马来酸氨氯地平分散片

马来酸氨氯地平分散片（共3篇）

马来酸氨氯地平分散片 篇1

氨氯地平是一种钙离子阻滞剂, 也称钙离子拮抗剂, 可以阻碍钙离子跨膜进入心肌以及血管平滑肌细胞的生物过程。临床上氨氯地平主要起到抗高血压的作用, 其主要的作用机制为直接松弛血管平滑肌, 并可以起到缓解心绞痛的作用, 同时氨氯地平可以起到扩张外周小动脉以及冠状动脉的作用, 可以减少人体总外周血管阻力, 可以解除冠状动脉痉挛, 并且降低患者心脏后负荷, 可以减少心脏的能量消耗以及对氧需求量, 进而缓解患者的心绞痛[1]。目前分散片是一种比较受欢迎的剂型, 这种剂型可以在水中迅速崩解, 并分布均匀。相对普通的片剂和胶囊剂等固体制剂, 分散片的临床优点为服用方便、崩解速度快和吸收快、减少不良反应发生以及生物利用度比较高的诸多特点[2]。本文通过实验对马来酸氨氯地平分散片的处方以及制备工艺进行研究, 现报道如下。

1 仪器与材料

1.1 仪器

电子天平 (BS224S) 、智能崩解仪 (ZBS-6G) 、单冲压片机 (DP-30) 、孟山都硬度测定仪。

1.2 材料

马来酸氨氯地平原料药 (山东济南伟都医药化工有限公司) 、预胶化淀粉 (安徽山河药用辅料有限公司) 、微晶纤维素 (安徽山河药用辅料有限公司) 、硬脂酸镁 (安徽山河药用辅料有限公司) 、交联聚维酮 (安徽山河药用辅料有限公司) 、低取代羟丙纤维素 (安徽山河药用辅料有限公司) 、实验用水 (本实验室自制) 。

1.3 方法

1.3.1 处方设计

《中国药典》对分散片的要求是:必须在3min内崩解, 并且能够通过2号筛, 并且要有比较理想的硬度、可压性、外观、分散度[3]。使用马来酸氨氯地平7.1g、预胶化淀粉30g、交联聚维酮14g、聚维酮8g、硬脂酸镁1g、微晶纤维素123g、二氧化硅1.5g, 乙醇适量。

1.3.2 制备工艺

按照处方量称取马来酸氨氯地平7.1g、微晶纤维素123g、预胶化淀粉30g、交联聚维酮14g, 进行等量递加混合, 再使用聚维酮的乙醇溶液作为粘合剂将药物制成软材, 使用30目筛进行制粒, 在38℃下进行烘干, 使用30目筛进行整粒, 再按处方加入二氧化硅、硬质酸钠、低取代羟丙纤维素混合均匀后, 使用单冲压片机进行压片。

1.3.3 观察指标

观察制成的马来酸氨氯地平的崩解度, 外观情况, 硬度, 溶出度情况。

2 结果

2.1 马来酸氨氯地平分散片的崩解度

取按照本处方和制备工艺所制成的马来酸氨氯地平分散片, 参照《中国药典》中崩解度的测试方法, 取2片, 在智能崩解仪中加入20℃的水中, 震荡3min, 按照本处方和制备工艺所制成的马来酸氨氯地平分散片全部崩解并且均通过2号筛。

2.2 马来酸氨氯地平分散片的外观

取按照本处方和制备工艺所制成的马来酸氨氯地平分散片的外观光洁, 颜色均匀, 没有麻点和片面粉多的情况。

2.3 马来酸氨氯地平分散片的硬度

取按照本处方和制备工艺所制成的马来酸氨氯地平分散片5片, 使用孟山都硬度测试仪测试5次取平均值, 将药片放置在两个压板间, 沿着片剂的直径方向进行加压, 直到片剂破碎, 测定马来酸氨氯地平分散片硬度为 (5.4±0.2) kg。

2.4 马来酸氨氯地平分散片的溶出度

取按照本处方和制备工艺所制成的马来酸氨氯地平分散片, 参照《中国药典》中溶出度的测定方法测试5次取平均值, 使用250mL0.1mol/L的盐酸作为溶剂, 使用溶出度试验仪设置转速为50r/min, 经过20min, 取出10mL溶液, 经过过滤, 使用可见分光光度法进行测试, 另取对照品适量, 使用0.1mol每升的盐酸作为溶剂, 配制成0.01mg/mL的马来酸氨氯地平, 计算出按照本处方和制备工艺所制成的马来酸氨氯地平分散片溶出度为 (90.3±5.12) %。

3 讨论

分散片的制备工艺中, 崩解剂的选择十分重要。本文使用的交联聚维酮是一种高分子的交联聚合物, 具有很好的毛细管活性, 并且水合能力比较强, 在水中不溶解, 但是可以迅速的膨胀115倍, 崩解效果十分理想[4];另一种崩解剂, 低取代羟丙纤维素, 具有比较大的孔隙度和表面积, 有十分理想的吸水量和吸水的速度, 崩解后颗粒比较细小, 对马来酸氨氯地平分散片的快速溶解起着重要的作用。本处方中同时也使用到了一种新型的辅料—预胶化淀粉, 预胶化淀粉是一种使用机械法和加热法让玉米淀粉中部分淀粉的颗粒所破裂成的一种胶状的物质, 还有一部分还保留玉米淀粉的原状态, 所以这种辅料具有崩解和黏合的双重作用。处方中还有一个具有崩解和填充作用的辅料—微晶纤维素, 微晶纤维素是一种有海绵状多孔管结构的物质, 当受到压力时, 微晶纤维素的多孔结构可以从杂乱无章变成线性排列的结构, 具有比较好的塑性, 当制成片剂被人体服用遇到水以后, 水分子可以进入到片剂的内部, 对微晶间的氢键进行破坏, 促使片剂更好的崩解, 在本处方中, 该成分起到了很好的崩解和填充的作用, 很好的调节了马来酸氨氯地平分散片的溶出度。

本文通过实验对马来酸氨氯地平分散片的处方以及制备工艺进行研究。利用该制备工艺制出的马来酸氨氯地平分散片和普通的片剂进行比较, 具有分散的状态好, 崩解的时间短, 药物的溶出比较迅速, 人体的吸收好和生物利用度比较高, 以及不良反应比较少, 服用比较方便等诸多特点, 马来酸氨氯地平分散片可以吞服, 也可以在水中进行分散后和果汁、牛奶一起服用。经试验证明可以在3min内崩解, 并且能够通过2号筛, 硬度适中, 成型性好, 外观光洁, 可以迅速的分散, 符合《中国药典》对分散片的要求。综上所述, 使用该制备工艺制作的马来酸氨氯地平分散片符合《中国药典》中对分散片的制备要求, 溶出度比较高, 崩解迅速, 制备工艺简单, 符合大规模生产要求。

摘要：目的 探讨马来酸氨氯地平分散片的处方以及制备工艺。方法 通过实验对马来酸氨氯地平分散片的处方以及制备工艺进行研究。结果 使用交联聚维酮和低取代羟并纤维素为崩解剂, 预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂, 使用聚维酮-K30作为粘合剂以及二氧化硅和硬脂酸镁为润滑剂制成的马来酸氨氯地平分散片, 可以在3min内崩解, 并且能够通过2号筛, 硬度适中, 成型性好, 外观光洁, 可以迅速的分散, 符合《中国药典》对分散片的要求。结论 马来酸氨氯地平分散片符合分散片的制剂要求, 溶出度比较高, 崩解迅速, 制备工艺简单, 符合大规模生产要求。

关键词：马来酸氨氯地平分散片,处方,制备工艺

参考文献

[1]李进禧, 李玉华.氨氯地平治疗心绞痛55例[J].新药与临床, 1993, 9 (5) :284-286.

[2]罗宏丽.莫索尼定分散片处方及制备工艺研究[J].泸州医学院学报, 2009, 32 (3) :302-302.

[3]马岩, 董新明.马来酸左旋氨氯地平分散片溶出度测定[J].河北化工, 2008 (1) :73-74.

[4]武俊, 邓春玲, 李红艳, 等.马来酸氨氯地平分散片处方及制备工艺研究[J].安徽医药, 2010, 14 (12) :1395-1397.

马来酸氨氯地平分散片 篇2

【规格型号】5mg*14s

【用法用量】1.治疗高血压的初始剂量为5mg，每日一次，大剂量为10mg，每日一次。虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为2.5mg，每日一次;此剂量也可为原使用其它抗高血压药物治疗需加用苯磺酸氨氯地平分散片(久和)治疗的剂量。剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7-14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密观测后，可更快地开始剂量调整。2.治疗心绞痛的初始剂量为5-10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数人的有效剂量为10mg/日。

【不良反应】氨氯地平具有较好的耐受性在安慰剂对照的治疗高血压或心绞痛的临床试验中，常见的不良事件是：自主神经系统：潮红;全身：疲劳;心血管，一般性：水肿;中枢和外周神经系统：眩晕头痛;胃肠道：腹痛恶心;心率/心律：心悸;心理性：嗜睡;在这些临床试验中未发现与苯磺酸氨氯地平分散片(久和)相关的显著的临床实验室检查异常。上市后观察到的较少见不良事件有：自主神经系统：口干，出汗增加;全身：虚弱无力，背痛，全身不适，疼痛，体重增加/减少;心血管，一般性：低血压，晕厥;中枢和外周神经系统：肌张力高，感觉减退/感觉异常，周围神经病变，震颤;内分泌：乳腺增生;胃肠道：排便习惯改变，消化不良(包括胃炎)，牙龈增生，胰腺炎，呕吐;代谢性/营养性：高血糖;肌肉骨骼：关节痛，肌肉痉挛性疼痛，肌痛;血小板/出血/凝血：紫癜，血小板减少性紫癜;心理性：阳萎，失眠，态度改变;呼吸系统：咳嗽，呼吸困难;皮肤/附件：脱发，皮肤变色;特殊感觉：味觉错乱，耳鸣;泌尿系：尿频;血管(心外的)：血管炎;视觉：视力障碍;白细胞/网状内皮系统：白细胞减少;过敏反应罕见，包括瘙痒症、皮疹、血管源性水肿和多形红斑。曾有极罕见的肝炎、黄疸、转氨酶升高的报道(通常伴随与胆汁淤积相一致)。有报告一些严重的需住院治疗的病例与使用氨氯地平有关。但在多数情况下因果关系尚未确定。与其他的钙拮抗剂相似，以下的不良事件也有少数报道，但事件难以与基础疾病的自然病程相区分，如：心肌梗死、心律失常(包括心动过缓室性心动过速和房颤)和胸痛。

【禁忌】对二氢吡啶类药物和苯磺酸氨氯地平分散片(久和)中任何成份过敏的病人禁用。

【注意事项】1.警告：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长或程度加重或发生急性心肌梗塞，其作用机制目前尚不清楚。2.因苯磺酸氨氯地平分散片(久和)的扩血管作用是逐渐发生的，服用苯磺酸氨氯地平分散片(久和)后发生急性低血压的情况罕有报道。然而，有严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意。3.心衰患者的使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。在并非缺血性引起心衰的病人(NYHA-Ⅳ级)进行的长期、安慰剂对照研究(PRAISE-2)中，虽然心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异，但与氨氯地平有关的肺水肿报道有增加。4.肝功能受损患者的使用：与其他所有钙拮抗剂相同，苯磺酸氨氯地平分散片(久和)的半衰期在肝功能受损时延长。但尚未确定相应的推荐剂量。因此，使用苯磺酸氨氯地平分散片(久和)应慎重。5.肾功能衰竭患者的使用：氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性。因此，可以采用正常剂量。苯磺酸氨氯地平分散片(久和)不能被透析消除。

【儿童用药】尚不明确。

【老年患者用药】苯磺酸氨氯地平分散片(久和)血药浓度的达峰时间在老年和年青患者中是相似的，老年患者药-时曲线下面积(AUC)增加和清除半衰期的延长使清除率有下降趋势。有报导在接受相似剂量的氨氯地平时，老年患者具有与年轻患者相同的良好耐受性。因此，老年患者可使用正常剂量。但开始宜用较小剂量，再渐增量为妥。

【孕妇及哺乳期妇女用药】对孕妇用药缺乏相应的研究资料。但动物试验结果显示10mg/kg苯磺酸氨氯地平分散片(久和)可引起大鼠窝仔数减少、死产增加、分娩延迟和滞产，故苯磺酸氨氯地平分散片(久和)只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知苯磺酸氨氯地平分散片(久和)能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。

【药物相互作用】苯磺酸氨氯地平分散片(久和)与下列药物合用时是安全的：噻嗪类利尿剂、а-肾上腺能受体阻滞剂、β-肾上腺能受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药。用人血浆进行的体外研究数据显示苯磺酸氨氯地平分散片(久和)不影响地高辛、苯妥因钠、华法林或吲哚美辛的血浆蛋白结合率。其他药物对氨氯地平的作用：西咪替丁：与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。柚子汁：20名健康志愿者同时服用柚子汁和10mg氨氯地平，未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响。铝/镁(抗酸剂)：同时服用铝/镁抗酸剂和单剂量氨氯地平，未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响。西地那非(万艾可)(SILDENAFIL)：单剂量100mg西地那非不影响原发性高血压病人氨氯地平的药代动力学。二药合用，每种药品独立地发挥其降压效应。氨氯地平对其他药物的作用：阿托伐他汀(ATORVASTATIN)同时用10mg氨氯地平和80mg阿托伐他汀，阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。地高辛：合用氨氯地平和地高辛，正常志愿者血浆地高辛浓度或肾脏清除率无变化。乙醇(酒精)：10mg氨氯地平单次或多次给药，对乙醇的药代动力学无影响。华法林：氨氯地平与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。环孢菌素：药代动力学研究表明氨氯地平不明显改变环孢菌素的药代动力学。

【药物过量】现有的资料提示，严重过量能导致外周血管过度扩张，继而出现显著而持续的全身性低血压。使用苯磺酸氨氯地平分散片(久和)过量可洗胃。引起明显低血压时，要求积极的心血管支持治疗，包括心肺功能监护、抬高肢体、注意循环血量和尿量，为恢复血管张力和血压，在无禁忌症时亦可采用血管收缩剂。静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂的效应也是有益的。由于苯磺酸氨氯地平分散片(久和)与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。

【药理毒理】苯磺酸氨氯地平分散片(久和)为钙离子阻滞剂(亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。

【药代动力学】尚不明确。

【贮藏】密封。

【包装】5mg*14s/盒。

【有效期】24月

【批准文号】国药准字H0298

【生产企业】南通久和药业有限公司

马来酸氨氯地平分散片 篇3

1 材料

1.1 药品与试剂

受试药：石家庄制药集团欧意药业有限公司生产的马来酸左旋氨氯地平分散片（2.5mg/片，批号：050201）。参比药：石家庄制药集团欧意药业有限公司生产的马来酸左旋氨氯地平片（2.5mg/片，批号：022060721）。马来酸左旋氨氯地平对照品（含量99.2%，河北省药检所提供），氯硝西泮（内标，中国药品生物制品检定所提供），甲醇（Fisher化学公司），醋酸氨（美国TEDIA公司），甲酸（天津市光复精细华工研究所），甲醇、醋酸氨、甲酸均为色谱纯，实验用水为娃哈哈饮用纯净水。

1.2 仪器

美国ABI公司API 4000型液相色谱—三重四级杆质谱联用仪，配有电喷雾离子源（ESI源），带Analyst 1.4分析软件；Agilent 1100高效液相色谱仪带自动进样器。

2 方法与结果

2.1 方法

2.1.1 受试者的选择

受试者均为男性，20例，年龄为20～27岁，体质量55～76.5kg，身高为164～183cm，无烟酒嗜好。试验前经病史询问、体格检查和实验室检查未发现异常。受试者无药物过敏史和药物依赖史，无精神病史以及其他慢性病史。2周内未服任何药物。试验经伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

2.1.2 分组与给药

采用双周期、随机、交叉试验设计，20例受试者随机分成两组。给药剂量为5mg。洗脱期为14d。试验前禁食12h，试验当天早晨空腹，参比及受试制剂用200mL温开水送服。受试者服药后禁食2h。服药2h后方可饮水，4h后给予同一清淡饮食。服药前取空白血样（0h）、服药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120h从静脉采血3mL。立即离心，血浆于-20℃保存待测。第一轮试验于120h后结束。经过14d洗脱时间后开始第二轮试验。

2.1.3 色谱/质谱条件[6,7]

色谱条件：预柱（保护柱）：C18 4×3.0mm(Phenomenex,Torrance,CA,USA）；分析柱：Atlantis C18,3μm,100×2.1mm(Waters公司，LOT:186001295）；流动相：甲醇：2mmol/L醋酸氨+0.5%甲酸水溶液（60∶40,v/v）；流速：0.3mL/min；进样量：20μL；柱温：20℃。

质谱条件：离子源为大气压化学电离（ESI）源；喷雾电压IS为5000V；雾化温度为450℃；雾化气NEB(GAS 1）为40 L/min；帘气CUR为35L/min；碰撞气CAD为6L/min，辅助气AUX(GAS 2）为50L/min；检测方式为正离子多离子反应监测（MRM），用于定量分析的离子反应分别为m/z 409.2→m/z 238.1（左旋氨氯地平），m/z 316.0→m/z 270.0（内标，氯硝西泮），碰撞诱导解离（CID）电压分别为15V（左旋氨氯地平）和35V（氯硝西泮）。

2.1.4 血浆样品的处理

在避光条件下，于100μL标准系列血浆溶液中分别加入100μL甲醇溶液，200μL内标溶液（4.0ng/mL氯硝西泮的甲醇溶液），涡流混合0.5min，离心（10000转/分）5min后，精密吸取100μL上清液置于另一个2mL离心管中，再加入200μL流动相稀释，涡流混合0.5min，取200μL于进样小瓶内，进样20μL进行分析。

2.1.5 标准溶液制备

标准储备液的制备：精密称取马来酸左旋氨氯地平对照品32.1mg（相当于25mg左旋氨氯地平）于25mL量瓶中，用甲醇溶解并定容配成浓度为1.0mg/mL的储备液。

标准溶液的制备：将储备液用血浆按梯度稀释成10、1000、100、20、16、5、1.6、0.5、0.2、0.1µg/mL。

2.1.6 内标氯硝西泮溶液制备

精密称取盐酸氯硝西泮对照品25mg于25mL量瓶中，用甲醇溶解并定容配成浓度为1.0mg/mL的储备液。用甲醇稀释储备液并定容配成浓度为4.0ng/mL的工作液。

2.2 结果

2.2.1 专属性

左旋氨氯地平和内标氯硝西泮一级全扫描质谱主要生成质子化的准分子离子峰[M+H]+，分别为m/z409和m/z316。选择性对准分子离子峰[M+H]+进行二级质谱分析，将待测物及内标物生成的主要碎片离子作为定量分析时监测的产物离子。左旋氨氯地平和内标氯硝西泮生成的主要碎片离子分别为m/z238和m/z270（见图1和图2）。图3中之A、B、C、D、E分别为空白血浆、空白血浆加内标、空白血浆加左旋氨氯地平和内标、服药后血浆样品的代表性色谱图。左旋氨氯地平和内标的保留时间分别约为2.4min和2.7min。结果表明，空白血浆中的内源性物质不干扰左旋氨氯地平和内标氯硝西泮的测定。

2.2.2 标准曲线与定量下限

用空白血浆将标准储备液稀释成不同浓度的混合液，按样品处理方法，得到：左旋氨氯地平的线性范围为0.1～20ng/mL，直线回归方程为Y=0.313X-0.00559，权重为W=1/C2，决定系数（相关系数r的平方）为0.9996，最小检出浓度为0.1ng/mL。

2.2.3 准确度及精密度

分析方法的准确度用相对偏差表示，即测得值的均值与理论值之间的百分偏差。本试验中，左旋氨氯地平（浓度分别为0.2,1.6,16.0ng/mL）的相对偏差均<3.0%。采用单因素方差分析法计算分析方法的日内和日间精密度。结果表明，左旋氨氯地平的日内精密度均<5%，日间精密度均<10%（表1）。

2.2.4 回收率

左旋氨氯地平血浆浓度为0.2,1.6,16.0ng/mL时的回收率分别为95.6%，110.9%和108.6%。内标氯硝西泮的回收率为98.2%。由此结果可见，本实验存在一定的基质正效应，但不影响本方法的测定（表1）。

A:空白血浆;B:空白血浆中加入4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ);C:0.1ng/mL左旋氨氯地平标准血浆溶液加入(Ⅰ)和4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ);D:5.0ng/mL左旋氨氯地平的标准血浆溶液(Ⅰ)和4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ);E:志愿者口服左旋氨氯地平后血浆样品,左旋氨氯地平(Ⅰ)和4.0ng/mL内标氯硝西泮(Ⅱ)

2.2.5 稳定性考察

测定了样品预处理后室温放置4、24h左旋氨氯地平的稳定性，和左旋氨氯地平在血浆中三次冷冻—解冻循环的稳定性，左旋氨氯地平的血浆样品在-30℃冰箱贮存11d的稳定性。结果表明，左旋氨氯地平在血浆中及处理后流动相溶液中稳定。

2.2.6 药时曲线

健康受试者单次口服参比制剂或受试制剂5mg后，平均血药浓度-时间曲线见图4。

2.2.7 药动学参数

马来酸左旋氨氯地平片（R）和受试制剂马来酸左旋氨氯地平分散片（A）的主要药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0→120和AUC0→∞（均数±标准差）见表2。受试制剂对参比制剂的相对生物利用度F（以AUC0→120作为评价依据）为：99%±6%(85%～110%)。

2.2.8 生物等效性

Tmax经非参检验，不同制剂间差异无显著性差异（U=0.878,P=0.380）。AUC0→120、AUC0→∞和Cmax经对数转换后，进行方差分析，结果表明：二者在不同制剂间和不同周期间差异无显著性意义（P>0.05）。Cmax、AUC0→120和AUC0→∞双单侧t检验结果表明thigh和tlow均大于单侧t0.05。受试制剂AUC0→120和AUC0→∞的90%可信区间均未超出参比制剂相应AUC0→120和AUC0→∞的80%～125%的范围；受试制剂的Cmax的90%可信区间，也未超出参比制剂Cmax的70%～143%的范围。以上结果表明，受试制剂马来酸左旋氨氯地平分散片与剂量相同的马来酸左旋氨氯地平片参比制剂在人体的吸收速度和吸收量差异无显著性意义，受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

3 讨论

本试验采用LC-MS/MS法测定血浆中左旋氨氯地平的浓度，较之文献报告的HPLC-UV法及荧光法[8,9,10,11,12]，本法具有专属、快速、灵敏的特点，该法测定左旋氨氯地平的线性范围为0.1～20ng/mL，最低定量浓度为0.1ng/mL。在文中建立的色谱条件下，左旋氨氯地平和内标的保留时间分别约为2.4min和2.7min。左旋氨氯地平及内标的测定均不受血浆中内源性物质的干扰，其回收率及精密度均能达到生物样本测定的要求。