马来酸左旋氨氯地平片

马来酸左旋氨氯地平片（共8篇）

马来酸左旋氨氯地平片 篇1

氨氯地平是第3代L型钙通道阻滞剂，临床上用于治疗高血压和稳定型心绞痛，是一种强效、长效的降压药物[1]。马来酸左旋氨氯地平可避免氨氯地平引起临床上头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等来自右旋体的不良反应，是一种有效、安全、服用方便的抗高血压药物，适用于轻、中度高血压患者的降压治疗[2,3,4]。由于马来酸左旋氨氯地平原料药不易溶于水，普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的吸收。马来酸左旋氨氯地平分散片是在其普通片剂的基础上开发的一种速释新剂型，具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快等特点[5]，解决了马来酸左旋氨氯地平普通片剂不能完全满足所有病人用药需要的问题。本研究探讨马来酸左旋氨氯地平分散片在人体内的药动学特性，并对其生物等效性加以评价，为临床用药提供依据。

1 材料

1.1 药品与试剂

受试药：石家庄制药集团欧意药业有限公司生产的马来酸左旋氨氯地平分散片（2.5mg/片，批号：050201）。参比药：石家庄制药集团欧意药业有限公司生产的马来酸左旋氨氯地平片（2.5mg/片，批号：022060721）。马来酸左旋氨氯地平对照品（含量99.2%，河北省药检所提供），氯硝西泮（内标，中国药品生物制品检定所提供），甲醇（Fisher化学公司），醋酸氨（美国TEDIA公司），甲酸（天津市光复精细华工研究所），甲醇、醋酸氨、甲酸均为色谱纯，实验用水为娃哈哈饮用纯净水。

1.2 仪器

美国ABI公司API 4000型液相色谱—三重四级杆质谱联用仪，配有电喷雾离子源（ESI源），带Analyst 1.4分析软件；Agilent 1100高效液相色谱仪带自动进样器。

2 方法与结果

2.1 方法

2.1.1 受试者的选择

受试者均为男性，20例，年龄为20～27岁，体质量55～76.5kg，身高为164～183cm，无烟酒嗜好。试验前经病史询问、体格检查和实验室检查未发现异常。受试者无药物过敏史和药物依赖史，无精神病史以及其他慢性病史。2周内未服任何药物。试验经伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

2.1.2 分组与给药

采用双周期、随机、交叉试验设计，20例受试者随机分成两组。给药剂量为5mg。洗脱期为14d。试验前禁食12h，试验当天早晨空腹，参比及受试制剂用200mL温开水送服。受试者服药后禁食2h。服药2h后方可饮水，4h后给予同一清淡饮食。服药前取空白血样（0h）、服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120h从静脉采血3mL。立即离心，血浆于-20℃保存待测。第一轮试验于120h后结束。经过14d洗脱时间后开始第二轮试验。

2.1.3 色谱/质谱条件[6,7]

色谱条件：预柱（保护柱）：C18 4×3.0mm(Phenomenex,Torrance,CA,USA）；分析柱：Atlantis C18,3μm,100×2.1mm(Waters公司，LOT:186001295）；流动相：甲醇：2mmol/L醋酸氨+0.5%甲酸水溶液（60∶40,v/v）；流速：0.3mL/min；进样量：20μL；柱温：20℃。

质谱条件：离子源为大气压化学电离（ESI）源；喷雾电压IS为5000V；雾化温度为450℃；雾化气NEB(GAS 1）为40 L/min；帘气CUR为35L/min；碰撞气CAD为6L/min，辅助气AUX(GAS 2）为50L/min；检测方式为正离子多离子反应监测（MRM），用于定量分析的离子反应分别为m/z 409.2→m/z 238.1（左旋氨氯地平），m/z 316.0→m/z 270.0（内标，氯硝西泮），碰撞诱导解离（CID）电压分别为15V（左旋氨氯地平）和35V（氯硝西泮）。

2.1.4 血浆样品的处理

在避光条件下，于100μL标准系列血浆溶液中分别加入100μL甲醇溶液，200μL内标溶液（4.0ng/mL氯硝西泮的甲醇溶液），涡流混合0.5min，离心（10000转/分）5min后，精密吸取100μL上清液置于另一个2mL离心管中，再加入200μL流动相稀释，涡流混合0.5min，取200μL于进样小瓶内，进样20μL进行分析。

2.1.5 标准溶液制备

标准储备液的制备：精密称取马来酸左旋氨氯地平对照品32.1mg（相当于25mg左旋氨氯地平）于25mL量瓶中，用甲醇溶解并定容配成浓度为1.0mg/mL的储备液。

标准溶液的制备：将储备液用血浆按梯度稀释成10、1000、100、20、16、5、1.6、0.5、0.2、0.1µg/mL。

2.1.6 内标氯硝西泮溶液制备

精密称取盐酸氯硝西泮对照品25mg于25mL量瓶中，用甲醇溶解并定容配成浓度为1.0mg/mL的储备液。用甲醇稀释储备液并定容配成浓度为4.0ng/mL的工作液。

2.2 结果

2.2.1 专属性

左旋氨氯地平和内标氯硝西泮一级全扫描质谱主要生成质子化的准分子离子峰[M+H]+，分别为m/z409和m/z316。选择性对准分子离子峰[M+H]+进行二级质谱分析，将待测物及内标物生成的主要碎片离子作为定量分析时监测的产物离子。左旋氨氯地平和内标氯硝西泮生成的主要碎片离子分别为m/z238和m/z270（见图1和图2）。图3中之A、B、C、D、E分别为空白血浆、空白血浆加内标、空白血浆加左旋氨氯地平和内标、服药后血浆样品的代表性色谱图。左旋氨氯地平和内标的保留时间分别约为2.4min和2.7min。结果表明，空白血浆中的内源性物质不干扰左旋氨氯地平和内标氯硝西泮的测定。

2.2.2 标准曲线与定量下限

用空白血浆将标准储备液稀释成不同浓度的混合液，按样品处理方法，得到：左旋氨氯地平的线性范围为0.1～20ng/mL，直线回归方程为Y=0.313X-0.00559，权重为W=1/C2，决定系数（相关系数r的平方）为0.9996，最小检出浓度为0.1ng/mL。

2.2.3 准确度及精密度

分析方法的准确度用相对偏差表示，即测得值的均值与理论值之间的百分偏差。本试验中，左旋氨氯地平（浓度分别为0.2,1.6,16.0ng/mL）的相对偏差均<3.0%。采用单因素方差分析法计算分析方法的日内和日间精密度。结果表明，左旋氨氯地平的日内精密度均<5%，日间精密度均<10%（表1）。

2.2.4 回收率

左旋氨氯地平血浆浓度为0.2,1.6,16.0ng/mL时的回收率分别为95.6%，110.9%和108.6%。内标氯硝西泮的回收率为98.2%。由此结果可见，本实验存在一定的基质正效应，但不影响本方法的测定（表1）。

A:空白血浆;B:空白血浆中加入4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ);C:0.1ng/mL左旋氨氯地平标准血浆溶液加入(Ⅰ)和4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ);D:5.0ng/mL左旋氨氯地平的标准血浆溶液(Ⅰ)和4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ);E:志愿者口服左旋氨氯地平后血浆样品,左旋氨氯地平(Ⅰ)和4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ)

2.2.5 稳定性考察

测定了样品预处理后室温放置4、24h左旋氨氯地平的稳定性，和左旋氨氯地平在血浆中三次冷冻—解冻循环的稳定性，左旋氨氯地平的血浆样品在-30℃冰箱贮存11d的稳定性。结果表明，左旋氨氯地平在血浆中及处理后流动相溶液中稳定。

2.2.6 药时曲线

健康受试者单次口服参比制剂或受试制剂5mg后，平均血药浓度-时间曲线见图4。

2.2.7 药动学参数

马来酸左旋氨氯地平片（R）和受试制剂马来酸左旋氨氯地平分散片（A）的主要药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0→120和AUC0→∞（均数±标准差）见表2。受试制剂对参比制剂的相对生物利用度F（以AUC0→120作为评价依据）为：99%±6%(85%～110%)。

2.2.8 生物等效性

Tmax经非参检验，不同制剂间差异无显著性差异（U=0.878,P=0.380）。AUC0→120、AUC0→∞和Cmax经对数转换后，进行方差分析，结果表明：二者在不同制剂间和不同周期间差异无显著性意义（P>0.05）。Cmax、AUC0→120和AUC0→∞双单侧t检验结果表明thigh和tlow均大于单侧t0.05。受试制剂AUC0→120和AUC0→∞的90%可信区间均未超出参比制剂相应AUC0→120和AUC0→∞的80%～125%的范围；受试制剂的Cmax的90%可信区间，也未超出参比制剂Cmax的70%～143%的范围。以上结果表明，受试制剂马来酸左旋氨氯地平分散片与剂量相同的马来酸左旋氨氯地平片参比制剂在人体的吸收速度和吸收量差异无显著性意义，受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

3 讨论

本试验采用LC-MS/MS法测定血浆中左旋氨氯地平的浓度，较之文献报告的HPLC-UV法及荧光法[8,9,10,11,12]，本法具有专属、快速、灵敏的特点，该法测定左旋氨氯地平的线性范围为0.1～20ng/mL，最低定量浓度为0.1ng/mL。在文中建立的色谱条件下，左旋氨氯地平和内标的保留时间分别约为2.4min和2.7min。左旋氨氯地平及内标的测定均不受血浆中内源性物质的干扰，其回收率及精密度均能达到生物样本测定的要求。

20例受试者口服马来酸左旋氨氯地平分散片及参比制剂后，试验和参比制剂的主要药动学参数相似，两种制剂之间差异无显著性，相对生物利用度为（99±6）%；结果经双单侧t检验和方差分析，判定受试制剂马来酸左旋氨氯地平分散片与剂量相同的马来酸左旋氨氯地平片参比制剂在人体的吸收速度和吸收量差异无显著性意义，受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

马来酸左旋氨氯地平片 篇2

一、品种的基本情况

1、药品名称

通用名：苯磺酸左旋氨氯地平片

英文名：Levamlodipine Besylate Tablets 汉语拼音：Benhuangsuan Zuoxuan Aulüdipingpian

2、成份

本品主要成份及其化学名称为：苯磺酸左旋氨氯地平，（S）-（-）-乙基5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3-5-吡啶二羧酸酯苯磺酸。

结构式：

ClHH3CO2CCO2CH2CH3SO3HH3CNHCH2OCH2CH2NH2

分子式：C20H25N2O5Cl · C6H6O3S 分子量：567.05

3、药理作用及作用机制

苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂主要是通过阻滞细胞膜慢钙通道，阻止钙离子跨膜流入细胞。在平滑肌，钙通道阻滞剂使细胞内钙离子浓度降低，妨碍钙离子与调钙素结合，使调钙素复合物生成降低，激活肌球蛋白轻链的能力降低，肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛达到降压目的。而苯磺酸左旋氨氯地平为目前作用时间最长的钙通道剂，对血管的选择性更强，与其他钙通道阻滞剂不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的 左旋体即左旋氨氯地平，在体内药效是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍，其2.5mg相当于5mg氨氯地平，是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药。（1）本品为钙内流阻滞剂（亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞。（2）本品直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。（3）本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血：a）扩张外周小动脉，使外周阻力（后负荷）降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少；b）扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛（变异型心绞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。

4、制剂的剂型、规格

我公司申报的制剂剂型为：苯磺酸左旋氨氯地平片，规格为：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平计）两个规格。

5、适应症、用法用量及主要不良反应概述 适应症：高血压病和心绞痛。

用法用量：（1）治疗高血压和心绞痛的初始剂量为2.5mg，一日1次；根据患者的临床反应，可将剂量增加，最大可增至5mg，一日1次。（2）本品与噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂合用时不需调剂量。

不良反应：患者对本品能很好地耐受。（1）较少见的副反应是头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸和头晕；（2）极少见的副反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良；（3）与其他钙拮抗剂相似，极少有心肌梗塞和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与病人本身的基础疾病明确区分；（4）尚未发现与本品有关的实验室检查参数异常。

6、申报的分类及依据

苯磺酸氨氯地平是吉林省天风制药有限公司首先采用拆分技术所获得的上市产品。目前上市的剂型是片剂，国内共有8家具有生产批准文号。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有国家标准。

我公司申报的苯磺酸左旋氨氯地平片，收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-（X-019）-2002Z。依据《药品注册管理办法》，该药注册分类为化 2 学药品注册分类之第6项，已有国家药品标准的制剂，因此按此分类注册要求申报。

7、其他

本品同时申报2.5mg和5mg二个规格，此二种规格处方工艺完全一致，只是片重同比例增加，体外溶出度溶出曲线试验证实此二种规格溶出行为一致，故我们申报减免2.5mg规格的生物等效性试验，只做5mg规格的生物等效性试验。

二、药学主要研究结果及评价

1、工艺及处方研究（详见资料8）

1.1剂型及规格确定：苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的左旋体即左旋氨氯地平。目前上市的剂型是片剂，规格为：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平计）两个规格。苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地平片均已有国家标准。根据已上市苯磺酸左旋氨氯地平片的剂型和规格确定本品的剂型为片剂，规格为：2.5mg/片和5mg/片（以左旋氨氯地平计）两个规格。

1.2、处方 1.1 2.5mg规格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）2.5g 淀粉 49g 微晶纤维素 35g 硫酸钙 10g 2%羟丙甲纤维素溶液 适量 外加辅料 羧甲淀粉钠 1.5g 硬脂酸镁 1g 制成1000片

1.2 5mg规格。

苯磺酸左旋氨氯地平（以C20H25ClN2O5）5.0g 淀粉 98g 微晶纤维素 70g

硫酸钙 20g 2%羟丙甲纤维素溶液 适量 外加辅料 羧甲淀粉钠 3g 硬脂酸镁 2g 制成1000片

1.3、生产工艺

1.3.1、原辅料预处理：苯磺酸左旋氨氯地平粉碎并过100目筛网、其余辅料过80目筛。

1.3.2、称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙以等量递加法混合均匀。

1.3.3、2%羟丙甲纤维素溶液的制备：称取羟丙甲纤维素1g，加入约20g沸腾的纯化水，迅速搅拌成糊状，随后一次性加入室温下的纯化水至50g，并快速搅拌，使其呈均匀的半透明状，放至室温后使用。

1.3.4、称取2%羟丙甲纤维素溶液加入混匀后的苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙中，用槽型混合机搅拌8分钟制软材。

1.3.5、使用摇摆颗粒机以18目筛网制颗粒。1.3.6、颗粒置入热风循环烘箱中50℃烘干6小时。

1.3.7、将烘干的颗粒，用摇摆颗粒机以16目筛网整粒，加入外加辅料羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合15分钟。

1.3.8、颗粒检验后，使用浅凹冲头压片。1.3.9、半成品检验合格后，铝塑包装。1.4、处方研究

1.4.1主药理化性质 本品为白色或类白色粉末；味微苦,有引湿性。本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶。为了便于和其他辅料混合均匀，防止原料大颗粒结晶影响溶出速度及均匀度，故将原料粉碎过100目筛,辅料粉碎过80目筛。

1.4.2 处方中各组份作用

名称 作用

苯磺酸左旋氨氯地平主药

淀粉 稀释剂

微晶纤维素 稀释剂

硫酸钙 稀释剂 2%羟丙甲纤维素溶液 粘合剂

羧甲基淀粉钠

崩解剂

硬脂酸镁

润滑剂

1.4.3筛选过程 由于主药含量较小，在混合制粒过程中，容易造成主药含量均匀度不符合规定，故在混合生产过程中应采用等量递加混合法混合，在处方筛选过程中，我们拟对崩解剂、稀释剂及润滑剂的用量进行考察以选择合适的用量，确保片剂的质量符合有关规定。以颗粒的流动性，苯磺酸左旋氨氯地平片的可压性、脆碎度、外观、崩解时限为主要质量指标，进行了处方中崩解剂、稀释剂及润滑剂用量的选择。根据结果确定了初步处方及工艺，并对试制的样品进行了与上市产品的溶出曲线对比试验，经试验可知本品与已市样品的溶出行为基本一致；对工艺过程中制粒前细粉与压片后的有关物质作了考察，结果表明整个工艺过程对有关物质基本无影响。对试制的样品作了影响因素试验，试验结果表明试制样品经10天影响因素试验，各考察指标与0月相比较，无明显变化。这说明我们拟定的苯磺酸左旋氨氯地平片的处方工艺适合本品的要求，主药与辅料的相容性良好，生产样品基本稳定。

1.4.4.放大试验及工艺验证

我们依拟定的工艺处方对本品由小试手工湿法制粒，放大至三批中试规模的湿法制粒生产（8Kg/批），并对其生产过程进行了验证，结果验证结果均符合相关要求，样品按其各项指标检验均符合注册标准的相关规定（验证资料附后，对样品的质量检验详见资料10）。

1.4.5.结论

经处方及工艺研究结果表明，本品所确定的处方工艺合理，工艺过程易于生产要求，生产环节易于控制,产品的质量可得以有效保证。

2、质量研究资料（详见资料10）

参照国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第28册148页，标准编号：WS1-(X-020)-2002Z。按照《中国药典》二部2005版要求我们对本品的有关物质、溶出度、异构体及含量测定均进行了方法学验证。委托××省药品 5 检验所对本品微生物检测方法学验证。经验证方法均可以对本品有效检测。

2.1有关物质：在原标准有关物质测定项下样品溶液的浓度为25μg/ml,其0.05%的峰面积太小不能有效检出,拟提高浓度至250μg/ml,此时0.05%的峰面积能有效检出,故确定样品溶液的浓度为250μg/ml。进行了空白辅料干扰试验、氧化破坏、高温破坏、酸破坏、碱破坏、光照破坏及最低检出限测定。

结论：原标准项下的色谱条件能对本品有关物质有效检出，进样浓度应扩大10倍。

2.2溶出度：我们分别以水、盐酸溶液（0.9→1000）和磷酸盐缓冲液（pH6.8）为溶出介质，按WS1-(X-020)-2002Z标准项下溶出度检查方法，对本品在不同溶出介质中溶出度的进行考察。结果三种溶出介质溶出行为是相似的。我们参照已有的国家标准，仍选择盐酸溶液（0.9→1000）作为本品的溶出介质。

由于本公司同时申报了两个规格，原标准溶出度项下仅适应2.5mg/片规格的测定。所以我们修改为“取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml含左旋氨氯地平12.5μg的溶液，作为供试品溶液。”进样浓度不变，可同时适应两个规格溶出度测定。并进行了空白辅料干扰试验、滤膜吸附试验、线性关系试验、精密度、溶液稳定性试验、回收率试验及溶出均一性试验和溶出重现性试验。

结论:由测定方法的方法学验证结果，及样品的溶出均一性和重现性试验结果可知，本品溶出度测定方法切实可行，样品在30分钟取样时已基本溶出完全。

2.3光学异构体：参照国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第28册145页，标准编号：WS1-(X-019)-2002Z。进行了专属性研究，结果左旋和右旋体可有效分离。对样品进行检验均符合规定。

2.4含量测定：由于本公司同时申报了两个规格，原标准溶出度项下仅适应2.5mg/片规格的测定。所以我们修改为“分别置于100ml（2.5mg规格）或200ml（5mg规格）量瓶中，加水10ml，振摇使片剂崩解......” 进样浓度不变，可同时适应两个规格溶出度测定。并进行了线性关系试验、精密度、溶液稳定性试验、回收率试验。

结论：由测定方法的方法学验证结果及检测结果可知，该检测方法可用于本品含量测定检测。

2.5对比试验：参照质量标准（WS1-(X-020)-2002Z）和《中国药典》二部2010版要求，将本公司试制的6批（2.5mg和5mg/片两个规格）与已上市吉林省天风制药有限公司生产的苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5mg/片）进行了质量对比。结果本公司试制的样品和对比样品质量相当，均符合要求。

3、稳定性试验（详见资料14）

3.1加速试验：将试制的苯磺酸左旋氨氯地平片样品，在市售包装条件下，进行加速试验（40℃±2℃,相对湿度75%±5%）六个月，分别于1、2、3、6月取样，按该品种的重点考察项目考察。

结果：苯磺酸左旋氨氯地平片样品经六个月加速试验，检测结果与0天相比较,有关物质略有增加，其它各考察项目无明显变化。

3.2 长期试验：将试制的苯磺酸左旋氨氯地平片样品，在市售包装条件下，进行长期试验（25℃±2℃,相对湿度60%±5%），分别于3、6、9、12、18、24、36个月取样，考察该品种的重点考察项目。

结果：试制的苯磺酸左旋氨氯地平片样品经12个月长期试验，检测结果与0天相比较,各考察项目无明显变化，其后续长期试验仍在进行中。

3.3 稳定性试验小结

试制的苯磺酸左旋氨氯地平片经加速试验6个月及长期试验12个月，检测结果与0月相比较,除加速试验6个月有关物质略有增加外，其它各考察项目无明显变化，故根据稳定性试验结果及上市样品的贮藏条件，暂定本品遮光，密封，阴凉处保存，有效期暂定为24个月。

三、药理毒理主要研究结果及评价（详见资料16）

1、药理毒理：（1）本品为钙内流阻滞剂（亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞。（2）本品直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。（3）本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血：a）扩张外周小动脉，使外周阻力（后负荷）降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少；b）扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛（变异型心绞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。

2、一般药理及药效学：苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂主要是通过阻滞细胞膜慢钙通道，阻止钙离子跨膜流入细胞。在平滑肌，钙通道阻滞剂使细胞内钙离子浓度降低，妨碍钙离子与调钙素结合，使调钙素复合物生成降低，激活肌球蛋白轻链的能力降低，肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用弱，故使血管平滑肌松弛达到降压目的。而苯磺酸左旋氨氯地平为目前作用时间最长的钙通道剂，对血管的选择性更强，与其他钙通道阻滞剂不同的是，苯磺酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的左旋体即左旋氨氯地平，在体内药效是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍，其2.5mg相当于5mg氨氯地平，是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药。

3、药代动力学：（1）据文献报道，口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小时血药浓度达到高峰，绝对生物利用度约为64-80%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35-50小时。每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态，苯磺酸氨氯地平通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10%的原形药和60%的代谢物由尿液排出，血浆蛋白结合率为97.5%。（2）另据文献报道，18位健康志愿者一次口服20mg消旋氨氯地平，具有药理活性的左旋氨氯地平与无活性的右旋氨氯地平的平均血药峰浓度之比为47：53，平均AUC之比为41:49。平均终末消除半衰期左旋氨氯地平为49.6小时，右旋氨氯地平为34.9小时，氨氯地平终末消除半衰期明显与左旋氨氯地平半衰期相关。

4、安全性：患者对本品能很好地耐受。（1）较少见的副反应是头痛、水肿、疲劳、失眠、恶心、腹痛、面红、心悸和头晕；（2）极少见的副反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良；（3）与其他钙拮抗剂相似，极少有心肌梗塞和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与病人本身的基础疾病明确区分；（4）尚未发现与本品有关的实验室检查参数异常。

四、临床试验主要结果及评价（详见资料28和29）

1、临床试验文献总结及评价：苯磺酸左旋氨氯地平可有效控制血压，作用时间长，具有长效降压作用，且血压下降稳定，波动少；对交感神经无明显激活作用，未出现血管扩张后的反射性心动过速；治疗前后血尿常规、血脂、血糖、8 肝肾功能等未见明显异常变化，无须根据用药前和用药过程中频繁检测肾脏功能与血钾。治疗期间无首过效应和低血压现象，耐受性好，是高血压病人的首选药物。

2、临床方案拟定：本品是按照化学药品6类进行申报注册，需要进行18-24例的生物等效性试验，参考文献报道的血药浓度测定方法拟定本品的临床方案。

五、综合分析及评价

苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是氨氯地平的左旋同分异构体。它是氨氯地平去掉了无生物活性的右旋体，而右旋体只能带来副作用，因此真正发挥降压作用的是氨氯地平的左旋体即左旋氨氯地平，在体内药效是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍，其2.5mg相当于5mg氨氯地平，是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药。本品99年即在临床使用，在临床上苯磺酸左旋氨氯地平治疗高血压具有平稳、安全、依从性好、不良反应少、疗效可靠等特点。本品的研制开发将具有良好的社会和经济效益。

药学研究资料显示，本品经过大生产的验证，其处方及制备工艺合理且重现性好。质量分析方法科学、简单易行，且6个月的加速及长期稳定性试验结果显示稳定性较好，表明本品质量可控。

马来酸左旋氨氯地平片 篇3

关键词：高血压,氨氯地平,治疗结果

目前, 原发性高血压的发病率呈每年递增趋势, 其诱发因素较多, 且较为复杂, 发病机制尚未完全明确, 临床症状主要以高血压为主。有临床人员认为原发性高血压是在一定的遗传条件下, 因为各种各样的后天原因造成血压调节机制功能紊乱, 进而造成各个重要脏器器官结构发生改变, 最终导致严重衰竭, 影响患者健康生活质量。选取2010年6月—2014年4月我院收治轻中度高血压患者55例, 对其相关临床资料进行回顾性分析, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年6月—2014年4月我院收治的轻中度高血压患者110例, 均符合WHO中高血压的临床诊断标准[1]。将患者随机分为治疗组和对照组, 每组55例。治疗组中男33例, 女22例;年龄56~82岁, 平均 (64.2±21.2) 岁;病程2~23年, 平均 (15.3±9.2) 年。对照组中男34例, 女21例;年龄57~83岁, 平均 (65.2±19.3) 岁;病程3~27年, 平均 (18.1±5.2) 年。两组患者性别、年龄、病程比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

两组患者治疗前均停止服用其他相关降血压药物21d。治疗组患者给予马来酸左旋氨氯地平 (石药集团欧意药业有限公司;国药准字H20030690) 治疗, 2.5mg/次, 1次/d, 连续服用6周;另外, 正确指导患者合理饮食, 控制钠盐摄入量。对照组患者给予苯磺酸左旋氨氯地平 (扬子江药业集团上海海尼药业有限公司;国药准字H20103342) 治疗, 2.5mg/次, 1次/d, 连续服用6周。

1.3 观察指标

比较治疗前后两组的收缩压、舒张压、心率、血脂、血糖以及肾功能。

1.4 疗效判定标准[1]

显效:舒张压降低到参考标准, 或者降低≥20mm Hg (1mm Hg=0.133k Pa) 。有效:舒张压没有达到参考标准, 但与治疗前相比降低10~20mm Hg, 或者收缩压降低≥30mm Hg。无效:舒张压没有达到参考标准, 与治疗前相比降低<10mm Hg。总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 14.0统计软件进行数据处理, 计量资料以 (±s) 表示, 采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者收缩压、舒张压、心率比较, 差异无统计学意义 (P>0.05, 见表1) 。

2.2 治疗前后两组患者血脂、血糖、肾功能比较, 差异无统计学意义 (P>0.05, 见表2) 。

2.3 两组患者治疗效果比较

对照组治疗总有效率为94.6%, 治疗组为92.7%, 差异无统计学意义 (P>0.05, 见表3) 。

2.4 两组不良反应比较

对照组患者服药以后出现颜面潮红2例、心悸3例;治疗组服用药物以后未出现明显不良反应, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

目前, 高血压是全球最为常见的心血管疾病之一, 其致残率以及并发症发生率非常高, 严重影响患者生活质量。据相关临床数据统计显示, 全球有24%左右的成年人患有高血压, 预计到2025年, 其患病率上升到60%左右, 全球患有高血压的人数会高达15亿左右[2]。近几年, 国内患有高血压的患者越来越多, 呈每年递增趋势, 据相关临床数据统计, 我国患有高血压的人数高达1亿以上。另外, 血压升高会引发各种并发症, 其中脑卒中、冠心病就是最为常见的并发症, 大约每年有200万人死于高血压[3]。所以, 高血压及时诊断和治疗是预防心血管疾病的重点, 对患者健康生活质量起到非常关键的作用。

马来酸左旋氨氯地平片属于第三代二氢吡啶类钙拮抗剂, 能够对心肌以及血管平滑肌细胞外钙离子起到一定的阻滞作用, 可以使血管平滑肌充分舒张, 使抗血小板凝集, 对动脉硬化起到良好的预防作用。另外, 其可以保护血管内膜、改善心肌供氧[4]。

苯磺酸左旋氨氯地平属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂, 其可以充分舒张血管平滑肌, 对钙离子通道进入细胞起到良好的阻滞作用, 使外部周围小动脉得到充分扩张, 明显减轻后负荷, 同时还可以充分扩张冠状动脉, 解除冠状动脉痉挛, 对抗高血压以及缓解心绞痛能够起到良好的作用。因此, 轻中度高血压采用以上两种药物治疗, 均可以获得显著的治疗效果[5,6]。本研究结果显示, 治疗后, 两组患者收缩压和舒张压均有明显改善, 无统计学差异;两组治疗总有效率无统计学差异;治疗后的血脂、血糖以及肾功能得到明显改善, 两组改善情况无统计学差异, 和相关临床报道相一致。

总而言之, 轻中度高血压采用马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸左旋氨氯地平治疗都能够取得显著的治疗效果, 明显改善临床症状, 对患者病情恢复起到良好的促进作用。

参考文献

[1] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南 (2005年修订版) [J].中国高血压杂志, 2005, 13 (增刊) :1-40.

[2] 张慧敏, 黄建凤, 吴海英, 等.马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗轻中度原发性高血压[J].中华高血压杂志, 2010, 18 (7) :648.

[3] 李立定.苯磺酸氨氯地平治疗轻中度原发性高血压临床疗效观察[J].内科, 2013, 3 (4) :526.

[4] 贾坦, 张李军, 战义强.苯磺酸左旋氨氯地平治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性[J].中华心血管病杂志, 2013, 41 (4) :112-113.

[5] 陈根.苯磺酸左旋氨氯地平片对比马来酸氨氯地平片治疗轻/中度原发性高血压的临床研究[J].中国社区医师, 2014, 30 (5) :7-9, 13.

马来酸左旋氨氯地平片 篇4

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年10月—2012年10月于湘潭县中医医院以高血压为诊断而收入院的老年高血压患者128例 (≥80岁) , 采用随机数字表法分为试验组和对照组, 各64例。试验组中男37例, 女27例;平均年龄 (82.9±2.1) 岁。对照组中男33例, 女31例;平均年龄 (83.1±1.9) 岁。患者病程均为17~22年。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

符合“中国高血压防治指南” (2011年修订版) 中有关高血压的诊断标准:在未服用抗高血压药物的情况下, 收缩压≥140mm Hg (1mm Hg=0.133k Pa) 或舒张压≥90mm Hg;既往有高血压史, 正在服用抗高血压药, 血压未达参考水平, 亦当诊断为高血压。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准:参照“中国高血压防治指南” (2011年修订版) , 收缩压≥140mm Hg或舒张压≥90mm Hg;年龄≥80岁。排除标准:肝、胆严重疾病, 恶性肿瘤, 继发性高血压, 严重的心脑血管疾病, 对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的患者。

1.4 治疗方法

对照组参照临床用药指南, 给予常规治疗, 缬沙坦, 80mg/d, 口服, 1次/d, 治疗28d为1个疗程, 治疗2个疗程;试验组在常规治疗的基础上加用马来酸左旋氨氯地平, 2.5mg/d, 口服, 1次/d, 治疗28d为1个疗程, 治疗2个疗程。注意事项:用药期间禁食生冷辛辣等刺激性食物, 戒烟酒, 保持患者情绪稳定。

1.5 观察指标及检测方法

检测患者治疗前后动脉收缩压和舒张压及动态血压, 测量前患者静坐休息5min。使用台式血压计测量患者右上肢血压, 连续测量3次, 每次间隔至少1min, 取3次血压平均值作为参考值;24h动态血压监测仪监测。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析, 计量资料以±s表示, 采用t检验;计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗后试验组收缩压、舒张压低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05, 见表1) 。两组患者血压降低谷值、降低峰值、药物的谷峰比 (T/P比值) 、平滑指数 (SI) 比较, 差异有统计学意义 (P<0.05, 见表2) 。

3 讨论

高血压是最常见的严重危害老年人的心血管疾病, 伴有心、脑、肾等器官功能性改变[3]。目前钙离子拮抗剂是治疗该病的主要药物, 其在治疗高血压的同时还可延缓和减轻左心室肥厚, 有效防止高血压心脏病的形成[4]。高血压最佳治疗 (HOT) -China研究中心80~90岁亚组分析显示, 老年高血压患者应用长效钙离子拮抗剂降压效果显著, 达标率高, 并且显著降低了心脑血管终点事件的发生率[5]。马来酸左旋氨氯地平为新一代长效钙离子拮抗剂, 是国内唯一采用先进光学专利拆分技术生产的高纯度左旋氨氯地平。美国的专利文献证明氨氯地平的扩血管作用来自于其左旋体, 不良反应由右旋体引起[6]。马来酸左旋氨氯地平可以消除或减轻右旋体的不良反应, 降低药物剂量, 增强疗效。其成盐方式为马来酸盐, 稳定性强, 有效期长。本研究结果显示, 治疗后试验组收缩压、舒张压低于对照组, 有统计学差异。两组患者血压降低谷值、降低峰值、T/P比值、SI比较, 有统计学差异。T/P比值与SI是评价长效降压药物效果与平稳性的临床指标。SI是每小时血压变化的平均值与变化值的标准差的比值, 反映了降压的平稳性, SI值越高, 降压效果越平稳。同时马来酸左旋氨氯地平不良反应发生率相对较低, 特别是水肿的发生率低[7], 提示马来酸左旋氨氯地平是一种平稳、有效、安全且易耐受的降压药物。观察发现与马来酸左旋氨氯地平相关的不良反应发生率极低, 因此该药降压质量高、平稳性好、不良反应少、依从性好, 更适合老年高血压患者选用。

摘要：目的 探讨马来酸左旋氨氯地平治疗老年高血压的疗效。方法 选取2011年10月—2012年10月于湘潭县中医医院以高血压为诊断而收入院的老年高血压患者128例 (≥80岁) , 采用随机数字表法分为试验组和对照组, 各64例。对照组给予缬沙坦常规治疗, 试验组在常规治疗的基础上加用马来酸左旋氨氯地平, 4周为1个疗程, 治疗2个疗程。比较治疗前后患者收缩压以及舒张压, 分析动态血压各项指标。结果 治疗后试验组收缩压、舒张压低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。两组患者血压降低谷值、降低峰值、药物的谷峰比 (T/P比值) 、平滑指数 (SI) 比较, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 马来酸左旋氨氯地平能够明显降低老年高血压患者收缩压以及舒张压, 不良反应少。

关键词：高血压,氨氯地平,治疗结果

参考文献

[1] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南 (2011年修订版) [M].北京:人民卫生出版社, 2011:55-60.

[2] 戚群燕.马来酸左旋氨氯地平与缬沙坦联合治疗老年高血压疗效观察[J].医学信息:中旬刊, 2011, 24 (3) :1099-1100.

[3] 李芳, 蔡辉.马来酸左旋氨氯地平在高血压治疗中的使用心得[J].继续医学教育, 2013, 10 (23) :39-40.

[4] 马丽媛, 王文, 邓卿, 等.马来酸左旋氨氯地平治疗对高血压患者动态血压和左心室质量的影响[J].中华高血压杂志, 2013, 9 (7) :780-783.

[5] 张慧敏, 黄建凤, 吴海英, 等.马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗轻中度原发性高血压[J].中华高血压杂志, 2010, 18 (7) :648-652.

[6] 马文君, 张宇清, 刘力生, 等.中国高血压最佳治疗情况调查难治性高血压亚组分析[J].中华高血压杂志, 2012, 3 (20) :242-245.

马来酸左旋氨氯地平片 篇5

1 资料和方法

1.1 病例选择

根据《中国高血压防治指南》的诊断标准, 选择轻中度原发性高血压患者60例, 测坐位血压3次, 取3次读数的平均值, 收缩压 (SBP) 140~179mm Hg, 舒张压 (DBP) 91~109mm Hg。将病例随机分为治疗组 (玄宁组) 30例和对照组 (利焕组) 30例。60例患者, 男性36例, 女性24例。年龄36~66岁, 平均为 (48.2±9.8) 岁。入选者均严重的肝肾功能障碍、急性心肌梗死、心功能不全、糖尿病、甲状腺功能不全、排除继发性高血压。

1.2 治疗方法

治疗组服用玄宁 (石家庄欧意药业有限公司产品, 2.5mg/片) , 每次2.5mg, 1次/d, 晨起口服, 治疗后有2例增加到5mg/d;对照组服用利焕 (南京白敬宇制药厂产品, 10mg/片) , 每次10mg, 2次/d, 晨起和傍晚各服1次, 治疗后有5例增加剂量至20mg, 2次/d。治疗期间不用其他降压药物, 疗程4周。

1.3 观察项目

所有患者到门诊后静息15min, 使用台式水银柱血压计测量同侧上肢血压。每次随访时间为上午8~10点, 每次测坐位血压3次, 取其平均值, 同时记录心率。并观察和记录用药后各项不良反应。

1.4 疗效判断标准

以治疗后血压与基础血压比较, 将疗效分为: (1) 显效:舒张压下降>10mm Hg, 并降至正常; (2) 有效:舒张压下降<10mm Hg, 并降至正常或收缩压下降>20mm Hg; (3) 无效:未达到以上两项标准。

1.5 统计学方法

计量资料用均数±标准差表示, 治疗前后用配对t检验, 组间比较用成组设计的t检验。计数资料用χ2检验, P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血压的变化

治疗前两组收缩压、舒张压比较P>0.05, 差异无统计学意义。与治疗前比较, 两组患者收缩压与舒张压明显下降, P<0.01, 差异有统计学意义, 见表1。

注:治疗前、后血压比较, *P<0.01

2.2 两组降压疗效比较

两组治疗后显效率均随着疗程的延长而增加, 治疗组显效率达86.8%, 对照组达80.1%, 两组间显效率对比无统计学上的差异 (P>0.05) , 见表2。

注:两组间显效率比较x2=0.48, P<0.05

2.3 两组治疗期间对心率均差异无统计学意义影响。

2.4 不良反应

治疗组出现头痛1例, 心悸1例, 比例为6.5%;对照组出现心悸2例, 踝关节轻度水肿3例, 轻度头痛4例, 面部潮红3例, 其中头痛同时出现面部潮红2例, 比例达33.2%。对照组的不良反应明显高于治疗组, 统计学上差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

高血压是常见的循环系统疾病, 是心血管疾病死亡的主要原因之一, 因此高血压患者首先应该降低血压。有关钙拮抗剂的临床试验指出, 经过抗高血压治疗至少可以减少40%~60%病例死亡。马来酸左旋氨氯地平是第3代二氢吡啶类钙拮抗剂。其终末消除半衰期为35~50h, 1次/d, 连续给药7~8d后血药浓度达稳定, 虽然药物作用出现迟, 但持久恒定, 能维持24h有效血药浓度[1]。本研究观察到, 1次/d玄宁, 2.5~5.0 mg, 可有效维持24h降压疗效, 整个治疗期间血压下降平稳而持久, 由于其半衰期长, 偶而漏服仍能使血压稳定在理想水平。而且1次/d给药, 提高了患者用药的依从性。

氨氯地平是左旋体与右旋体各一半的混合体, 美国的专利文献证明其降压作用来自于左旋体, 而右旋体只带来副作用[2]。因此马来酸左旋氨氯地平会有良好的降压作用, 而且它的不良反应会低于其他钙拮抗剂。本组研究表明玄宁和利焕均有显著地降低轻、中度原发性高血压患者的血压。两组不良反应比较有明显的差异, 玄宁较少, 而利焕主要为心悸、头痛及面部潮红等。但均无因明显的体位性低血压而需停药者。与文献报道相似[3]。可以认为马来酸左旋氨氯地平是一种有效、安全、服用方便的抗高血压药物, 适用于轻、中度高血压患者的降压治疗。

参考文献

[1]陈东堂.马来酸左旋氨氯地平治疗原发性轻中度高血压132例[J].临床疗效观察, 临床医学, 2006.

[2]Arrowsmith, J E, Campbell S F, Croes P E, et al.Long-acting dihydropyridine calcium antagonists.1, 2-Alkoxymethel derivatives incorporating basic substituents[J].J.Med Chem, 1986, 29:1696-1702.

马来酸左旋氨氯地平片 篇6

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2015年8~12月初步诊断为高血压病, 未经降压药物干预治疗患者100例作为观察对象。纳入标准:均符合中国高血压病防治指南 (2005年) 中制定的关于高血压病的定义和分类标准[1], 且患者及其家属均知情同意。排除标准:严重心脑血管疾病、急慢性肾功能不全、孤立肾、肝肾功能不全、糖尿病、继发性高血压病等。随机分为研究组和对照组各50例。研究组男29例, 女21例, 年龄 (47.5±1.2) 岁;高血压轻度31例, 中度19例;平均血压 (155.50±15.12/110.30±10.02) mm Hg。对照组男27例, 女23例, 年龄 (48.2±1.4) 岁;高血压轻度32例, 中度18例;平均血压 (155.20±10.03/100.80±10.18) mm Hg。2组年龄、性别、病情等方面比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。

1.2 方法

将100例患者根据第6版内科学按低中危及高危高血压病进行分组[2], 对低危、中危高血压病患者先予行为干预3~6个月, 然后决定是否开始药物治疗。研究组给予左旋氨氯地平片2.5mg口服, 每天1此。对照组给予硝苯地平缓释片10mg口服, 每天2次。

1.3 观察指标

治疗前及治疗4周、16周后监测2组患者的坐位血压, 被测前休息5min, 呼吸平静, 固定标准水银柱血压计计量。记录24h动态血压监测 (ABMP) 情况。治疗期间禁止服用咖啡、烟酒等刺激类食物, 正常作息。记录不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

显效:患者舒张压下降>10mm Hg, 并降至正常 (<90mm Hg) , 或收缩压下降>20mm Hg。有效:患者坐位舒张压下降<10mm Hg, 且降低至正常, 或者收缩压下降10~19mm Hg。无效:以上标准患者均达到。总有效率= (显效+有效) /总例数×100%。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件对数据进行统计分析, 计量资料以±s表示, 组间比较采用t检验;计数资料以率 (%) 表示, 组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

研究组总有效率为96.0%, 对照组为92.0%, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。

2.2 24h动态血压变化情况

2组治疗后血压均较治疗前降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;2组治疗后收缩压和舒张压比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。

注:与同组治疗前比较, *P<0.05

2.3 不良反应

研究组发生不良反应8例 (16.0%) , 其中头痛和面红各2例, 心悸3例, 恶心1例。对照组发生不良反应21例 (42.0%) , 其中头痛7例, 面红和心悸各5例, 恶心和水肿各2例。研究组不良反应发生率低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。

3 讨论

高血压病越来越普遍, 而且高血压又是心脑血管病的重要危险因素, 治疗不及时会导致脑出血、心肌梗死、肾功能衰竭, 甚至失明和猝死。有研究报道, 苯磺酸左旋氨氯地平片及硝苯地平片为代表的二氢吡啶类钙通道拮抗剂在临床治疗原发性高血压病方面发挥了积极作用。本研究结果显示, 2组治疗后收缩压和舒张压均较治疗前下降, 提示左旋氨氯地平和硝苯地平均能降低血压, 且两种药物均能有效控制24h血压, 具有肯定的降压效果。

二氢吡啶类钙通道拮抗剂能选择性地抑制钙离子跨膜进入平滑肌及心肌细胞, 有效地调节细胞内钙离子水平, 使其保持正常的功能, 从而舒张冠状血管和全身血管, 增加冠状动脉血流量, 降低血压水平, 目前已在高血压病和心绞痛患者的临床治疗中广泛应用[3]。而左旋氨氯地平作为第3代二氢吡啶类钙通道拮抗剂, 与硝苯地平相比, 其作用比较缓和, 时间比较持久。本研究结果显示, 2组总有效率比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 研究组不良反应发生率低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 分析原因可能与其为水合剂, 生物利用度高有关。

摘要：目的 比较苯磺酸氨氯地平片和硝苯地平控释片治疗原发性高血压病的疗效。方法 选择初诊为高血压病且未经降压药物干预治疗的100例作为观察对象, 随机分为研究组和对照组各50例。研究组给予左旋氨氯地平片治疗, 对照组给予硝苯地平片治疗。观察2组临床疗效、24h血压变化情况及不良反应发生率。结果 2组治疗后血压均较治疗前降低, 差异有统计学意义 (P<0.05) ;2组治疗后收缩压和舒张压比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。研究组总有效率为96.0%, 对照组为92.0%, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。研究组不良反应发生率为16.0%, 低于对照组的42.0%, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 左旋氨氯地平片和硝苯地平控释片两者均为安全有效的降压药物, 但前者不良反应较少, 临床耐受性良好。

关键词：苯磺酸氨氯地平片,硝苯地平控释片,降压效果,安全性

参考文献

[1]贾坦, 张李军, 战义强, 等.苯磺酸左旋氨氯地平片治疗轻中度高血压的疗效和安全性[J].中华心血管病杂志, 2013, 4 (14) :301-303.

[2]叶任高.内科学[M].6版.北京:人民卫生出版社, 2006:247.

马来酸左旋氨氯地平片 篇7

苯磺酸左旋氨氯地平片是一种钙通道阻滞剂类的降压药, 是很强的外周和冠状血管扩张剂。它有2种临床作用: (1) 高血压, 用于轻度和中度的高血压患者 (单独或与其他药物合并使用) ; (2) 心绞痛, 尤其是自发性心绞痛 (单独或与其他药物合并使用) 。苯磺酸左旋氨氯地平具有很好的耐受性, 与其他心血管药物联用引起的副作用小, 且起效缓和, 作用长效, 一天服用一次即可。苯磺酸左旋氨氯地平是在“苯磺酸氨氯地平”的消旋体分子中进行手性拆分, 将容易引起水肿等副反应而没有降压作用的右旋体拆除, 保留有降压作用的左旋体。

本文对苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及其质量控制进行了研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器

HTD柱式料斗混合机 (浙江迦南科技股份有限公司) ;P2020压片机 (南京菲特压片机械有限公司) ;YD-20智能片剂硬度仪 (天津鑫洲科技有限公司) ;RC806溶出试验仪 (天津市天大天发科技有限公司) ;UV-2550紫外分光光度计 (日本岛津公司) ;Agilent 1260高效液相色谱仪 (美国Agilent公司) 。

1.2 试药

苯磺酸左旋氨氯地平 (武邑慈航药业有限公司, 批号:20130301) , 微晶纤维素 (上海昌为医药辅料技术有限公司, 批号:PN11823824) , 预胶化淀粉 (安徽山河药用辅料股份有限公司, 批号:130120) , 硬脂酸镁 (安徽山河药用辅料股份有限公司, 批号:130325) , 二氧化硅 (安徽山河药用辅料股份有限公司, 批号:130115) , 磷酸氢钙 (湖州展望药业有限公司, 批号:20130206) , 低取代羟丙基纤维素 (安徽山河药用辅料股份有限公司, 批号:130117) 。苯磺酸左旋氨氯地平片对照品 (中国食品药品检定研究院, 批号:100546-201103) , 盐酸分析纯 (天津市科密欧化学试剂有限公司, 批号:20130515) 。

2 制备工艺

2.1 处方筛选

苯磺酸左旋氨氯地平片为普通片剂。每片含苯磺酸左旋氨氯地平3.46 mg, 以左旋氨氯地平计为2.5 mg。根据苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末、无臭、味微苦、有引湿性的性质, 结合普通片剂处方组成和制备要求, 设计处方时主要考虑辅料对药物的溶出度影响以及制备片剂过程中可压性等情况, 设计了如表1所示的3种处方进行试制。

本片剂采用粉末直接压片工艺。此工艺相比于湿法制粒工艺突出的优点是省时节能、工艺简便、工序减少。但是, 它要求药物粉末具有相当好的可压性及流动性, 因此处方中必须有可用于粉末直接压片的辅料。预胶化淀粉具有良好的可压性、流动性、干粘合性和自身润滑性, 并有较好的崩解作用, 常用于粉末直接压片。故表1中3个处方中均把预胶化淀粉作为填充剂。处方1中磷酸氢钙为另一种填充剂, 低取代羟丙基纤维素为崩解剂, 硬脂酸镁为润滑剂;处方2与处方1不同的是, 减少了磷酸氢钙的用量, 加入微晶纤维素作为填充剂, 微晶纤维素具有较强的结合力与良好的可压性, 还有一定的崩解作用;处方3与处方1相比, 去掉了磷酸氢钙和低取代羟丙基纤维素, 减少了预胶化淀粉和硬脂酸镁的用量, 增加了微晶纤维素用量, 还增加了二氧化硅作为助流剂。

单位:g/万片

2.2 工艺操作

因活性成分苯磺酸左旋氨氯地平在处方中所占比例较小, 不易混合均匀, 故还需通过将主药与一种填充剂逐级递加混合来保证混合的均一性。具体操作步骤如下:

(1) 将以上3种处方中涉及的物料过80目筛, 并按每个处方量逐一进行称量, 备用。

(2) 将称量好的苯磺酸左旋氨氯地平与等量的预胶化淀粉在适当的小料斗混合10 min, 再加入与混后粉等量的预胶化淀粉混合10 min, 最后加入剩余的预胶化淀粉和处方中的其他物料混合30 min。

(3) 混合完毕, 在料斗的上中下3层取样, 检测混后粉的含量及含量均一度。根据检测结果计算理论片重。

(4) 将混合均匀的中间体粉末加入到压片机内进行压片。在压片开始、中间、结束前取适量样品检查其外观是否光滑, 无裂片、松片等, 并测定其硬度、溶出度和含量。

3 质量控制

3.1 含量测定方法

照高效液相色谱法 (中国药典2010版二部附录V D) 测定色谱条件与系统适用性试验:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;0.03 mol/L磷酸二氢钾溶液—甲醇 (25:75) 为流动相;检测波长为238 nm, 理论板数按左旋氨氯地平峰计算应不低于500。

对照品溶液的制备:取苯磺酸左旋氨氯地平对照品17 mg, 精密称定, 置100 m L量瓶中, 加流动相溶解并稀释至刻度, 摇匀, 精密量取5 m L, 置25 m L量瓶中, 加流动相至刻度, 摇匀, 即得。

测定法:取本品10片, 精密称定, 研细, 精密称取适量 (约相当于左旋氨氯地平2.5 mg) , 置100 m L量瓶中, 加流动相适量, 超声处理30 min, 冷却至室温, 加流动相至刻度, 摇匀, 滤过, 取续滤液, 作为供试品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL, 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 按外标法以峰面积计算, 即得。本品含苯磺酸左旋氨氯地平, 按左旋氨氯地平计应为标示量的93.0%~107.0%。

3.2 溶出度测定方法

取本品, 照溶出度测定法 (中国药典2010版二部附录XC第三法) , 以盐酸溶液 (9→1 000) 200 m L为溶剂, 转速为50 r/min, 依法操作, 经过30 min后, 取溶液适量, 滤过, 取续滤液作为供试品溶液;另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品17 mg, 精密称定, 置100 m L量瓶中, 加甲醇2 m L溶解后, 加盐酸溶液 (9→1 000) 稀释至刻度, 摇匀, 精密量取5 m L, 置50 m L量瓶中, 加盐酸溶液 (9→1 000) 稀释至刻度, 摇匀, 作为对照品溶液。取上述2种溶液照紫外—可见分光光度法 (中国药典2010版二部附录ⅣA) , 在238 nm的波长处分别测定吸收度, 计算每片的溶出量, 限度为标示量的80%, 应符合规定。

3.3 检验结果

按上述方法检验3个处方试制的样品结果如表2所示。

通过以上处方的试制结果比较, 处方3为最佳处方, 其片剂硬度合适, 不易散, 且溶出度较好。

4 工艺验证

按处方3及2.2所述工艺操作步骤进行苯磺酸左旋氨氯地平片工艺验证, 连续生产3批, 批量为5万片。检验结果如表3所示。说明苯磺酸左旋氨氯地平片生产工艺可行, 工艺流程及工艺参数能够保证产品质量可靠稳定。

5 结语

本文以片剂的外观、硬度、溶出度及含量为评价指标, 进行了处方筛选, 制备苯磺酸左旋氨氯地平片。最终确定的处方为苯磺酸左旋氨氯地平34.6 g, 微晶纤维素507 g, 预胶化淀粉268 g, 二氧化硅3.6 g, 硬脂酸镁1.8 g。用此处方进行工艺验证得到了外观较好、硬度适宜且溶出度及含量均符合标准的产品, 进一步表明该处方工艺稳定、合理可行。

摘要：从仪器与试药入手, 介绍了苯磺酸左旋氨氯地平片的制备工艺及质量控制方法, 并通过工艺验证进一步考察了制备工艺的稳定性。其制备过程简单, 质量可控, 符合大规模生产的条件。

关键词：苯磺酸左旋氨氯地平片,紫外-可见分光光度法,高效液相色谱法,溶出度

参考文献

[1]蒋宇丹, 卜宇倩, 张裕, 等.苯磺酸左旋氨氯地平片在不同介质中的溶出度[J].上海医药, 2012, 33 (23)

[2]郑敏.苯磺酸氨氯地平片的制备工艺研究[J].内蒙古医学杂志, 2012, 44 (9)

马来酸左旋氨氯地平片 篇8

1 资料与方法

1.1 一般资料

统计我院诊治的98 例高血压患者的临床资料,所有研究对象均满足《中国高血压防治指南》诊断标准。其中对照组中男性患者26 例,女性患者23 例,年龄在45-76 岁,平均年龄在(53.64±4.25)岁,病程在3-12 年,平均病程在(7.45±3.58)年,高血压分级标准中I级有20 例,II级有16 例,III级有13 例;观察组中男性患者28 例,女性患者21 例,年龄在44-75 岁,平均年龄在(54.38±4.64)岁,病程在2-14 年,平均病程在(7.86±4.58)年,高血压分级标准中I级有23 例,II级有14 例,III级有12 例。统计分析观察组与对照组两组患者临床资料中的差异性,未见显著性差异(P>0.05),存在可比性。

1.2 方法

所有患者均对高血压危险因素予以积极控制,嘱患者低盐低脂饮食,注意休息,在治疗期间避免过度的体力劳动,保持心情愉悦等。对照组予以硝苯地平口服治疗,10mg/次,每日2 次;观察组则予以苯磺酸左旋氨氯地平口服治疗,2.5mg/次,每天1 次。

1.3 疗效判定标准

经治疗后患者舒张压下降>10mm Hg,或血压恢复正常或者血压下降达到20mm Hg及以上视为显效;当患者舒张压下降<10mm Hg,恢复正常或者下降10-20mm Hg或者收缩压下降>30mm Hg视为有效;当患者经治疗后未达到以上条件或较前加重视为无效。

1.4 统计学处理

利用版本是SPSS18.0 的软件统计分析数据资料,计量数据与计数资料表示分别利用(±s)、%,并分别完成t、χ2检验,P<0.05 说明组间比较具备统计学意义。

2 结果

2.1 对比观察组与对照组患者的临床治疗效果

观察组患者的治疗有效率与对照组之间存在显著性差异(P<0.05),存在统计学意义。详细情况见表1。

2.2 两组患者在治疗前后其平均血压间变化的对比

患者在治疗前收缩压及舒张压比较,无显著性差异,P>0.05;经治疗后观察组患者的血压改善显著,具有显著性差异(P<0.05),具有统计学意义。详细情况见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

观察组患者的不良反应发生率与对照组之间的差异性显著(P<0.05),存在统计学意义。详细情况见表3。

3 讨论

高血压是心脑血管相关疾病的重要危险因素之一,有高血压引起的相关并发症能损伤患者的主要脏器功能,会对高血压患者的生活质量产生影响,还会对患者的生命安全产生一定程度的威胁[2]。在为患者进行临床诊疗时,应用方便、安全、降压好、药效持久的药物,对患者的血脂血糖代谢功能以及肝肾功能等减少一定的影响。

苯磺酸左旋氨氯地平属于钙通道阻滞剂,可对血管平滑肌细胞在通过细胞膜时直接进入细胞进行阻碍,舒张血管平滑肌,发挥出持续稳定血压的效果。并且该药物能对高血压患者心肌肥厚发生逆转作用,从而减少心血管不良事件的发生。苯磺酸左旋氨氯地平还可以对血管产生一定的选择性,自身具备的生物活性因子可有效的对痉挛动脉进行缓解,有选择性的对脑动脉及冠状动脉产生作用[3]。所以该药物能够长期的把血压控制在理想的范围内,并发挥一定程度的抗动脉粥样硬化的作用,另外该药物除舒张血管平滑肌外,还有独特的药代动力学特征,不过起效较为缓慢,但是作用时间长。该药物还是二氢吡啶类拮抗剂的一种,可对内皮细胞功能进行显著的改善,对血小板的聚集进行有效的抑制,以此来发挥扩张血管及抗氧化的作用,从而对内皮细胞进行保护。患者在服药后,能够长期的维持有效的血药浓度等[4]。经本次研究结果显示,观察组患者中治疗有效的有46 例(93.88%),观察组中患者不良反应发生有3 例(6.12%),对照组中患者治疗有效的有42 例(85.71%),发生不良反应情况占20.41%,观察组患者的治疗有效率、不良反应发生率等指标均与对照组的差异性显著(P<0.05),具有统计学意义。证实硝苯地平缓释片和苯磺酸左旋氨氯地平片治疗效果相比较,后者的疗效更佳,较少的不良反应发生,具有较强的安全性等。

综上所述,应用苯磺酸左旋氨氯地平片治疗高血压,可有效改善患者血压情况,提高患者的生活质量,降低不良反应的发生等,在临床治疗中具有重要意义,值得推广[5]。

参考文献

[1]李文安.苯磺酸左旋氨氯地平片治疗高血压临床疗效观察[J].当代医学,2010,16(33):24-25.

[2]高淑华,罗晋武,赵一锦等.苯磺酸左旋氨氯地平片治疗原发性高血压40例[J].中西医结合心脑血管病杂志,2011,09(4):404-405.

[3]徐伟忠,徐开联,付延导等.苯磺酸左旋氨氯地平片治疗高血压的临床研究[J].当代医学,2011,17(29):138-139.

[4]刘国雄.苯磺酸左旋氨氯地平片治疗高血压临床疗效观察[J].黑龙江医学,2013,37(8):700-701.