乳腺密度（共3篇）
乳腺密度 篇1
目前现有的乳腺癌风险评估与预测的模型, 都没有将乳腺癌发病原因的复杂性和个人遗传背景等因素考虑进去, 因此也给其带来了一些缺陷和局限性[1]。如Gail模型中家族病史的占比较低, 没有充分重视家族史对个体患病的影响;忽略了年龄因素的重要影响, 尤其是低龄患者多半是因致病基因所致[2]。Gail模型目前的适用范围包括白种人、美国黑人、西班牙人、亚裔美国人等[3]。
本课题从研究乳腺密度、Gail模型中乳腺癌相关风险因素与乳腺癌发生的关系入手, 探讨研究乳腺密度、Gail模型分别在中国妇女乳腺癌风险预测方面的价值。在此基础上, 进一步深入研究乳腺密度联合Gail模型预测中国妇女乳腺癌发生风险的价值, 为临床如何通过筛查发现乳腺癌高发风险患者探索一种新的有效方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料
依托本院承担的2008年卫生部、全国妇联针对35~59岁妇女进行的免费乳腺癌筛查出的10 000余例患者随机抽取其中40例患者。并对2008~2009年度于本院确诊的乳腺癌患者的相关流行病学资料及X线钼靶资料进行搜集, 随机选择40例经病理检查确诊的乳腺癌患者。观察不同诊断方法的评估效果, 其中联合组使用乳腺密度检测联合Gail模型进行评估, 乳腺密度组则单纯通过乳腺密度检查, Gail模型组单纯使用Gail模型评估。
1.2 方法
对所有的乳腺钼靶资料依据2003年美国放射学院的乳腺影像报告数据系统 (BI-RADS) 标准, 采用人工绘制兴趣区的半定量法求出乳腺纤维腺体组织区域占全乳区域的百分比作为乳腺密度[4]。使用乳腺密度检测拟诊乳腺癌主要是通过放射诊断医师在计算机辅助数字化乳房照射中圈出白色区域 (即放射密度) 确定的乳腺密度, 如果超过90%, 则认定为乳腺癌可能, 但仍需经病理组织活检确诊。
1.3 Gail模型建立方法
Gail模型以最初是以284 780名女性为研究基础, 结合入组女性月经初潮年龄、初次生产年龄、既往乳腺活检次数以及直系亲属中乳腺癌发生比例进行的综合评估, 以评估个体女性在若干年后发生腺癌的风险。该模型为NCCN乳腺癌防治策略推荐使用, 由7个评估因子共9个条目组成, 因子内容, 包括:年龄、乳腺疾病史、家族史、初潮年龄、初产年龄、乳腺活检情况、种族。Gail模型可评估个人5年内及终生的乳腺癌发病风险, 认为5年内发病风险≥1.67%则为高风险。
1.4 统计学处理
应用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理, 计量资料以 (±s) 表示, 两组间均数的比较使用t检验, 组间率的比较采用字2检验, P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Gail模型分型结果与病理结果比较
Gail模型分型结果显示, 高风险者拟诊恶性例数多于良性者, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
例
2.2 乳腺密度与乳腺癌病理诊断相关性
乳腺密度结果显示, 拟诊恶性者其乳腺密度为 (91.9±1.4) %高于拟诊良性者的 (36.5±12.6) %, 两组比较差异有统计学意义 (t=27.638, P=0.000) 。
2.3 恶性肠腺癌患者检查结果阳性与病理结果比较
联合组病理相符度为97.5%, 高于乳腺密度组和Gail模型组 (P<0.05) , 见表2。
例 (%)
3 讨论
我国的乳腺癌筛查发展较晚, 且目前没有适用于中国女性的乳腺癌风险预测模型[5]。目前国内外的研究都是建立自乳腺密度是一项独立的危险因素之上的, 没有对其系统综合的研究[6,7]。目前通过有效方法进行及早的发现、诊断及治疗, 是有效防治乳腺癌的关键所在。尤其对于高危人群, 乳腺癌风险评估与预测具有非常重要意义[8]。在欧美国家主要应用Gail模型对乳腺癌发病风险进行评估与预测[9,10]。借助相关测评工具个人也能够方便的进行自己的乳腺癌风险评估和预测。乳腺密度的高低应该是患者受遗传因素及外界环境等多个因素共同作用的结果, 其并非独立的危险因素, 而是众多致癌因素中的一个环节[11]。本研究主要针对乳腺密度及Gail模型内风险预测因素进行研究, 以找到适合我国女性的风险预测模型, 从而实现及早发现、诊断、治疗, 实现有效控制乳腺癌死亡率的目标。本研究通过对我国免费乳腺癌筛查项目的10 000余例确诊良性乳腺癌的患者进行随机抽取40例患者, 收集统计Gail模型相关因素:第1次月经年龄、第1次生产年龄、进行乳腺活检次数及结果。
本组发现联合组病理相符度高于单纯使用乳腺密度或者Gail模型者, 虽然单独使用通过乳腺密度检查, 其中低密度者发生乳腺癌的几率相对较小, 但是目前对于乳腺密度与乳腺癌的关系, 其对乳腺密度增高的主要因素是腺体上皮还是间质组织, 或者是两者的共同影响导致仍不明确, 且无定量标准, 而联合组在联合Gail模型与乳腺密度检查发现, 其诊断符合率接近病理检查结果。其中Gail模型分型为高危, 且乳腺密度增高者, 其发生乳腺癌的几率显著增加。就此将乳腺密度作为一项独立的乳腺癌风险因子是不行的。Gail乳腺癌风险评估模型, 模型包括7个评估因子:患者年龄、患者乳腺疾病史、患者家族病史、第1次月经年龄、第1次生产年龄、乳腺检查结果、种族[12,13,14,15]。本研究发现, Gail模型对女性乳腺癌, 高风险人群预测及评估有效性较高, 但Gail模型是针对白种人进行研究的, 而中国妇女在饮食结构, 生活习惯等方面与白种人有明显不同, 因此不能直接套用在我国妇女乳腺癌的研究中, 但可作为一般人群中筛选乳腺癌高危人群的主要依据[16]。
通过本研究笔者认为, 乳腺密度联合Gail模型预测乳腺癌, 能提高其诊断乳腺癌符合率, 利于对高风险人群进行早期干预, 达到降低乳腺癌死亡率的目的。
摘要：目的:探讨乳腺密度联合Gail模型对女乳腺癌诊断的临床价值。方法:选择40例患者, 所有患者均病理检查确诊乳腺癌, 联合组使用乳腺密度检测联合Gail模型进行评估, 乳腺密度则单纯通过乳腺密度检查, Gail模型组单纯使用Gail模型评估, 比较各组对乳腺癌诊断的价值。结果:Gail模型分型结果显示, 高风险者拟诊恶性比率多于良性者 (P<0.05) ;乳腺密度结果显示, 拟诊恶性者其乳腺密度高于拟诊良性者 (P<0.05) ;联合组病理相符度为97.5%, 高于乳腺密度组和Gail模型组 (P<0.05) 。结论:乳腺密度联合Gail模型预测乳腺癌, 能显著提高其诊断乳腺癌符合率, 利于对高风险人群进行早期干预, 达到降低乳腺癌死亡率的目的。
关键词：乳腺密度,Gail模型,乳腺癌
乳腺密度 篇2
1 材料与方法
1.1 材料
乳腺小叶性肿瘤标本(包括乳腺小叶上皮内病变和浸润性小叶癌)取自中国大连大学附属中山医院乳腺外科2004年至2010年118例手术患者,年龄28~71(平均57)。乳腺小叶上皮内病变标本89例(低级别LIN 27例,中级别LIN 38例,高级别LIN 24例),其中39例伴有浸润性小叶癌,其余50例没有浸润性癌;不伴有乳腺小叶上皮内病变的浸润性小叶癌29例。乳腺小叶上皮内瘤变标准见表1。抗体MMP-9、CD31、免疫组织化学试剂盒(北京中山生物技术有限公司);显微镜;数码相机。
1.2 方法
1.2.1 免疫组织化学检测
标本经10%中性甲醛固定,常规石蜡包埋后制成4~6µm的组织切片,经如下步骤进行免疫组织化学染色(SP法)。(1)切片60℃烘烤1h后,常规脱腊;(2)3%H2O2甲醇溶液室温浸泡30min,灭活内源性过氧化物酶;(3)切片置于0.01mmol/L的柠檬酸盐缓冲液中,微波100℃10min,进行抗原修复。(4)滴加1∶10正常山羊血清封闭,室温湿盒内孵育40min。(5)加入一抗(MMP-9、CD31),4℃湿盒内过夜18h后,PBS振荡洗涤3次,每次5min。(6)加入生物素标记二抗(1∶100),37℃湿盒内孵育30min后,PBS振荡洗涤3次,每次5min。
(7)加入辣根过氧化物酶,37℃湿盒内孵育30min后,PBS振荡洗涤3次,每次5min。(8)DAB显色,显示时间显微镜下控制。显色结束后,流水冲洗10min。(9)苏木素复染,常规脱水、透明后中性树胶封片。
胞质内出现棕黄色染色颗粒为阳性表达,从表达强度和百分比综合评定,0:无着色;1:微弱着色;2:中度着色;3:强着色。着色百分比0:无;1:1%~25%;2:26%~50%;3:51%~75%;4:76%~100%。综合评分0~2:低表达;3~5:中度表达;6~7:高表达。
1.2.2 微血管密度的测定
用CD31对血管内皮进行标记,血管的结构由至少两个人进行确定,只要细胞CD31表达阳性,即使没有清晰可见的基膜,也认为是血管。下列情况不计数微血管:有血细胞和纤维结构,虽然酷似血管,但没有检测到CD+31的内皮细胞;有出血和炎细胞浸润;有肌性管壁的血管。利用图像分析软件,从具有上皮内瘤变腺泡周边0.5mm的范围进行计数,对于正常乳腺组织,对终末导管小叶单位内的间质进行计数。
1.3 统计学分析
利用统计分析软件SSPS11.5进行统计分析。MMP-9的阳性指数=中度表达或高表达数/总数,各组阳性指数进行比较用四格表的确切概率法。计算每组微血管密度的平均数,再与MMP-9的阳性指数进行相关性分析。P<0.05被认为具有统计学意义。
2 结果
2.1 小叶上皮内瘤变和浸润性癌的关系
在89例小叶上皮内瘤变的标本中,39例(44%)伴有浸润性小叶癌,病变级别越高,伴有浸润性癌的比率越大,二者具有相关性(r=0.279,P=0.000),见表2。
2.2 小叶上皮内瘤变和浸润性小叶癌的MMP-9的表达
MMP-9表达部位在胞质,主要在上皮细胞表达,此外,在间质的纤维母细胞和炎性细胞也偶有表达,见图1。在正常乳腺小叶单位、小叶上皮内瘤变和浸润性小叶癌都有表达,但在正常小叶上皮表达较弱,小叶癌表达较强,在小叶上皮内瘤变,级别越高,MMP-9表达越强。各级别的小叶上皮内瘤变,有和无浸润性癌两组之间MMP-9的表达无明显差异。与正常小叶相比较,低级别小叶上皮内瘤变MMP-9表达指数虽略有提高,但没有统计学意义;中级别、高级别和浸润性小叶癌MMP-9表达指数显著提高(P值分别为0.005、0.000、0.000)。在乳腺小叶上皮内瘤变,中级别和高级别病变MMP-9表达指数明显高于低级别病变(P值分别为0.006、0.001)。浸润性癌与中级别和高级别小叶上皮内瘤变与相比,MMP-9表达指数提高不明显。
2.3 乳腺小叶上皮内瘤变微血管密度的检测及与MMP-9表达的关系
用CD31的表达对微血管密度进行检测,见图2。结果发现小叶上皮内瘤变的间质微血管密度高于正常乳腺组织。且随着小叶上皮内瘤变级别的增高,微血管密度也逐步增高。由于浸润性小叶癌的边缘难以确定,因此没有进行血管密度的检测。对微血管密度与MMP-9阳性表达率进行相关性分析,二者具有相关性(r=0.118,P=0.01),见表3。
3 讨论
在肿瘤的发生过程中,与肿瘤组织紧邻的细胞外基质不仅仅是结构元素,而是与上皮相互作用。一旦合理的上皮-基质平衡被打破,基质被破坏,就会诱导肿瘤的的发生或促进肿瘤的进展,仅仅有上皮的突变是不会发生癌变的,肿瘤的微环境有利于转移的发生;相反,如果消除利于肿瘤发生和进展的基质环境,就会对肿瘤有抑制作用。“组织-微环境”的概念已经被越来越多的学者所接受[4,5]。
对于乳腺癌的发生和演进过程中上皮-基质的相互作用,已经有许多学者进行了研究,Kurose等[4]发现在肿瘤的上皮和基质成分中,都存在高频率的杂合性缺失,并且上皮性突变发生在基质成分的杂合性缺失之前;而另一个研究组[6],也肯定了乳腺癌发生和演进过程中上皮-基质的相互作用,只是认为基质的突变发生在上皮细胞之前。
MMP-9是细胞外基质的系列降解酶之一,活化的MMP-9能够降解基底膜和细胞外基质,在肿瘤的浸润、转移过程中起重要作用,因此MMP-9可能打破上皮-基质平衡诱导或促进乳腺癌的发生。已有研究证实[7]:与正常乳腺组织相比,乳腺癌组织MMP-9过表达,然而之前的研究对象绝大多数是正常的乳腺组织和癌组织,对于乳腺小叶上皮内瘤变MMP-9的表达情况,还没有报导。本研究发现,随着乳腺上皮内瘤变级别的增高,发生浸润性癌的概率也随之增加,但在有浸润性癌和无浸润性癌的乳腺小叶上皮内病变,MMP-9的表达无明显差异,这提示我们:乳腺小叶上皮内病变MMP-9的表达不受旁边的浸润性癌的影响。我们在中级别和高级别乳腺小叶上皮内病变检测到较高频率的MMP-9的表达,与以前的研究一致,在乳腺癌组织内也检测到MMP-9的高表达,三者MMP-9的表达指数相互间没有显著差异,而正常乳腺组织和低级别乳腺小叶上皮内病变却只有少量微弱表达。乳腺小叶上皮内瘤变是一种非浸润性的癌前病变,还没有基底膜和基质的降解,而我们却在中级别和高级别乳腺小叶上皮内病变检测到较高频率的MMP-9的表达,二者似乎矛盾,这可能是通过免疫组织化学检测到的MMP-9包括了具有活性的MMP-9和MMP-9前体,MMP-9前体必须通过某种调控,转化成具有活性的MMP-9,才能发挥作用。存在乳腺小叶上皮内瘤变的MMP-9主要是MMP-9的前体。
肿瘤演进过程中的另一关键步骤是新生血管的形成,本研究中,乳腺小叶上皮内病变微血管密度增高,特别在中级别和高级别乳腺小叶上皮内病变增高明显,与MMP-9同步,微血管密度与MMP-9表达指数正相关。
本研究提示:在癌前病变的中级别和高级别乳腺小叶上皮内瘤变已经为乳腺癌的演进准备了条件,当某种机制被激活,MMP-9前体转化成活性的MMP-9,基底膜和基质被降解,乳腺癌就会发生转移。因此,对于小叶癌,MMP-9和基质中的微血管一样,有可能作为治疗和预防的靶点。
参考文献
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乳腺密度 篇3
1 材料与方法
1.1 临床材料
收集唐山市工人医院2010年12月~2011年12月手术切除的乳腺癌标本60例, 年龄35~72岁, 中位年龄49岁。其中浸润性癌56例, 小叶原位癌4例。肿瘤TNM分期, I期12例, II期21例, III期18例, IV期9例。直径范围1~7 cm, 淋巴结转移者27例, 无转移者33例。所有病例术前均未采用放疗、化疗及内分泌疗;术后均经病理检查确诊。同时收集同期的乳腺纤维腺瘤标本和正常乳腺组织标本各20例作为对照。
1.2 试剂
兔抗人HSG单克隆抗体购自美国Sigma公司, 鼠抗人CD34单克隆抗体、二步法免疫组化试剂盒PV-9000、DAB及枸橼酸盐均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
1.3 免疫组织化学检测
采用PV-9000二步法免疫组化检测系统 (北京中杉金桥生物技术有限公司) 进行染色。一抗选用兔抗人HSG单克隆抗体 (稀释度1∶500) 、鼠抗人VEGF单克隆抗体 (稀释度1∶200) 。用已知的乳腺癌阳性组织切片做阳性对照, 用PBS代替一抗做空白对照。具体实验步骤参照北京中杉二步法免疫组化试剂盒PV-9000说明书进行。微血管密度 (MVD) 采用CD34 (工作浓度1∶50) 标记的微血管数量表示。
1.4 结果判定
HSG阳性染色主要集中于细胞质, 呈棕黄色颗粒, 细胞核有少量表达, VEGF阳性产物主要位于细胞浆或胞膜, 癌巢边缘细胞染色程度较中心部位深, 间质炎细胞及邻近微血管内皮细胞也有不同程度的表达。采用阳性细胞百分比法进行半定量分析, 计数100个细胞呈现的阳性细胞数, 结合显色强弱分别为:阴性 (-) 不显色, 弱阳性 (+) <25%, 中度阳性 (++) 26%~50%, 强阳性 (+++) >50%。微血管密度 (MVD) 首先在低倍镜 (40×) 下观察全部视野, 在每张切片上选择3个富含血管组织的“热点”区, 即棕黄色染色密度最高的区域, 然后在中倍镜 (200×) 下计数热区CD34表达血管数, 由计算机自动标记及分析, 并求和取平均值作为该例MVD。
1.5 统计学方法
所有数据用SPSS 13.0软件包, 对其进行卡方检验, t检验, 单因素方差分析和LSD多重比较及Spearman等级相关分析, 以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 不同乳腺组织中HSG、VEGF和MVD的表达及关系
HSG阳性染色主要集中于细胞质, 呈棕黄色, 细胞核有少量表达。HSG在乳腺纤维腺瘤和正常乳腺组织中阳性表达率分别为75.0%和80.0%, 明显高于乳腺癌组43.3%。VEGF阳性染色主要在细胞浆和细胞膜, 在乳腺纤维腺瘤和正常乳腺组织中少量表达, 其阳性表达率分别为15.0%和5.0%, 明显低于乳腺癌组织中的表达48.3%。CD34阳性产物呈棕黄色的颗粒, 主要定位于肿瘤细胞间质的内皮细胞, 呈环状或点状。在乳腺癌组织中, 围绕着癌巢的新生血管数量明显增加, 血管排列紊乱、密集、扭曲。60例乳腺癌MVD平均为 (28.34±8.79) , 乳腺纤维腺瘤和正常乳腺组织中MVD平均值分别为 (10.23±5.67) 和 (11.53±7.29) , 经单因素方差分析和LSD多重比较, 乳腺癌组与乳腺纤维腺瘤和正常乳腺组比较, 差异有显著性 (P<0.05) 。
2.2 乳腺癌组织中HSG、VEGF和MVD的表达关系
乳腺癌组织中HSG阳性组中MVD的样本均数为 (25.57±6.83) , 阴性组为 (29.56±5.49) , MVD在HSG阳性表达组低于阴性表达组, 差异有显著性 (P<0.05) 。相反, 乳腺癌组织中VEGF阳性组中MVD的样本均数为 (30.69±7.24) , 阴性组为 (23.87±7.09) , MVD在VEGF阳性表达组明显高于阴性表达组, 差异有显著性 (P<0.05) 。Spearman等级相关分析表明在乳腺癌组织中HSG与VEGF的表达呈负相关 (r=-0.795, P<0.05) 。
2.3 乳腺癌组织中HSG、VEGF和MVD的表达与临床病理参数之间的关系
在60例乳腺癌组织中HSG与乳腺癌患者的年龄、肿瘤大小和临床分期无关, 而淋巴结转移组的HSG阳性率明显低于未转移组, 差异有显著性 (P<0.05) 。VEGF和MVD与乳腺癌患者的年龄和临床分期无关, 而随着肿瘤的增大和淋巴结的转移VEGF和MVD的表达明显增高 (P<0.05) 。 (见表1) 。
3 讨论
一直以来, 细胞过度增殖被认为是肿瘤发病的重要原因。增殖抑制基因 (HSG) 是CHEN等[2]利用m RNA差异显示技术从正常血压和高血压大鼠的血管平滑肌细胞中发现的新基因。有研究发现HSG过表达可以诱导血管平滑肌细胞 (VSMC) 周期停滞在G0/G1期, 同时在球囊血管成形术后立即定向局部转染r HSG的措施能够抑制新生内膜的生长和血管壁的重塑, 从而有效的预防再狭窄的发生。最近李鹏飞等[5]的研究也发现过表达大鼠增殖抑制基因 (r HSG-1) 可以上调周期调控蛋白p27Kip1和p21Cip1的表达、下调PCNA的表达、阻滞细胞于G0/G1期, 从而抑制了细胞增殖。提示HSG对认识和治疗包括血管疾病在内的细胞增殖性疾病有重要的启示。另有实验证明[6]HSG与平滑肌α (smooth muscle, SMα) 相互作用, 在血管平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cell, VSMC) 迁移过程中发挥一定作用, 提示HSG可能参与VSMC细胞骨架构成及收缩。本研究发现HSG在乳腺癌组织中的表达明显低于乳腺纤维腺瘤和正常乳腺组织, 且乳腺癌组织中HSG低表达MVD高表达, 在HSG阳性表达组MVD明显低于阴性表达组, 差异有显著性 (P<0.05) 。同时HSG与MVD在淋巴结转移组呈明显负相关 (r=-0.3528, P<0.05) 。这些表明在乳腺癌组织中HSG表达下调, 肿瘤细胞的增殖得不到很好的抑制, 同时周围微血管增生MVD增高, 但新生成的肿瘤血管内皮细胞和平滑肌细胞发育不良, 使血管的通透性增加, 进一步促进了乳腺癌侵袭和转移。
乳腺癌的侵袭和转移是一个十分复杂的过程, 肿瘤的生长不仅肿瘤细胞需要增殖, 而且肿瘤组织需要更多血管为肿瘤细胞增殖和生长提供营养。因此肿瘤组织内的新生血管是肿瘤细胞生长、侵袭和转移的基础[3]。血管内皮生长因子 (VEGF) 是刺激肿瘤血管生成最为关键的生长因子, 其通过旁分泌的形式作用于血管内皮上的特异受体, 引起内皮细胞的增殖、迁移、诱导血管生成, 从而促进肿瘤的生长和转移。同时VEGF也是一种血管通透性诱导因子, 可增加微血管特别是毛细血管后静脉和小静脉的通透性。因此, VEGF是肿瘤微血管生成和侵袭转移的关键因素。顾宇等[7]的细胞体外侵袭实验显示, 在人肝癌SMMC-7721细胞中外加VEGF培养后, 细胞侵袭力明显增强, 提示VEGF可通过自分泌机制上调肝癌细胞的MMP-9表达, 进而促进肿瘤的浸润转移。在正常乳腺导管上皮中VEGF低表达, 而在乳腺癌组织中表达明显增高。本研究发现VEGF和MVD与乳腺癌患者的年龄和临床分期无关, 而随着肿瘤的增大和淋巴结的转移VEGF和MVD的表达明显增高, 差异有显著性 (P<0.05) 。提示VEGF在某种程度上可促进乳腺癌的转移, 这与TOI和李宏江等的研究结果一致[8,9]。
另有研究发现HSG基因能抑制血管内皮生长因子 (VEGF) , 从而抑制内皮细胞的增殖与迁移, 最终引起血管生成抑制而抑制肿瘤生长[10]。同时也有研究表明HSG可能在乳腺癌的发生侵袭及转移过程中发挥着重要作用, 且在乳腺癌组织中HSG的表达与表皮生长因子 (EGF) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 的表达呈负相关[11,12]。本研究表明, 在乳腺癌组织中HSG与VEGF的表达呈负相关 (r=-0.795, P<0.05) , 且MVD在VEGF阳性表达组明显高于阴性表达组, 差异有显著性 (P<0.05) 。表明HSG的低表达和VEGF的高表达促进了肿瘤新生血管的生长, 从而促进了肿瘤细胞的增殖和转移。最近夏耘等[13]研究发现, 转染外源性的HSG后, 肿瘤细胞的增殖明显受到抑制, 且不依赖于内源性HSG水平的高低。提示HSG和VEGF可能与乳腺癌的侵袭和转移密切相关。