羟基喜树碱制剂研究（共6篇）
羟基喜树碱制剂研究 篇1
近年来,原发性肝癌的发病率逐年增加,其中大部分在就诊时已属中晚期,失去外科切除机会,临床治疗首选经肝动脉灌注抗癌药物加栓塞治疗(trans-arterial chemoembolization,TACE)为主的综合治疗。奈达铂(nedaplatin,NBP,学名:顺式-乙醇酸-二氨合铂,cis-diammineglycolatoplatinum,CDGP)为一种新型铂类抗癌药,对头颈部癌[1]、肺癌[2]、食管管癌[3]等有确切的效果,目前关于奈达铂的研究大都集中于此。目前国内外极罕见以奈达铂为主的抗癌药和碘油乳剂经动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治疗Ⅲ期肝细胞癌的报道,其用于肝癌患者的安全性和疗效如何,值得关注。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2006年7月～2009年1月在本院确诊,接受介入治疗的Ⅲ期(日本TNM分期)肝细胞癌患者120例。男性104例,女性16例;年龄20～70岁,中位年龄45岁。均行影像学或血液生化检查。不符合临床诊断标准的病例,采用经影象学引导下穿刺组织学证实。术前Child-Pugh分级:A级75例,B级45例。
1.2 入选标准
(1)年龄在20～70岁之间;(2)经医院伦理委员会审查同意,患者及家属依从性比较好,主动签署知情同意书;(3)诊断明确;(4)患者身体一般状况karnofsky(KPS)评分大于70分。排除标准:(1)患有严重的心、脑、肾、肺疾病;(2)以往化疗造成严重骨髓抑制;(3)近期或既往有精神病史;(4)在本研究中接受过其他药物TACE治疗的;(5)大量腹水。
1.3 治疗方法
采用Seldinger’s穿刺技术,用5F RH导管行肝总动脉造影,明确肿瘤大小、数目及分布情况;有异位血供者,于相应的供血动脉如肠系膜上动脉、胃左动脉、膈下动脉、内乳动脉等进行造影。对于多发肿瘤,使导管头端越过胃肠道、胆囊等空腔脏器供血动脉后进行化疗栓塞;对于单发肿瘤,超选至肿瘤供血动脉后,使导管头尽可能接近肿瘤,然后进行TACE。TACE方案:先采用奈达铂100 mg/m2行肝动脉灌注,然后将羟基喜树碱(OPT)40 mg/m2和超液化碘油(Guerbet公司,法国)混合,用注射器反复抽吸形成乳剂后进行化疗栓塞。
1.4 观察指标
120例患者术前及经TACE术后1～2、4周,分别化验血常规和肝肾功能并观察临床症状及疗效。毒副反应参照WHO抗癌药物毒性分级标准。肝脏功能储备参照腹水、白蛋白、胆红素、肝性脑病以及凝血酶原时间分级记分,采用Child-Pugh分级方法分为A级(5～6分)、B级(7～9分)和C级(10～15分)。疗效评价按WHO标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和病情进展(PD)。CR加PR计算总有效率。随访患者生存期。
2 结果
2.1 用药情况
奈达铂总量140～160 mg,中位值150 mg;羟基喜树碱总量40～60 mg,中位值50 mg,超液化碘油5～40 m L。
2.2 毒副反应
奈达铂联合羟基喜树碱与碘油乳剂的毒性反应主要表现为(见表1):(1)骨髓抑制:其中中性粒细胞计数下降Ⅰ度33.3%,Ⅱ度12.5%,Ⅲ度8.3%。(2)胃肠道反应:主要为恶心呕吐,均为Ⅱ和Ⅲ度。(3)肝功能受损(见表2):术前Child-Pugh A级75例,B级45例;术后21例由A级升至B级,4例由A级升至C级,10例由B级升至C级。本组患者未出现泌尿系统、心脏或神经系统毒性。首次治疗后,腹痛症状及食欲情况明显好转。
例
2.3 近期疗效
本组CR5例,PR89例,SD11例,PD15例,总有效率78.3%。随访5～35个月。120例患者再次接受TACE,仍采用奈达铂+羟基喜树碱碘油乳剂的治疗方案,最多治疗次数为6次。本组患者12例失访,失访时间多为治疗后20～32个月。目前随访3例最长生存时间为35个月。
3 讨论
奈达铂为铂金制剂,化学名称为(Z)-二氨(羟基乙酸-O1,-O2)铂,属细胞周期非特异性抗肿瘤药。奈达铂为顺铂类似物。本品进入细胞后,甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂,水与铂结合,导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成,断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放,产生多种离子型物质并与DNA结合。本品以与顺铂相同的方式与DNA结合,并抑制DNA复制,从而产生抗肿瘤活性。另外,已经证实本品在与DNA反应时,所结合的碱基位点与顺铂相同。
铂类(顺铂,卡铂,奥沙利铂)联合OPT应用治疗肝癌,疗效令人满意。AX ZHU等[4]有关研究报道奥沙利铂应用静脉滴注,治疗晚期肝癌是有效的,患者的半年生存率明显提高。PM PARIKH等[5]研究报道应用顺铂静脉滴注,治疗晚期肝癌是有效的,毒副作用患者可以耐受。W HARADA[6]和KAWAOKA[7]等有关研究报道经肝动脉用顺铂灌注治疗后评估疗效及治疗后副反应,认为顺铂为主的化疗方案对晚期肝癌的治疗是一种较安全有效的抗癌方案,尤其是对术后转移、复发、肝内多发病灶的肝癌患者,仍可取得较好的缓解率,并能减轻肝癌所致的相关症状,且毒性可以耐受,最近的许多报道[8,9,10,11,12]进一步证实这一结论。目前极少关于奈达铂和羟基喜树碱联合静脉滴注治疗肝癌的报道,国内外罕见奈达铂和羟基喜树碱联合超液化碘油经肝动脉介入治疗的研究。张玉勤等[13]研究中探讨不同化疗药物经动脉及静脉途径注射后血浆及组织内药物浓度的变化规律,结果是动脉组注射药物后,血浆药物峰浓度均低于静脉组,而靶组织内药物峰浓度均高于静脉组,认为动脉注射药物较静脉注射有优势。肝动脉是肝细胞癌血供的主要来源,采取经肝动脉灌注奈达铂及羟基喜树碱和碘化油乳化剂具有局部血药浓度高、全身血药浓度低的药代动力学特点,符合奈达铂非细胞周期特异性抗肿瘤药抗癌的要求(高浓度、高强度);同时羟基喜树碱和碘化油乳化剂使得羟基喜树碱缓慢释放,长时间持续作用于肝癌细胞。本研究治疗总有效率为78.3%。因此,TACE与同样剂量化疗药物灌注相比,可以减轻药物的毒性作用,增强栓塞区域的疗效。
骨髓功能正常患者奈达铂常规剂量为100mg/m2。由于奈达铂和羟基喜树碱均有明显的骨髓抑制作用,监测血象至关重要,用药必须谨慎,应考虑蓄积效应。通常认为单药使用时,中性粒细胞绝对数为500×106/L～1 000×106/L,或血小板为50×106/L～100×106/L,药量应减少25%,即25 mg/m2;当中性粒细胞绝对数小于500×106/L,或血小板小于50×106/L时,应当停用。
TACE术后,奈达铂和羟基喜树碱的毒性反应主要表现为骨髓抑制,以白细胞计数下降为主,对血小板影响略小。全部患者在4～8周后,白细胞计数均恢复至正常水平(部分患者使用G-CSF类药物)。消化道毒性主要是肝脏损害和恶心呕吐。本组患者中出现恶心呕吐的临床症状都需要使用中枢性止呕药物加以缓解,顽固性呕吐罕见。35例患者TACE术后出现Child-Pugh分级上升,胆红素升高及血清白蛋白浓度下降是引起Child-Pugh分级上升的主要原因。肝动脉栓塞后可导致部分正常的肝细胞坏死,肝脏胆红素代谢功能下降,同时术后患者进食减少,肝脏合成功能下降会导致血清白蛋白浓度下降。故TACE引起的消化道毒性反应不完全为奈达铂和羟基喜树碱所致,碘油栓塞影响肝脏血供起了重要作用。
综上所述,在对III期肝细胞癌患者进行介入治疗时,用100 mg/m2奈达铂和40 mg/m2羟基喜树碱(NO方案)和超液化碘油乳剂进行化疗栓塞治疗是安全和有效的。
羟基喜树碱制剂研究 篇2
关键词：羟基喜树碱,奥沙利铂,不耐受胃癌
胃癌是胃部常见的恶性肿瘤之一，临床起病隐匿，早期胃癌多无症状，部分患者可有消化不良症状[1]。而大多数胃癌患者在出现临床症状并就诊时已属中晚期。早期胃癌可采取胃部分切除术，进展期胃癌若无远处转移，应尽可能根治性切除[2]。化疗在进展期胃癌的治疗中占重要位置，手术不能发现的亚临床癌灶，是手术后复发的根源，因此胃癌根治切除后均应辅助化疗[3]。虽胃癌对化疗不够敏感，但除早期胃癌患者术后一般无需化疗，其他分期患者在化疗治疗中仍能获益。胃癌常用化疗药物有氟尿嘧啶、替加氟、铂类等。奥沙利铂在胃癌术后化疗中疗效肯定，但其神经系统毒性明显，虽其外周感觉神经病变为可逆的，但随其剂量累积，患者指端麻木、感觉异常等症状持续时间逐渐延长，部分患者因不能耐受其不良反应而终止化疗，此类患者可调用分子靶向药物，但此类药物价格昂贵，基层患者因经济原因大多难以负担其高昂的花费而放弃治疗。我院经多年临床观察发现羟基喜树碱对胃癌治疗疗效肯定而临床不良反应较轻，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2008年1月-2012年1月我科收治的胃癌术后患者34例，均经病理诊断确诊为胃癌，其中男21例，女13例。将所有患者随机分为治疗组及对照组各17例。治疗组男11例，女6例;中位年龄51.2岁。对照组男10例，女17例;中位年龄50.8岁。2组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。化疗前经血常规、肝功能、肾功能、心肌酶、电解质、心电图等检查，明确患者可承受化疗。2组患者体力评分均达70分以上。
1.2 治疗方法
治疗组给予羟基喜树碱6mg/m2第1～5天+亚叶酸钙200mg/m2第1～5天+氟尿嘧啶500mg/m2第1～5天，21d为1个疗程方案，共6个疗程。对照组给予奥沙利铂130mg/m2第1天+亚叶酸钙200mg/m2第1～5天+氟尿嘧啶500mg/m2第1～5天，21d为1个疗程方案，共6个疗程，2组均疗程结束后每3个月复查胸部及上腹部64排CT。在化疗期间给予阿扎司琼、地塞米松、甲氧氯普胺等止吐药物应用并进行水化治疗预防并减轻化疗不良反应，并每隔1个疗程复查胸部及上腹部64排CT进行疗效评价，病情稳定或好转，则继续原方案化疗，病情进展则调整化疗方案。
1.3 观察指标
观察2组临床疗效及不良反应发生情况。
1.4 疗效评定标准
完全缓解(CR):肿瘤完全消失超过1个月。部分缓解(PR):肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。病变稳定(SD):病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。病变进展(PD):病变两径乘积增大超过25%。有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。
1.5 统计学方法
计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ[2]检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效
2组RR及DCR比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。治疗组在化疗期间出现远处转移2例，半年内死亡。对照组在化疗期间出现远处转移3例，半年内死亡。治疗组患者均完成6次化疗，平均无病生存期15.7个月。对照组7例完成6次化疗，其中2例持续指端麻木、感觉异常，4例完成4次化疗，2例完成3次化疗，平均无病生存期15.3个月。对照组不能耐受奥沙利铂化疗患者改用羟基喜树碱治疗仍可耐受化疗。
2.2 不良反应
2组患者大多为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，给予粒细胞集落刺激因子支持治疗后不影响化疗方案的完成，其中少数患者合并感染，给予抗生素应用后感染均得到较好控制。消化道症状多为恶心、呕吐、腹泻，给予止吐、止泻药物应用后均可耐受化疗，治疗组2例患者出现难治性腹泻，给予易蒙停、双歧杆菌三联活菌胶囊治疗后，腹泻症状明显好转，停用化疗后未再出现腹泻症状。对照组大多合并外周神经病变(指端麻木、感觉异常等)，症状程度不一，部分症状轻微患者坚持完成6个疗程方案后症状逐渐消失，部分症状较重患者未能完成6个疗程方案化疗而调用其他化疗方案，少部分患者虽完成6个疗程方案但指端麻木、感觉异常等症状无明显缓解，口服谷维素、维生素B1、甲钴胺等药物亦无明显改善。2组发热、骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组外周神经病变发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
3 讨论
辅助化疗的目的是防止复发与转移，提高生存时间。据国内资料统计而获得根治术的胃癌患者平均5年生存率仅为37%～50%[4,5]，但胃癌的化疗目前尚无“金标准”方案实施，5-Fu单药治疗进展期胃癌疗效只有20%左右，联合化疗能提高疗效。羟基喜树碱(HCPT)是从我国特有且资源丰富的喜树中提纯的抗癌药，由于其抑制拓朴异构酶Ⅰ(TOPOⅠ)的活性而使DNA断裂的独特抗癌机制，受到国内外重视[6]。其作用表现为细胞周期特异性，HCPT主要作用于细胞周期的S期，抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，使细胞阻滞于S期[7]，从而达到抑制肿瘤细胞生长作用。肿瘤细胞的耐药也与拓扑异构酶Ⅰ水平有重要关系，而胃肠道组织中的TOPOⅠ含量明显增高，从而提供了选择HCPT的依据，对胃癌疗效较好，副作用较轻的特点[8]。HCPT与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，与不同的药物合用可明显地提高疗效，产生协同作用[9]。有研究发现羟基喜树碱作用于细胞后，可看到较为典型的细胞凋亡的形态学变化:细胞核固缩，染色质凝集，呈新月型紧贴于核膜周边，核碎裂，染色质片断化，凋亡小体形成等[10]。本文结果证实，羟基喜树碱在胃癌治疗中疗效确切，羟基喜树碱方案与含奥沙利铂方案疗效基本相同，而含羟基喜树碱方案临床不良反应轻，无明显周围神经损害，提高患者依从性;羟基喜树碱价格便宜，使经济基础薄弱患者亦能承担数次化疗的花费，延长患者无病生存期。
注:与对照组比较，*P<0.05
参考文献
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羟基喜树碱制剂研究 篇3
1 资料与方法
1.1 一般资料
本院2010年6月-2012年4月收治的21例老年(≥60岁)高危MDS患者,均经骨髓细胞学涂片、骨髓活检、免疫分型及细胞遗传学检查,参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]确诊,IPSS评分≥1.5分。初治患者19例(RAEB-Ⅱ8例,RAEB-T 11例),CAG1疗程无效者2例;男14例,女7例,年龄62～78岁,平均年龄66.7岁,80岁以上2例。骨髓象增生低下10例,增生活跃7例,明显活跃4例。染色体异常11例。合并冠心病4例,高血压病7例,慢阻肺3例,糖尿病4例。
1.2 化疗方案
羟基喜树碱第4 mg+5%葡萄糖液500 ml静滴5 h,1次/d,连续14 d,Ara-c 25 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml静滴1 h,q12h,连续14 d,G-CSF 300μg/d,化疗前1天开始皮下注射,直到化疗结束。化疗11～14 d复查骨髓,骨髓增生活跃或原始细胞≥10%者延长化疗,白细胞≥20×109/L时停用G-CSF。第一疗程结束初步评价疗效,如果没有缓解,再用一疗程,评价治疗效果。
1.3 支持治疗
同时给予保肝止吐护胃护心水化及碱化尿液治疗。化疗前化疗结束检查血常规肝肾功能和电解质、心电图胸片B超及骨髓细胞学检查,化疗前行免疫分型和细胞遗传学检查,开始化疗后每2天复查血常规,Hb<70 g/L或伴有明显贫血症状时输注红细胞,血小板≤15×109/L输注血小板,如果存在感染、出血或使用抗生素等因素时血小板输注点为≤20×109/L。每天观察临床症状体征,给予肛周及口腔护理,体温>38℃或较基础体温升高1℃排除药物热时给予血培养及尿细菌学检查,同时给予抗生素治疗,5 d无效者加用抗真菌药物。
1.4 疗效评价标准
参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[2]进行评价,完全缓解(CR),部分缓解(PR),未缓解(NR)和血液学进步(H1),总有效率=CR+NR+H1。不良反应的评价依据WHO分级标准进行[3]。
2 结果
2.1 疗效
21例高危MDS患者CR 10例(47.6%),PR 4例(19.1%),血液学改善2例(9.5%),总有效率76.2%。5例患者无效(增生活跃2例,明显活跃2例,增生低下1例);其中经CAG1疗程未缓解的2例患者还用CHG方案1疗程后1例完全缓解,1例血液学进步。
2.2 不良反应
21例患者未发生治疗相关死亡。血液系统不良反应主要表现为骨髓抑制和感染,骨髓Ⅲ度抑制5例(23.8%)、Ⅳ度抑制2例(9.5%);中性粒细胞<0.5×109/L9例,持续7～16 d,平均11 d;Plt<20×109/L 12例,持续时间10～15 d,平均持续12 d;感染10例(47.6%),1例真菌感染均得到控制。非血液学不良反应表现为:恶心食欲减退占10例(47.6%),程度轻均能耐受;2例患者出现尿痛血尿,占9.5%,停药1周后消失;21例均未出现心脏及肝脏毒性。
3 讨论
骨髓增生异常综合征(MDS)主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病,临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化,50岁以上的病例占50%～70%,多数患者不能耐受强烈化疗。Yamada等[1]使用CAG方案治疗老年难治复发急性髓系白血病(AML),取得了较好疗效。国内李俊峰[4]采用CAG方案治疗16例低增生性急性粒系白血病,取得总有效率75.0%的良好疗效。祝焱等[5]将CAG方案应用于高危MDS的治疗,亦取得了一定疗效。
羟基喜树碱(HCPT)是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,作用于细胞周期S期,属细胞周期特异性药物,能够选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ,干扰DNA复制,是目前唯一的一类选择性地抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药物,并且与其他抗肿瘤药物没有交叉耐药性。体外实验表明,羟基喜树碱对人骨髓增生异常综合征MUTZl细胞具有明显的抑制作用,并可诱导MUTZl细胞凋亡[6]。小剂量阿糖胞苷具有诱导凋亡的作用[7]。研究表明,阿糖胞苷和羟基喜树碱联合应用时白血病细胞凋亡明显增加[8]。G0期细胞处于静止期,对化疗药物不敏感,往往是疾病复发的根源。白血病细胞高表达G-CSF受体,G-CSF可促使G0期白血病细胞进入增殖周期,增加周期特异性化疗药物的细胞毒作用,提高化疗疗效[9],这是三者联合可以起协同作用的理论基础,而且G-CSF的应用可以促进骨髓造血恢复,减轻骨髓抑制程度,缩短骨髓抑制持续的时间。贾世辉等[10]应用CHG预激方案治疗18例MDS转化的AML患者,1个疗程后获完全缓解4例(22.22%),部分缓解8例(44.44%),6例未缓解(33.33%),有效率66.67%。目前尚未发现CHG预激方案治疗高危MDS的报道。本研究结果显示,21例高危MDS患者完全缓解10例(47.6%),部分缓解4例(19.1%),血液学改善2例(9.5%),总有效率76.2%,和有关文献报道的CAG方案治疗高危MDS的疗效相近[5],但是不良反应轻。尤其是本研究中2例经CAG方案一疗程无效的患者应用CHG一疗程后1例完全缓解,1例血液学进步,可能因为羟基喜树碱与其他抗癌药物无交叉耐药性,可能显示出CHG方案一定的优越性。该方案骨髓抑制程度骨髓轻,未发生重度感染,非血液学不良反应主要为轻度的消化道不适,未发现心脏肝脏毒性,且合并糖尿病高血压的患者在化疗过程中及化疗后血压和血糖均稳定,未受到影响。相对于强烈诱导化疗,CHG预激方案为缓慢的细胞毒作用和诱导凋亡作用,依据外周血白细胞数及骨髓抑制情况,可灵活控制疗程。5例患者无效,其中4例患者化疗前骨髓增生活跃或明显活跃,这提示CHG方案可能更适宜于骨髓低增生患者。
综上所述,对于老年高危MDS患者,CHG方案能够取得较高的完全缓解率和有效率,是治疗高危MDS患者的一个安全有效的方案,因羟基喜树碱和其他化疗药物无交叉耐药性而且无心脏毒性,对CAG方案耐药或者合并心脏疾病不能应用阿克拉霉素的患者不失为更好的选择。而且羟基喜树碱价格便宜,不良反应轻,尤其适合基层医院推广应用。
参考文献
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羟基喜树碱制剂研究 篇4
关键词：大肠癌,静脉化疗,腹腔化疗,联合,羟基喜树碱
大肠癌在世界各地发病率明显增高。我国1993年肿瘤死亡统计表明, 和1973年比较大肠癌普查在常见肿瘤中由第六位上升到第四位, 20年间农村增高8.51%, 城市增高31.95%[1]。而大肠癌在诊断时局部切除率70%～80%, 但治愈率仅半数左右, 主要失败原因是肿瘤残存或隐性病灶。寻找有效的治疗方案、改变给药途径的研究较为广泛, 目的是提高局部或门静脉的抗癌药物浓度, 减少细胞扩散和肝转移。我科于1996年1月～1998年1月共收治无法根治性切除的和复发晚期大肠癌32例, 经HCPT、CF+5-FU静脉化疗联合5-FU+CDDP腹腔化疗取得较好效果, 现结合文献报告如下。
1一般资料和方法
1.1 一般资料
在32例晚期大肠癌中, 男23例, 女9例, 年龄23～71岁, 平均61.5岁。经手术证实均为腺癌。26例为不能手术根治而行姑息切除或造口术, 6例为术后腹腔复发转移, 术中或局麻下放置硅胶管 (Tenckhoff管) 8例, 腹壁下放置Port-A-Cath泵系统17例, 7例腹腔积液行腹腔穿刺注药。经B超、CT、X线、体检检查均有可观察病灶, 其中腹壁病灶2例, 腹水7例, 肝转移8例, 腹膜及腹腔淋巴结转移12例, 盆腔病灶2例, 肺转移1例, 锁骨上淋巴结2例。均为N期, KS>70分。临床检验无化疗禁忌。
典型病例:某男, 60岁, 1998年4月诊断结肠癌行剖腹探查术:瘤体于降结肠侵及全层, 广泛腹腔转移, 腹膜、大网膜转移结节成团分布, 直径为1.5～2.5 cm, 即予降结肠肿瘤姑息切除, 病理为溃疡性中分化腺癌。术后先静脉化疗2周期, 二次剖腹行大网膜切除, 腹腔放置泵系统, 5-FU、CDDP连续腹腔灌注化疗效4次, 再静脉化疗5个周期, 经CT、B超检查评价为CR。现化疗后9个月CT、B超检查未见肿瘤征像, KS 100分。
1.2 给药方法
全组患者给予相同的方案。CF 200 mg, 第1～5天, 于5-FU前静脉滴注2 h, 5-FU 300 mg/m2, 第1～5天, 静脉滴注4 h, HCPT 12 mg/m2, 第1～5天静脉滴注1～2H, 21～28 d/周期, 3周期为一疗程。5-FU750 mg/m2, CDDP60 mg/m2加5%葡萄糖液1000～1500 ml自Tenckhoff管或腹壁的Port-A-Cath系统注入腹腔, 腹水者先穿刺排液, 尽量排净腹水, 再腹腔注药, 1次/10～15 d2～4次为1个疗程, 于静脉化疗前或静脉化疗2周期后。各完成1个疗程后评价。有效者继续静脉化疗, 最多完成9个周期静脉化疗。
1.3 疗效评价标准
按WHO标准分为CR、PR、NC、PD。全部患者随诊满2年以上。按WHO抗癌药毒性反应分度标准进行分析
2结果
近期疗效:32例中, 完全缓解 (CR) 3例, 部分缓解 (PR) 10例, 稳定 (SD) 9例, 进展 (PD) 9例, 总有效率为40.6%。CR 3例中2例为腹膜和腹腔淋巴结转移1例为盆腔转移。全部患者随诊疗2年以上, 中位生存期11.8个月, 1年生存率为56.2% (18/32) , 2年生存率为21.9% (7/32) 。毒副反应主要为:骨髓抑制1～2度68.7% (22/32) , 3～4度31.3%, 腹泻1～2度18例, 0度9例, 3度5例, 腹膜炎3例经抗炎及激素后好转。其他反应轻微都能耐受。
3讨论
尽管5-FU/CF联合治疗方案提高晚期大肠癌的疗效, 但是总有效率仍徘徊在30%左右[4]。在此基础上加用HCPT治疗晚期大肠癌目的为了提高疗效。研究表明喜树碱类药物包括我国研制HCPT对大肠癌等显示出令人鼓舞的效果, 目前它是惟一类选择抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ (TOPOⅠ) 的抗癌药物, 且与其他抗癌药物无交叉耐药而备受关注。研究还表明结肠癌患者手术切除的标本中TOPOⅠ酶含量高于正常组织工作14～16倍, 提示HCPT对结肠癌有较高的疗效。本组有效率为40.6%, 与国内报告含HCPT的联合方案治疗晚期大肠癌症45.5%的有效率相符[5]。
腹腔化疗的概念形成于1970年, 主要目的是控制卵巢癌的腹水。1988年国际腹腔化疗会议提出将其作为癌症治疗的一种不可缺少的手段。Speye发现某些抗癌药物经腹腔注入后, 其腹腔浓度明显高于血浆浓度为其 (400倍) , 加之某些药物有较强的穿透能力, 如顺铂能穿透50层细胞, 约3 mm的深度。而且腹腔药物主要经门静脉系统吸收进入肝脏可, 杀灭进入肝脏的癌细胞。因此, 可以利用腹腔给药的药代动力学优势来预防和治疗胃癌等消化道肿瘤区域淋巴结、肝脏及腹膜复发, 对恶性腹水有较好疗效, 对患者的生存期及生存质量有较大提高[7]。本组以含HCPT的联合方案作为静脉给药化疗, 以5FU、CDDP腹腔给药化疗的联合应用, 不仅取得了较好近期疗效, 并延长了患者的生存时间, 提高患者的生存质量, 对腹腔内复发转移者效果更明显, 毒副反应经对症治疗后都能耐受, 故此法值得推荐。但仍需进一步比较研究。
参考文献
[1]孙燕, 管忠震, 金懋林, 等.奥沙利铂单药或与氟尿嘧啶-甲酰四氢酸联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告.癌症, 1999, 18 (3) :237-238.
[2]张天泽, 徐光炜.肿瘤学.天津科学技术出版社, 1996:1662-1664.
[3]孙燕, 周际昌.临床肿瘤内科手册.人民卫生出版社出版, 1996:30-33.
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[5]周成英.羟基喜树碱双途径联合化疗治疗中晚胃肠癌.中国肿瘤临床与康复, 1999, 6 (4) :91-92.
[6]Spyer JL.The rationale benind inteperitoneal chemotherapy in gas-triointestial malignancies.Semin Oncol, 1985, 12:23.
羟基喜树碱制剂研究 篇5
1 资料与方法
1.1 一般资料
住院患者58例,均经病理或细胞学检查确诊为非小细胞肺癌,无化疗禁忌证,KPS评分≥60分;有可测量的临床或影像学观察指标,均为初治患者,男32例,女26例。年龄34～68岁,平均52岁。其中鳞癌19例,腺癌37例,肺泡癌2例。按TNM分期,Ⅲ期47例,Ⅳ期11例。
1.2 治疗方法
羟基喜树碱6～8 mg/m2,静脉滴入,第1天至第5天;顺铂30 mg/m2,静脉滴入,第1天至第3天,每21天为1个周期,连用2个周期后评价疗效。化疗中按常规给予止吐、升白、适度水化等处理措施。
1.3 疗效和毒副反应判断标准
疗效评价按WHO实体瘤客观疗效评价标准进行,分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD),CR+PR为总有效率;毒副反应按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准进行评价。
2 结果
2.1 近期疗效
CR 21例,PR 11例,NC 19例,PD4例,总有效率(CR+PR)为55.2%。
2.2 毒性反应
本组病例全部出现不同程度的骨髓抑制,其中一半以上患者因骨髓抑制需要用G-CSF支持治疗来帮助完成疗程。白细胞下降通常在用药第6～10天出现,第10～14天最低,一般3周内可恢复正常,仅有1例患者因白细胞降低而使第2周期化疗延迟;出现胃肠道反应有20例,大部分为Ⅰ～Ⅱ度反应,Ⅲ～Ⅳ度反应较少;全部患者均未出现肝肾功能损害,未观察到因治疗而出现脱发、神经毒性等,见表1。
3 讨论
化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段,并且在延长晚期非小细胞肺癌的生存时间上得到认可,但迄今为止疗效仍不满意。目前临床一线治疗方案如CAP、EP、MVP等的有效率仅为20%～30%。尽管抗肿瘤新药如TAX(紫杉醇)、GEM(健择)等曾给人们带来希望,但经临床证实,疗效并无大的提高。
目前已证明DNA拓扑异构酶是肿瘤化疗的重要靶点,拓扑异构酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用已成近年来研究的热点之一。羟基喜树碱是DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topol)抑制剂,其与Topol-DNA形成的复合物结合,稳定此复合物,从而使断裂的DNA单环不能重新结合,阻止DNA复制及抑制RNA合成,为细胞周期特异性药物。毒副反应主要为骨髓抑制,其中白细胞下降较明显,发生率100%,Ⅲ、Ⅳ期骨髓毒性发生率为58.6%;腹泻发生率仅为3.6%。
羟基喜树碱制剂研究 篇6
关键词：腺性膀胱炎,经尿道电切,羟基喜树碱,治疗
腺性膀胱炎是一种黏膜增生性病变,具有特殊的病理发展过程和临床发病特点。近年来,由于膀胱镜检查的普及和病理医生对腺性膀胱炎的认识,发病率呈增多趋势。我院2003年1月~2007年12月,对病理证实的25例腺性膀胱炎患者采用经尿道电切,术后加用羟基喜树碱膀胱灌注治疗,疗效满意。现报告如下:
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组25例中。男10例,女15例;年龄25~71岁,平均43岁,临床症状表现为不同程度的尿频、尿急者15例,血尿8例(其中肉眼血尿5例,镜下血尿3例),排尿困难者4例,伴有不同程度的下腹部不适、隐痛8例,合并前列腺增生者3例。膀胱镜检查病变位于三角区18例,膀胱颈部及后尿道4例,波及输尿管口周围的3例。临床类型:滤泡样水肿型16例,乳头状型5例,慢性炎症型4例。所有病例均行膀胱镜及病理检查,证实为腺性膀胱炎。
1.2 治疗方法
所有病例均在腰麻或硬膜外麻醉下行经尿道电切病变区域,范围超过病变周边2 cm,深度一般控制在浅肌层,切除时功率控制在120 W,电凝功率60 W,对合并前列腺增生者一并行前列腺电汽化切除,术后留置尿管3~5 d,多数不需膀胱冲洗,部分病人膀胱冲洗1、2 d。全部病例术后1周开始行羟基喜树碱20 mg,加生理盐水50 m L,溶解后经尿管注入,每周1次,8次为1疗程,以后每月1次,至术后2年。
1.3 疗效判断
膀胱镜检查、活检、尿常规检查和临床症状的改善为疗效判断标准。即临床症状完全消失、尿常规正常、膀胱镜复查及活检无异常者为治愈;症状基本消失、偶有尿路刺激症状、尿常规检查偶有镜下血尿、膀胱镜复查可见膀胱三角区或颈部黏膜有轻度充血、少许滤泡,病理活检正常者为好转;症状为明显改善或改善后症状复发、膀胱镜复查可见异常黏膜,活检报告腺性膀胱炎为无效[1]。
2 结果
本组25例患者均获6~38个月随访。20例治愈,好转4例,无效1例,其中1例术后3个月复发,再行电切治疗后痊愈,其他治愈患者随访期间均未见复发。
3 讨论
腺性膀胱炎的病因目前仍不十分清楚,一般认为是膀胱的慢性炎症、梗阻、结石、神经元性膀胱等慢性刺激引起膀胱黏膜增生性病变。但目前尚无两者之间因果关系的证据,有学者认为:膀胱上皮受慢性刺激后,使基底细胞成灶性增生,形成细胞巢,并向固有层生长,称为Brunn细胞巢,进而巢中心部退化而形成囊腔,为囊性膀胱炎,最后腔内柱状上皮形成,即为腺性膀胱炎。
多数学者认为:腺性膀胱炎是一种良性病变,但有恶变倾向,被认为是癌前病变[2]。所以它越来越受到重视,文献报道[3,4],端粒酶活性可望成为膀胱癌前病变的潜在标记物,且膀胱癌和腺性膀胱炎有相似的端粒酶活性,故认为腺性膀胱炎是腺癌的癌前病变。随着腔镜技术的普及和临床对本病的认识,本病呈现增多趋势。
本病临床主要表现为尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状及无痛性肉眼血尿或颈下血尿,对反复发作的下尿路感染者应考虑腺性膀胱炎的存在,应及时行膀胱镜检查及活检。
腺性膀胱炎现在尚无满意的治疗手段,经尿道电灼、电切、电汽化切除是主要的手术方法,均有一定效果[5]。本组25例亦取得满意疗效。此法出血少,痛苦小,恢复快,易掌握,复发率低,疗效确切。由于腺性膀胱炎一般位于固有层,切除深度应达浅肌层,切除范围要广,达病灶周围2 cm,术中操作应注意:仔细观察病变部位、类型、范围及输尿管口,以确定电切范围;电切应贴紧病变区,不宜过深或过浅,主要是黏膜及黏膜下层,可达浅肌层;对病变区域电切要彻底、均匀,动作应平衡;电切功率要适当,过低会影响效果,本组使用功率为120 W;电切时应避免膀胱过度充盈,以防切除过深引起膀胱穿孔;切除输尿管周围组织时最好输尿管内留置双J管,以防术后输尿管口狭窄。
然而,由于电切有时顾及膀胱穿孔、尿漏等并发症,病灶电切及其周围2 cm范围完全达浅肌层这个深度难以控制,尤其是电切操作不熟练者更难把握尺度,加之腺性膀胱炎具有多中心性特点,对于黏膜无明显改变型电切,难以切除潜在病灶,所以单纯依靠电切难以切除病灶,致使术后复发率增加,另外腺性膀胱炎是一种癌前病变,为此,术后联合羟喜树碱膀胱灌注是预防术后复发与恶变的重要措施之一,既能弥补单纯电切不足又最大限度减少腺性膀胱炎的复发。但应同时去除伴随因素,如前列腺增生、膀胱颈部纤维硬化等,对提高疗效十分重要。
参考文献
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[4]JACOBS LB,BROOKS JD,EPSTEIN JJ.Differentiation of colonic metaplasin from adenocarc of urinary bladder[J].Hum Pathol,1997,128:1152-1157.