新版GMP第八章 文件(上)重点问题解答

新版GMP第八章 文件(上)重点问题解答

新版GMP第八章 文件(上)重点问题解答 篇1

第八章 文件管理（上）

质量管理是一个全面、全方位的管理。全面质量管理要靠完善的组织机构、程序、过程和必要的资源在内的质量管理体系来完成。而质量管理体系最完整的表达形式就是一个组织的文件体系，体现在GMP实施上，那就是GMP文件系统。

GMP文件体系统不仅是药企运作的文字依据，也是企业提供给外部质量审计或认证的证明。同时，为企业的质量改进提供了原始依据，也为人员培训及操作评价打下基础。

通过建立与实施GMP文件系统，实现管理工作由“人治”到“法制”的转型，确保药品的生产质量活动“有章可循、照章办事、可以追踪”。从而避免混淆，污染和差错。

GMP文件体系从形式上分为指令性文件与记录两大类。前者称为标准，后者则为实施或执行标准的结果。

指令性文件是标准文件，用以描述完成一项工作的程序。它分为：管理标准、技术标准、工作标准。

管理标准（SMP）：是以“事”为主要对象，包括了管理制度及所有通用性的管理程序，一般不涉及技术性和操作性细节，是非特异性规程。如规章制度（岗位职责），以及厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、生产、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等管理管程。

在GMP管理标准中一定要要明确公司的质量目标和方针，确定组织机构中每个部门/岗位各自的职责权限、工作关系及“交流”方式。以充分体现和发挥不同层次管理者（副总、总监、经理、主管、车间工段长和组长）的“领导作用”，明确处理每一类事物的方针和原则。

管理标准对确保GMP有效实施相当关键。如果岗位职责不明确，就会出现对工作相互推诿的现象。如果横向与纵向的工作关系及“交流”方式不明确，就会导致混乱，各行其事。这就根本谈不上“质量管理体系”，所建立的“GMP文件体系”也如同一堆废纸，中看不中用。

能够制订与执行好管理标准，就能做到“方针政策明确，职责清晰”。技术标准（TS）：是以“物”为主要对象，只为某一具体东西（如产品）所用，是特异性规程。如质量标准、产品生产处方和工艺规程、确认与验证方案及报告等。

就GMP文件系统中的技术标准来讲，除了物料与成品等严格执行已有相关标准外，还应把重点放在工艺规程与“注册工艺”一致性上，以及中间产品质量（控制）标准的合理性与“强制性”上。

虽然目前大多国内企业的产品（尤其是中成药）由于前期研发工作的不严谨，导致了按照注册时的工艺无法生产出合格产品。但生产工艺与注册工艺必须保证一致是GMP法规要求，因此，企业必须加强产品工艺研究，通过再注册等合法手段加以解决。

中间产品质量（控制）标准是企业制定的，必须使其科学、可行，既能确保最终成品出厂是符合国家药品标准，又不增加生产成本（质量标准的过度严格，必然增加生产的难度和生产成本）。

能够制定与执行好技术标准，就可实现“有法可依”。操作标准(SOP)：是以“人”的工作为对象，也叫工作标准。用来从技术性和可行性细节上指导员工如何去完成具体的一件事或进行一项操作。如各种岗位操作规程，各种设备操作、清洁及维护保养操作规程等。

就GMP文件系统中的操作标准来讲，重点要确保符合GMP要求、符合工艺与各种技术参数要求、符合实际情况，切实可行。

能制定与执行好操作标准，就为“按章办事”奠定了坚实的基础。

在这三类指令性文件（标准）中，管理标准是保证，技术标准是基础，操作标准是关键。

记录是历史性文件，用以描述或证明按照指令性文件（标准）完成了什么工作以及完成的情况。它可确保整个企业从管理到操作对GMP的实施都处于“有案可查”的状态，为发现问题后的原因分析与处理改进、责任追究与奖惩提供了依据。

实施记录可分为：过程记录（如岗位操作记录、批生产记录、批检验记录、质量管理记录、工程设备维修记录及各种台帐等）、凭证（如标示物料、设备与操作间等状态的单、证、卡、牌等）或报告（如产品质量回顾分析报告、各种趋势分析报告、内/外部审计报告，以及各种检验报告等）。

虽然由于每家制药企业的规模、产品、人员素质、设施设备水平各不相同，致使质量管理体系的GMP文件体系也不尽相同。但只要在文件制定方面，能够达到“一切行为有标准；一切行为有记录；一切行为有监控；一切行为可追溯”的要求，在文件执行方面，只要所有员工能真正做到“写你所做、做你所写、记你所做、纠你所错、持续改进”，就一定会把GMP管理工作提升到一个新水平。

（一）原则

良好的文件（含记录）是企业“质量保证系统的基本要素”，同时也是质量管理体系的基本要素，同时也是GMP的基本要素。没有文件化的GMP—质量保证系统—质量管理体系，就很难保证，也无法证明企业能够持续生产出质量可靠的药品。因此，新版GMP第一百五十条对GMP文件的重要性做出了定位，并突出强调了要有“书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录”。同样，在第十四章附则的 “GMP术语含义”对文件的解释中，再次加以明确（见第三百一十二条-三十四），旨在突出这些文件的正确制定与严格执行对确保所生产的药品合格具有极其关键的影响，务必加以重视。

新版GMP对文件管理的系统性与严谨性做出了要求，明确指出企业应建立一个文件管理规程，强调了质量管理部门具有对GMP相关文件“进行审核”的义务和责任（见第一百五十一条）。

建立一个用以指导如何设计、制定、审核、批准和发放文件的指导性文件，对文件管理至关重要。它应能反映出各部门在文件管理中的职责范围和如何进行跨部门间的合作，以保证文件系统的严谨性与唯一性。如果对文件管理工作规定不合理或缺乏规定，那所制定的文件从形式上就很难符合GMP文件管理的要求，在实际的跨部门运行中也难以执行。另外，对质量部门必须审核GMP文件的要求，也是为了保证所制定文件的“合规性”。

新版GMP第一百五十二条为新增条款，强调了GMP相关技术文件（如产品生产处方和工艺规程）的内容应与药品生产许可及注册资料保持一致，并提出可对产品质量信息追溯的要求。

为了避免企业内部由于文件的不统一（如已撤销不用的文件、新旧的文件同时存在于工作现场等）而造成混乱，必须建立一个有关“文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁”的操作规程来进行管理（见第一百五十三条），并有相应的“文件分发、撤销、复制、销毁记录。”这就需要做到对文件“运作”的流程概念有一个准确的理解。

其中，“起草”即拟定初稿，是文件从无到有的第一步。“修订”是对已有文件中内容的修正、更新或完善。“审核”是对所起草或修订文件的再“核对”。一般分为技术性审核与法规符合性审核两个方面。“批准”是对文件的最终同意发放执行的确认与认可。“替换”是对使用的现行文件因破损等原因而进行的更换。“撤销”是文件停止使用而进行的“收回”。“复制”是对原版签发文件的复印，以分发给相关执行部门。“保管”对文件的保存与管理。“销毁”是为防止混淆而对收回或非现行版文件进行的破坏性处理。而且，文件的“分发、撤销、复制、销毁”行为均要有记录来加以证明。另外在实际执行中，企业还应注意文件批准后在实施前的培训并记录。

与98版相比，新版GMP在要求对文件的“起草、修订、审核、批准”均需适当人员签名的基础上，增加了需“注明日期”的要求（见第一百五十四条）。

一般来讲，与操作及检验有关的文件均要经过验证。在此特别强调：需经过确认与验证方可生效实施的文件（如工艺规程、清洁操作规程及设备操作规程等），起草日期不得在确认与验证方案之后，审核与批准日期不得在确认与验证报告批准之前，这事关文件真实性问题，日期是不可以随便写的。

文件的起草应该由文件使用与执行部门中具有专业知识和经验的人员来完成。

尤其是操作标准（SOP）的起草，它是工作流程的反映，应当详细描述到操作可以被实施的程度方可指导执行者的操作，只有那些将来要使用这些SOP的人员才对这个工作流程熟悉，才最有资格去起草SOP。只有如实记录下按照SOP操作后的结果，才能了解到操作的实际情况。

因此，如工艺规程、质量标准等应该由最熟悉、最专业的研发人员、生产人员和QC人员来起草。例如在验证方案中, 安装确认（IQ）主要涉及维护,设备/工程部门最熟悉、最专业，运行确认（OQ）主要涉及操作,生产部门最熟悉、最专业，性能确认（PQ）工艺验证（PV）主要涉及生产和取样,生产部门和QC最熟悉、最专业,应当由他们来起草.新版GMP第一百五十一条强调了质量管理部需审核“本规范相关文件”。可见，质量管理部门只是充当文件审核或批准者，只需确保文件有人写，并且得到执行，确保不出现污染、混淆和混批等问题，使人员失误最低即可。很多企业都会犯这样的错误：SOP、工艺规程、验证方案报告都由QA起草。

在具体的GMP文件“起草、修订、审核、批准”实施过程中，一般遵循以下方式办理：文件的起草与修订人一般由文件使用部门中既懂专业技术又有丰富实际操作经验精英来担任，由他们出具初稿。文件审核人由使用部门的经理、主管副总从专业技术角度进行“技术符合性”审核；质量管理部门QA人员、经理或质量负责人从GMP等法规的角度进行“合规性”审核。文件批准人除按照GMP有明确指定性要求执行外，可按企业自已的规定执行。

文件修订可分两种情况：一是因法规标准（如《药品生产质量管理规范》、《中国药典》等）变化引发的系统性修订；二是因相关变更或某个（或某些）文件在执行过程中发现错误或不妥之处而引发的修订。均需由举证人/部门提出文件变更申请，按变更流程执行。

对于文件的分发、替换/撤销、复制、保管、销毁等工作，可按企业的《文件管理操作规程》由质量部指定的文件管理人员与各部门指定的文件分管人员负责办理。

所有经过批准文件的复制由质量管理部文件管理员按分发部门数量复印，加盖“受控章”后分发到相关部门。原版签字文件由质量部归档保管。

在撤销不再执行的文件或用经修订文件替换原文件时，要同时收回旧版文件，以避免操作现场出现不再执行或过期的文件，收回的文件要及时进行销毁处理。文件分发后各相关部门应组织相关培训。

在进行文件的“分发、撤销、复制、销毁”时，一定要及时填写相应的记录。

新版GMP要求文件要标明“题目、种类、目的以及文件编号和版本号”，并强调了文字内容要“确切、清晰、易懂，不能模棱两可”（见第一百五十五条）。

其中，文件的“题目”应能清楚交待文件的内容与主题；文件的“种类”用以明确文件的归属类别。“目的”用以明示为什么要制定这个文件，这个文件想要解决什么问题或达到什么效果。文件的“编号”用于确保文件具有“唯一性”、不重复，使各部门用于多方面管理的诸多文件系统条理化和系统化。文件的“版本号”用以表明文件的修订次数。另外，许多企业在文件里写明该文件的适用“范围”及 “职责”，即需要哪些人或部门参与，参与者或部门应该承担何种责任或参与哪些活动。

与98版相比，新版GMP新增了对文件存放的具体的要求，即“分类存放”（见第一百五十六条），以便于在实际工作时随时查阅。同时，新增了对文件复制质量控制的专门要求（见第一百五十七条），即在原版文件复制时，所复制的文件要绝对无误，文字清晰可辨。

出于对“文件系统进行维护”的目的，新版GMP提出了要对文件定期进行审核、修订，以及旧版文件（除留档备查外），不得出现在工作现场，防止被误用的要求（见第一百五十八条）。