吲哚类抗癌药物研究（精选5篇）
吲哚类抗癌药物研究 篇1
0前言
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。全世界每年死于恶性肿瘤的患者达数百万之多,约占总死亡人数的1/4。恶性肿瘤的治疗,是临床医学亟待解决的问题,也是生物医学领域内主要研究的课题之一。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、光动力学治疗、免疫治疗、热治疗及药物治疗等,而药物治疗在肿瘤的综合治疗中占据很重要的作用。
抗肿瘤药物主要通过以下四方面发挥抗肿瘤作用和功效:(1)干扰核酸生物的合成;(2)直接影响DNA的结构与功能;(3)干扰转录过程和阻止RNA的合成;(4)干扰蛋白质的合成与功能。
抗肿瘤药物的筛选方法主要有两种:体外筛选法和体内筛选法。体外筛选法主要有MTT法和SRB法;体内筛选法是指药物应用于有移植性肿瘤的动物进行试验的方法,肿瘤模型是进行药物筛选的先决条件。
吲哚类化合物是一类杂环衍生物生物碱,具有显著的生理活性。近来,随着长春碱、长春新碱等在癌治疗上的应用,这类化合物的抗肿瘤作用已普遍得到人们的关注,并对其进行了大量研究与报道。本文综述了近年来研究较多的吲哚-3-甲醇类、5-甲氧基吲哚类、吲哚-3-甲醛类、氮取代的吲哚类等四种吲哚类抗肿瘤药物的研究进展,并对存在的问题进行了剖析,对未来的研究方向进行了展望。
1 吲哚-3-甲醇类抗肿瘤药物
1.1 吲哚-3-甲醇
吲哚-3-甲醇作为十字科蔬菜的自然食物成分,对机体许多器官的肿瘤发生具有抑制作用,对癌具有一定的化学预防作用[1]。
自从1978年Wattenberg和Loub首次报道了吲哚-3-甲醇可以抑制多环芳烃诱导的大鼠肿瘤,随后多项动物试验模型证实了吲哚-3-甲醇具有抑制自发形成的或由化学物质诱导的癌症的作用,人体实验也证实吲哚-3-甲醇的抗肿瘤功效。实验研究表明:吲哚-3-甲醇可以通过抑制致癌物DNA-加合物形成[2]、诱导癌细胞G1期阻滞[3]、诱发细胞凋亡而阻滞细胞生长[4]、影响DNA损伤修复[5]、抗新生血管生成和细胞的转移和侵润[6]、抑制某些雌激素依赖性的肿瘤[7]等方面发挥其抗肿瘤作用和功效。由此可见,吲哚-3-甲醇在抗肿瘤治疗方面存在着巨大的潜力。
吲哚-3-甲醇(结构式如图1所示)可以通过以下方法合成[8]:以吲哚、氧氯化磷和N,N-二甲基甲酰胺为原料,通过Vilsmeier-Haack反应合成吲哚-3-甲醛,产率为87.1%;再选择甲苯-水反应体系,用硼氢化钾作还原剂,在50～60℃下还原得吲哚-3-甲醇,产率为69.0%。
2009年戈畅等人191研究了吲哚-3-甲醇的一种新衍生物I3C-6对人类宫颈癌HeLa细胞生长的影响,结果表明I3C-6可以抑制人类宫颈癌HeLa细胞的生长,这与其诱导的细胞凋亡、细胞周期抑制以及凋亡蛋白调节有关。I3C-6可能是一种有效的抗宫颈癌药物和辅助治疗药物。
2010年Hanh H.nguyen等人[10]合成了一种吲哚-3-甲醇衍生物—1-苄基-吲哚-3-甲醇,其合成路线如图2所示。该衍生物对乳腺癌细胞(MCF-7)和亲代乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的增殖抑制作用大约是吲哚-3-甲醇的1000倍。它主要通过干扰核酸生物的合成,诱导癌细胞G1期阻滞来发挥抗肿瘤作用。
2 5-甲氧基吲哚类抗肿瘤药物
2.1 5-甲氧基吲哚
5-甲氧基吲哚(结构式如图3所示)是重要的医药中间体,是生产防治心血管疾病、神经疾病、肿瘤及增强免疫力药物的重要原料[11]。
关于5-甲氧基吲哚的合成方法有多种,本文只介绍一种比较简单的合成路线[11](如图4所示):以吲哚为原料,经2-磺酸钠-1-乙酰基-二氢吲哚半水合物和5-溴吲哚中间体的合成路线,合成了5-甲氧基吲哚。
2.2 5-甲氧基吲哚的衍生物
2.2.1褪黑素
褪黑素是由松果体分泌的吲哚类激素,化学名为5-甲氧基-N-乙酰吲哚乙胺,其化学结构如图5所示。褪黑素是一种重要的生理性肿瘤抑制剂,体内外实验和临床应用均表明,褪黑素能有效抑制乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等多种肿瘤,在预防、治疗和延缓肿瘤方面具有显著效果[12]。
2.2.2其它5-甲氧基吲哚的衍生物
2005年Huasheng Ding等人[13]合成了一系列5-甲氧基吲哚的衍生物,并对他们所合成的化合物进行了抗癌实验,实验表明他们所合成的化合物对肿瘤具有一定的抑制作用。
3 吲哚-3-甲醛类抗肿瘤药物
吲哚-3-甲醛(结构式如图6所示)是一种重要的医药和有机中间体,可以合成许多具有生理活性和药理活性的化合物。
吲哚-3-甲醛的合成方法也有很多,但以吲哚、三氯氧磷和DMF为原料合成吲哚-3-甲醛最为常见,具体合成步骤可参考文献[14]。
腙是具有实用价值的一类有机合成中间体,其衍生物大多具有消炎、杀菌等药理活性,尤其以吲哚-3-甲醛为母体的腙,由于其位置的特殊性,表现出更明显的抗癌活性。现已合成了许多以吲哚-3-甲醛为母体的腙[15,16],如图7所示。
4 氮取代的吲哚类抗肿瘤药物
2008年Palwinder Singh等人[17]合成了一系列氮取代吲哚类化合物,并经过抗癌活性实验筛选出了两种对环氧化酶-2(COX-2)具有高效选择性的化合物(结构如图8所示),且这两种化合物表现出明显的抗癌活性。
2009年李芳等人[18]合成了一种氮取代吲哚类化合物—N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺(其结构如图9所示),并通过MMT法评价了该化合物的体外抗肿瘤活性,结果表明该化合物具有较强的抗肿瘤活性。
5 展望
综上所述,人们对于吲哚类抗肿瘤药物的研究取得了很大的进展,合成了一系列具有良好抗癌活性的吲哚类药物。但是关于其临床应用仍存在许多缺陷,如药物在杀伤肿瘤细胞的同时,严重损伤人体的正常细胞,不良反应广泛、严重,病人不能耐受;抑制机体的免疫功能;肿瘤静止期细胞对药物不敏感,停药后,肿瘤静止期细胞重新进入增殖周期,引起肿瘤复发;肿瘤细胞易产生耐药性。因此,合成高疗效、低毒性的抗肿瘤药物成为今后研究的重点。
我们认为可以把具有抗癌活性的基团如-OCH3、-C=N-NH-C=O、-NH3等多个官能团通过化学反应全部或部分引入到吲哚的适当位置,得到一种含有多官能团的吲哚类化合物,这种化合物可能比以往合成的抗肿瘤药物具有更高的抗癌活性,当然这只是一种猜想,还需要通过具体实验来验证。
相信通过研究者的努力,一定能够开发出更多、更好的抗肿瘤药物。
摘要：吲哚类化合物是较重要的一类杂环衍生物生物碱,多数具有显著生理活性、近年来人们合成了大量的新型吲哚类化合物,并对其作用机制进行了研究。本文综述了吲哚-3-甲醇类、5-甲氧基吲哚类、吲哚-3-甲醛类、氮取代的吲哚类等四种吲哚类抗肿瘤药物的研究进展,并分析了当前抗肿瘤药物所存在的问题及发展前景。
关键词：吲哚类药物,抗肿瘤,进展
吲哚类抗癌药物研究 篇2
提出了以滤纸为基质的环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星和氧氟沙星4种喹诺酮类药物的滤纸基质室温光(PS-RTP)分析的新方法. 方法取样量少(1.5 μL).其线性动力学范围依次为0.11～55.2、0.35～211、2.10～526 、1.03～411(ng/斑点);灵敏度高,其检出限分别为0.082、0.070、0.080、0.123(ng/ 斑点);标准回收率在97.70%～102.2%之间.相对标准偏差RSD<1.8%.
作 者：李建晴 董川 冯小花 作者单位：李建晴(山西晋中师范高等专科学校化学系,晋中,030600)
董川,冯小花(山西大学化学化工学院,太原,030006)
吲哚类抗癌药物研究 篇3
【关键词】抗菌类；不合理；不良反应；研究
【中华图分类号】R758【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）06-0098-01
1绪论
对于我国这样拥有世界近四分之一人口的大国，伴随新药品种的日益增多，人均用药率、群体用药频度和数量的不断上升，药品不良反应所引发的问题也将日益突出与严峻，特别一些抗菌药物的不合理应用不仅导致医疗费用的大幅度上升，使国家、单位和个人在经济上蒙受极大损失，又给病人造成了极大的身体和精神伤害。此外，目前临床预防性应用抗生素亦十分普遍，据有关统计资料显示。我国每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的经济损失就达百亿元以上。因此研究抗菌类药物不合理应用导致不良反应具有重要的意义。
2抗菌类药不合理应用的影响因素分析
2.1政策因素：为缓解老百姓的看病贵问题，政府对药品特别是抗菌药物，实行一味地降价，这必然会导致药品质量的下降，因此对于这种头痛医头．脚痛医脚的措施只会加重药品不良反应的发生。同时，国家基本药物目录的实行与财务补助尚未并轨前行，这就导致部分医疗机构仍然会在政策范围内选择高价抗菌药物。
2.2药品因素：为缓解病人的看病贵问题，国家在近几年连续多次对药品实行降价，特别是抗菌药物。而很多药品生产企业的利润大部分来源于抗茼药物的销售，为在竞争中保持自己的市场份额，稳定自己的利润，经常将抗菌药物的剂量加大，以保证药品价格的不变，如环丙沙星注射液、左氧氟沙星注射液、克拉霉素片等药品的单位剂量都由原来的0.29、O.29、0.19增加到如今的0.49、0.49、0.59，这样的单位剂量增加，易导致药品浓度过高、剂量过大，药品不易贮存，且高浓度、大剂量的药品，更易产生药品不良反应。
2.3渠道因素：在我国，公立医院是财政适当补助的事业单位，因此，这一性质从某种意义上将公立医院推到营利与非营利的边缘，特别是当很多医院财政拨款不能及时到位，或少量的拨款无法满足医院的正常运营时，以药养医的局面就很难改变。医院，特别是基层社区卫生服务中心，70—80％的收入来源于药品，而抗菌药物的收入又占了药品收入的一半以上，一旦对抗菌药物使用实行严厉地管制，就必然导致医院收入的大幅滑坡，医院就不能良性生存，从而导致医院陷于对抗菌药物控与不控的矛盾之中。
2.4人员方面：当前医务人员的技术水平参差不齐，某些医务人员在对药物的适应症、用法、作用、不良反应等并不完全了解的情况下，只是一味地凭经验、习惯来用药，未充分运用药动学和药效学的知识合理用药。患者往往对抗菌药物的使用存在一定误区，认为有感冒发烧、咳嗽等症状时就必须用抗菌药物治疗才能好转，于是经常自行购买抗菌药物，随意选择、服用抗菌药物；同时对抗菌药物应用上也存在一定的误区，总把高价、进口抗菌药视为灵丹妙药，这也导致了抗菌药物的不合理应用。
3抗菌类药不合理应用导致的不良反应分析
3.1药品不良反应的增加：药品不良反应是指在正常用法用量的情况下出现的与用药目的无关的反应。抗菌药物的不合理应用，往往打破了正常的用法用量限制，而这会增加不良反应的发生率，主要表现在门诊的选药不当、滴速过快、用法浓度过高等，病房主要是联合用药过多，很少去准确了解多种药物合用可能产生的物理与化学变化，也就很难对不良反应地发生进行控制。
3.2耐药菌株的增加：细菌的耐药性是抗菌药物使用到一定阶段所必然出现的一种不良后果。正常的抗菌药物应用或者控制抗荫药物的应用，都能延缓细菌耐药性的产生。而抗菌药物的大量不合理应用，会加速耐药性的产生。抗菌药物的应用不仅应尽量做药敏试验以保证用药的针对性，更应阶梯性的应用抗菌药物。新的抗菌药物的开发是一个资金高、时间长、难度大的项目，药品生产企业往往因为创新性不够，周期长而不愿投入，这就导致了已有的抗菌药物出现了耐药性，而新的抗菌药物又迟迟未能研发上市，出现一些病人无抗菌药物可用的后抗生素时代。
3.3延误病人的疾病治疗：抗菌药物的选药不当、剂量应用不当或药物的联合应用不当，都有可能造成病人疾病治疗的延误。选择合适的、剂量应用合理的、能单用不联用，不仅能减少不良反应的发生，还可以使疾病得到及时治疗，病情的发展可以得到更好的控制。
3.4药源性疾病的增加：抗菌药物的超时、超量甚至超浓度的应用，都有可能对病人身体造成二次伤害，导致药源性疾病的产生。药品既可以。治病一又可以致病。特别是抗菌药物的长期不合理应用，都有可能导致脏器损伤和一些新疾病的产生，因此药源性疾病的增加也是需要特别关注的。
3.5医疗资源浪费的增加：在当前病人较多，而医疗资源又相对匮乏的情况下，珍惜当前医疗资源、合理应用当前医疗资源应是当务之急。而抗菌药物的不合理应用，增加病人的痛苦导致了药源性疾病的产生，也使有限的医疗资源为应对这些不良后果造成了不必要的浪费，同时．也导致了病人医疗支出的增加，加重了国家医保的财政负担。
4减少抗菌药物不合理应用导致不良反应的措施
4.1加强宏观调控：抗菌药物的不合理应用，在宏观上，是国家医疗体制改革失败的一个缩影。因此，只有加强并完善医疗体制的改革；对医疗机构加大财政投入，改变以药养医的格局，真正体现现有医疗机构特别是基层医疗机构的公性，才能更好地从源头上遏制抗菌药物的不合理应用。
4.2加强抗菌药物的应用控制：抗菌药物的不合理应用很大程度上，主要是医务人员对抗菌药物的了解不够多．应用理解不够深刻，定期加强这方面培训、指导非常有必要，可以经常组织抗菌药物应用的相关考试，将考试成绩与职称聘用相挂钩，只有对抗菌药物的应用熟练、准确掌握的医务人员，才是一个符合中高级职称评定的合格医务人员。
4.3加强医德医风教育：抗菌药物的不合理应用在一定程度上也是由部分医务人员片面的追求自身的经济利益而造成的，因此．强化医德医风教育、规范医务人员的医疗行为．将有助于减少抗菌药物的不合理应用。没有好的医德，再好的医疗技术也将偏离轨道，再好的药品质量也将偏离它正确使用的方向。
4.4加强药品质量管理：药品的质量是药品安全的“生命线一，药房的质量管理员应严格做好抗菌药物的验收、储存、养护工作。特别是近效期的抗菌药物应更观注其质量的变化。对抗菌药物储存的温湿度应每天记录，对超过温湿度要求的，应通过硬件设施及时调控，对需避光的抗菌药物要严格做到遮光处理，同时密切关注其药物性状的改变。
5结论
抗菌药物的不合理应用不仅威胁到人类的健康和生命安全，更成社会不和谐的因素之一。促进抗菌药物的合理应用，降低其不良反應的发生率，对于降低人民群众的医疗经济负担，营造和谐的大医疗环境具有重要的现实意义。
参考文献
［1］刘益顺. 抗感冒药的不良反应［J］.中外医疗,2011,(30):26—28.
［2］宋怡.我院88例抗菌药不良反应分析［J］.医学与哲学(临床决策论坛版),2011,(8):19—21.
吲哚类抗癌药物研究 篇4
吲哚类化合物应用如此广泛,但仅靠从自然界中提取难以满足工业需求,而且由于不同的应用领域对吲哚类化合物的种类需求不同,通过不同合成方法的选择,可以获得不同的吲哚衍生物,从而满足不同需求。如在海洋船舶防污剂这一新领域主要研究N-位取代吲哚衍生物,而在医药、农药领域需求的3-位取代的吲哚类化合物多一些。同时不断的对合成条件改进以获得较优的合成工艺从而降低反应难度、提高反应产率可以进一步扩大其应用范围,因而对于吲哚类化合物的合成研究意义深远。本文主要介绍了近年来吲哚环合及其衍生物合成的常用方法及改进,详述了吲哚类化合物在防污涂料、医药、农药等各个领域的应用进展。
1 吲哚类化合物的合成方法及其改进
1.1 Fischer合成法
Fischer合成法是较早的合成吲哚环的方法,合成实例如下[3]:
Fischer合成方法适用于2,3位取代的吲哚衍生物的合成,但存在反应条件苛刻、产率低及区域选择性低等缺点。2008年Peter Eilbrach小组[4]以铑作催化剂与氢化吡咯通过Fischer法合成吲哚衍生物,具有较高的区位选择性。
1.2 L-B合成法
L-B合成法适用于4～7位吲哚衍生物的合成,合成原料邻硝基甲苯价廉易得,因而应用广泛。合成实例如下:
L-B法的一个改进方法是在缩合反应中加入一种仲胺(如四氢吡啶、六氢吡咯等),可以提高收率:
另一种改进方法是在缩合过程中引入硅胶辅助还原缩合,Masami Kawase等[5]用此法制得的4～7位取代的吲哚,获得了较高的产率,如4-甲氧基吲哚的产率可达94%。但由于L-B法合成吲哚衍生物要经过还原过程,因而取代基中不能含有氧化性基团。
1.3 邻硝基乙苯合成吲哚
合成路线如下:
反应第一步在N2保护下于550 ℃进行脱氢环化,再经过640 ℃脱氢即得产物[1]。所用原料邻硝基乙苯为生产绿霉素过程的副产物,来源充足,价格低廉,但由于反应过程温度高,副产物多,成本高,因而实用性不强。潘仙华等[6]采用Raney Ni作催化剂,通过氢化法将邻硝基乙苯还原为邻氨基乙苯,再在Al2O3作用下环化制得吲哚。另一种改进方法[7]是先将邻硝基乙苯氧化为邻硝基苯乙酮,再还原为邻(1-羟乙基)苯胺后环合为吲哚,整个过程反应条件较为温和,但产率不高,不适用于工业生产。合成路线如下:
1.4 氧化环化反应
由邻氨基苯乙醇为原料经过催化氧化制备吲哚,其中Watanabe报导的用RuCl2(PPh3)3为催化剂氧化邻氨基苯乙醇的结果最好[8]。反应实例如下:
此法存在催化剂价格昂贵,与产物分离困难等缺点[9],因而实用性差。此法的一个改进是日本三井东压化学会社通过苯胺和乙二醇一步合成吲哚[10],路线如下:
以苯胺和乙二醇为原料,价廉易得且工艺简单,催化剂高效无毒,是近年来吲哚环合成研究中最重要的发明之一,已实现工业生产,但由于催化剂的制备需要500 ℃高温,反应在370 ℃保持27 h[11],因而不适应于实验室研究。
1.5 其它吲哚类化合物的合成方法
3-位取代吲哚衍生物在医药上应用最为广泛,近年来研究较多,据报导[12]在三位引入基团的反应过程中若通过超声振荡辅助反应则比传统的反应产率高、反应条件温和且反应时间短,反应实例如下:
采用传统搅拌的方法产率只能达到42%,而在其它条件不变加以超声辅助产率则可提高到95%。
自从20世纪90年代由Kon-Ya等[13]从苔藓虫中分离出具有防污活性的2,5,6-三溴-1-甲基吲哚-3-醛,人们对吲哚类化合物的N-位取代化合物进行了大量研究,2000年,Pierre和Mario[14]报道了一种用吲哚和二硫代二丙酸二甲酯合成N-位取代化合物的方法,反应实例如下:
原料二硫代类化合物比较稳定且没有刺激性,反应操作简单,产物较为单一,产率较高。
2 吲哚类化合物的应用
2.1 新型海洋防污剂
近年来在海洋防污剂的开发方面人们开始倾向于环保型防污剂的开发,并且具有防污活性的生物活性物质的开发尤为受到重视。而具有防污活性的吲哚类化合物是海洋生物自身的代谢产物,具备降解快、不危害生物生命、有利于生态平衡的优点。研究发现,6-溴吲哚-3-甲醛和2,5,6-三溴-1-甲基-3-二甲胺基吲哚对藤壶幼虫的EC50分别为5 μg/mL和1 μg/mL[15]。日本学者将2,5,6-三溴-1-甲基-3-二甲胺基吲哚同三丁基氧化锡作比较,发现其防污活性是三丁基氧化锡的2倍[16],而5,6-二氯-1-甲基-3-二甲胺基吲哚的防污活性是三丁基氧化锡的4倍。吲哚类化合物如此高效的防污活性正满足了人们对新型防污剂的要求。
2.2 医药
吲哚类生物碱具有重要的生物活性,在已发现的天然吲哚类化合物中,有四十多种可做治疗型药物[17],如可治疗心血管病、糖尿病及肺癌等多种疾病[18]。吲哚类化合物在医药领域的应用非常广泛,如主要由5-甲氧基吲哚制取的松果腺素(又名脑白金)直接作用于下丘脑,具有促进睡眠、调节内分泌及增强免疫力等多种生理功能[19]。另外色氨酸也是吲哚的生成品,色氨酸在人体内的代谢产物5-羟色胺对人的精神活动起重要作用[20]。
2.3 农药
通过吲哚可以合成一些植物生长调节剂、杀菌剂等,如吲哚乙酸、吲哚-3-丁酸等[21]是重要的植物生长调节剂。又如3-二甲胺基吲哚又名芦竹碱,是一类植物源农药,它对蘩缕属杂草具有很强的抑制作用[22],同时芦竹碱能使昆虫产生拒食性[23],可开发为杀虫剂。吲哚类化合物作为农药的应用具有广泛的开发前景。
另外吲哚在染料、香料以及饲料等方面的应用也非常广泛,它还是合成许多重要精细化工的中间体。
3 结 论
由于吲哚类化合物在各个领域均具有广泛的应用,因而对于吲哚类化合物的合成研究发展迅速,各种方法的改进与创新推进了吲哚类化合物的合成进展,有的已经进入工业化生产并取得了很好的经济效益。但还有很多合成方法存在原料价高、反应过程复杂及反应产率不高的问题,需要进一步研究改进以推进其工业应用,进而扩大其应用领域。
摘要：综述了吲哚类化合物的合成及其改进方法,主要介绍了在2,3位引入取代基的Fischer合成法、在4～7位引入取代基的L-B合成法、由邻硝基乙苯为原料的合成方法及氧化还原合成吲哚等方法及其近几年的改进与发展;详述了吲哚类化合物在防污涂料、医药、农药等各个领域的应用研究进展。
吲哚类抗癌药物研究 篇5
文章编号:1003-1383(2009)05-0594-03
中图分类号:R 972+.6文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.051
他汀类药物,即3羟基3甲基戊二酸单酰辅酶A(3hydroxy3methylglutaryl coenzyme A,HMGCoA)还原酶抑制剂,是一类强效降胆固醇药物,具有安全性高,耐受性好等优点。他汀类药物自问世以来,在世界范围内进行了广泛的研究,研究结果表明该类药物除能调节血脂外,还具有多向性抗动脉粥样硬化作用,能显著降低冠心病及卒中的发病率,减少心、脑血管事件的发生率,在心、脑血管疾病的防治方面有着广泛的作用,其血管神经保护功能更是广大临床及实验研究工作者关注的热点。本文就他汀类药物防治缺血性脑血管疾病机制方面的研究综述如下。
一、调脂作用
、
近年来研究结果显示高胆固醇血症与动脉粥样硬化血栓形成性脑卒中具有明显的相关性[1]。积极降低胆固醇预防脑卒中再发试验[2]的结果显示阿托伐他汀80 mg/d能显著降低近期发生过脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)而无冠心病患者再发脑卒中的危险性。TNT(Treating to New Targets) 研究证实,以LDLC<100 mg/d (2.6 mmol/L)作为治疗目标,能够更显著的减少稳定性冠心病患者的脑卒中和心血管事件[3]。他汀类药物可通过有效调节LDLC、VLDLC、TG和HDLC的水平,抑制巨噬细胞中胆固醇的合成以及泡沫细胞的形成,减少斑块中的脂质成分,延缓动脉粥样斑块的进展,增加斑块的稳定性,从而减少脑卒中事件的危险性。
二、非调脂作用
越来越多的研究结果证明他汀类药物除能明显调节血脂外,还具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和血栓形成、改善内皮细胞功能、抑制血管平滑肌细胞增殖等多向性抗动脉粥样硬化作用;具有调节免疫、血管新生、细胞凋亡及改善心室重构与心功能的作用。特别是其抗炎、抗氧化、调节免疫、改善内皮细胞功能过程中所具有的直接的血管效应和神经保护作用更令人关注。
1.抗炎作用 研究显示,他汀类药物可以下调C反应蛋白(Creactive protein,CRP),并通过抑制CRP刺激人血管内皮细胞TNFα的产生,从而下调TNFα。还可以通过抑制核因子kB、AP1的激活[4],抑制白介素1α(interleukin,IL1α)和血小板源性生长因子的剌激作用,使MMP9的表达减少[5]。MMP9、TNFα的下调和CRP下降有助于稳定斑块,因而减少心脑血管事件的发生[6]。此外,他汀类药物能通过下调单核细胞趋化蛋白1和IL6[7],抑制白细胞内皮细胞反应,使粒细胞向炎症区域浸润减少,减轻组织损伤。有文献报道他汀类药物可通过直接减少体内星形细胞和巨噬细胞炎性介质,如iNOS、IL1β和TNFα的表达,从而成为抑制发生于脑缺血和再灌注时的细胞因子反应的新手段,提示他汀类药物可调节中枢神经系统细胞因子的产生,具有重要的抗炎效应[4,5]。
2.抗氧化作用 急性卒中后和自发性或治疗性再灌注时,自由基的释放可加重缺血半暗带组织损伤。自由基的产生可通过诱导脂质过氧化、蛋白质氧化、破坏内源性抗氧化系统和直接损伤核酸而引起神经元和内皮细胞损伤。有研究表明,他汀类药物可以促进核因子尤其是甾醇调节因子结合蛋白2的产生,促进其与芳香烷基磷酸酯酶启动子的结合,芳香烷基磷酸酯酶表达增多,抑制oxLDL的生成,减轻脂蛋白氧化和自由基损伤[8]。颜建云等[9]研究显示,他汀类药物可保持超氧化物歧化酶活性,通过直接清除氧自由基的作用及稳定线粒体膜,抑制反应氧系列(reactive oxide species,ROS)对线粒体损伤作用,具有广泛的抗氧化作用。
3.抗血栓形成作用 他汀类药物能通过多种途径影响体内凝血和纤溶系统的平衡而发挥抗栓、防治脑梗死作用;通过降低血胆固醇和LDL降低血黏度,从而抑制血小板聚集;还可以通过降低Ⅴ因子和Ⅶ因子活性来抑制凝血酶原转变为凝血酶[10],然后下调蛋白酶受体21[11],从而降低促凝血酶原激酶依赖的凝血酶原活性。同时,该类药物能抑制纤溶酶原激活物抑制剂1,上调组织纤溶酶原激活剂,从而影响纤维蛋白溶解系统促进纤维蛋白溶解[12]。
4.对血管内皮功能的影响 他汀类药物不仅可以通过降低血浆胆固醇来预防脂质在内皮的沉积,改善内皮依赖性舒张功能与收缩反应,还具有内皮修复功能。Walter等[13,14]认为他汀类药物是通过与PI3kinase/Akt途径有关的机制,动员EPC入血,并黏附于受损部位,促进内皮的修复。此外,该类药物在脑缺血时还可增加脑内皮细胞NO含量,上调内皮细胞型一氧化氮合酶(eNOS)。余昌胤等[15]研究显示,辛伐他汀预处理能抑制大鼠脑缺血再灌注后脑组织iNOS、nNOS的表达,上调eNOS的表达,eNOS产生的NO具有神经保护作用,协调内皮细胞的旁分泌自身稳定功能,包括抑制细胞和血小板黏附,控制血管张力,维持血流与血管壁间的抗血栓界面。他汀类药物通过上调eNOS改善内皮依赖性血管舒张功能、扩张小动脉、改善微循环,从而具有良好的神经保护作用。
5.对血管新生的影响 他汀类药物对血管新生的影响多数报道的是抑制作用。Wilson等[16]报道,在猪动脉粥样硬化模型上,辛伐他汀可减少实验性高脂血症动脉的滋养血管的新生,该作用与其降脂作用无关。其他他汀类药物如普伐他汀、洛伐他汀等也具有抑制血管新生的作用。然而也有报道他汀类药物可以促进新生血管形成。Weis等[17]认为他汀类药物对血管新生具有双重作用。血管新生在脑卒中也有双重影响,一方面,新生血管可以增加粥样斑块的脆性,另一方面,有利于侧枝循环的形成,改善脑缺血区域的血供。
6.抑制细胞增殖 研究发现,他汀类药物还具有抑制多种细胞增殖的作用。NegreAminou等[18]研究发现六种他汀类药物都可以抑制血管平滑肌细胞的增殖,其中普伐他汀作用最弱,西立伐他汀最强。该药物可抑制内皮细胞生长因子和a血栓素的促血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖作用,抑制血小板源性生长因子和纤维蛋白原诱导的VSMC迁移。甲羟戊酸是DNA合成和细胞增殖必不可少的物质,他汀类药物通过抑制甲羟戊酸的途径,减少类异戊二烯物质生成,从而起到抑制平滑肌细胞增殖的作用。平滑肌细胞的增殖是粥样硬化的关键条件,并使血管壁增厚,因此他汀类药物能防治粥样硬化和血管管腔狭窄。
7.诱导细胞凋亡的作用 研究表明他汀类药物还可以诱导细胞凋亡。Park等[19]研究显示,洛伐他汀可诱导人早幼粒白血病HL60细胞凋亡。Kaneider等[20]证实高浓度西立伐他汀能诱导小鼠中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞和平滑肌细胞凋亡。此诱导炎性细胞与平滑肌细胞凋亡作用可能与其抑制血管平滑肌细胞增殖和抗炎作用产生协同效应,以发挥抗动脉粥样硬化和神经保护作用。最近研究显示,阿托伐他汀预处理能抑制大鼠脑缺血再灌注后脑组织bax表达,上调bcl2表达,从而对缺血区神经细胞凋亡产生抑制作用,减轻神经元的缺血损伤[21]。
8.免疫调节作用 Kwak等[22]研究表明他汀类药物可作用于抗原呈递细胞,能被干扰素γ(interferon gamma,IFNγ)诱导而表达主要组织相容性抗原Ⅱ(Major histocompatibility complex class II, MHCⅡ)的细胞,如血管内皮细胞和巨噬细胞等,能有效抑制IFNγ诱导的MHCⅡ表达,且呈剂量依赖性。WeitzSchmidt等[23]发现淋巴细胞功能相关抗原1(leukocyte function antigen1,LFA1)和细胞间黏附分子1(Intercellular Adhesion Molecule1,ICAM1)能结合到LFA1的I结构域,并把它命名为“洛伐他汀位点”(L位点),此位点也是ICAM1与其结合的关键位点,且能被他汀药物阻断。他汀类药物能完全抑制ICAM1与抗T细胞受体单克隆抗体结合而引起的T细胞增殖反应。CD40与其配体CD40L(CD154)相互作用是B细胞活化中第二信号的主要来源,而且对于T细胞应答和抗原呈递细胞功能的发挥也十分重要。Mulhaupt等[24]研究显示他汀类药物能减少血管细胞(血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞及纤维母细胞)表达CD40,可抑制人重组CD40L,激活血管细胞合成和分泌IL6、IL8和MCP1,说明他汀类药物不仅减少CD40的表达,对CD40CD40L信号通路也有抑制作用。通过免疫调节可以调节细胞因子的产生、抑制致炎因子的释放、减少炎性细胞的浸润及抑制经组织因子途径的血栓形成。他汀类药物的这些免疫抑制作用对减轻卒中后所产生的缺血性损伤具有重要意义。
综上所述,他汀类药物的最初研究主要是集中于其降脂及防治动脉粥样硬化的研究,在其研究过程中,逐渐发现它具有越来越多的作用,特别是具有中枢神经系统血管神经保护作用。为此,他汀类药物有望成为最具潜力的一类新药。但就目前的研究来看,汇总分析多集中在冠心病人群,尚缺乏在脑卒中患者中系统分析;就临床应用来看,除了其在降脂和冠心病的防治外,在脑血管疾病防治方面尚缺乏系统、标准的药物用量、用药时机、疗程与疗效等分析报告。因此,他汀类药物广泛用于卒中的防治仍有许多问题亟待解决。
参考文献
[1]Zhang X,Patel A,Horibe H,et al.Cholesterol,coronary heart disease,and stroke in the Asia Pacific region[J].Int J Epidemiol,2003,32:563-572.
[2]The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med ,2006 ,355 : 549-559.
[3]LaRosa JC,Grundy SM,Waters DD,et al.For the Treating toNew Targets (TNT) investigators ,intensive lipid lowering wit h atorvastatin in patients with stable coronary disease[J].N Engl J Med,2005,352:1425-1435.
[4]Wang HR,Li JJ,Huang CX,et al.Fluvastatin inhibits the expression of tumor necrosis factor-alpha and activation of nuclear factor-kappaB in human endothelial cells stimulated by C-reactive protein[J].Clin Chim Acta, 2005,353:53-60.
[5]栾朝霞,裴著果.洛伐他汀对兔血管平滑肌细胞转录因子活性的影响[J].中华核医学杂志,2003,23(4):224-227.
[6]Li J-J.C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease[J].Med Hypoth,2004,62:499-506.
[7]Diomede L.In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001,21:1327-1332.
[8]Deakin S,Leviev I,Guernier S,et al.Simvastatin modulates expression of the PONI gene and increases serum paraoxonase;a role for sterol regulatory element-binding protein-2[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(11):2083-2089.
[9]颜建云,黄东轩,陆立鹤,等.辛伐他汀对局部脑缺血大鼠线粒体的抗氧化效应[J].中国临床康复,2006,10:82-84.
[10]Nordy A,svensson B,Hansen JB.Atorastatin and omega23 fatty acids protect against activation of the coagulation system in patients with combined hyperlipemia[J].J Thromb Haemost,2003,1:690-697.
[11]Jacobson JR,Dudek SM,Birukov KG,et al.Cytoskeletal activation and altered gene expression in endothelial barrier regulation by simvastatin[J].AmJ Respir Cell Mol Biol,2004,30,662-670.
[12]Bourcier T,Libby P.HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smoothmuscle and endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20:556-562.
[13]Walter DH,Rittig K,Bahlmann FH,et al.Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells[J].Circulation, 2002,105:3017-3024.
[14]Dimmeler S,Aicher A,Vasa M,et al.HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway[J].J Clin Invest,2001,108:391-397.
[15]余昌胤,袁胜山,张 骏.辛伐他汀对大鼠脑缺血再灌注后脑组织NOS表达的影响[J].贵州医药,2006,12(30):1069-1071.
[16]Wilson SH,Herrmann J,Lerman LO,et al.Simvastatin preserves the structure of coronary adventitial vasa vasorum in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering[J].Circulation,2002,105:415-418.
[17]Weis M,Heeschen C,Glassford AJ,et al.Statins have biphasic effects on angiogenesis[J].Circulation,2002,105:739-745.
[18]Negre-Aminou P,van Vliet AK,van Erck M,et al.Inhibition of proliferation of human smooth muscle cells by various HMG-CoA reductase inhibitors; comparison with other human cell types[J].Biochim Biophys Acta,1997,1345:259-268.
[19]Park WH,Lee YY,Kim ES,et al.Lovastatin-induced inhibition of HL-60 cell proliferation via cell cycle arrest and apoptosis[J].Anticancer Res, 1999,19(4B): 3133-3140.
[20]Kaneider NC,Reinisch CM,Dunzendorfer S,et al.Induction of apoptosis and inhibition of migration of inflammatory and vascular wall cells by cerivastatin[J].Atherosclerosis,2001,158:23-33.
[21]袁胜山,余昌胤,张 骏,等.阿托伐他汀对大鼠脑缺血再灌注脑组织bcl-2和bax表达的影响[J].实用医学杂志,2007,23(23):3668-3670.
[22]Kwak B,Mulhaupt F,Myit S,et al.Statins as a newly recognized type of I mmunomodulator[J].Nat Med,2000,6:1399-1402.
[23]Weitz-Schmidt G,Welzenbach K,Brinkmann V,et al.Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site[J].Nat Med,2001,7:687-692.
[24]Mulhaupt F,Matter CM,Kwak BR,et al.Statins (HMG-CoA reductase inhibitors) reduce CD40 expression in human vascular cells[J].Cardiovasc Res,2003,59:755-766.
(收稿日期:2009-07-21 修回日期:2009-09-25)