠比正常小鼠学习记忆能力好，表明阻断D3受体可改善学习记忆能力，而这种能力与D3受体调控的海马内CREB信号有关。越来越多的证据表明D3受体在认知进程中起关键作用，有研究表明D3受体还通过内源性大麻素系统信号通路起作用，在中枢神经系统中，内源性大麻素抑制与脑内大部分神经递质相互作用的GABA能和谷氨酸能突触的信号传导。

2.4 D4受体信号传导

Browman等[18]应用一种高选择性的D4受体激动剂A-412997干预SHR大鼠，自发活动实验结果发现大鼠在预先适应环境后的自发活动比未适应的大鼠明显降低，且认为这种自发活动水平的降低是由不断改善认知功能所导致的。还有研究表明，其他类型的DAR激动剂干预后的大鼠也有相似的表现，包括低选择性D4受体激动剂PD-168。Woolley等[19]的研究也得出类似结论，认为A-412997有改善大鼠认知功能的作用，并通过改善认知而控制多动、冲动等自发活动。有研究发现ABT-724干预后的SHR表现出自发活动减少、认知功能及非选择性注意力改善，其效果与哌甲酯干预后效果相近，提示选择性D4受体激动剂ABT-724对SHR的行为认知有明显的改善作用。提示了小脑D4受体的异常表达可能与ADHD认知功能障碍有关[20]。

2.5 D5受体信号传导

D5受体与D1受体相似，对AC活性的影响是其信号转导的关键步骤。D5受体通过与Gs蛋白结合，正性调节AC，而AC能催化ATP变为c AMP，后者激活PKA进而诱发多种生理功能变化[21,22]。PKA可以通过磷酸化(NMDA)受体的亚基NR1上调其介导的信号通路，Hemmings等研究发现c AMP激活PKA后能使多巴胺和c AMP调节的磷酸蛋白的第34位苏氨酸残基(Thr34)磷酸化，磷酸化的DARPP-32为蛋白磷酸酶1(PP1)的强效抑制剂[23]。PP1作为体内重要的丝氨酸、苏氨酸磷酸酶，其活性被DARPP-32抑制，从而降低一些功能蛋白的脱磷酸作用，进而介导D5受体的作用[24]。D5受体还可与Gq蛋白偶联激活PLC活化胞内钙离子，此信号通路多存在于海马及杏仁核区域，在纹状体内D5受体通过激活PKA及DARPP-32减弱N型与P/Q型Ca[2]+通道敏感性[25]，此通道的α1亚基有PKA的磷酸化位点，提高L-型通道的敏感性。D5受体对前额叶皮质Ca[2]+通道的作用较复杂，研究表明D5受体激动剂可抑制Ca[2]+释放和PKC介导的Ca[2]+释放，延长L-型Ca[2]+通道介导的阈下刺激，此作用可被PKA拮抗剂所阻断，说明D5受体通过激活PKA增加L-型Ca[2]+通道介导的阈下刺激时间。

3 DA受体与AD

3.1 AD

AD也称老年痴呆症或早老性痴呆症，是老年期常见的一种以认知记忆障碍为主要特征的退行性神经系统疾病，其临床主要表现为语言和行为及识别能力障碍，进行性记忆减退，已经成为仅次于心血管疾病、肿瘤和卒中之后的第四大死因。AD患者脑内的主要病理特征为β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑(SP)、微管相关蛋白(Tau蛋白)过度磷酸化所致的神经纤维缠结以及神经元缺失。近几年研究发现DA各个受体亚型与AD发病机制相关，有望成为治疗AD的新靶点。

3.2 DA受体各个亚型与AD

Jurgensen等[26]研究发现激动D1受体能够保护海马神经元免受Aβ低聚物所致的突触功能障碍，选择性D1受体激动剂SKF81297能抑制Aβ低聚物引起的海马神经元树突AMPA和NMDA受体减少，减轻Aβ低聚物引起的海马切片LTP损伤。加兰他敏能改善脑室注射Aβ25-35的AD模型小鼠的认知功能，应用D1受体拮抗剂SCH23390能阻断此作用，表明D1受体参与了加兰他敏对AD小鼠学习记忆的改善作用[27]。对D1,D2,D3有强烈激动作用的阿扑吗啡(APO),APO能够改善AD小鼠的学习记忆能力，促进AD小鼠脑内Aβ的降解，减少H2O2诱导的SH-SY5Y细胞凋亡，其作用机制与抑制氧化应激相关[28]。Xing等[29]发现D1基因缺陷小鼠的空间学习能力明显下降。在特定的情况下，激活D1受体可以使海马CA1区的长时程增强，能够改善大鼠的空间学习记忆能力。

阿兹海默症 篇6

关键词：阿尔茨海默症,金属离子,金属螯合剂,动态平衡

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) , 又称老年性痴呆, 是一种常见的慢性神经退行性疾病, 临床表现为学习记忆功能减退, 语言行动障碍, 其发病率在65岁以上老年人中约为10%, 85岁以上约为47%。AD已成为当前仅次于心脏病、癌症、中风的危害老年人生命的第四大病症。

研究发现, AD患者脑组织有三大显著的病理变化:过度磷酸化的tau蛋白造成的神经元纤维缠结、β-淀粉样肽 (β-Amyloid, Aβ) 构成的老年斑、脑内基底核和前脑胆碱能神经元受损为主的神经元大量丢失。AD的致病机制复杂, 目前以Aβ学说影响最大。近年来研究发现, 体内铜、铁、锌及钙等金属离子的动态平衡与AD的致病机制关系密切, 本文就近几年国内外对金属离子及其金属螯合剂在AD方面的研究进展作一综述。

1 金属离子与AD

1.1 铜

有研究表明, AD患者的脑内铜离子水平明显高于正常人, 其脑部老年斑中心及周围区域的Cu (II) 浓度为400μM, 而正常人仅为70μM。在病理条件下, 过量的铜离子可以和Aβ相互作用形成神经毒性的络合物。例如, Aβ通过His6、His13、His14及N-末端残基与Cu (II) 形成紧密的平面状Aβ-Cu (II) 络合物。形成络合物后, β-折叠和无规则卷曲二级结构的增加导致Aβ的聚集作用显著增强, 加速Aβ沉积从而形成老年斑。另一方面, Aβ-Cu (II) 络合物具有金属酶样的活性作用, 诱导H2O2的产生, 引发神经毒性[1]。

铜的游离态与结合态的平衡与金属硫蛋白 (Metallothionein, MT) 有很大关系。AD患者MT的异常导致许多铜蛋白不能正常发挥作用, 如铜、锌-超氧化物歧化酶对自由基的清除作用, 细胞色素C氧化酶在呼吸链中的作用等均受影响。AD患者体内Cu (II) 与Aβ或APP的相互作用以及Cu (I) 的芬顿反应均导致氧化应激 (ROS) 的产生, 从而造成膜变性, 致基因变异, 加剧病情的恶化。

造成铜离子紊乱的因素有很多。在遗传变异方面, Squitti[2]通过对影响游离的铜离子水平的ATP7B酶遗传基因的探讨, 发现了一些变异位点对于AD的影响。饮食中摄入的铜过少也是一些散发性AD (Sporadic AD, SAD) 的病因。

1.2 铁

与铜离子类似, 铁的内紊乱也会造成ROS产生过多, 促进神经纤维缠结的形成, 影响血红蛋白和肌红蛋白的储氧以及线粒体的能量供应。

铁的两种价态 (二价和三价) 之间的变换受许多蛋白质调控。Leskovjan等人[3]在对PS/APP小鼠脑部铁离子的定量检测过程中发现, 早期铁浓度的增加与Aβ无关, 而与铁代谢、转运、存储有关的蛋白表达可能是造成铁离子内紊乱的主要原因。正常机体需要的Fe (II) 向Fe (III) 的转变可以在血浆铜蓝蛋白的帮助下进行, 此过程不会产生ROS。然而, AD患者由于MT的功能失常使血浆铜蓝蛋白不能正常发挥作用, 从而导致Fe (II) 累积;APP亚铁氧化酶功能的损失也是Fe (II) 累积的一个重要原因。在遗传方面, Giambattistelli等[4]还发现与血色素沉着病有关的基因突变与一些SAD相关。

1.3 锌

目前, 对锌的研究已经深入到AD的上、下游环节。在正常情况下, 突触间隙的Zn (II) 浓度在MT和Aβ的作用下保持一定的浓度范围。在AD病理条件下, MT功能受影响, 神经元内结合态锌减少而游离态锌增多, 使细胞反馈性地表达大量ZnTs[5]将Zn (II) 转出细胞;同时MT的再摄取机制减弱, 使神经元外游离态锌浓度高于正常。这些病理变化在一定程度上影响了部分金属蛋白的功能发挥, 造成抗氧化能力降低, Aβ产生增多, Tau蛋白过度磷酸化、细胞凋亡等一系列病理变化使AD病情恶化。此外, 神经元突触囊泡滞留的Zn (II) 不能随谷氨酸一同由突触前膜释放, 失去对NMDA受体的抑制性调节作用, 导致兴奋性中毒。

游离态Zn (II) 的增多还将作用于AD病理的上游阶段, 如抑制乙酰胆碱的合成, 抑制α-分泌酶对APP的切割, 以及抑制细胞呼吸链中一些酶活性等。Duce等[6]发现细胞外的Aβ-Zn (II) 将提供自由锌离子来源抑制APP的亚铁氧化酶功能, 进一步使线粒体能量生产减少。有研究表明[7,8], 尽管Zn (II) 或Zn (II) -MT2可以降低Cu (II) -Aβ产生的毒性作用, 但在AD病理过程中不足以逆转由于其他金属离子的大量增多而增加的Aβ的毒性作用, 而且Zn (II) 对Aβ的稳定作用, 同样增强了Aβ的毒副作用。此外, 与遗传性AD有关的载脂蛋白E (ApoE) 的ε4等位基因也与Zn (II) 有关。

1.4 钙

在体内钙离子主要以游离态的形式存在。正常状态下, 膜内Ca (II) 的浓度比膜外低, 以保证正常生理作用, 但在AD病理情况下这个浓度梯度遭到破坏, 对AD病情发生发展具有重要影响。例如线粒体内Ca (II) 过多将影响三羧酸循环的正常进行, 从而影响能量生成。对于谷氨酸的NMDA受体来说, 能量的匮乏将会使该受体处于持续激活状态, 从而造成持续性Ca (II) 内流, 产生兴奋性中毒, 导致膜通透性增加乃至神经死亡。神经元内钙离子浓度的增加将激活CaMKII-AMPK信号转导通路, 促进自噬泡的形成[9]。Ye等[10]研究发现, 细胞内钙离子浓度的增加会激活突触前膜的K+通道 (即BK通道) 而使兴奋性突触后电位降低, BK通道的发现为治疗AD提供了一个新靶点。

对于造成细胞内钙离子浓度增加的原因已有很多报道。早老素的变异、Aβ对于膜通透性的增加是部分重要原因。Gibson等[11]以引起AD的上游因素为研究对象, 发现三羧酸循环中的关键酶———α-酮戊二酸脱氢酶的缺陷可以造成细胞内Ca (II) 增多并促进老年斑与纤维缠结的形成。此外, 细胞内持续增加的Ca (II) 还与APP变异、ApoE4表达、tau蛋白磷酸化、Aβ的形成等因素有关。

1.5 其他金属离子

一些外源性金属离子对一些SAD的形成也产生了重要影响, 其中铝的影响最为显著。A1 (III) 属于硬酸, 在体内可模仿Fe (III) 的作用对机体正常功能造成干扰。研究表明, 铝离子会替换结合态的Fe (II/III) , 使游离态的Fe (II/III) 增多, 促进ROS的生成, 并诱使机体产生炎症反应[12]。其它一些外源性金属离子如镉、铅、汞等, 因为它们的亲硫性都很强, 所以会干扰体内的一些含硫物质 (如谷胱甘肽) 的作用, 促进AD病情的发展[13]。铅达到一定浓度可致APP过度表达, 导致肾胰岛素残基溶酶 (一种能降解Aβ的锌蛋白酶) 活性降低, 从而抑制Aβ的转运及促进Tau蛋白的聚集。汞较易穿过血脑屏障, 导致它的毒性非常大, 它在脑部能够形成活性很高的[MeHg]+, 影响金属硫蛋白对体内正常金属离子内稳态的调节作用。Hg (II) 同微管蛋白相互作用影响细胞骨架的形成, 导致纤维缠结。此外, 有研究表明, 人体内镁、硒的缺乏也会使人体抗氧化功能降低[14]。

2 具有抗AD作用的金属螯合剂

2.1 与金属离子直接作用的化合物

本类化合物通过直接与铜、铁、锌等金属离子螯合, 来调节过载的游离态金属离子, 使其保持在固定的正常水平, 从而缓解AD病情。典型化合物有姜黄素 (见图1) 、没食子儿茶素没食子酸酯 ( (-) -epigallocatechin-3-gallate, EGCG, 见图2) 和硫辛酸 (lipoic acid, 见图3) 等。

姜黄素对二价及三价金属离子 (特别是铁离子) 具有螯合作用。它能显著降低Pd和Cd诱导的神经毒性, 促进海马区神经元生长;与游离态Cu2+和Zn2+的螯合可抑制早老素的表达, 抑制Aβ的形成。

EGCG为多酚类化合物, 能与Fe2+、Zn2+和Cu2+螯合, 对Fe3+、Al 3+也有一定的螯合能力。一些多酚类天然产物也具有与EGCG相似的作用, 如槲皮素具有金属螯合作用及抗氧化性[15,16], 可以提高谷胱甘肽水平和抗氧化酶功能, 减少毒性较高的Aβ42水平及减少氧化应激造成的各种毒性作用[17]。

硫辛酸含有羧基和二硫键, 对于亲硫性的Cu2+、Zn2+、Cd2+和亲氧性的Fe3+、Al 3+都有络合能力。它的还原形式二氢硫辛酸 (见图4) 亦有金属螯合作用。

Desferrioxamine (DFO, 见图5) 是第一个被用来研究治疗AD的金属螯合剂, 它作为三价金属离子螯合剂, 能够抑制铁或铝毒性及其诱导产生的ROS对机体造成的损伤作用, 减缓AD症状[18,19,20]。DFO存在胃肠道吸收差、在体内迅速被降解、对Fe (III) 的亲和力太强造成很大副作用 (如缺铁性贫血) 、无法通过血脑屏障等诸多问题。最近研究发现[18], DFO经鼻腔给药可直接通过嗅觉神经和三叉神经直达脑部, 并不影响周围组织中的铁离子浓度, 而且对脑部游离铁离子的螯合还能促进铁的吸收, 保持一定的脑血浆铁浓度。Kruck等人[21]设计合成了Feralex-G (见图6) , 该化合物属于3-羟基吡啶-4-酮类衍生物, 对三价金属离子尤其是铝的选择性较高[22], 可口服给药, 与DFO药效相仿[19,20]。Feralex-G的设计为提高金属螯合剂的口服有效性提供了有益的经验。

奎宁酸 (见图7) 是一种具有金属螯合性的ɑ-羟基酸。Nday等人[23]研究其对铁的螯合性时发现, 其与Fe3+的螯合物FQ具有水溶性, FQ在含水介质中能释放出游离的QA进行神经保护。

2.2 金属螯合物

一些金属螯合物可将金属离子带入比正常情况下金属离子浓度低的细胞内并提高金属离子的生物利用度, 如吡咯烷二硫氨基甲酸酯 (pyrrolidine dithiocarbamate, PDTC, 见图8) 和双 (硫代缩氨基脲) (bis (thiosemicarbazone) , BTSC) 。有一些金属螯合物如铂配合物 (L-PtCl2) 可阻止金属离子与Aβ的结合。

PDTC能形成金属-PDTC复合物, 例如Cu-PDTC (见图9) 。一项对PDTC的口服给药实验显示, PDTC能提高脑部的铜离子浓度, 并通过下调GSK-3来减少Tau蛋白磷酸化, 从而改善空间记忆[24]。口服此药对Aβ、神经胶质细胞激活和氧化应激无效[24,25], 但连续5个月腹腔注射给药会减轻星型胶质细胞增生, 并显著增加脑内Aβ1-42负担[25]。

Glyoxal bis (N (4) -methyl-3-thiosemicarbazonato) copper (II) (Cu-GTSM, 见图10) 属于BTSC-金属螯合物, 能结合并转运铜离子进入细胞内, 提升细胞内铜水平并增加胞内铜离子的生物利用度[26]。

Pt- (4, 7-二苯基-[1,10]二氮菲) Cl2 (见图11) 属于L-PtCl2类配合物, 它能将Aβ上6、13、14位组氨酸的咪唑环烷基化, 从而阻止Aβ与铜的结合以及金属促进的寡聚化。图11化合物能使Aβ构象改变, 抑制与Aβ相关的毒性[27]。但这类化合物不能通过血脑屏障。

Juszczak等报道[28], 含有乙二胺或乙烯二胺结构的化合物能与金属离子形成络合物, 例如图12和图13, 这些络合物通过金属离子的空轨道与蛋白骨架上的酰胺键以及侧链上的咪唑环形成配位键, 从而阻止那些具有β-折叠结构的蛋白质分子如Aβ之间的相互作用, 减少有毒Aβ寡聚体的形成。另外, AD病例条件下由炎症介导的偏酸性环境会更促进Cu2+介导的Aβ聚集, 而此类化合物能够通过与CO2的作用使pH环境改善, 有利于Aβ的溶解。

2.3 金属-Aβ作用衰减的化合物

金属-蛋白作用衰减的化合物 (metal-protein attenuating compounds, MPACs) 与Aβ竞争结合金属离子, 阻断金属-Aβ的异常作用, 使斑块溶解并能促进恢复体内金属离子的动态平衡。代表性化合物有氯碘羟喹 (Clioquinol, 见图14) 和pBT2 (见图15) 。

14为第一代MAPCs, 由汽巴嘉基公司 (诺华前身) 开发, 具有较强的亲脂性, 能透过血脑屏障, 并能够减少铜锌诱导的Aβ集聚, 降低Aβ42的水平。二期临床显示, 氯碘羟喹能明显改善AD病人认知下降的现象, 无明显副作用, 三期临床因其生产过程中无法完全除去的副产物二碘-8-羟基喹啉而受影响。图15为图14的衍生物, 能减少可溶性与不溶性的Aβ水平 (选择性影响大脑中Aβ水平, 对周围其他部位的Aβ无影响) , 降低Tau磷酸化, 改善认知下降。目前, pBT2处于二期临床研究阶段。

2.4 其他

Bolognesi等人[29]在双联他克林 (Bis (7) Tacrine) 基础上, 引入具有潜在金属螯合作用的结构片段得到化合物16 (见图16) , 具有抑制乙酰胆碱酯酶活性、Aβ聚集及金属螯合作用。Huang等人[30]设计的1, 3-二苯脲类化合物17 (见图17) 具有较好的丁酰胆碱酯酶抑制活性和金属螯合作用。

鉴于氧化应激 (ROS) 在AD的致病机制中的重要作用, 科研人员尝试将具有抑制ROS和金属螯合作用的片段拼接在一个小分子中, 期望能获得双重作用。Jin等[31]设计了一系列嘧啶哌嗪磺酰胺类化合物, 其中图18化合物显示出较好的抗氧化与金属螯合特性。此外, 考虑到金属螯合物的生物利用度不高, 将其设计成前药也是一种方法。图19化合物是一种铁离子的前螯合剂 (prechelator) , 先清除过氧化氢后转变成铁螯合剂[32,33], 体外活性测试结果较其他铁螯合剂较好, 为金属螯合剂研究提供了一种思路。

研究发现, 单胺氧化酶 (MAO) 的异常会导致一系列神经系统疾病的发生。化合物20 (如图20) 是在具有潜在铁离子螯合功能的8-羟基喹啉结构上引入了单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂雷沙吉兰的药效基团炔丙胺。Kupershmidt等[34]发现, 化合物20能显著降低铁离子水平与Aβ的形成, 对MAO-A和MAO-B有显著抑制作用, 因此能有效减少MAO产生的过氧化氢水平。另有研究发现[35], 该化合物能够上调低氧诱导因子 (HIF) -1水平, 促进神经保护。

3 结语

铜、铁、锌、钙等金属离子的动态平衡在AD病情的发展中扮演了极为重要的角色。金属螯合剂可在一定程度上缓解AD症状, 但普遍会干扰有益的体内金属离子正常代谢。因此, 发现毒性低, 能透过血脑屏障, 并具有合适的亲和性和选择性的金属螯合剂对AD的理论研究和临床治疗均具有重要意义。

参考文献

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[2]SQUITTI R.Copper dysfunction in Alzheimer’s disease:From meta-analysis of biochemical studies to new insight intogenetics[J].Journal of Trace Elements in Medicine and Biolo-gy, 2012 (26) :93-96.

阿兹海默症 篇7

阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease,AD)为慢性、进行性大脑变性所致的痴呆,是老年期最常见的痴呆类型,约占老年期痴呆的50%~70%。AD确切病因不明,一般认为是复杂的异质性疾病,多种因素可能参与致病,如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。临床表现为痴呆、日常生活完全不能自理,病理特征为老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元缺失。

AD的诊断目前主要依据患者的认知能力损害、MRI和生物标志物。AD通常是不可逆的,明确诊断时一般已经到达中晚期。临床治疗可以使用胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂来改善认知功能,使用抗抑郁药物和抗精神病药物控制精神症状,但是目前还没有确定的能有效逆转疾病进程的药物,针对AD发病机制不同靶点的药物开发尚处于试验阶段。所以目前越来越多的人开始关注轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment,MCI),期望能够早发现、早治疗,延缓疾病的发展。MCI是指有轻度的认知功能和记忆力的损失,但没有达到痴呆的程度,所以MCI被认为是正常老化与AD之间的过渡状态。有学者研究显示已经转化为AD的MCI患者与AD患者具有相似的大脑结构病变特征[1]。

AD病理表现为脑的体积缩小和重量减轻,脑沟加深变宽,脑回萎缩,特别是海马区萎缩明显。研究表明在AD早期阶段即出现海马部位的改变,胼胝体在MCI阶段也发生萎缩[2,3]。相应脑的萎缩变化程度可能与AD的疾病进展和认知能力的退化程度相关。

目前临床上常用的简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)以26分为界值时对AD诊断的敏感性及特异性高,但在不同地区调查结果不同,也可作为MCI的筛查工具[4,5]。

MRI为AD和MCI在大脑的结构和功能的改变提供了重要的诊断方法。当组织发生病理变化时,图像的纹理也会随之产生相应的改变,而且这种改变可以通过MR图像的三维纹理分析全面的反映出来。

目前已有研究显示可以通过对胼胝体与海马的纹理分析进行AD、MCI与正常对照(Normal Controls,NC)进行分类识别[6,7,8,9],但是关于两者之间对于AD、MCI与NC之间分类判别的差异还鲜有报道。本文通过提取AD、MCI与NC三组受试者MRI图像海马与胼胝体的3D纹理信息,采用线性判别分析(Linear Discriminant Analysis,LDA)和非线性判别分析(Nonlinear Discriminate Analysis,NDA)进行分类研究,采用反向传播(BP)神经网络建立识别模型,对受试者的海马与胼胝体纹理信息进行比较,以探索与比较二者在AD早期诊断中的作用。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

研究对象均来自首都医科大学附属宣武医院影像科,经临床确诊为AD与MCI各21例,根据年龄性别选取正常对照21例,共63例。MRI图像采用德国西门子公司3T扫描仪对所有受试者进行头颅矢状位3D磁化准备快速梯度回波(MP-RAGE)TIWI扫描TR/TE=2000/2 ms。反转时间Tl=900 ms。反转角9°,成像视野240 mm×220 mm,矩阵256×224。层厚1 mm,无层间距,共176层。研究对象基本信息,见表1。

1.2 感兴趣区提取

利用Ma Zda软件(波兰科技大学开发)分别选取所有研究对象的海马与胼胝体作为感兴趣区(Regions of Interest,ROI)。海马区的选取以矢状位图像作为参考,经MRIcro转换为冠状位,在冠状位图像上连续手动分割出左右侧海马,每个海马ROI包括海马、齿状回和下托,冠状位图像ROI包含30层,见图1(a)。胼胝体区的选取在矢状位上选取,包括正中矢状面在内的左右共10个层面,在正中矢状面上胼胝体包括嘴、膝、干及压部,见图1(b)。

1.3 3D纹理分析

本研究采用灰度共生矩阵(Grey Level Co-occurrence Matrix,GLCM)方法和游程长矩阵(Run Length Matrix,RLM)方法,对每位受试者海马和胼胝体的感兴趣区分别提取0°、45°、90°、135°和Z方向(垂直于每层ROI方向)的三维纹理参数,每个方向16个,包括角二阶矩、对比度、相关、平方和、逆差矩、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、游程长不均匀度、灰度不均匀度、长游程因子、短游程因子和行程比。分别计算每个ROI在5个方向上的平均纹理参数,纹理参数由软件自动计算得出。

角二阶矩反映的是图像纹理粗细度和灰度分布均匀的程度。对比度反映的是图像的纹理沟纹深浅程度和清晰度,纹理对比度越小,则沟纹越浅,视觉效果越模糊;反之,沟纹越深,其对比度越大,视觉效果越清晰。相关度量的是灰度共生矩阵元素在行或列方向上的相似程度。如果矩阵元素值相差很大则相关值小;反之,矩阵元素值均匀相等时,相关值越大。逆差矩反映的是图像纹理的同质性,值大说明图像纹理的不同区域间缺少变化,局部非常均匀。熵反映的是图像所具有信息量的度量,表示了图像中纹理的复杂程度或非均匀程度。方差是反映纹理变化快慢、周期性大小的物理量。值越大,表明纹理周期越大。游程长不均匀度描述图像中游程长度的相似性,如果整幅图像的游程长度较相似,则游程长不均匀度的值较小,说明图像纹理较均匀。如果图像中某个灰度出现较多,即灰度都比较均匀,灰度不均匀度因子越大,反之该值越小。长游程因子值越大,对应的图像纹理越粗;短游程因子值越大,行程越短,对应的图像纹理更细。

1.4 数据预处理与分类识别

对筛选后的纹理特征参数(经方差分析,三组间具有显著性差异的纹理特征参数作为分类识别的特征参量),采用LDA和NDA两种方法进行预处理分析。LDA方法先对训练数据进行降维,然后找出一个线性判别函数,是基于子空间的一种经典方法。NDA方法则是根据样本建立非线性判别函数进行判别。

本文分别对研究对象MR图像的海马和胼胝体进行两类样本(AD与MCI、AD与NC、MCI与NC)以及3类样本间(AD、MCI、NC)的分类判别研究,采用具有2个隐含层的前馈神经网络。对LDA采用最近邻域分类法进行分类识别,对NDA采用神经网络进行分类识别。

2 结果

经方差分析,分别在海马与胼胝体的3D纹理参数内筛选三组间具有显著性差异(P<0.05)的纹理特征参数作为分类识别的特征参量。海马3D纹理参数包括角二阶距、对比度、逆差距、和熵、熵、差方差、差熵、长游程因子、短游程因子和行程比,共计10个特征参量。胼胝体3D纹理参数包括对比度、逆差距、和均值、和熵、熵、差方差、差熵、短游程因子和行程比,共计9个特征参量。

筛选后的纹理特征参数采用LDA及NDA方法进行分类识别的结果,见表2。两种方法对3类样本(AD、MCI、NC)进行分类判别的样本分布图,见图2。图中可以看出无论LDA方法还是NDA方法,海马的分类正确率均高于(或等于)胼胝体。

在以海马为感兴趣区的组内随机挑选14名研究对象为训练样本,余下7名为测试样本,胼胝体组采用与海马组相同的研究对象为训练样本和测试样本,采用神经网络模型进行研究对象的训练与测试后的结果,见表3。可以看出,无论两组间(AD与MCI、AD与NC、MCI与NC)还是3组间(AD、MCI与NC),无论训练集还是测试集,海马的分类识别正确率均高于(或等于)胼胝体,其中海马的训练集分类正确率均达到100%。

3 讨论

随着磁共振的飞速发展,多种成像技术的涌现,例如功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging,f MRI)、磁敏感加权成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)、弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)、磁共振波谱成像(Magnetic Resonance Spectroscopy,MRS)等技术,可无创地对大脑结构和功能进行多方面的评价,为MCI和AD诊断提供了重要影像学依据。磁共振技术可以用于全身各组织的诊断,尤其是颅脑,但通过常规MRI难以明确AD发病早期阶段影像学变化特点。纹理分析是医学图像后处理的重要手段,能定量地显示图像像素值及其排列方式的细微变化,素称为图像的放大镜和显微镜,目前常用来提取图像中组织细微的病理变化。因此,本研究选取MRI,利用Ma Zada软件进行图像后处理,以期对AD的早期诊断有辅助作用。

在对数据的预处理中,LDA通过对数据进行降维,找出线性判别函数;NDA则是依据数据建立非线性判别函数对数据进行判别。NDA方法相对于采用最近邻域分类法的LDA分类的正确率更高[8]。表2的结果也说明了这一点,无论海马还是胼胝体,采用NDA方法进行分类识别的正确率均高于(或等于)LDA。

目前AD诊断尚缺乏特异性的生物标志,临床诊断除病史、体格检查、临床心理学评定,头部MRI检查目前是临床诊断AD最好的手段之一,可以避免颅底骨质伪影的干扰,更清晰的显示大脑结构。大脑内侧颞叶的萎缩,尤其是海马的萎缩最为明显,既可以在AD观察到,也可以在MCI患者的MRI图像中观察到[10,11]。胼胝体作为联络左右两侧大脑半球的横行纤维束,是两半球的主要联系通路,在其间传递信息,对就知识的辨别、感觉经验与记忆都起重要的作用。AD患者海马与胼胝体的病理改变会引起MRI灰度值的变化,引起纹理参数的改变。对于AD患者,虽然海马的萎缩早于胼胝体,但是胼胝体更具有解剖异质性,纹理更为集中,在进行ROI的选择时更易于操作[12],因此在利用脑MR图像纹理特征进行AD早期诊断的研究中也具有重要的参考价值。

在AD早期阶段,大脑灰质与白质可受到不同程度的损伤,海马是最先受累的灰质核团之一。本研究中,同样的研究对象分别选取海马与胼胝体作为感兴趣区后的数据预处理结果具有一致性,以海马为感兴趣区的分类识别正确率均高于胼胝体。同样在BP神经网络模型中海马组无论是训练集还是测试集其分类正确率均高于胼胝体组,与临床上AD患者海马的萎缩最明显相吻合。虽然选择胼胝体作为感兴趣区在实际操作中更为简便,但是以海马作为感兴趣区的分类准确率更高,对诊断的价值更大。

4 结论

AD患者海马和胼胝体早期即出现纹理的改变,MR图像的3D纹理分析可以描述这一病理改变。利用纹理特征建立的神经网络模型,可有效识别AD及MCI患者,有助于AD早期的影像学辅助诊断。并且以海马为感兴趣区的分类正确率更高,与临床上AD患者海马的萎缩最明显相吻合。由于样本数量有限,应在扩大样本量的基础上结合其他三维纹理提取方法进行深入研究,进一步证实以上结果。

参考文献

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[7]李昕,童隆正,周晓霞,等.基于M R图像三维纹理特征的阿尔茨海默病和轻度认知障碍的分类[J].中国医学影像技术,2011,27(5):1047-1051.

[8]刘卫芳,夏翃,王旭,等.基于纹理分析的阿尔兹海默症及轻度认知功能障碍的分类研究[J].北京生物医学工程,2014,33(6):609-613.

[9]刘卫芳,王旭,童隆正,等.基于MR图像的轻度认知功能障碍患者胼胝体三维纹理分析研究[J].中国医疗设备,2013,28(9):16-19.

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[11]Grundman M,Jack CR Jr,Petersen RL,et al.Hippocampal volume is associated with memory but not memory cognitive performance in patients with mild cognitive impairment[J].J Mol Neurosci,2003,20(3):241-248.

阿兹海默症 篇8

从前的研究是这样的

在过去的研究中，会使用具有类似人类突变蛋白质的转基因白鼠做实验，但这种突变在阿尔茨海默症患者中出现的比例还不到5%。这使得在白鼠身上测试出的治疗方案很难运用到患者身上。但后来科学家发现，有几种动物的大脑在变老后的变化和阿尔兹海默症患者的大脑变化很相似，其中包括狗狗。

突然发现年老狗狗与人类相似

某些年纪大的狗狗也会和人类一样出现认知问题，例如年老的狗狗会忘记主人手势的意思，颠倒白天与深夜，甚至无法认知家庭成员。这和阿尔茨海默症患者的症状几乎一模一样。有哪些是相同的？

上了年纪的狗狗出现的认知改变并不是由其他系统疾病引起的，而是和与人类惊人相似的大脑变化有关。

狗的大脑会产生和人一样的由β-淀粉样蛋白组成的老年斑，这种蛋白质对大脑细胞是有毒的。

狗狗大脑的血管变化也与人类相似。

好方法帮助狗狗锻炼大脑

富含抗氧化物的饮食，特别是水果和蔬菜对延长学习和记忆能力有好处。让狗狗进行体育锻炼、丰富的社交和游戏可以在它衰老时显著改善认知能力。多训练狗狗的观察力，让它始终处于寻找和获得奖励的过程中也会对大脑产生有益帮助。

对研究贡献最大的狗狗——比格犬

狗狗参与研究阿尔茨海默症始于20世纪90年代早期，那时有一些主人发现自己的比格犬变老后行为出现了异常，但找不到该如何解释这一改变，于是带这些狗狗去见宠物行为学家。

专家们让狗狗观察不同的物体，并让它们理解其中的一两个总是藏着食物。当专家改变藏有食物的物体或者不藏食物时，年轻的狗狗很快会转换寻找目标，而年老的狗狗则仍然选择错误的物体。

当专家们对学习中犯错的狗狗进行统计时，发现年老的狗狗会犯更多的错误，但并不是所有年老的狗狗都会如此。这点也与人类很像，并不是每个人都以同样的方式衰老。在最近的研究中，专家们正在寻找提升年老年狗狗大脑健康的方法，以希望这些方法未来能运用到人类身上。