丁二磺酸腺苷蛋氨酸

丁二磺酸腺苷蛋氨酸（精选5篇）

丁二磺酸腺苷蛋氨酸 篇1

摘要：为建立合适的丁二磺酸腺苷蛋氨酸冻干工艺,采用真空冷冻干燥法,对丁二磺酸腺苷蛋氨酸冻干条件如共晶点、装量、预冻程序、升华温度、升华真空度及解吸干燥温度等进行研究。结果显示:冻干工艺:装量为液面高度小于10 mm,预冻程序为预冻至-40℃,然后回温至-10℃,再降至-50℃,在真空度10～30 Pa,-25℃下升华,35℃解吸干燥。此工艺制备的丁二磺酸腺苷蛋氨酸外观好,产品质量符合国家标准。

关键词：丁二磺酸腺苷蛋氨酸,冻干工艺

腺苷蛋氨酸(简称SAM)是存在于机体细胞中的一种生理活性物质,参与诸多生化反应(如转甲基、转氨丙基、转硫基等),是半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽、辅酶A等重要物质的前体物质,对机体正常细胞的成活及功能具有重要的意义。SAM可以治疗多种疾病:①SAM具有抗炎、缓解疼痛和帮助组织再生的功能,对治疗关节炎颇有疗效[1,2]。SAM与非类固醇类抗炎药相比,既不抑制前列腺素合成,也不会损伤胃肠道,副作用小,见效快。②SAM可以治疗抑郁症[3]。大量研究表明SAM可以提高脑内5’-羟色氨和5’-羟吲哚乙酸的水平,可以有效治疗各种抑郁症,尤其是产后抑郁症。早在20世纪80年代,SAM在欧洲首先被推荐为抗抑郁症的精神疾病药物。③SAM对各种原因引起的慢性肝炎、原发胆汁肝硬化等各种原因引起的肝功能异常有良好的疗效[4]。有报道表明SAM对60%的慢性肝病患者有效,对急性肝炎及慢性肝病患者伴胆汁郁积病例的生化指标和临床症状改善显著,而且安全性和耐受性也好,是目前临床上治疗肝病的理想药物之一。

SAM自1975年起就已经使用于德国、意大利、俄罗斯以及西班牙等国家。美国雅培制药公司生产的丁二磺酸腺苷蛋氨酸,英文商品名Transmetil,中文商品名为“思美泰”已于1997年进入中国市场。上市剂型为丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片和注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸,注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸规格为0.5 g(以腺苷蛋氨酸计)。

1 材料与方法

1.1 主要材料与设备

丁二磺酸腺苷蛋氨酸:开平牵牛生化制药有限公司生产。

真空冷冻干燥机(Lyo-5):上海东富龙科技有限公司生产。

1.2 样品的制备

蛋氨酸与三磷酸腺苷二钠等底物在腺苷蛋氨酸合成酶的作用下生成腺苷蛋氨酸,然后经提取,纯化,成盐,浓缩成含丁二磺酸腺苷蛋氨酸为15%~25%的浓缩液;或直接称取一定量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸,用注射用水溶解成含丁二磺酸腺苷蛋氨酸为15%~25%的溶液;除菌过滤后即得。

1.3 冷冻干燥方法

将制备好的样品分装于西林瓶中,半加塞,放在冷冻干燥机搁板上,启动压缩机对前箱样品按预定的程序进行预冻,并保证冻结完全,然后启动真空系统抽真空,并在10~30 Pa真空度下加热使样品升华干燥,然后解吸干燥使样品水分含量小于2.5%。

1.4 产品溶液共晶点的测定[5]

溶液共晶点采用简易的电阻法来测量,用二根粗细适当而又互相绝缘的铜丝插入盛有样品溶液的容器中,作为电极。在铜电极附件插入一支温度计,然后放入-80 ℃的冰箱中冷冻至完全冻结,取出,将电极接入万用电表电阻档,缓慢对样品进行升温,记录升温过程中的样品温度及对应的电阻值。开始电阻很大,近无限大,当样品温度升高后,电阻值开始变小,当升到某一温度时,电阻值大幅下降,并接近于0值,这时对应的温度即为样品的共晶点温度。

1.5 冻干产品质量的评价

① 目检外观应为白色疏松块状物,表面平整,与西林瓶直径等大,无萎缩。

② 水分按卡尔费休法测定,(S,S)异构体含量按HPLC方法测定,参见中国药典[6]。产品水分不得大于2.5%,在冻干过程中(S,S)异构体会转变为(R,S)异构体,变化值不应大于2.5%。

2 结果与分析

2.1 产品溶液共晶点的测定

冻结后升温过程的电阻值如表1,其电阻值与温度的关系曲线如图1。

度为横座标,电阻值为纵座标作温度电阻值关系曲线,如图1。

从图1中电阻变化转折点可以看出,丁二磺酸腺苷蛋氨酸溶液的共晶点约为-23 ℃。本方法是采用万用表读数,灵敏度不够,所测共晶点可能存在较大误差,但仍有一定的参考价值。

2.2 西林瓶及配液浓度的选择

本品规格为500 mg腺苷蛋氨酸,合丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg 左右。配制15%、20%、25%丁二磺酸腺苷蛋氨酸溶液,分别灌装在10 mL、15 mL、20 mL的西林瓶中,每瓶含丁二磺酸钠均为1 000 mg,进行冻干试验,冻干周期40 h左右。结果见表2。

*异构体变化值是指配制溶液中(S,S)异构体与冻干产品的(S,S)异构体含量差值,下同。

从表2的结果可能看出,冻干效果与瓶中的液面高度有直接的关系,超过11 mm高度的冻干粉外观都有不同程度的萎缩,水分均大于2.5%,不合格;而小于10 mm高度的冻干粉表面均平整,水分小于2.5%,符合质量要求;各种规格的异构体变化没有明显差异。综上结果,液面高度小于10 mm的装量,冻干效果较佳,我们可选择15 mL西林瓶,配25%的溶液进行分装冻干,也可选用20 mL西林瓶,配20%~25%的溶液进行冻干。但15 mL西林瓶外径为26 mm,每平方米冻干机可放1 479瓶,而20 mL的西林瓶外径为28 mm,每平方米冻干机只可放1 275瓶,比15 mL西林瓶少200瓶,因此选用15 mL瓶具有更高的冻干效率。

2.3 预冻温度及预冻程序的选择

将丁二磺酸腺苷蛋氨酸灌装在15 mL西林瓶中,放入冻干机中,分别冻至-30 ℃,-35 ℃,-40℃,-50 ℃并保持0.5 h,然后取出样品,碎瓶,切开冻结物,观察冻结情况,结果如表3。

从表3可以看出,选择-50 ℃为预冻温度更能保证产品的冻结。

本品含有较多的游离丁二磺酸,我们发现在冻结过程中易在液体表面形成一层薄膜,对升华过程有较大的影响。为消除或减少薄膜的影响,我们采用反复冻熔的方法对样品进行预冻,并完成冻干程序,结果如表4。

程序1:将样品直接预冻到-50 ℃;

程序2:将样品降温至-40 ℃,然后升温到-5 ℃,保温0.5 h,然后降温至-50 ℃;

程序3:将样品降温至-40 ℃,然后升温到-10 ℃,保温0.5 h,然后降温至-50 ℃;

程序4:将样品降温至-40 ℃,然后升温到-15 ℃,保温0.5 h,然后降温至-50 ℃。

从表4结果可以看出,回温至-10 ℃左右较合适,回升温度太高,产品熔化太多,与直接降温效果相同,起不到反复冻融效果;而回温太低,不能使冰晶产生变化,也达不到反复冻融的效果,因此预冻程序选择为:将样品降温至-40 ℃,然后升温到-10 ℃,保温0.5 h,然后降温至-50℃

2.4 升华温度的选择

升华温度是冻干过程中一个非常重要的参数,选择不同的温度作为丁二磺酸腺苷蛋氨酸的升华温度,完成冻干程序(40 h),依法检查相关项目,结果见表5。

从表5结果可以看出,在温度高于-20 ℃条件进行升华,产品会出现萎缩现象,水分不合格,升华温度越高,产品萎缩越严重。在温度低于-25 ℃条件下升华,产品不出现萎缩现象,并且各项目均合格,但温度过低进行升华,会增加冻干成本,因此本产品升华温度选择为-25 ℃。

2.5 升华真空度的选择

升华真空度是冻干过程中另一个重要的参数,选择不同的真空度作为丁二磺酸腺苷蛋氨酸的升华真空度,完成冻干程序(40 h),依法检查相关项目,结果见表6。

从表6结果可以看出,升华真空度小于30 Pa,产品外观好,不萎缩,但在5 Pa以下即极限真空条件下升华,干燥速度较慢,在规定的冻干周期内,水分不合格;而在高于50 Pa条件下升华,产品会出现不同程度萎缩现象,冻干过程冷阱温度也较高;控制升华真空度为10~30 Pa,产品外观好,水分合格,因此选择升华真空度为10~30 Pa。

2.6 解吸干燥温度的选择

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是热敏性物质,选择合适的解吸干燥温度是非常重要的,选择不同的温度作为丁二磺酸腺苷蛋氨酸的解吸干燥温度,完成冻干程序(40 h),依法检查相关项目,结果见表7。

从表7结果可以看出,解吸干燥温度对产品外观没有影响,升高解吸干燥温度能将产品水分控制得更低,解吸干燥温度小于30 ℃,在规定的冻干周期内,水分合格,需延长解吸干燥时间;解吸干燥为40 ℃时,产品异构体变化较大,有可能造成异构体不合格;解吸干燥温度选为30~35 ℃合适。

3 结论

通过对丁二磺酸腺苷蛋氨酸冻干工艺的研究,确定丁二磺酸腺苷蛋氨酸的最适冻干工艺为:选用15 mL西林瓶,配液浓度为25%,每瓶灌装4 mL;预冻程序采用:将样品降温至-40 ℃,然后升温到-10 ℃,保温0.5 h,然后再降温至-50 ℃;升华真空度控制在10~30 Pa之间;升华温度选择-25 ℃; 解吸干燥温度选为30~35 ℃,总冻干时间为40 h。按此冻干工艺制备的丁二磺酸腺苷蛋氨酸外观为白色疏松块状物,表面平整,水分小于2.5%,异构体含量变化很小,产品质量符合国家标准。

参考文献

[1]Padova C.S-adenosylmethionine in the treatment of osteoarthritis.Re-view of the clinical studies[J].American Journal Medicine,1987,83(5A):60-78.

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[3]刘平,顾平范,翁史.S-腺苷蛋氨酸治疗抑郁症[J].中国心理卫生杂志,1998,12(2):94-96.

[4]杨静,王渂,韦和平.S-腺苷甲硫氨酸的临床及药理研究进展[J].药学进展,2001,25(3):164-167.

[5]钱应璞.冷冻干燥制药工程与技术[M].北京:化学工业出版社,2008:26.

[6]国家药典委员会.中国药典(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:附录29,60.

丁二磺酸腺苷蛋氨酸 篇2

1资料与方法

1.1一般资料选取我院2012年4月—2014年4月收治的急性黄疸型肝炎患者110例,随机分成治疗组和对照组各55例。治疗组中男30例,女25例;年龄为30岁~70岁,平均年龄(48±2.5)岁。对照组中男31例,女24例;年龄为36岁~78岁,平均年龄(45±2.4)岁。所有入选患者均符合相应诊断标准,2组患者在年龄、性别、病情等一般资料方面无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

1.2治疗方法2组患者均给予甘利欣注射150 mg,进行常规治疗。治疗组在此基础上增加丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g进行治疗[2],治疗时间为2周。

1.3疗效判定显效:患者的临床症状和体征改善较明显,肝功能指标恢复正常;有效:体征和临床症状有所改善,肝功能指标比治疗前好转;无效:体征、临床症状以及各项指标无改善,甚至比治疗前更差。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4统计学方法所有数据均采用SPSS17.0统计学软件进行分析处理,计量资料采用u检验,计数资料均采用χ2检验,P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1 2组患者总有效率对比治疗2周以后,2组患者的病情都有所改善,治疗组的总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组患者肝功能恢复情况对比治疗后2组患者血清总胆红素(TBi L)、丙氨酸转氨酶(ALT)以及天冬氨酸转氨酶(AST)均有所改善,治疗组改善更显著(P<0.05)。见表2。

3讨论

急性黄疸型肝炎是由肝细胞损害形成的,临床症状为恶心、发热、肝区痛以及黄疸等,改善肝功能是治疗黄疸型肝炎的关键。丁二磺酸腺苷蛋氨酸属于一种活性分子,存在于人体的体液和组织中,可以有效调节肝脏细胞,促进肝细胞的解毒和代谢,加快肝功能恢复,效果较显著。

通过对2组患者进行治疗,2周以后病情都有所缓解,治疗组的总有效率为94.5%,对照组的总有效率为72.7%,治疗组明显高于对照组(P<0.05);治疗后2组患者的TBi L、ALT以及AST都有所改善[3],治疗组改善更显著(P<0.05),对比有统计学差异(P<0.05)。

综上所述,对于急性黄疸型肝炎的患者而言,选用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合甘利欣治疗具有较好的效果,可以有效保护肝功能,提升生活质量,值得临床推广使用。

摘要：目的 研究丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合甘利欣治疗急性黄疸型肝炎的临床效果。方法 选取我院2012年4月—2014年4月收治的急性黄疸型肝炎患者110例,将其随机分成对照组和治疗组。对照组给予甘利欣的常规治疗,治疗组在此基础上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗。对患者在治疗2周后进行检查,并分析其治疗效果。结果 2组治疗后症状均有所缓解,治疗组的治疗总有效率为94.5%,对照组的治疗总有效率为72.7%,治疗组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后2组患者的血清总胆红素(TBi L)、丙氨酸转氨酶(ALT)以及天冬氨酸转氨酶(AST)都有所改善,治疗组改善较显著,2组对比有统计学差异(P<0.05)。结论 对于急性黄疸型肝炎的患者而言,选用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合甘利欣治疗可取得较好的效果,值得临床推广使用。

关键词：急性黄疸型肝炎,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,甘利欣,联合用药

参考文献

[1]廉恒丽,姜宏波.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联用甘利欣治疗急性黄疸型肝炎的疗效观察[J].现代诊断与治疗,2014,25(15):3403-3404.

[2]肖灵辉,骆俊.针刺联合甘利欣治疗急性黄疸型肝炎的临床疗效观察[J].湖北中医杂志,2013,35(11):7-8.

丁二磺酸腺苷蛋氨酸 篇3

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月~2010年11月我科收治化疗的血液病患者60例,淋巴瘤诊断均经病理或细胞学证实,白血病诊断标准见张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]。除外急慢性肝炎病史,随机分为试验组和对照组。对照组30例,其中,男18例,女12例;中位年龄42岁(14~71岁);淋巴瘤15例,白血病14例,骨髓瘤1例。试验组30例,其中,男18例,女12例;中位年龄42.5岁(14~71岁);淋巴瘤14例,白血病15例,骨髓瘤1例。两组患者既往均无肝脏病史。两组资料在性别、年龄、疾病种类、治疗方案方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均行常规方案化疗,化疗后出现肝功能异常(丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶及胆红素高于正常范围)时随机分为两组,试验组应用丁二磺酸腺甘蛋氨酸1 000 mg/次静滴,每日1次,用药时间均大于7 d;对照组则应用其他常规保肝药物(如肝泰乐或多烯磷脂酰胆碱等)进行治疗。观察治疗前后丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶及总胆红素和直接胆红素变化。

1.3 观察指标

观察试验组与对照组化疗前、后丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶及总胆红素和直接胆红素的变化。

1.4 疗效判定标准

治愈:总胆红素和直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等肝功能指标降至正常范围;好转:肝功能指标较前下降50%以上;未愈:肝功能指标改善不明显或病情加重[3]。有效率=治愈率+好转率。

1.5 肝功能损害程度

按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准,根据转移酶及胆红素升高程度,分为0~Ⅳ级,转氨酶及胆红素小于或等于1.25倍正常值上限,为0级;大于1.25倍小于或等于2.5倍正常值上限,为Ⅰ级;大于2.5倍小于或等于5倍正常值上限,为Ⅱ级;大于5倍小于或等于10倍正常值上限,为Ⅲ级;大于10倍正常值上限,为Ⅳ级[4]。

1.6 统计学分析

采用SPSS 10.0软件包进行统计学分析,计数资料采用检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组与对照组化疗药物所致肝功能损害程度比较

见表1。

2.2 试验组与对照组化疗药物所致肝功能损害的疗效比较

试验组转氨酶和胆红素的有效率分别为90.00%和93.33%,对照组转氨酶和胆红素的有效率分别为66.67%和60.00%,试验组与对照组疗效比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。

3 讨论

化疗是目前治疗血液系统疾病不可缺少的方法,常用的药物有烷化剂(如环磷酰胺)、蒽环类抗生素(如多柔比星及表柔比星)、长春碱类化疗药(如长春新碱及长春地辛)。大部分化疗药物经肝脏代谢,可引起肝功能受损,为避免化疗药物引起的肝损伤,需在化疗期间应用保肝药物进行预防和治疗。药物性肝损伤是严重的急性肝脏疾病的主要原因,目前治疗策略仍没有明确定义[5]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸作为保肝药物的一种,其主要成分腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子,是改善肝细胞代谢、解毒的有效药物,腺苷蛋氨酸作为体内最重要的甲基供体,同时还具有转硫基和使氨基丙基化的作用,在体内转化为半胱氨酸,并通过进一步的代谢产生谷胱苷肽、辅酶A/牛磺酸类物质。在参与组织细胞Na+/K-ATP酶生物反应过程中,极大地促进了内皮细胞磷脂的生物合成,从而稳定内皮细胞结构,改善内皮细胞功能,同时腺苷蛋氨酸的代谢产物谷胱苷肽可提高肝脏的解毒功能[6]。本研究表明,丁二磺酸腺苷蛋氨酸无论是降低丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶,还是降低总胆红素和直接胆红素方面均明显优于其他常规保肝药物,在化疗期间联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治疗后,丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶及总胆红素和直接胆红素均有明显下降趋势,与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05),提示丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治疗化疗药物引起的药物性肝损伤中作用明确,效果优于其他常规保肝药物(如肝泰乐或多烯磷脂酰胆碱等)。

注:与对照组比较,*P<0.05

参考文献

[1]魏京霞.丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治疗妊娠肝内胆汁淤积症中的应用[J].现代医药卫生,2010,25(7):49.

[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].2版.北京:科学技术出版社,1998:168.

[3]皮新军,舒建昌.药物性肝病135例回顾性分析[J].广东药学院学报,2002,33(3):300-301.

[4]Kat Y.Appropriate interval between embolizafion and surgery in patientswith meningioma[J].AJNR,2002,23(1):139.

[5]Wree A.Steroid and ursodesoxycholic acid combination therapy in severedrug-induced liver injury[J].Digestion,2011,84(1):54-59.

丁二磺酸腺苷蛋氨酸 篇4

1 资料与方法

1.1 一般资料

56例病例系我院自2008年1月至2011年1月住院病人, 均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[1], 随机分治疗组30例, 对照组26例。治疗组30例, 男19例, 女11例, 年龄 (26±7.6) 岁, D-BiL (125.6±45.8) umol/L, ALT (256±38.4) U/L。对照组26例, 男15例, 女11例, 年龄 (25.4±6.3) 岁, D-BiL (106±36.8) umol/L, ALT (248±45.80) U/L。2组病人年龄、临床表现、性别、肝功能受损程度经统计学处理无显著差别, 具有可比性。

1.2 治疗方法

2组病人均接受保肝、降酶等对症支持治疗, 治疗组用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000mg+5%GS500mL静滴, 1次/d, 2周后改口服丁二磺酸腺苷蛋氨酸500mg, 2次/d, 茵栀黄 (北京第四制药厂生产) 40mL+5%GS500ml静滴, 1次/d, 疗程1个月。

1.3 疗效判断标准

显效:主要临床症状消失, D-BiL, ALT较治疗前下降80%以上, 肝, 脾肿大回缩;有效:主要临床症状消失, D-BiL, ALT较治疗前下降但未达到80%;无效:自觉症状无缓解, D-BiL, ALT较治疗前无变化或较前升高。统计学分析:资料以比率和 (x-±s) 表示。

2 结果

2组病例D-BIL, ALT治疗前后情况比较, D-BiL, ALT下降幅度治疗组更大 (P<0.01) , 见表1, 2组治疗前后疗效比较P<0.05, 见表2。

注:对照组相比, P<0.05

毒副作用:除1例患者静滴丁二磺酸腺苷蛋氨酸后出现昼夜节律紊乱, 睡前服用催眠药后症状缓解, 2组病例均未见其它不良反应发生。

3 讨论

淤胆型肝炎发病机制尚不清楚, 是否与变态反应有关尚待证实。其病变主要在毛细胆管及其微绒毛以及细胞器, 肝受损后导致胆汁排泌障碍, 使血中结合胆红素升高[2], D-BiL/T-BiL〉60%。高胆红素对心肌、神经、肾脏、免疫功能等均有不同程度的毒性作用[3,4]。茵栀黄注射液具有清热解毒、利湿退黄的功能;丁二磺酸腺苷蛋氨酸中的腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子, 能调节肝细胞膜, 细胞器膜的流动性并促进解毒。本组资料显示丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合茵栀黄治疗组疗效明显好于对照组。两者结合可提高降黄疗效, 并可缩短病程, 从而降低高胆红素血症对人体的损害。本组病例较少, 其机理及更合理的联合用药有待进一步探讨。

参考文献

[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会, 肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志, 2001, 19:56～62.

[2]姚光弼, 范上达, 廖家杰, 等.胆汁淤积性疾病[J].临床肝脏病学, 2004:478～479.

[3]吴刚, 任惠民, 黄峰平, 等.胆红素的神经毒性作用[J].中国临床神经科学, 2002, 10 (4) :420～423.

丁二磺酸腺苷蛋氨酸 篇5

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年2月-2014年9月, 本科收治CMV肝炎66例, 其中男34例, 女32例, 年龄26 d~5个月, 平均 (1.8±1.9) 个月;总胆红素56~396μmol/L, 平均 (150.1±21.1) μmol/L, 直接胆红素均占总胆红素20%以上, 血清谷丙转氨酶88~686 U/L, 平均 (126.6±36.8) U/L;均通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测CMV-Ig M抗体、PCR进行CMV基因 (CMV-DNA) 测定及肝功能检验确诊, 并经过腹部肝胆B超及磁共振胰胆管造影排除先天性代谢性疾病、胆道闭锁及其他原因所致的肝炎。将患儿随机数字表法分为治疗组与对照组, 治疗组35例, 男18例, 女17例;对照组31例, 男16例, 女15例, 两组治疗前在年龄、性别、病程、血清转氨酶、胆红素、肝脏大小、病情轻重等方面比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 诊断标准

采用中华医学会儿科分会感染消化组巨细胞病毒感染诊断方案[3], CMV损害宿主主要表现肝损害 (有黄疸和/或肝大或脾大, 肝酶升高) , 并除外婴儿期肝炎病毒所致者, 诊断为CMV肝炎。

1.3 治疗方法

对照组组患儿给予清肝利胆、肝泰乐、熊去氧胆酸等利胆、保肝等治疗;治疗组在对照组治疗的基础上, 加用更昔洛韦与丁二磺酸腺苷蛋氨酸。方法:更昔洛韦注射液5 mg/ (kg·次) , 加入5%葡萄糖注射100 m L中, 浓度<10 mg/m L, 以恒定的速率静脉滴注, 滴注时间在1 h以上, q12h;丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液20 mg/ (kg·次) , 加入5%葡萄糖注射液100 m L中, 缓慢静脉滴注, qd。2周为一疗程, 疗程结束后, 通过复查肝功能、B超肝脏大小及CMV-DNA载量, 比较两组疗效 (肝脏大小以右锁骨中线肋缘下的长度来表示, 脾脏大小以左锁骨中线肋缘下的长度来表示) 。

1.4 疗效判断标准

观察两组患儿治疗2周前后肝脾大小、血清胆红素、谷丙转氨酶水平及CMV-Ig M、CMV-DNA转阴率。显效:治疗前后血清直接胆红素、谷丙转氨酶下降50%以上;有效:治疗前后血清直接胆红素、谷丙转氨酶下降20%~50%;无效:治疗前后血清直接胆红素、谷丙转氨酶下降20%以下或无变化甚至升高[4]。总有效=显效+有效。

1.5 统计学处理

使用SPSS 16.0统计学软件进行分析, 计量资料以 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料采用字2检验, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿CMV转阴率比较

2.1.1 CMV-Ig M (+) 转阴率比较

治疗前治疗组CMV-Ig M (+) 30例, 阳性率85.7%;对照组31例, CMV-Ig M) (+) 28例, 阳性率90.3%, 两组阳性率比较差异无统计学意义。治疗2周后治疗组CMVIg M (+) 6例, 转阴率74%;对照组CMVIg M (+) 17例, 转阴率23%, 两组转阴率均有升高, 但治疗组CMVIg M转阴率明显高于对照组, 两组转阴率比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。

2.1.2 CMV-DNA转阴率比较

治疗前治疗组CMV-DNA (+) 30例, 阳性率85.7%;对照组31例, CMV-DNA (+) 28例, 阳性率90.3%, 两组阳性率比较差异无统计学意义。治疗后治疗组CMV-DNA (+) 8例, CMV-DNA转阴率79.0%;对照组CMV-DNA (+) 22例, 转阴率28.2%, 治疗2周后, 两组CMV-Ig M、CMV-DNA阳性率均有下降, 但治疗组转阴率明显高于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。2.2两组治疗前后胆红素及转氨酶变化比较两组TBIL、DBIL、ALT在治疗前比较差异无统计学意义。治疗2周后, 两组TBIL、DBIL、ALT较治疗前均有下降, 但治疗组较对照组下降明显, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表1。

2.3 两组治疗2周后有效率比较

治疗组总有效率较对照组明显增高, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。见表2。

2.4 两组治疗前后肝脏大小比较

治疗前治疗组肝脏 (3.96±1.06) cm, 脾脏 (2.65±0.92) cm, 对照组肝脏 (3.97±1.73) cm, 脾脏 (2.58±0.88) cm, 两组治疗前肝脾大小比较差异无统计学意义。治疗2周后, 治疗组肝脏 (2.33±1.24) cm, 脾脏 (1.43±0.68) cm, 对照组 (3.10±1.07) cm, 脾脏 (1.91±0.82) cm, 两组治疗后肝脾均有缩小, 但治疗组较对照组缩小明显, 比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

巨细胞病毒属DNA病毒, 是一种慢性病毒, 具有潜伏-活化特性[5], 在人群中感染广泛。据统计, 我国成人感染率达95%以上, 常呈隐性感染[6]。婴儿免疫功能低下, 感染率更高, 80%在3岁以前感染, 多为原发感染, 以先天性宫内感染及围产期感染多见。婴儿感染CMV后, 临床主要侵犯肝脏、肺部, 少数侵犯血液系统、中枢神经系统、心肌、肾脏、胃肠道等, 婴儿以巨细胞病毒肝炎多见, 临床多表现为淤胆型黄疸、肝功能异常、肝脾肿大, 可出现肝硬化、腹水、凝血机制异常, 为小儿胆汁性肝硬化的主要原因, 重症可致脏器大出血威胁患儿生命案[7]。CMV肝炎在儿科发病率较高, 是婴儿期淤胆型肝炎的主要原因, 如不及时治疗, 易发展为不可逆的胆汁性肝硬化, 病死率高达30%[8,9]。先天性宫内感染者还可伴有脏器先天畸形[10]。CMV侵入婴儿体后, 在婴儿体细胞内生长繁殖, 造成器官组织不同程度的损伤, 引起组织器官功能障碍, 肝脏是最易受累的器官之一, 形成CMV肝炎, 引起肝细胞肿胀、坏死, 肝内胆管有胆栓形成, 肝实质内炎性细胞浸润, 造成肝功能受损, 出现肝脾增大、黄疸、血清转氨酶升高, 如果得不到及时、有效的治疗, 将影响小儿的身体健康及生长发育。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是用于治疗各种原因引起肝功能异常的药物, 临床多用于治疗胆汁淤积性肝炎及各种原因所致肝功能异常, 其主要解离成分腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中广泛存在的一种生理活性分子, 做为甲基供体和生理性巯基化合物前体参与体内重要的生化反应——转甲基与转巯基作用, 其作用机制主要体现在以下几个方面:通过转甲基作用使质膜磷脂甲基化而改善肝细胞膜的流动性, 增强Na-K-ATP酶活性, 促进胆汁分泌和运转, 防止肝内胆汁淤积[11];通过转巯基生成内源性解毒剂, 如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽等, 发挥解毒、抗氧化作用, 减少肝细胞损伤;通过转丙胺基作用合成生物多胺, 参与体内代谢, 从而得以调控肝细胞的再生与增值, 加快肝功能修复[12]。因此补充丁二黄酸腺苷蛋氨酸治疗CMV性肝炎, 可以克服腺苷蛋氨酸合成酶降低所致的代谢障碍, 防止胆汁淤积;此外, 腺苷蛋氨酸可通过转巯基作用增加谷胱甘肽的合成, 恢复还原性谷胱甘肽的能力, 肝细胞利用谷胱甘肽结合潜在的毒性化合物, 使其从肝窦内转运到胆小管而不引起肝脏的损伤, 从而恢复肝脏解毒功能, 对肝细胞具有保护作用。

更昔洛韦是一种新的广谱抗DNA病毒药物, 其对CMV的抑制作用是至今发现的抗病毒药物中活性最强的药物之一[13], 是治疗CMV感染的较理想药物, 明确为CMV感染则加用更昔洛韦抗病毒治疗[14], 它进入宿主细胞后被敏感病毒诱导的一种或多种细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸, 可通过双重作用来抑制病毒复制, 不仅可竞争性抑制病毒DNA聚合酶, 而且能直接渗入病毒DNA, 终止DNA链的延长, 不产生耐药。另一特点是在感染细胞内的浓度是非感染细胞的100倍, 因而对正常细胞的毒性小[15]。

治疗结果表明, CMV肝炎患儿用两种方法治疗后, 在临床症状、生化指标、肝脾缩小、CMV转阴等方面较治疗前均有所改善, 但治疗组各项指标明显优于对照组。治疗组有效率为85.5%, 对照组为54.9%, 治疗组明显高于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。所以丁二黄酸腺苷与更昔洛韦联合治疗婴儿CMV肝炎, 在降低血清胆红素及转氨酶、肝脏缩小、CMV转阴等方面疗效显著, 利于肝功能恢复、CMV转阴和缩短病程, 无明显毒副作用, 值得临床推广。

摘要：目的:观察丁二磺酸腺苷蛋氨酸与更昔洛韦联合治疗婴儿巨细胞病毒 (CMV) 性肝炎的疗效。方法:将诊断为婴儿巨细胞性肝炎的66例患儿随机数字表法分为两组, 治疗组35例, 对照组31例, 对照组给予清热利胆、保肝退黄、补充维生素等常规治疗;治疗组在对照组治疗的基础上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸与更昔洛韦, 治疗2周后, 观察两组在肝脏缩小、血清胆红素及CMV转阴方面的变化情况。结果:治疗2周后, 两组在肝脏缩小、降低血清转氨酶、血清胆红素、CMV转阴等方面较治疗前均有改善, 但治疗组明显优于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论:丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎疗效满意, 无明显不良反应。