固体分散体技术

固体分散体技术（共6篇）

固体分散体技术 篇1

固体分散体技术改善长春西汀溶出特性的研究论文

目的 采用固体分散体技术改善长春西汀(VIN)的体外溶出特性。方法 分别以PEG6000、PVPK30为载体，用熔融法、溶剂法制备长春西汀固体分散体，差热分析、X?射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态，并进行了稳定性试验和体外溶出度试验，考察载体的用量、载体中加入表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出特性的影响。结果 VIN?PEG6000固体分散体中药物部分以分子状态分散，部分以微晶分散;VIN?PVPK30固体分散体中药物以无定形状态存在;VIN?PVPK30的药物溶出好于VIN?PEG6000，但稳定性不如VIN?PEG6000;载体的用量、表面活性剂的用量和溶出介质对药物溶出有一定影响。结论 长春西汀固体分散体VIN?PEG6000?十二烷基硫酸钠(1∶6∶0.8)能显著提高药物的溶出速度和程度。

Abstract:Objective To prepare vinpocetine(VIN) solid dispersion(SD) and improve the dissolution profile of vinpocetine. Methods VIN?SD was prepared with PEG6000，PVPK30 as carriers by melting or solvent methods. Differential thermal analysis and powder X?ray diffraction were used to determine the status of drug in carriers. The effects of the carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media on the stability and the dissolution characteristics in vitro were studied. Results Vinpocetine in VIN?PEG6000?SD existed partly as molecules and partly as fine crystals. Vinpocetine in VIN?PVPK30?SD existed as non?crystals. The dissolution of vinpocetine?PVPK30 was higher than VIN?PEG6000?SD, but the stability of VIN?PVPK30 was lower. The dissolution of the solid dispersion was influenced by carrier ratio, surfactant ratio and dissolution media.Conclution VIN?PEG6000?surfactant(1∶6∶0.8)?SD can improve the dissolution of vinpocetine.

Key words: vinpocetine; solid dispersion; PEG6000; PVPK30;surfactant; dissolution in vitro

固体分散体(SD)技术是药剂学中增加难溶性药物的生物利用度方法之一，可使药物处于高度分散状态，提高药物的溶解度，加快药物的溶出速率，对提高药物生物利用度具有重要意义[1]。长春西汀(vinpocetine,VIN)几乎不溶于水，生物利用度低(7%)，临床上常用于改善脑栓塞后遗症、脑出血后遗症等[2]。为增加其溶出度，提高其生物利用度而更好地发挥疗效，本文以聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和PEG6000为载体，制备长春西汀固体分散体(VIN?SD)，采用差热分析、X?射线粉末衍射分析法鉴别药物在载体中的存在状态，并进行了体外溶出度测定，为进一步开发长春西汀新制剂提供实验依据。

1 药品与仪器

长春西汀(VIN，进口分装，纯度99.9%，批号：AET061095?000);长春西汀片(东北制药总厂，批号：1101);PVPK30(PVP,上海化学试剂公司);PEG6000(PEG，上海浦东高南化工厂);十二烷基硫酸钠(SDS，沈阳市新西试剂厂);甲醇(色谱纯)，其他试剂均为分析纯。

BCZ?8A智能溶出仪(天津大学精密仪器厂);FA1104电子天平(上海精密科学仪器厂);UV?2201紫外分光光度计(日本岛津);CDR?1差热分析仪(上海天平仪器厂);XD?3A型X?射线粉末衍射仪(日本岛津)。

2 方法与结果

2.1 制备方法

2.1.1 VIN?PEG?SD 采用熔融法，按质量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10准确称定VIN和PEG,加入(或不加入)一定量的SDS，在(70±2)℃水浴上加热熔融，搅拌;使药物充分分散在载体中后，立即迅速移至-40 ℃冰箱中，剧烈搅拌至固化，再继续冷却1 h后取出，放在干燥器内数日，粉碎，过5号筛，保存备用。

2.1.2 VIN?PVP?SD采用溶剂法，按质量比1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10准确称定药物VIN和PVP,用适量的CH2CL2搅拌溶解得澄明溶液，在(60±2)℃水浴上挥去溶剂，再将其放在50 ℃电热恒温干燥箱内，24 h后取出粉碎，过5号筛，干燥器内保存备用。

2.1.3 物理混合物(PM)的制备 按比例准确称定VIN及PEG、PVP (均过5号筛),按等量递增原则于乳钵中混匀，保存备用。

2.2 理化性质鉴别

2.2.1 差热分析 条件：升温速率10 ℃·min-1;差热量程为±50 μV;升温范围30～500 ℃;气氛为静态空气。差热分析(DTA)见图1，结果表明VIN在150.7 ℃有1个特征峰，是VIN的结晶吸热峰;PEG6000在68.3 ℃附近有1个熔融峰;PVPK30在87.5 ℃附近有1个水分蒸发峰，在428.2 ℃左右有1个较宽的熔融峰。VIN?PEG?SD以及物理混合物的图谱中VIN的吸热峰均消失，分析原因，对于SD来说可能由于结晶被抑制，而物理混合物是因为载体在升温过程中，PEG先熔化并作为VIN的良好溶剂使VIN结晶被溶解于熔融的载体中，同时PEG的量较大，因而不显出VIN的结晶吸热峰。VIN?PVPK30物理混合物的图谱中出现VIN的`吸热峰，而VIN?PVP?SD的图谱中未出现VIN的吸热峰，说明VIN?PVP?SD中药物以非晶态存在。

2.2.2 X?射线粉末衍射分析条件：铜靶，高压强度40 kV;管电流100 mA;发散、散射和接受狭缝分别为1°,1°,0.3 mm;测速4 °·min-1。X?射线衍射见图2。结果表明VIN在11°～25°之间有多个强的结晶衍射峰，PEG在19°和22°处有2个强的衍射峰。物理混合物的谱线中VIN和PEG的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，VIN在11°～18°之间特征峰明显减弱或部分消失，说明VIN在PEG固体分散体中部分以分子状态分散，部分以微晶状态分散。PVPK30在10°和20°处有2个宽的衍射峰，物理混合物的谱线中VIN和PVPK30的各特征峰均明显存在，而在固体分散体谱线中，VIN特征峰消失，说明VIN在PVPK30固体分散体中部分以非晶态存在。

A.VIN原料药;B.PEG6000;C.VIN?PEG(1∶6)?PM;D.VIN?PEG(1∶6)?SD;E.PVPK30;F.VIN?PVP(1∶6)?PM; G.VIN?PVP(1∶6)?SD

图1 VIN?SD的DTA曲线(略)

Fig.1 DTA profiles of VIN?SD

A.VIN原料药;B.PEG6000;C.VIN?PEG(1∶6)?PM; D.VIN?PEG(1∶6)?SD;E.VIN? PVP(1∶6)?PM;F.PVPK30; G.VIN? PVP(1∶6)?SD

图2 VIN?SD的X?射线衍射曲线(略)

Fig.2 Powder X?ray diffraction patterns of VIN?SD

2.3 稳定性试验 将制备的VIN?PEG(1∶6)?SD和VIN?PVP(1∶6)?SD放于75%RH、40 ℃恒温箱中放置3个月，测定含量和溶出度参数(t50)，见表1。结果表明VIN?PEG(1∶6)?SD与0个月相比，各项指标变化不大，在允许范围内，说明该固体分散物稳定性良好。而VIN?PVPK30(1∶6)?SD随着时间的延长，含量有所降低，外观有点发黄，药物溶出也明显下降。可能是由于PVPK30形成的固体分散物虽能显著提高药物体外溶出速率，但老化现象严重，PVP易吸潮，药物遇水溶解成过饱和溶液，以结晶形式析出，且促进了VIN的酯水解。

表1 VIN?SD的稳定性试验结果(略)

Tab.1 Stability of VIN?SD

2.4 体外溶出度试验

2.4.1 测定波长的确定 精密称取恒重的VIN 10 mg，置于100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此液3 mL，置10 mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，得VIN溶液，同法配制PEG?6000,PVP，SDS的溶液，在200～400 nm波长范围内进行扫描。VIN在274 nm处有最大吸收，其他辅料在此波长无干扰。

2.4.2 标准曲线 精密称取恒重的VIN 10 mg，置100 mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密分别吸取上述溶液0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL,加入10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到质量浓度为3、5、10、15、20、25、30 μg·mL-1的溶液，以甲醇为空白，在274 nm波长处测定紫外吸收，以吸光度(A)对质量浓度(ρ)作线性回归，得标准曲线方程：ρ=30.017A+0.026,r=0.9999。

2.4.3 溶出度测定方法按《中国药典》(版)附录X C中有关桨法规定进行，转速100 r·min-1,水浴温度(37±0.5) ℃,溶出介质900 mL。投药量相当于VIN 20 mg，分别于5、10、15、20、30、45、60 min取样5 mL,0.45 μm微孔滤膜滤过，同时补充同温度5 mL的溶出介质，取续滤液进行紫外吸收度测定。结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累积溶出百分率。

2.4.4 药物溶出曲线的影响因素

2.4.4.1 不同载体及载体的不同用量对药物溶出的影响 比较“2.1”项下制备的两种固体分散体及其物理混合物中的药物溶出特性，并比较不同比例的VIN?PEG?SD中的药物溶出特性;溶出曲线见图3。对溶出度结果用Weibull分布模型拟合，求算溶出参数t50(药物溶出50%所需时间),td(药物溶出63.2%所需时间)并进行方差分析，见表2。结果表明在相同比例下，PVPK30载体中药物溶出速率大于PEG，两组均与VIN原料组有显著性差异;VIN?PEG?SD随着PEG比例的增加，药物溶出速率也随之提高。VIN?PEG?SD比例1∶6，1∶8，1∶10间药物溶出参数无显著性差异，与物理混合物VIN?PEG(1∶6)溶出参数间有显著性差异。这表明制备的固体分散体在体外可显著提高VIN的溶出程度和速度。

图3 不同载体及比例的VIN?SD在甲醇?水(30∶70)中的溶出曲线(n=5)(略)

Fig.3 Cumulative dissolution profile in methanol?water (30∶70) solution of VIN?SD prepared by different carriers at various weight ratios (n=5)

表2 不同载体及不同比例的VIN?SD在甲醇?水(30∶70)中的溶出参数(n=5)(略)

Tab.2 In vitro dissolution parameters in methanol?water (30∶70) solution of vinpocetine solid dispersion prepared by different carriers at various weight ratios(n=5)

与VIN原料药比较：*P<0.05,**P<0.01

2.4.4.2 表面活性剂的加入对药物溶出的影响 比较不加入和加入不同量的SDS的VIN?PEG(1∶6)?SD中的药物溶出特性，溶出曲线图见图4，溶出参数见表3，结果表明表面活性剂的加入对药物溶出有促进作用，且随着表面活性剂量的增加，药物溶出也随之提高。

图4 VIN?PEG(1∶6)?SD中加入不同量SDS的溶出曲线(略)

Fig.4 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG(1∶6) ?SD with different weight of SDS (n=5)

表3 VIN?PEG(1∶6)?SD中加入不同量的SDS的溶出参数(n=5)(略)

Tab.3 In vitro dissolution parameters of VIN?PEG(1∶6)?SD with different weight ratios of SDS(n=5)

SD比较：*P<0.05

2.4.4.3 不同的溶出介质对药物溶出的影响比较VIN?PEG(1∶6)?SD在以下几种不同溶出介质：蒸馏水(pH=6.5)，人工肠液(pH=6.8)，甲醇?水(体积比30∶70)，甲醇?人工肠液(体积比30∶70)中的药物溶出特性，溶出曲线见图5。结果表明溶出介质的选择对VIN?F68?SDS(1∶6∶0.8)中药物溶出有一定的影响，在甲醇?水(体积比30∶70)、甲醇?人工肠液(体积比30∶70)中的药物溶出情况要显著好于水(pH=6.5)和人工肠液(pH=6.8)。

图5 VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8)在不同溶出介质中的溶出曲线(略)

Fig.5 Cumulative dissolution profile of VIN?PEG?SDS(1∶6∶0.8 )in different dissolution media

3 讨论

3.1 VIN几乎不溶于水，为达到溶出所需要的漏槽状态，本文采用了以下2种溶出介质：甲醇?水(体积比30∶70)，甲醇?人工肠液(体积比30∶70);同时与非漏槽状态的溶出介质∶水和人工肠液(pH=6.8)进行了比较。虽然选择的溶出介质不同，但都可以从不同的侧面反应所制备的固体分散体增加了药物溶出的程度和速度。在非漏槽状态的溶出介质：水和人工肠液中，药物溶出达到一定值后出现下降趋势，可能是固体分散体中的药物迅速溶出，释放到介质中，但由于VIN本身水溶解性太差，介质中的药物已达到饱和，已溶解的药物可能重新聚集又从介质中析出，但体内状态是漏槽状态，溶解的药物会不断地被带走，不断地被吸收，因此选择的溶出介质要使溶出尽可能地模拟体内的漏槽状态。

3.2 本文选择PEG6000和PVPK30作为VIN固体分散体的载体，PVPK30对药物VIN的体外溶出作用要好于PEG6000，但VIN?PVPK30不如VIN?PEG6000固体分散体稳定，故选择PEG6000作为VIN固体分散体的载体。同时，近年来固体分散体的研究中出现了单一载体或混合载体加表面活性剂(如SDS)的趋势，目的是进一步改善药物的分散状态，而且表面活性剂还有可能通过与肠黏膜的相互作用从而促进药物的吸收[3]。本文最终采用的固体分散体组成为VIN?PEG6000?SDS(质量比1∶6∶0.8)，一方面可使药物在固体分散体中保持高度分散的状态，另一方面载体的表面活性可促使药物迅速溶出和吸收。但有关VIN?PEG6000? SDS固体分散体的体内吸收及生物利用度等情况有待进一步研究证实。

固体分散体技术 篇2

1 材料和方法

1.1 材料和仪器

尼群地平;十二烷基硫酸钠;聚乙二醇6000;聚乙二醇4000;聚乙二醇2000;95%乙醇;吐温80;泊洛沙姆紫外分光光度计;电子分析天平;智能溶出试验仪;恒温振荡器;磁力搅拌器;喷雾干燥器。

1.2 制备工艺

本实验采用喷雾冷凝法, 将药物与载体加热共熔, 通过气流式物化喷嘴喷成雾滴, 经空气冷凝即得。具体操作为:称取20g PEG6000于50ml烧杯中, 将其置于磁力搅拌器上的250ml烧杯中油浴加热, 当PEG6000的温度达到130℃时, 加入合适比例的NT混合搅拌均匀。将喷雾干燥器的喷嘴放在100℃的水浴锅中预热, 之后用100℃的蒸馏水清洗喷嘴, 打开空气压缩机, 将之前搅拌均匀的NT与PEG6000的熔融物倒入喷嘴, 产生雾状液滴后开始用干燥容器接收, 喷雾结束后收集冷凝的NT固体分散体。

1.2.1 喷嘴雾化压力的考察

通过调节空气压缩机的压力分别在15KPa, 25KPa, 30KPa雾化压力下喷雾, 观察雾滴大小和冷凝速度, 考察雾化压力对SD制备的影响。

1.2.2 熔融温度的考察

分别称取20g PEG6000和3.3g NT, 将熔融物加热到130℃和170℃, 在这两种不同温度下制备SD, 通过溶出考察不同熔融温度对SD溶出的影响。

1.3 处方筛选

1.3.1 药物载体的选择

分别称取20g PEG6000, PEG4000, PEG2000作为药物的载体, 加入NT 3.3g按上述方法制备SD, 测定产品的体外溶出度, 考察载体材料对溶出度的影响。

1.3.2 药物载体不同比例的选择

称取20g PEG6000共3份, 分别加入5g, 3.3g, 2g的NT (实际比例1:4, 1:6, 1:10) , 按上述方法制备SD, 测定产品的体外溶出度, 考察药物载体不同比例对溶出度的影响。

1.3.3 表面活性剂的选择

称取20g PEG6000和3.3g NT, 分别加入, 0.33g吐温80和0.33g泊洛沙姆 (实际比例1:0.1) , 按上述方法制备SD, 测定产品的体外溶出度, 考察表面活性剂对溶出度的影响。

2 结果与讨论

2.1 体外分析方法的建立

2.1.1 最大吸收波长的确定

尼群地平在357nm有最大吸收, 且辅料无干扰, 故选择357nm为含量测定波长。

2.1.2 标准曲线

药物NT于95%乙醇溶液溶解, 测得不同浓度的吸光度, 以浓度 (C) 对吸收度值 (A) 作线性回归, 得标准曲线方程为:

C=53.31A-0.7182, (R2=0.9997) , 线性范围为8.18~40.9μg/ml。

药物NT于0.5%SDS水溶液溶解, 测得不同浓度的吸光度, 以浓度 (C) 对吸收度值 (A) 作线性回归, 得标准曲线方程为:

C=53.31A-0.7182, (R2=0.9997 n=5) , 线性范围为8.18~40.9μg/ml。

2.1.3 回收率

标准曲线回收率的测定, 按高、中、低三个浓度进行回收率测定。

2.1.4 样品溶液稳定性实验

尼群地平无水乙醇溶液对直射阳光与漫射光敏感, 易生成光解产物, 本实验考察了样品溶液在避光条件下的稳定性较好, 所以实验可以在不避光的条件下完成。

2.1.5 溶出介质的选择及溶出度的测定

因为尼群地平 (NT) 为难溶性药物, 所以分别将NT溶于0.3%SDS, 0.5%SDS两种水溶液, 考察NT的溶解度, 结果NT在0.5%SDS水溶液的溶解度满足体外溶出漏槽条件, 而在0.3%SDS水溶液不能满足漏槽条件, 所以选择0.5%SDS水溶液作为NT固体分散体体外溶出的介质。

2.2 处方筛选与工艺研究

2.2.1 制备工艺

(1) 喷雾雾化压力的考察

在25KPa下喷雾液滴不雾化, 且容易冷凝制备SD, 在30KPa下喷雾比较容易雾化, 不容易冷凝, 不易制得SD。

(2) 熔融温度的考察

SD在170℃高温下制备的SD溶出效果较130℃效果更好。在高温下, PEG6000与药物更容易制得高质量的SD, NT不容易从晶体中析出。在两种条件下制备的SD溶出效果都比物理混合物好。

2.2.2 处方筛选

(1) 药物载体的选择

随PEG分子量增大, 药物溶出速度降低, 同时NT制得的SD制剂其体外溶出效果要优于单纯的物理混合。由此可以证明将NT制成SD制剂可以有效提高NT药物的体外溶出。

(2) 药物载体不同比例的选择

药物载体比例越大, NT在1h内释放的越快, 因为比例越大, 药物在载体中分散的粒径越小, 比表面积越大, 所以溶出速度就越快。图中显示25min之前的溶出1:4>1:6>:1:10, 有可能是因为载体比例越大, PEG溶于0.5%SDS水溶液所需要的时间越长, 药物不能完全溶解在介质中。

(3) 表面活性剂的选择

加入泊洛沙姆的SD处方溶出效果较好, 在短时间内能快速释放, 一小时内溶出的效果较好, 加入吐温80的处方的溶出在一小时内的溶出也能达到90%以上。两个加入表面活性剂的处方的溶出都明显优于物理混合物。

2.3 讨论

PEG制备的固体分散物中溶出速度主要受PEG分子量影响, 随PEG分子量增大, 药物溶出速度降低, PEG用量越大, 溶出速度也越快。。在SD中加入适量的表面活性剂可以显著提高SD的溶出速度。在制备过程中提高熔融物的温度也可以提高SD的溶出速度。将NT制成SD其溶出速度明显大于物理混合物, 可以提高其生物利用度。

参考文献

[1]陈晓燕, 黄坚伟, 汪茂先, 等.1尼群地平速释片与普通片的溶出度比较[J].中国医药工业杂志, 2001, 32 (5) :213.[1]陈晓燕, 黄坚伟, 汪茂先, 等.1尼群地平速释片与普通片的溶出度比较[J].中国医药工业杂志, 2001, 32 (5) :213.

[2]Craig, Duncan QM.The mechanisms of drug release from solid dispersions in water soluble polymers[J].Int J Pharm, 2002, 231:131.[2]Craig, Duncan QM.The mechanisms of drug release from solid dispersions in water soluble polymers[J].Int J Pharm, 2002, 231:131.

[3]宗莉, 朱辉, 吴德平, 朱家璧.PEG6000、聚山梨酯80增加尼群地平溶出度的研究[J].中国药科大学学报, 2000, 31 (1) :21～24.[3]宗莉, 朱辉, 吴德平, 朱家璧.PEG6000、聚山梨酯80增加尼群地平溶出度的研究[J].中国药科大学学报, 2000, 31 (1) :21～24.

[4]陈芳晓, 尚飞, 钱春梅.固体分散体技术的研究新进展.[4]陈芳晓, 尚飞, 钱春梅.固体分散体技术的研究新进展.

固体分散体技术 篇3

【关键词】盐酸曲马多；固体分散体；释放度

【中图分类号】R944【文献标识码】B【文章编号】1044-5511（2011）11-0534-02

【Abstract】Objective: To prepare solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride and study on its release in vitro, in order to provide more theoretical basements for developing novel formulation of tramadol hydrochloride which has faster effect, better potency and more convenient administration. Methods: Ethocel was used as vehicle, the solid dispersion of tramadol hydrochloride-ethocel was prepared by rotary evaporation method, and the formation of the solid dispersion was evaluated by scanning calorimetry. The solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride-ethocel was prepared by using semi-synthetic fatty ester and Polysorbate-80 as matrices, and was compared to the physical mixing suppository of tramadol hydrochloride-ethocel, the suppository of tramadol hydrochloride, as well as the imported suppository of tramadol hydrochloride, in order to investigate its releasing characteristics. Results: The 60-minutes accumulated release rates of the solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride-ethocel and the imported suppository of tramadol hydrochloride were 96.79±1.58% and 92.16±2.15%, with Td corresponding to 9.923±2.6 and 13.44±2.8, respectively. Conclusion: The solid dispersion suppository of tramadol hydrochloride-ethocel is a novel drug with fast and sustained effect, and its various releasing indices in vitro are better than those of the physical mixing suppository of tramadol hydrochloride-ethocel, the suppository of tramadol hydrochloride, and the imported suppository of tramadol hydrochloride.

【Key words】 tramadol hydrochloride; solid dispersion; releasing rate

盐酸曲马多(tramadol hydrochloride，TDH)，化学名(±)-E-2-［(二甲氨基)甲基］-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，分子式：C16H25NO2•HCl，是一种强效中枢镇痛药，无成瘾性、副作用小，特别是对呼吸几乎无抑制作用，临床上广泛应用于中、重度急性疼痛［1］。固体分散体(solid dispersion，SD) 技术是现在常用的制备缓控释制剂的技术，它通过选用适宜的载体材料如不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等和适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，从而获得理想的释药速度［2］。目前越来越多的科研机构立足于研制起效较快、维持时间较长的TDH缓、控释制剂，现虽有一些TDH控、缓释片剂、胶囊剂的文献报道［3］，但尚未见TDH栓剂与固体分散体结合的报道。

1.仪器与材料

LC-10AT VP高效液相色谱仪(日本岛津）;SHB-III循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司）;KQ-100型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司）;ZAS一4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);DSC6200差示扫描量热分析仪(日本津工公司)。

TDH及对照品(中国药物研究所，批号分别为：20080109、20080306);进口TDH栓剂(德国法马赛公司，批号：20071212);甲醇(色谱纯，天津四友生物医学技术有限公司);其他试剂均为分析纯。

2.实验方法

2.1 固体分散体的制备［4］:称取10.0gTDH (过80目筛)，溶于500ml乙醇中(加热搅拌)，再分別称取20.0g乙基纤维素（EC） (过80目筛)，加入上述乙醇液中，搅拌使之溶解。将此乙醇液置于旋转蒸发仪上旋转(水温60℃，P<0.lpa)，挥去大部分乙醇，待成胶态后移置60℃恒温真空干燥箱中，除尽乙醇后取出，粉粹，过100目筛，即成，置真空干燥箱中备用。

2.2 固体分散体的验证(差示扫描量热分析法，DSC)

2.2.1 测试条件：加热速度10℃／min，扫描范围为室温至300℃ ，操作环境为氮气。

2.2.2 验证方法：分别取适量TDH原料药、EC、TDH-EC物理混合物、TDH-EC固体分散体，置DSC铝坩中，以空白铝坩为参比，进行差示扫描量热分析。结果见图1。

图1 TDH与EC、TDH-EC物理混合物及TDH-EC固体分散体的DSC曲线

从图中可见：盐酸曲马多在185.7℃ 对应有一尖锐的吸热峰，推测其为盐酸曲马多的熔点峰；EC在93．5℃和177．8℃ 有浅凹吸热峰，后者为熔点峰；DSC曲线c中在93.5℃和185.7℃ 左右处有吸热峰出现，说明TDH和EC仍以原来的晶型状态存在；而DSC曲线d中TDH和EC的吸热峰均消失，说明已形成了固体分散体。

2.3 栓剂的制备:TDH固体分散体栓(a)：以半合成脂肪酸酯为基质，加适量聚山梨酯-80［5］，TDH固体分散体粉末过6号筛，按热溶法制备，使主药含药量为100mg/枚。TDH與EC物理混合物栓（b）：TDH粉末与EC均过6号筛，按质量比1：2混合均匀，制备方法同a，使主药含药量为100mg/枚。TDH栓（c）：TDH粉末过6号筛，制备方法同a，使主药含药量为100mg/枚。

2.4 分析方法的建立

2.4.1 检测波长的选择:精密称取干燥至恒重的TDH标准品100mg，用人工肠液定容于100ml容量瓶中，得1 mg /ml"贮备液"。精密吸取上述"贮备液"0.5ml，用人工肠液定容于50ml容量瓶中，0.45μm滤膜滤过，200nm～600nm 进行扫描，于271nm处有最大吸收。另，取空白辅料（半合成脂肪酸酯，聚山梨酯-80）以人工肠液为溶剂，配制在200nm～600nm 进行扫描，可见空白辅料在271nm 处无吸收，不干扰药物的测定，故选择271nm为测定波长。

2.4.2 色谱条件: 色谱柱：Diamonsil C18(4.6mm×200 mm，5μm)；流动相：醋酸-醋酸钠缓冲液（pH=4.5）-甲醇（60：40）；λ=271nm，流速=1.0ml/min；温度：室温。

2.4.3 标准曲线的绘制:精密称取干燥至恒重的TDH对照品50.0mg置于100ml量瓶中，用人工肠液定容，制备成500μg/ml的贮备液。分别精密量取贮备液1.0ml，2.0ml，4.0ml，6.0ml，8.0ml，10.0ml贮备液于100ml容量瓶，用人工肠液定容，摇匀，制成浓度（C）为5μg/ml，10μg/ml，20μg/ml，30μg/ml，40μg/ml，50μg/ml的TDH对照品溶液，0.45μm滤膜滤过，取20μl进高效液相，记录色谱峰面积A，将峰面积(A)与浓度(C)做线性回归，得标准曲线方程为：A=3.4215C+1.2653，r=0.9999，结果表明，TDH在5μg/ml～50μg/ml之间线性关系良好。

2.4.4 回收率实验:用万分之一分析天平（分度值为0.1 mg）分别称取TDH0.8mg、1.5mg和4.5mg各3份，置于100ml量瓶中，按处方组成加入各种辅料，加适量人工肠液，室温下溶胀2小时，超声5分钟，使之完全溶解，加人工肠液稀释至刻度，摇匀，分别制备成含8μg/ml，15μg/ml，45μg/ml的TDH供试品溶液，0.45μm滤膜滤过，取20μl滤液进样分析，以测得量与加入量比较，计算回收率。结果见表1。

2.4.5 精密度试验:同法分别称取TDH0.8mg、1.5mg和4.5mg，置于100ml量瓶中，按处方组成加入各种辅料，加适量人工肠液，室温下溶胀2小时，超声5分钟，使之完全溶解，加人工肠液稀释至刻度，摇匀，分别制备成含8μg/ml，15μg/ml，45μg/ml的TDH供试品溶液，0.45μm滤膜滤过，取20μl滤液进样分析，以测得量与加入量比较，分别在1天内测定5次，得日内精密度，三种溶液每天测定一次，连续测定3天得日间精密度。结果见表-2

2.5体外释放度的测定: 根据上述方法学考察，建立了本品释放度测定方法如下：分别取TDH-EC固体分散体栓剂、TDH-EC物理混合物栓剂、TDH栓剂及进口TDH栓剂各6粒，精密称定重量［6］，采用转篮法，转速为100rpmmin-1，温度为(37±1)℃，人工肠液为溶出介质。将栓剂（SampleⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、VI）分别投入转篮中,同时放入溶出杯中，自样品与介质接触时开始记时，分别于5、10、15、30、45、60min采样5ml，得到溶出液样品，0.45μm微孔滤膜过滤，进高效液相，记录峰面积A，并立刻补充同体积等温新鲜介质，每个取样操作在30s内完成。结果见表-3.

从上述表中计算Weibull参数可以看出，各自的相关系数r值均>0.95，说明Weibull方程拟合的相关性较好，其中TDH-EC固体分散体栓剂的溶出特征数Td值（药物释放63.2%所需的时间）最小，为9.923±2.6min，溶出效果最好。与TDH-EC物理混合物栓剂、TDH栓剂及进口TDH栓剂比较P<0.01。

3讨论

根据固体分散体药物释放机理的药物控释学说和载体控释学说 ：药物的溶出速率除了与药物粒径、物理形态性质等有关外，还与载体材料的性质有关［7］。TDH极易溶于水，若用亲水性载体材料极易吸湿，对固体分散体的稳定性会产生极大影响，不适用于制备TDH固体分散体，本实验利用选用水不溶性载体材料EC，旋转蒸发法制备TDH-EC固体分散体，有利于药物缓慢平稳的释放。EC不溶于水，但能溶于有机溶剂中，它是一种有较大的粘性，载药量高，稳定性好，不易老化的理想载体材料，广泛地应用于制备缓释固体分散物。EC用量和固体分散体的粒径与缓释效果有主要关系，随着EC粘度的增加，药物释放速度降低。研究证明EC是较好的缓释固体分散体材料［4］。

本实验将固体分散体技术与栓剂这一剂型相结合，研究显示TDH-EC固体分散体栓剂体外释放各项指标（体外释放度最大、溶出特征数Td值最小）都优于进口TDH缓释栓，体现出了这一新型制剂药效较好、起效较快的作用特点。

目前，盐酸曲马多的不良反应与中毒现象的频繁出现，已对其安全使用提出了质疑，已有证据显示盐酸曲马多具有成瘾性、依赖性。由于药物精神依赖性方面的"正性强化作用"和与生理依赖性有关的戒断症状的"负性强化作用"，致使该药物耐受性逐渐产生与增强，使盐酸曲马多的使用剂量越来越大，用药间隔越来越短，从而导致其滥用。可见，开发一种药效较好、起效较快、作用平稳持久的TDH缓释制剂，对于改善TDH滥用现象具有十分重大的意义。

参考文献

［1］刘志民，张开镐．曲马多的药理学特点及其I晦床应用［J］．中国药学杂志，1998，33(11)：689．

［2］张晓晖，曹德英．盐酸地尔硫芯卓缓释固体分散体的制备及体外溶出实验［J］．中国医院药学杂志，2006，26(8)：961-3．

［3］孙国庆，朱颖．盐酸曲马多缓释片的制备及药动学研究［J］．中国药科大学学报，1996，27(7)：408．

［4］Humnel T，Rc~scher S．Assessment of analgesia in n1an：tramadol controlled release formulavs trarnadol standard formulation［J］ Eur J ain Pharmaeol，1996，51(1)31．

［5］Raber M，rSchulz Hu．Pharrnaeokinetic properties of tramadol sustained release capsules［J］，Arzneimittel orschung，1999，49 (7)：594．

［6］《中华人民共和国药典》2010版二部附录ⅩC第一法

固体制剂制药工艺技术 篇4

相较于液体制剂和粉末制剂，固体制剂的制药工艺较为复杂，通常情况下，制作固体药剂，需要先将药物进行精准合理的分配，然后将分配好的药物进行碾压，将药品粉碎成颗粒，但因为颗粒大小的不一，粉碎后的药品还需过筛，滤去大颗粒，剩下的细微颗粒混合制成散剂，再将散剂通过造粒技术制作成普通的颗粒剂。

散剂和颗粒剂可以应用于胶囊类药品药品，颗粒剂可以应用于滴丸类药品，然而对于片剂，还需将药品颗粒通过压片工艺制造。

经过以上种种工艺，固体药剂基本制成，然而针对不同药品的作用原理和功效，制作固体制剂时往往需要在某些药物甚至某些工艺中添加辅助物，如粘合剂、填充剂等，以达到如增加药品质量、诱发药物的私性、吸收水分等目的。

固体制剂的制药工艺的复杂度高于液体制剂和粉末制剂，但因为固体制剂制作过程中所经历的药物精准分配、反复过筛等工序，使得固体药剂的作用效果更为准确。

农村生活污水分散式处理技术浅析 篇5

农村生活污水分散式处理技术浅析

摘要：综述了农村生活污水对环境的.污染问题,分析了利用分散式处理方式来处理农村生活污水的优势,并介绍了国内外农村生活污水处理的技术,着重介绍了我国厌氧技术应用的现状并分析了其发展.作 者：艾平   张衍林    袁巧霞  作者单位：华中农业大学工程技术学院,武汉,430070 期 刊：环境保护科学  ISTIC  Journal：ENVIRONMENTAL PROTECTION SCIENCE 年，卷(期)：, 34(6) 分类号：X7 关键词：农村生活污水    分散式污水处理    集中污水处理    厌氧处理   

 

固体分散体技术 篇6

关键词：热熔挤出,X射线粉末衍射,阿戈美拉汀,晶型稳定性

热熔挤出技术(hot melt extrusion technology,HME)又称熔融挤出技术是近年来国外兴起的一种新的制剂技术,该技术自20世纪70年代从塑料工业应用中引入到制药行业后已得到迅猛发展。在过去几十年里,有关应用HME技术制药的文献呈迅速增长的趋势[1]。HME技术是近年来国外大力发展的新技术,国内对此研究虽然还处于起步阶段,但由于其独特的优势和广阔的应用前景,已受到研究者的广泛关注[2,3]。本文作者以共聚维酮为载体材料,采用热熔挤出技术制备阿戈美拉汀固体分散体,并对药物晶型进行了考察。

固体分散体技术是将药物以无定形,微晶,分子态等形态分散在另一固体载体中的技术,除了改变药物的溶解性能外,也能在晶型的控制上得到应用。

阿戈美拉汀是一种抗抑郁药,主要用于抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟。结构简式如图1所示:

1 材料与仪器

X'Pert Pro MPD型X射线衍射仪(荷兰帕纳科公司);Thermo Process 11型挤出机(赛默飞世尔);AK-98机械粉碎仪(青州精诚机械有限公司);DHG-9140型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)。

阿戈美拉汀(浙江华海药业股份有限公司);共聚维酮kollidon®VA64(德国BASF公司)。

2 方法与结果

2.1 HME技术制备阿戈美拉汀固体分散体

阿戈美拉汀熔点为107℃~109℃,共聚维酮VA64的Tg值为101℃。挤出机加热段温度为八段分布,T1为出料口温度,T8为加料前段温度,设定挤出机各区段的温度,待温度稳定后,设定螺杆转速为30 rpm。将预先按一定质量比混合均匀的药物与载体物理混合物投入加料斗内,物料挤出后盛接于不锈钢盘中,室温放置冷却后,粉碎,得阿戈美拉汀固体分散体。处方与工艺参数见表1。

2.2 阿戈美拉汀表征方法的初步研究

取阿戈美拉汀原料药4份,分别与共聚维酮VA64按质量比为1∶2、1∶10、1∶20、1∶100的比例进行物理混合,测定其混合物的XRPD,结果如图2所示。原料药与共聚维酮VA64比例为1∶2,1∶10,1∶20时,可以非常清晰在其混合物XRPD图谱中观察到阿戈美拉汀晶体衍射峰的存在,当混合比例为1∶100时,在2θ值为18.5和20处仍可观察到较弱的晶体特征峰,说明当物理混合物中原料药与共聚维酮VA64的比例为1∶100时,辅料仍不能完全掩盖药物的晶体衍射峰,这为判断固体分散体中的药物是否全部处于无定形态奠定基础。

2.3 固体分散体稳定性考察

取2.1方法制备的固体分散体,用铝袋包装,放置60℃烘箱中,于0、5、10d,检测其XRPD。当药物∶共聚维酮VA64=1∶0.5和1∶1时,在0天时测得其XRPD无药物晶型衍射峰,加速5、10d后,在2θ值为18.5和20处可见明显的药物晶型峰。结果如图3所示。

当药物:共聚维酮VA64的比例为1∶2、1∶3、1∶5时,0d和加速5,10d样品的XRPD谱图中无明显的药物晶型衍射峰出现。结果表明,随着共聚维酮VA64比例增加,其对药物的抑制结晶作用增强,药物不易发生结晶,结果如图4所示。

3 讨论

采用X射线粉末衍射技术对制剂中药物晶型进行检测,往往会受到辅料的干扰。作者通过配制物理混合物,来考察不同比例共聚维酮对药物晶型检测的干扰,发现当共聚维酮VA64是药物质量100倍时,XRPD检测存在微弱药物晶型衍射峰。这为判断本文中处方A-E所制备的固体分散体中药物是否有结晶存在初步奠定了基础。

通常无定形态药物处于高能态,有转化为晶体的趋势,制备固体分散体后,载体材料能阻隔药物聚集而达到抑制结晶作用。例如本文使用的共聚维酮VA64是一个高分子材料,通过筛选确定共聚维酮VA64:药物≥2时,加速样品与0天样品XRPD图谱中无晶体衍射峰出现,而共聚维酮VA64:药物≤1,0天样品无晶体衍射峰出现,但加速样品有晶体衍射峰出现,说明在制备固体分散体时,载体材料的量达到一定比例后才能抑制药物结晶。

参考文献

[1]Andrews GP,Jones DS,Diak OA,et al.The manufacture and charac-terization of hot-melt extruded entruded enteric tables[J].Eur J Pharm Biopharm,2008,69(1):264-273.

[2]Nakamichi K,Nakano T,Yasuura H,et al.The role of the kneading paddle and the effects of screw revolution speed and water content on the preparation of solid dispersions using a twin-screw extruder[J].Int J Pharm,2002,241(2):203-211.