核苷酸类（精选7篇）
核苷酸类 篇1
乙型肝炎病毒简称乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV),我国现有HBV感染人数保守估计约有9300万人,其中慢性乙型肝炎(chronic hepatis B,CHB)确诊人数约为2000万人[1]。慢性乙型肝炎病毒(HBV)的不断复制是导致乙型肝炎病情迁延、进展的首要因素,而使用核苷类似物是目前乙型肝炎患者最重要、最有效的抗病毒治疗措施[2]。1999年拉米夫定(LAD)上市开创了慢性乙型肝炎口服抗病毒治疗的新时代,先后又有阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LTD)及替诺福韦(TDF)应用于临床[3]。核苷酸类药物疗效确切,通过持续抑制或清除乙型肝炎病毒,可使大多数患者病情稳定,明显降低肝硬化及肝细胞癌发生几率。提高其生活质量,核苷酸类药物抗病毒治疗是一个复杂的长期过程,患者要面临初始选药、无应答或应答不佳、耐药后加药与换药、何时停药、长期服药甚至要终身服药等一系列问题。临床实践证明:如果不能坚持规范的核苷酸类药物的治疗,不但达不到治疗效果,还可能使病毒变异而加重病情,所以进行核苷酸类药物治疗的患者,其用药依从性对获得最佳治疗效果起了决定性的作用。
1临床资料
选择2012年2月~2014年3月我院收治的乙肝复发住院患者25例:男20例,女5例,年龄20~65岁,慢乙肝病史至少1年以上,无高血压、心脏病、肝癌等合并症,符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准[4],所有患者在入院前均口服核苷酸类药物治疗。经询问病史和调查证实,患者在后续治疗过程中均自主停药并伴有不同程度的漏服和不按时服药现象及不遵从医嘱定期进行生化学检查和病毒学检测。所有患者中用药时间最长为1年6月,最短仅1月余。停药后出现不同程度的病情复发住院,均有不同程度的肝功能异常和HBV DNA载量升高,其中9例诊断为肝衰竭。25例患者住院后对其服药依从性差原因进行分析并采取相关护理干预,其中3例肝衰竭经治疗无效死亡,余均继续抗病毒和保肝治疗,出院后跟踪回访时间超过一年,遵医行为良好,病情稳定。
2护理
2.1用药前评估与指导
2.1.1用药前评估患者对疾病知识的掌握及对治疗的认知程度,有效地予以相关知识指导。患者对疾病知识的掌握及对治疗的认知度决定着患者服药的依从性,在对本组病例调查时发现,患者普遍缺乏疾病相关知识,对治疗的认知度低,在自主停药的同时均伴有不同程度的漏服、不按时服药现象及不遵从医嘱定期进行生化学检查和病毒学检测等行为。对随意中断服用核苷酸类药物的危害性不清楚或认识不足是其中16例患者自行停药的直接原因,占64%,这其中13例患者明显缺乏疾病相关知识,文化程度低、接受能力差,甚至在非专科医生指导下用药;另3例患者虽然对疾病知识有一定的了解,但自认为病情已稳定或认为抗病毒治疗时间已经很长且症状改善无需进行相关检查和咨询,发生擅自停药现象。所以用药前要对患者的年龄、文化程度、性格、职业类型、心理状态、认知水平等进行评估,对潜在危险因素予以提前干预,对于文化程度低和疾病知识缺乏的患者反复认真讲解,促使其对治疗方案理解并认同,避免后续治疗过程中随意停药的风险与危害。
2.1.2用药前评估患者的经济水平、家庭支持情况,提供最优化的治疗方案。患者的经济水平、家庭支持情况对患者服药依从性有一定影响,有时甚至起着决定性作用。在本组25例患者中月收入低于1500元的患者有9例,占36%,有4例患者因选用了与其经济状况不相符的药物LDT及TDF而导致短期用药后即停药,住院后医生根据其病情及实际经济支付能力重新调整了治疗方案。目前国内外指南均推荐优先选用高效、低耐药的恩替卡韦和替诺福韦酯作为一线治疗药物[5],但这两种药物价格偏高,而抗病毒治疗时间长,所以医生在为患者制定治疗方案时应在安全的用药范围内根据患者的病情、经济承受能力及家庭具体情况给予患者一定的选择权。此时患者往往心情复杂、行为多变、难以决断,所以医护人员在这阶段要多与患者沟通,了解患者家庭、工作、经济状况,告知患者所需疗程与预算的医疗费用,做好详细必要的解释工作,及时帮助患者解决治疗前的疑问。尤其针对经济收入低的患者,医生在制订治疗方案时就要考虑到患者的家庭状况及经济承受能力,为患者提供更经济、实惠的治疗方案,减少患者由于经济困难引起的自行停药换药等不规范用药。
2.2用药过程中的干预
2.2.1对已开始治疗的患者,护理人员要按时发药,督促患者吃药,让患者养成按时服药的习惯,并根据患者具体情况进行个体化指导。护士首先要让患者了解口服核苷酸类药物的用药原理是抑制病毒复制,不同于其他的保肝药物,抗病毒治疗要求严格,应每天定时服药,每日一次,不得随意停药、减药,否则易造成病毒重新复制、耐药及治疗失效,让患者认识到规范用药的重要性。住院期间年龄偏大的患者常伴有认知能力下降、记忆力减退,对于服药时间及是否已经服药常出现遗忘现象,护士对此类患者必须做到看服下肚,嘱患者家属出院后要定时提醒或每日用闹钟、手机铃声提醒,防止漏服。
2.2.2药物不良反应的观察和处理。长期服用核苷酸类药物主要不良反应有HBV耐药、病毒反弹和病情复燃等,这也是导致患者用药依从性差的一个重要原因,本组患者中有3例因出现疗效不良和病情反复而自主停药。护士应向患者说明核苷酸类药物的药理作用,用药过程中遵医嘱定时检测病毒学指标,以便早期发现病毒变异,配合医生及时更换抗病毒药物或联合用药,避免病情复发,同时遵医嘱定期检测肝肾功能、血常规及彩超检查,予患者以心理疏导及安慰,鼓励患者积极配合治疗。
2.2.3告知患者停药指征,反复讲解随意停药的危险后果。本组25例患者对停药指征及随意停药的危险后果均认识不足,所以在治疗过程中医护人员应向患者及家属反复讲解随意停服核苷酸类药物的风险,使患者知晓停药指征,告诉患者核苷酸类药物应在正规医院专科医生全程指导下应用,经过抗病毒治疗后达到停药标准后也必须在医生指导下停药,否则会造成疾病的复发,甚至危及生命。口服抗病毒药物的疗程,HBe Ag阳性患者在发生HBe Ag血清学转换伴HBV DNA不可测到值至少12个月后,考虑停药;HBe Ag阴性且治疗后HBs Ag未转阴的患者,其治疗疗程相对延长,HBV DNA到不可测值后再至少治疗2年(其中3次测HBV DNA均阴性,每次间隔6个月)则考虑停药[5]。停药后应继续每6个月监测一次肝功能、肾功能、乙肝五项及HBV DNA载量,防止病情复发。生活上劳逸结合,同时避免饮酒与使用肝毒性药物及其他对肝脏不利的因素。
2.2.4心理疏导支持治疗。慢乙肝患者往往因久治不愈、被人歧视和经济困难而产生对自我价值的错误判断,出现悲观失望情绪,不仅身体上承受着疾病带来的痛苦,而且在心理上也承受着巨大的压力[6]。本组患者入院前都存在着不同程度的心理问题有焦虑、恐惧、自卑、多疑甚至抗拒心理,有2例因严重心理问题而导致停药。入院后在治疗过程中医护人员密切关注患者的心理变化,采取正确的沟通方式与交流技巧,与患者建立平等信任的关系,使患者有良好的心态,重新坚定治疗的信心。
2.2.5有效利用社会支持系统,及时帮助患者解决治疗中遇到的问题。慢性乙肝病程长、根治难、费用高,帮助患者动员利用一切支持系统来保证抗病毒治疗的顺利实施。可组织患者及家人参加乙肝知识讲座,通过医患面对面专题讲解的方式,让患者有更多的时间对自己的病情进行咨询,让患者及家庭成员认识到错过抗病毒的时机,可能对肝脏造成不可逆转的损害,并介绍抗病毒成功的病例,增强患者治疗信心,督促与配合患者完成治疗任务。
2.3出院后定期回访,加强院外用药督导
2.3.1慢乙肝患者抗病毒治疗过程中全程护理干预,定期随访,督促患者定期复查和取药,随时帮助患者解决用药过程可能遇到的问题及困难,对提高患者的药物治疗、定期复查方面的依从性起到至关重要的作用[8]。对服用核苷酸类药物的患者专门建立用药监测和随访登记薄,包括患者姓名、年龄、工作单位、家庭住址、联系电话、治疗医生、开始用药时间、药物名称、治疗前的肝功能、乙肝五项、HBVDNA载量都记录在表,由专人负责,定期与病人电话联系沟通,了解患者病情变化及用药依从性。对未按时复诊的患者,及时电话联系,了解原因,并督促患者尽快复诊。出现疗效不佳时在医师指导下及时加用或换用其他抗病毒药物。本组25例患者除在住院期间死亡的3例患者外,对其他22例患者在出院后均按时进行了回访与指导,回访时间已达一年余,回访期间均能遵从医嘱按时服药,定期检查,生化指标及病毒载量趋于正常,积极配合治疗,病情保持稳定。
2.3.2在对服用核苷酸类药物(LAM)的慢乙肝患者调查时发现有68.42%的患者希望医务人员能够定期进行回访,给予相应的生活指导[9],因此,为患者建立系统的服药档案并提供长期的延续服务,也是满足患者的需求、提高护理服务内涵的体现。我院近年来抗病毒用药监测和随访记录由临床护士负责登记,除电话联系外还利用其它的通讯工具如手机短信提醒、QQ群交流等形式针对不同人群完成随访,确保患者完成全程抗病毒治疗。
3小结
慢乙肝患者服用核苷酸类药物抗病毒治疗是一个长期过程,如不能坚持长期规范治疗,不仅达不到治疗效果,还可导致病情恶化。对服用核苷酸类药物治疗的慢乙肝患者要进行全程有效的护理干预,从患者初始治疗前要认真做好用药评估与指导,加强用药过程中依从性的干预、出院后的回访督导及疗程结束后定期的检查指导,以增加患者及家属对服用抗病毒药物的认识、理解和重视,提高患者治疗依从性,保证规范有效的疗程,减少患者不规范用药带来的风险与危害,促进患者的康复和预后,提高患者生活质量。
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核苷酸类 篇2
我院作为一家专业治疗慢性乙型肝炎传染性疾病医院, 核苷酸类药物作为抗病毒治疗的中坚药物, 在近年来有很好的应用。现就慢性乙型肝炎抗HBV的核苷酸类药物2007～2011年的应用情况作一详细调查, 从而了解我院近年来慢性乙型肝炎诊治情况, 并对其与2010年新版慢性乙型肝炎防治指南中的抗病毒治疗推荐意见相比较进行分析讨论, 对于引导治疗慢性乙型肝炎的药物研究, 加强临床合理用药, 提供一定的参考。2007～2011年我院在治疗慢性乙型肝炎方面, 核苷酸类药物的应用情况如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料资料
来自我院2007～2011年治疗慢性乙型肝炎药物的购药数据, 包括药品品名、规格、金额、数量等。
1.2 方法
统计我院治疗慢性乙型肝炎核苷酸类药物主要品种、金额、用量、增长率等, 结合临床应用的情况和趋势来分析四种核苷酸类药物临床用药特点和发展前景。
根据WHO推荐的日用剂量来确定各药物的限定日剂量 (DDD) [2], 其DDD值定义为药品达到主要治疗目的所用于成人的限定日剂量。以限定日剂量数 (DDDs) , DDDs=以药品消耗量/相应药品DDD所得的值, DDDs排序在前表示用药频率高。
2 结果
2.1 药物品种
抗HBV核苷酸类药物品种统计主要包括4大类:拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定, 详见表1。
2.2 用药销量
核苷 (酸) 类药物总用药销量由2007年DDDs的29624升至2011年的144489, 5年累计增长率为387.74%, 其中2009年核苷 (酸) 类药物的用量最高DDDs为159574, 详见表2。
2.3 用药金额
用药金额由2007年的511448元升至2011年的2726679元, 5年累计增长率为433.13%, 详见表3。
3 讨论
我院2007～2011年抗HBV核苷酸类药物的应用, 从用药总量来看, 呈现逐年大幅度增长的趋势, 2009年～2010年出现缩减情况, 2010年又出现小幅度增长;从用药金额来看, 2007～2010年用药金额持续增长, 而2011年出现了用药金额的下降。但总体来看, 抗HBV核苷酸类药物的应用不论从用药总量还是从用药金额来看都是呈逐年增长的趋势。其原因主要为2005年《慢性乙型肝炎防治指南》的首次推出, 在奠定了抗病毒作为慢性乙型肝炎治疗基础地位的同时, 也使得核苷酸类抗HBV药物的应用得以规范, 随着近年来临床医师对慢乙肝患者给予核苷酸类药物的应用, 逐渐增加了医师对它们的熟悉度和认可度。
然而, 从统计数据中, 我们不难看出临床医师对于某一核苷类药物的应用并不是非常稳定的, 且波动比较大, 这一方面与近年来各种抗HBV核苷酸类药物的不断上市以及同类药物不同品规的上市, 一改2005年前抗病毒口服药物拉米夫定的单一局面, 让临床医师们有了更多的选择有非常大的关联;另一个方面来看, 这也是临床医师们对于某种核苷类药物从应用到熟悉到认可或不认可的侧面反映。下面就四种核苷酸类抗HBV药物在我院的具体应用情况做一简单的分析, 从另一个侧面推动了核苷酸类抗HBV药物在慢性乙型肝炎患者中的应用。
3.1 拉米夫定
拉米夫定具有较强的抑制HBV复制的作用, 疗效确实, 从进院以来一直作为我院慢乙肝治疗的一线基础用药。然而, 由于慢乙肝患者治疗需长期用药, 拉米夫定的耐药发生率较高, 应用一年后耐药率高达24%, 而且平均每年增加15%～20%, 服用4、5年后, 将有70%～80%的患者发生耐药。很多的研究表明, 拉米夫定用于初治患者要考虑耐药的风险, 国外的指南中更是不优先推荐使用拉米夫定[3]。
从统计数据中可以看出, 在我院对于慢乙肝患者的治疗中, 拉米夫定的应用情况逐年下降。但拉米夫定抑制病毒作用较强, 价格相对较低, 同时在2009年前是唯一的医保目录药物, 因此, 对于经济状况较差, 需要报销的又需要抗病毒治疗的慢乙肝患者是我院医师处方拉米夫定的用药对象。拉米夫定至今在我院的核苷酸类药物的应用中仍占据着一席之地。
3.2 阿德福韦酯
阿德福韦酯属于低耐药高基因屏障的核苷酸类药物, 而且最大的优势在于它的耐药位点与其他核苷类药物无交叉, 因此, 对于拉米夫定耐药的患者来说是最好最优的选择, 价格适中, 但缺点是抗病毒强度不如拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦。这主要与临床上批准的剂量较低有关, 阿德福韦酯理想治疗剂量是30mg/d, 这个剂量有可能影响到患者的肾功能。通过长期临床和实验研究, 安全有效的治疗剂量是10mg/d。在抗病毒治疗过程中使用早期即3个月内疗效不错, 长期使用, 当病毒载量下降至一定水平, 迟迟不能发生病毒转阴。使得很多患者失去继续治疗的信心[4]。
在我院的应用情况来看, 从其2007年进院以来一直为医师所青睐, 用量一路飙升, 从2009年开始就在核苷类药物的应用中一直位列第一;另外值得重点说明的是阿德福韦酯这一个品种的核苷类药物在我院就有四个厂家分别是代丁、名正、贺维力、阿甘定, 也从一个侧面表明阿德福韦酯在核苷类药物抗HBV的应用中有非常重要的地位。代丁是首家进入我院的阿德福韦酯, 在销售上一直占着最大份额, 与相继进入的名正、贺维力一直保持着比较稳定的局势。阿甘定在2008年进入我院以后, 由于其低廉的价格, 从而逐渐抢占着另外三家的份额, 并呈逐年增长的态势。2011年阿德福韦酯的用量虽位列第一, 但不得不需指出的是其总体用量开始下降, 这可能与其本身迟迟不能使得病毒发生阴转有很大的关系, 而不断推出的新的核苷类药物又是其开始下降的重要原因。
3.3 恩替卡韦
恩替卡韦是目前在国内上市的核苷类药物中抗病毒作用最强, 降病毒速度最快, 且耐药发生率最低的核苷类似物。成人口服0.5mg/d能有效抑制HBV DNA病毒的复制, 疗效优于拉米夫定。对于初治患者的临床表明, 4年累计耐药的发生率仅为1.2%。对于已发生YMDD变异患者, 将剂量提高至1mg/d, 虽能有效的抑制HBV DNA病毒复制, 但对拉米夫定耐药毒株抗病毒作用效果将明显降低, 且对于YMDD变异的存在会降低恩替卡韦的耐药基因屏障[5]。
我院对于恩替卡韦的应用情况主要集中在初治慢乙肝患者中, 而且随着医师对其认可的加深, 用药量逐年增加。然而, 它的缺点是价格昂贵, 与大多患者承受力不相符, 大大限制了其在我院的应用情况。2010年新指南的推出重点提到如果条件允许, 一开始治疗就应该应用抗病毒能力强, 耐药发生率低的药物, 相信在今后的核苷类药物的应用中恩替卡韦的用量会保持持续增长态势, 尤其是2010年许多国产恩替卡韦相继上市后, 价格昂贵的缺点得以克服, 将会吸引越来越多的临床医师和患者。
3.4 替比夫定
替比夫定的抗病毒能力强, 与恩替卡韦相似, 缺点也很明显, 病毒耐药变异率较高。服用一年, 乙肝病毒转阴率达到60%左右, 远远高于拉米夫定和阿德福韦酯[6]。在价格上也没有太大的优势。从统计数据来看, 其用量在2008年刚开始在我院推广时达到最高峰, 但随着医师的应用, 相对而言没有更多的临床优势, 因此在10年的核苷类抗HBV药物中临床应用上大幅度下降。目前, 它最受我院医师关注的点在于属于妊娠B级药物, 这是四种核苷酸类药物中唯一的B级药物, 在我院的应用中主要集中在想要怀孕的女性慢乙肝患者的治疗。其增长速度相对来看比较慢。
3.5 结论
从统计数据中看出拉米夫定逐渐呈下降趋势, 但仍占据我院核苷酸类抗HBV一定的市场份额, 是与其低廉的价格有重要的关系。阿德福韦酯用量排序来看从2010～2011年开始呈下降趋势, 与其自身的抗病毒弱和各种新药的进入临床有关, 但在我院仍处在处方量第一的位置, 可见其临床应用中的分量仍是比较重的, 这与其低耐药率高基因屏障有关, 也与其适中的价格优势有关。替比夫定2007年才上市, 进入医院的时间比较短, 临床医师对它的了解度相对比较低, 从价额优势来看也无太大的优势, 因此近年来在我院的处方情况一直比较平, 但略有增长, 恩替卡韦在我院的用量及金额排序的增长率来看近年来增长幅度是很大的, 这与其本身是一种高药效低耐药的核苷酸类药物有直接的关系, 但由于其价格甚高, 因此在我院仍旧没能占据第一的位置。
核苷酸类抗HBV药物的特性正逐步的被临床医师所熟悉和认可, 因此在临床应用中也将逐步的规范化, 但程度上仍深化的比较慢, 2010年慢性乙型肝炎指南的更正给我们提供更多的可靠依据, 相信在今后的临床应用中会更上一层楼。
2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明, 我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[7]。虽然我国已进入中度流行区, 但如何早期和规范的应用核苷酸类药物进行仍然至关重要。
2010年新版慢性乙型肝炎防治指南再次强调慢乙肝治疗--抗病毒是治疗的关键。核苷酸类药物也进行了更新, 进一步规范了四种核苷酸类药物的应用。最为突出的是在核苷酸类似物治疗的相关问题这一部分中增加了预测疗效和优化治疗。这为更好的优化治疗慢乙肝提供好的依据。表明在以后的慢乙肝治疗过程中可以更好地解决其抗病毒强度、速度、耐药、费用昂贵等问题, 进而满足更多慢性乙型肝炎患者的不同需要, 相信在不久的将来会有更多的慢乙肝患者能够受益。
参考文献
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核苷酸类 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2012年3月至2014年3月104例乙型病毒性肝炎肝硬化患者资料, 均满足中华医学会肝病分学会及中华医学会感染病学分会的慢性乙型病毒性肝炎防治指南中相关诊断标准[3]。其中男74例, 女30例, 年龄28~74岁, 平均 (50±5) 岁;Child-Pugh评分5~14分, A级46例、B级30例、C级28例。将上述患者以随机数字表法分为观察组与对照组, 各52例, 且患者性别、年龄等基线资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 治疗方法
两组患者均行降低门脉压和一般对症治疗, 并给予血清清蛋白和血浆等辅助疗法。观察组患者在此基础上采取核苷类抗病毒药物治疗, 包括恩替卡韦 (江西青峰药业有限公司, 批准文号:国药准字H20100141, 0.5mg/次, 1次/d) 42例、阿德福韦酯 (悦康药业集团有限公司, 批准文号:国药准字H20110088, 10mg/片, 1片/次) 33例、替比夫定 (北京诺华制药有限公司, 批准文号:国药准字H20070028, 600mg/片, 1片/d) 25例、拉米夫定 (安徽贝克生物制药有限公司, 批准文号:国药准字H20103618, 0.1g/次, 1次/d) 4例。两组患者治疗1个月为1个疗程, 均持续治疗6个疗程后进行疗效评价。
1.3 观察指标
比较两组患者的HBV-DNA降低幅度, 并观察HBV-DNA及HBe Ag转阴率。
1.4 统计学分析
研究数据选用SPSS 19.0统计软件进行处理, 计量资料以±s表示, 组间比较采用t检验, 计数资料以百分率表示, 组间比较采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
观察组患者的HBV-DNA降低幅度明显高于对照组, 且HBV-DNA转阴率和HBe Ag转阴率也明显高于对照组, 差异均有统计学意义 (均P<0.05) , 见表1。
3 讨论
乙型病毒性肝炎肝硬化的主要发病机制是HBV复制导致肝脏组织处于炎症状态, 其治疗关键在于抑制病毒细胞复制, 保护肝脏组织, 避免肝功能进入失代偿期。此类患者预后不良, 通常生存期低于5年。临床研究证实, 核苷类药物可有效改善患者HBV-DNA及HBe Ag转阴率等众多指标[4]。服用核苷类抗病毒药物后, 药物在体内经磷酸化转化为三磷酸核苷类似物, 后经靶向抑制HBV聚合酶反转录酶活性进行抗病毒, 经过长期临床验证, 其在乙型病毒性肝炎肝硬化的治疗中有明显疗效[5]。本研究结果显示, 接受核苷酸类药物治疗后观察组患者的HBV-DNA及HBe Ag转阴率均明显高于对照组, 另HBV-DNA降低幅度明显高于对照组, 提示核苷酸类抗病毒药物效果明显, 具有一定的临床应用价值。但本研究中有1例患者出现拉米夫定治疗后病死案例, 主要原因为出现病毒变异, 最终形成耐药性, 致使病情恶化迅速导致患者病死。综上所述, 核苷酸类抗病毒药物治疗乙型病毒性肝炎肝硬化效果明显, 可降低HBV-DNA水平, 提高HBe Ag转阴率。
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核苷酸类 篇4
1对象与方法
1.1 病例选择
48例均为2008年3月-2009年3月期间我院的住院患者, 诊断符合 2000年全国第10次病毒性肝炎与肝病学术会议病毒性肝炎肝硬化诊断标准, 随机分为A、B两组。拉米夫定组 (A组) 18例, 其中男12例, 女6例, 年龄38～60岁;阿德福韦酯组 (B组) 18例, 其中男15例, 女3例, 年龄30～59岁;保守治疗组 (C组) 12例, 其中男9例, 女3例, 年龄32～60岁。各组患者年龄、性别构成比等统计学处理无显著性差异, 具有可比性。
1.2 方法
所有患者均给予保肝对症治疗, 在此基础上A组加用拉米夫定抗病毒治疗, 100mg, 1次/d, 口服;B组加用阿德福韦酯10mg, 1次/d, 口服;各组疗程均为48周。观察临床症状、体征、肝功能变化、凝血酶原时间活动度 (PTA) 、HBV-DNA定量、HBeAg阴转、HBeAg/HBeAb转换情况。肝功能及PTA每月检查1次, HBV-DNA及乙肝病毒标志物分别于第4、12、24、36、48周检测。
1.3 统计学方法
计量资料采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 各组治疗前、后肝功能及PTA比较
治疗后A、B两组患者的临床表现、体征、肝功能、PTA均有不同程度的改善, 组内比较治疗前、后差异具有显著性 (P<0.05) ;组间比较A、B两组疗效差异具有显著性 (P<0.05) , 疗效A组>B组;C组最差, 组内比较治疗前、后无显著差异 (P>0.05) , 因消化道大出血和进展为重型肝炎治疗无效死亡各1例。见表1。
2.2 各组治疗后HBV-DNA阴转情况
治疗后第48周HBV-DNA阴转A组12例, B组7例, C组1例, 见表2。
2.3 治疗后各组HBeAg血清转换情况
A组5例 (28%) , B组2例 (11%) , C组为0。
3讨论
失代偿期肝硬化诊断标准为中、晚期肝硬化, 有明显肝功能异常及失代偿征象。患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压引起的食管、胃底静脉曲张或破裂出血, 或多次发生自发性腹膜炎。后期可出现肝性脑病、肝肾综合征、严重的脾功能亢进[1]。
根据2005年中国慢性乙肝防治指南, 对失代偿期的肝硬化患者, 无论ALT是否正常, 只要HBV-DNA阳性, 均应进行抗病毒治疗。安全、有效的抗病毒治疗, 不但能减少肝细胞的癌变发生率, 还能改善及稳定失代偿期肝硬化患者的肝功能, 减少并发症的发生, 从而改善患者的生存质量, 延长患者年生存率[2]。乙肝病毒持续复制和肝脏炎性反应坏死是肝炎肝硬化病情进展的主要决定因素[3]。有学者认为无论肝硬化患者体内病毒复制水平如何, 均应进行抗病毒治疗[4]。目前用于抗HBV的一线药物可分为两大类:干扰素和核苷类药物。核苷类药物包括拉米夫定、阿德福韦酯等。肝硬化失代偿期是干扰素应用的禁忌, 因此主要使用核苷类抗HBV药物治疗。拉米夫定是一种核苷类似物, 为HBV-DNA逆转录酶抑制剂, 口服剂是其非活性前体, 在细胞内转化为三磷酸化形式发挥抗病毒作用, 可快速抑制病毒复制, 改善肝功能, 延长患者生存期, 提高生存质量[5], 长期应用耐受良好[6]。阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物, 在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争, 抑制HBV-DNA聚合酶, 或通过整合到病毒DNA链, 使其发生链终止, 能有效抑制HBV-DNA的复制, 且病毒变异率低。对野生型HBV有效, 还可抑制拉米夫定引起的变异株, 其本身耐药发生率低[7]。结果显示, 拉米夫定起效最快, 第4周可见1例HBV-DNA转阴, 阿德福韦酯较晚。第48周治疗结束后, 抗病毒疗效拉米夫定优于阿德福韦酯。为避免使用拉米夫定后病毒耐药的发生, 病情稳定后可联用或换用阿德福韦酯。治疗过程中应密切随访患者肝功能及病毒复制的变化。抗病毒治疗的同时, 也应加强保肝、支持、利尿、抗感染治疗等措施。
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核苷酸类 篇5
核苷类抗病毒药物能够有效的抑制血清中乙肝病毒数量, 并且已经成为乙肝感染者的规范化治疗手段。但是在妊娠期的治疗和母婴阻断效果缺乏详细资料。如果能够在孕期安全合理地使用这类药物, 则能达到孕妇乙肝治疗和提高母婴阻断率的双重目标。本研究针对有乙肝母婴传播风险的HBV DNA高载量的孕妇, 在妊娠晚期应用核苷类抗病毒药物治疗并进行观察, 初步评价核苷类抗病毒药物阻断HBV母婴垂直传播的效果和孕期使用的安全性, 现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
共收集孕妇62例作为观察对象, 年龄20~35岁, 其中14例患者同意服用抗病毒药物治疗, 作为治疗组, 其余48例作为对照组。经患者同意, 服用抗病毒药物全部选择了作用更强、耐药率更低的替比夫定, 或者拉米夫定。两组孕妇的年龄比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 纳入标准
口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者;妊娠后发生肝功能异常 (ALT≥2×ULN) , HBV DNA≥10×5e拷贝/m L的患者;妊娠期HBV DNA在10×5e以上, 母婴垂直传染风险增加的患者。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法
(1) HBV携带的孕中妇女:对于HBV DNA≥10×5e拷贝/m L的女性, 出于阻断HBV母婴传播的目的, 在感染者及其家属知情同意的情况下, 用拉米夫定、替比夫定等妊娠分级为B级的核苷类抗病毒药物。于妊娠28周以后加用拉米夫定100 mg, 1次/d或替比夫定600 mg, 1次/d, 可于分娩后1个月内停用或继续治疗。 (2) 慢性乙型肝炎孕中妇女:慢性乙型肝炎育龄妇女在妊娠后发生肝功能异常 (ALT≥2×ULN) , HBV DNA≥10×5e拷贝/m L, 需要治疗时, 与患者及其家属充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定。 (3) 不接受药物治疗的孕妇作为对照组。
1.3.2 检查方法
(1) 所有观察对象在入组时进行HBV DNA和ALT检查。 (2) 所有观察对象嘱每月进行ALT检查, 有条件的进行HBV DNA检查。 (3) 治疗组用药2周后监测CK (肌酸激酶) 。 (4) 所有观察对象于分娩前检查HBV DNA和ALT。 (5) 两组患者新生儿于出生后6 h内, 在接种乙肝疫苗和注射乙肝免疫球蛋白前采血, 检测HBs Ag、HBV DNA。 (6) 对于Hbs Ag或HBV DNA阳性的新生儿, 6个月后进行复查或回访HBs Ag、HBV DNA检测结果。 (7) HBs Ag定性检测采用酶联免疫法, 试剂由北京四环生物科技有限公司生产;HBV DNA定量检测采用荧光定量PCR法, 检测下限为0.5×3e拷贝, 试剂由上海科华生物公司生产。
1.4 统计学处理
采用PEMS 3.1统计学软件对数据进行处理, 计量资料以 (±s) 表示, 比较采用t检验, 计数资料采用x2检验, 以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般情况
治疗组2例ALT异常, 对照组3例ALT异常, 差异无统计学意义 (t=1.06, P>0.05) 。入组时CK值均无异常。
2.2 两组孕妇HBV DNA水平比较
孕6~25周, 两组孕妇分别进行了HBV DNA首次检查。两组入组检查HBV DNA的水平比较无统计学意义 (t=0.61, P>0.05) 。治疗组产前检查HBV DNA水平较入组时明显降低 (t=8.14, P<0.01) , 且较对照组明显下降;对照组无明显变化 (t=0.79, P>0.05) , 见表1。
Log10拷贝/m L
*与本组入组前比较, P<0.01
2.3 两组新生儿感染情况比较
治疗组14例新生儿中HBs Ag阳性2例, HBV DNA阳性0例;对照组48例新生儿HBs Ag阳性23例、血清HBV DNA阳性者15例, HBV DNA阳性率为31.25%, 显著高于治疗组。两组HBV DNA阳性率比较差异有统计学意义 (x2=4.19, P<0.05) , 两组HBs Ag阳性率比较差异有统计学意义 (x2=5.09, P<0.05) 。所有治疗组新生儿常规预防接种, 在6个月后的随访全部为HBs Ag阴性, 阻断成功。对照组尚未完成随访。
2.4 抗病毒药物对乙肝孕妇的治疗作用
两组孕妇在入组时都进行了ALT检查。对照组有3例发现肝功能异常, 治疗情况未能进一步随访。治疗组有2例肝功能异常, 在服用药物1个月后复查, 基本恢复正常。治疗组所有病例未发现相关乙型肝炎相关并发症, 但异常病例样本量太少, 不能形成统计学依据。
2.5 抗病毒药物的安全性
治疗组孕妇在用药期间随访中有1例在服用药物后发现CK升高至4100, 两周后复查降至560, 未见明显不适。其余治疗组孕妇未发现可疑不良反应。有l例孕妇自早孕时始出现肝功能异常, 因此自15周开始口服替比夫定, 共服用27周, 用药期间无异常。因样本量太少, 不能形成统计学依据。
3 讨论
本研究患者于孕晚期 (一般28周, l例15周) 开始应用替比夫定, 治疗后HBV DNA水平明显下降, 未发现病毒载量增高, 未发生乙型肝炎并发症。新生儿的HBV感染率显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.01) 。治疗组患者全部达到了稳定病情、乙肝治疗、母婴阻断的目标。妊娠期使用药物不论是医生还是患者都会非常谨慎, 对医学知识的不了解和对药物安全性的疑虑降低了患者进入抗病毒治疗的意愿。因此大多数患者不愿承担孕期用药的风险, 使得治疗组例数大大小于对照组, 较难取得大样本数据。
注射乙肝疫苗联合免疫球蛋白是常规的新生儿乙肝母婴阻断方式, 但是尚不能做到完全母婴阻断[4,5]。妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母体内HBV DNA水平进行母婴阻断已被证明是无效的, 孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母婴阻断成功率[6,7]。HBV-DNA阳性, 提示乙肝病毒有复制和传染, HBV DNA浓度越高表明病毒复制越活跃[8]。本研究结果也显示乙型肝炎宫内感染率随孕妇血清HBV DNA水平的升高而增加[9,10]。孕妇血清HBV DNA水平过高是上述方法不能完全阻断的原因之一。故有效阻断宫内传播的关键是快速降低母体内HBV DNA水平。而抗病毒药物治疗是最有效的降低母体DNA水平的方法。
慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA与肝纤维化指标间有相关性, 随着患者体内病毒载量的增高, 肝纤维化指标也呈增加趋势[11]。抗病毒药物治疗也是乙型肝炎治疗的关键, 能够减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化, 延缓和减少肝脏失代偿等并发症的发生, 改善生活质量。核苷类抗病毒药物能够有效的抑制血清中HBV DNA数量, 已经成为乙型肝炎感染者的规范化治疗手段, 并且在治疗中发生妊娠的患者可以继续使用[12]。
HBV宫内感染主要发生在孕晚期, 此时滋养细胞层逐渐变薄并形成绒毛血管膜, HBV更易突破胎盘屏障, 病毒传播的机会明显增加;而此时胎儿各器官已成形, 因此孕晚期给予药物干预措施有较高的安全性[13]。美国食品药品监督管理局 (FDA) 将拉米夫定、替比夫定和替诺福韦酯列为妊娠分类B级药物, 是相对安全的药物[14]。
核苷酸类 篇6
1 资料与方法
1.1 临床资料
2007年1月-2009年10月在某院住院期间曾服用核苷类药物治疗的乙型肝炎患者共25例,诊断为慢性乙型肝炎13例,乙型肝炎肝硬化12例。诊断符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[1],并除外合并其他肝炎病毒感染、酒精性及药物性肝炎者。男20例,女5例;年龄21~62(40.10±11.48)岁,疗程为1~108个月。25例患者乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和HBV DNA均阳性,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常参考值上限(80U/L)。25例患者中曾服用拉米夫定13例,阿德福韦酯7例,拉米夫定+阿德福韦酯3例,恩替卡韦1例,替比夫定1例。
1.2 疗效评价
完全应答、部分应答和无应答的判定[1]。若有下面1项以上者判定为病情加重:(1)复发时总胆红素升高;(2)发展至肝功能衰竭;(3)肝硬化者由代偿期进展至失代偿期。
1.3 方法
对25例患者的抗病毒疗程、停药情况、复发时间、复发时的临床特征、复发时的抢救措施及其预防进行统计分析。
2 结 果
2.1 抗病毒疗程
25例患者服用核苷类药物疗程为3~108(31.04±30.19)个月。8例(32.0%)疗程不足12个月,其中3例(12.0%)疗程不足6个月,17例(68.0%)疗程超过12个月。
2.2 停药时应答情况
停药时25例患者HBsAg均阳性,6例(24.0%)HBV DNA>1.00×103copies/ml,19例(76.0%)HBV DNA<1.00×103copies/ml;20例(80.0%)ALT正常,5例(20.0%)ALT异常;总胆红素(TBiL)均正常。
2.3 停药原因
23例(92.0%)患者自行停药,2例(8.0%)患者在医师指导下停药。
2.4 复发时间
停药后复发时间为1~14个月(平均4个月),停药后6个月以内复发者占56%(14/25)。从停药至病情达峰值时间为1~18(7.48±4.73)个月。
2.5 复发时的临床特征
复发时22例(88.0%)患者HBV DNA>1.00×103copies/ml,3例(12.0%)HBV DNA<1.00×103copies/ml;停药时19例(76.0%)HBV DNA<1.00×103copies/ml的患者中,复发时17例(89.5%)HBV DNA>1.00×103copies/ml,2例(10.5%)HBV DNA<1.00×103copies/ml;ALT 25~493(242±186)U/L,TBiL 9.8~706.6(303.6±273.2)μmol/L。按复发时病情是否比治疗前加重分为2组,加重组18例(72.0%),未加重组7例(28.0%)。在12例肝硬化患者中有11例(91.7%)病情加重;而13例慢性乙型肝炎患者中只有7例(53.8%)病情加重,两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。4例死亡患者中有3例(75.0%)患者既往病史为肝硬化。
2.6 复发时补救措施
除护肝及支持治疗外,3例患者予拉米夫定+阿德福韦酯抗病毒治疗,3例患者予拉米夫定抗病毒治疗,2例患者予阿德福韦酯+思替卡韦抗病毒治疗,13例患者予思替卡韦抗病毒治疗,3例患者予干扰素抗病毒治疗,1例患者不予抗病毒治疗。
2.7 预后
经继续抗病毒、护肝和对症支持治疗后,18例(72.0%)患者病情好转,3例(12.0%)患者病情继续恶化,4例(16.0%)患者死亡。
3 讨 论
慢性乙型肝炎的治疗最终和理想的治疗终点应是HBsAg转阴或HBsAg/抗HBs血清转换[2]。抗病毒治疗已公认是治疗慢性乙型肝炎的根本措施,只要有适应证且条件允许,就应该进行规范的抗病毒治疗[1]。目前在我国上市使用的核苷类药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定,其主要优点是口服方便、安全、不良反应,已取得较好的疗效,但由于其主要作用机制是通过抑制HBV DNA聚合酶或逆转录酶,并不能完全清除cccDNA[3],因此短期服用后停药时HBV得以大量复制,机体的免疫清除必然导致短期内广泛肝组织损伤,引致肝功能损害[4],因此停药后存在病情复发的问题。随着核苷类药物广泛应用,部分患者停药后肝炎复发已经成为备受关注的临床问题[5]。
本组病例显示,虽然核苷类药物抗病毒效果较好,停药时76.0%的患者HBV DNA<1.00×103copies/ml;80.0%的患者ALT正常。但停药后HBV DNA检测线以下的患者有89.5%复发时HBV DNA均>1.00×103copies/ml,绝大部分患者一旦停用核苷类药物后,乙肝病毒在药物抑制作用解除后将再次活跃复制,导致肝脏炎症活动,甚至病情加重。本组病例显示72.0%的患者停药后复发时病情较用药前加重,尤其是用药前已发展至肝硬化的患者有91.7%在停药后复发时病情较加重,发展为失代偿期肝硬化或肝功能衰竭,并且3例死亡。而13例普通慢性乙型肝炎患者只有53.8%的患者病情加重,因此对于抗病毒治疗前基础状态差、病情较重或已发展为肝硬化的患者,停药时更应慎重考虑,以免复发时出现肝功能衰竭。对于肝硬化患者主张长期用药,甚至建议终身服药。本组病例中92.0%的患者自行停药。患者依从性差,绝大多数患者未能坚持用药。因此在患者开始抗病毒治疗前要加强依从性教育,让其明白抗病毒治疗的重要性和用药的长期性,坚持并规范用药,定期随访,不能自行停药,应在专科医师指导下停药。所有病例在停药后1~14个月复发,56.0%患者于停药后6个月内复发。因此停药后应定期随访,尤其是在停药后6个月以内应密切观察病情,增加随访次数,以便及时发现问题。而对停药时肝功能仍未正常或病毒仍阳性的患者需继续治疗,包括调整抗毒药物和护肝治疗,而不应停药,以防病情加重。
对停用核苷类药物后病情复发的患者仍需要给予抗病毒治疗,本组病例中除1例患者未继续抗病毒治疗外,其余24例患者均接受继续抗病毒治疗,绝大多数患者病情好转。
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核苷酸类 篇7
1 资料与方法
1.1 病例选择
入组60例患者均为慢性乙型肝炎肝硬化 (包括失代偿期肝硬化) , 诊断符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[1], 且符合以下条件:①血清肝纤维化指标明显异常, 透明质酸 (HA) 、层粘连蛋白 (LN) 、Ⅳ型胶原 (CⅣ) 、前Ⅲ胶原肽 (PⅢP) 等4项指标中至少有2项异常。②HBV-DNA均有不同程度异常 (103~107copies/L) 。60例患者中, 男36例, 女24例;年龄32~65岁;随机分为两组 (各30例) , 两组临床资料相仿, 具有可比性。
1.2 治疗方法
单用组:扶正化瘀胶囊 (上海现代中医药技术发展有限公司生产) 每次5粒, tid, 口服。联合组:扶正化瘀胶囊治疗基础上联合核苷 (酸) 类抗病毒药物拉米夫定100 mg, qd, 酪氨酸-甲硫氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异患者用阿德福韦酯 (天津药物研究院药业有限公司生产) 10 mg, qd, 核苷 (酸) 类抗病毒药物疗程1年以上, 两组病例在护肝治疗上无差异。
1.3 观察方法
治疗前查血清肝纤维化指标HA、LN、CⅣ、PⅢP, 试剂盒由上海海研生物技术有限公司提供。分别在治疗12、24、36、48周复查上述指标。同时观察治疗前后肝功能、HBV-DNA (PCR法) 变化。
1.4 统计学分析
肝纤维化血清学指标改变、肝功能变化采用t检验。HBV-DNA水平变化采用χ2检验。
2 结果
2.1 肝纤维化血清学指标变化
两组治疗后肝纤维化血清指标均有显著改善。单用组前24周改善显著, 后24周改善不显著 (P>0.05) ;联合组随治疗时间延长改善更显著。见表1。
与治疗前比较, **P<0.01;治疗48周时与治疗24周时比较, ΔP<0.05
2.2 两组治疗前后HBV-DNA变化
单用组治疗24周、48周时HBV-DNA的阴转率分别为1/30 (3.3%) 、3/30 (10.0%) ;联合组治疗24周、48周时HBV-DNA的阴转率分别为22/30 (73.3%) 、25/30 (83.3%) , 均显著高于单用组 (P<0.05) 。
2.3 两组治疗前后肝功能比较
见表2。
与治疗前比较, ★P<0.05
3 讨论
肝纤维化的形成是由于反复肝细胞损害, 炎症活动, 肝星状细胞激活, 细胞外间质成分 (ECM) 生成过多, 降解相对不足, 在肝内大量沉积而成[2]。从中医角度讲, 肝纤维化的基本病机为“气阴两虚”、“血瘀阻络”, 故其基本治法应为“益气养阴, 活血化瘀”, 扶正化瘀胶囊主要由冬虫夏草菌丝、桃仁、丹参、七叶胆等成分组成, 其功效为活血祛瘀、益精养肝, 符合肝纤维化的基本治法。研究表明, 扶正化瘀胶囊有抗肝细胞损伤、抑制细胞因子TGFβ1的表达、抑制肝星状细胞的活化和增殖、抑制肝星状细胞胶原分泌、提高间质胶原酶活性、促进胶原降解、抗肝窦毛细血管化等药理作用[3]。
乙型肝炎肝纤维化的主要是由于HBV持续复制, 不断激发肝组织的免疫损伤, 造成肝组织持续炎症活动而导致的。在炎症活动没有停止的情况下, 肝硬化进程则不能被阻断。
拉米夫定和阿德福韦酯均属于核苷 (酸) 类抗病毒药物, 通过对HBV-DNA逆转录酶的抑制而终止HBV复制, 从而改善了肝细胞炎性病变, 阻断了肝纤维化发生。有资料显示:使用拉米夫定治疗活动性肝硬化患者, 大于70%的患者出现肝组织学改善、纤维化评分下降。大多数患者接受拉米夫定治疗1年之后会出现肝脏组织学改善[4]。对拉米夫定耐药的YMDD变异患者用阿德福韦酯, 阿德福韦酯对HBV-DNA野生株和YMDD变异株都有显著抑制作用[5]。
从本研究结果分析, 接受扶正化瘀胶囊治疗的病例, 肝纤维化血清学指标都得到了一定程度的改善, 但单用扶正化瘀胶囊的患者, 48周肝纤维化血清学指标改善不比24周显著 (P>0.05) , 肝功能改善也无统计学差异;而联合核苷 (酸) 类抗病毒药物治疗的患者, 48周比24周改善更显著, 且伴有HBV-DNA阴转、肝功能显著好转, 特别是血清清蛋白显著提高, 提示在HBV复制未得到有效扼制的情况下, 单纯使用抗肝纤维化药物疗效有限, 难以持久, 肝硬化进程不易终止。而在抗肝纤维化治疗的同时联合抗病毒治疗, 产生的效果则不同, 随着HBV-DNA阴转, 肝功能逐渐趋向稳定, 肝纤维化程度可以持续改善。因此, 抗肝纤维化药物只有在积极进行病因治疗基础上才会出现更理想的效果。
摘要：目的:观察比较扶正化瘀胶囊单用和联合核苷 (酸) 类抗病毒药物两种方法对乙型肝炎肝硬化抗肝纤维化的疗效。方法:将60例乙型肝炎肝硬化患者随机分为两组 (各30例) , 单用组单独接受扶正化瘀胶囊治疗, 联合组接受扶正化瘀胶囊治疗的同时联合核苷 (酸) 类抗病毒药物治疗, 两组在保肝基础治疗上无差异。结果:两组肝纤维化血清学指标都得到了一定程度的改善, 单用组48周肝纤维化血清学指标改善不比24周显著 (P>0.05) , 联合组48周比24周改善显著 (P<0.05) 。结论:单纯使用抗纤维化药物疗效有限, 同时针对病因联合抗病毒治疗, 肝纤维化程度可以持续改善。
关键词：乙型肝炎肝硬化,扶正化瘀胶囊,核苷 (酸) 类抗病毒药物
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