白藜芦醇类似物的合成研究

2024-07-08

白藜芦醇类似物的合成研究（共3篇）

白藜芦醇类似物的合成研究篇1

白藜芦醇类似物的合成研究

以对硝基甲苯、3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料,经过缩合、还原、重氮化、亲核取代反应和酰化反应,最终合成新的5种目标化合物.用元素分析、红外光谱、1HNMR、13CNMR及多种二维核磁共振谱确定了目标化合物的`结构.

作者：赖宜天张喜全郭键李宝林 LAI Yi-tian ZHANG Xi-quan GUO jian LI Bao-lin 作者单位：赖宜天,郭键,李宝林,LAI Yi-tian,GUO jian,LI Bao-lin(陕西师范大学,化学与材料科学学院,陕西,西安,710062)

张喜全,ZHANG Xi-quan(江苏正大天晴药业股份有限公司,江苏,南京,210018)

刊名：化学试剂 ISTIC PKU英文刊名：CHEMICAL REAGENTS 年，卷(期)： 29(5) 分类号：O625 关键词：白藜芦醇类似物对硝基甲苯 3,4-二甲氧基苯甲醛合成

白藜芦醇类似物的合成研究篇2

一、实验部分

1. 仪器与试剂

北京福凯X-4 数字显微熔点测定仪( 温度计未经校正);德国Bruker DPX-400 核磁共振仪。

所用试剂均为市售分析。

2.(E)-3-(3- 羟基-4- 甲氧基苯基)-2-(3,4,5- 三甲氧基苯基) 丙烯酸(6) 的合成

室温下将三甲氧基苯乙酸(4)(2g,8.56mmol)、异香草醛(5)(3g,19.71mmol)、三乙胺(3m L)和丙酸酐(5.5m L) 加入三颈圆底烧瓶中,氮气保护,搅拌1h。升温至150℃,反应4h,溶液呈红色透明状。冷却至45℃,缓慢加入1mol/L Na OH 150m L溶液, 至PH为12。继续搅拌2h,冷却至室温。加入10m L浓盐酸,至PH为2,有浅黄色沉淀产生,室温下搅拌过夜。过滤,水洗,乙醇重结晶。得浅黄色细针状晶体(6)1.60g,产率51.6%。m.p.:198~232 ℃ m.p.:184~186 ℃ ]。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:12.4(s,1H,-COOH),8.97(s,1H,-C=CH),7.57(s,1H,-Ar H),6.82(d,1H,J= 8.56H z, -A r H),6.62 ( m,1H,-Ar H),6.53(d,1H,J=2Hz,-Ar H),6.45(d,2H,J=5.6Hz,-Ar H),4.38(t,1H,J=5Hz,-OH),3.74(m,12H,-Ar OCH3).

3.(Z)-Combretastatin A-4(1) 的合成

室温下将原料(6)(2g,5.55mmol)、铜粉(2g,30mmol)和喹啉(20m L)加入三颈圆底烧瓶中,氮气保护,升温至215℃,搅拌回流1.5h。冷却至室温,加入100m L乙醚,硅藻土过滤。浓缩有机溶剂,用1mol/L盐酸150m L洗涤。水相再用50m L乙醚萃取一次,合并有机层。依次用饱和Na HCO3溶液(150m L×2)和饱和Na Cl溶液(150m L×2)洗涤有机层,无水Na2SO4干燥。过滤,浓缩有机层,得浅黄色油状物。用硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚=1:7,v:v),得浅黄色晶体(7)1.4g,产率70.0%。m.p.:76~80℃ m.p.:116 ℃ ]。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:6.95(d,1H,J=1.96Hz,-Ar H),6.83(m,1H,-Ar H),6.76(d,1H,J=8.32Hz,-Ar H),6.55(s,2H,-Ar H),6.50(d,1H,J=12.16Hz,-CH=CH),6.44(d,1H,J=12.16Hz,-CH=CH)5.54(s,1H,-OH),3.88(s,3H,-Ar OCH3),3.86(s,3H,-Ar OCH3),3.72(s,6H,-Ar OCH3).

4.(Z)-5-(3-(4-((Z)-5-(3,4,5- 三甲氧基苯乙烯基)-2- 甲氧基苯氧基) 丁氧基)-4- 甲氧基苯乙烯基)-1,2,3- 三甲氧基苯的合成

室温下将(Z)-Combretastatin A-4(1)(0.4g,1.2mmol)、碳酸钾(3.0g,29.1mmol)、碘化钾(3.0g,18.0mmol) 和丙酮(20m L) 加入三颈圆底烧瓶中, 搅拌10min。加入1,4- 二溴丁烷(0.13g,0.6mmol), 升温至65 ℃, 反应5h。停止反映,将反应液倒入50m L冰水中,并用乙酸乙酯(25m Lx2) 萃取, 合并有机层。有机层依次用Na OH(30m L,8%), 水(200m Lx2)洗涤, 无水Na2SO4干燥。过滤,浓缩溶剂,得黄色油状物,硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯=3:1,v:v),得浅黄色固体(7)0.35g,产率85%。m.p.:97~100 ℃。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:6.89(m,4H,-Ar H),6.78(t,2H,J=6.64Hz,-Ar H),6.54(s,4H,-Ar H),6.53(d,2H,J=12.36Hz,-CH=CH),6.46(d,2H,J=12.36Hz,-CH=CH)3.91(m,4H,-CH2),3.84(t,12H,J=1.82Hz,-Ar OCH3),3.70(s,12H,-Ar OCH3)1.92(m,4H,-CH2).

二、结果与讨论

1.(Z)-Combretastatin A-4 的合成讨论

在(Z)-Combretastatin A-4 的合成中,合成了目标产物。通过其1H NMR特征数据分析,双键H的耦合常数J为12Hz左右,证明了合成的产物为顺式产物。该方法,步骤短,仅两步,反应条件简单且原料成本低廉。在脱羧反应过程中,温度控制在200℃ ~220℃,温度低则不利于脱羧反应,温度高则副产物多。我们做了一系列实验,探究反应温度、时间对产率的影响。通过数据得,最优条件为215℃,1.5h,产率70%。

2.(Z)-5-(3-(4-((Z)-5-(3,4,5- 三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯氧基) 丁氧基)-4- 甲氧基苯乙烯基)-1,2,3- 三甲氧基苯的合成讨论

在1.4(7)的合成中,其碱性环境可用碳酸钾提供,反应体系中会因原料含水,不利于反应的进行,可适当加入无水Na2SO4。为使反应产物为单一的产物(7),(Z)-Combretastatin A-4 (1) 与1,4- 二溴丁烷的摩尔比应大于2:1,否则其反应产物为(7)、(8)共存。该反应条件简单,且产率较高为85%。通过其1H NMR特征数据分析,双键H的耦合常数J为12Hz左右,与对应的顺式CA-4 一致,故可证明产物为顺式产物。

参考文献

[1]Pettit G R.Isolation and structure of the strong cell growth and tubulin inhibitor Combretastatin A-4[J].Experientia,1989,45:209-211.

[2]肖春芬,孙洪宜,魏文,等.Combretastatin A-4顺式锁定衍生化研究进展[J].天然产物研究与开发,2011,23:169-185.

[3]Dark G G,Hill S A,et al.Combretastatin A-4 an agent that displays potent and selective toxicity toward tumor vasculature[J].Cancer Res,1997,57:1829-1834.

白藜芦醇类似物的合成研究篇3

【关键词】胰岛素；胰岛素类似物；分类；不同剂型；优化选择文章编号：1004-7484（2013）-12-7512-02

糖尿病以高血糖为表征的代谢性疾病，高血糖症状是由于人体内胰岛素绝对或者相对缺乏或者生物靶向作用不敏感造成。糖尿病时长期存在的高血糖，引起的各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍严重影响了患者的生活，目前我国糖尿病患者众多，成为最为关注的疾病。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。

1型糖尿病治疗需用胰岛素。胰岛素一种蛋白质激素，是体内惟一降低血糖的激素，主要促进物质合成的激素。胰岛素不仅仅对糖代谢有作用，而且对糖、脂肪、蛋白质以及水、微量元素的代谢均有重要的作用。由于糖尿病成为世界严重的公共卫生问题，胰岛素的研究得到了许多学者的关注，已经研究出许多胰岛素制剂。胰岛素有A和B两个肽链组成。在人胰岛素A链中有11种21个氨基酸，B链中有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成，通过结构中形成的二硫键连接而成。

1按来源和结构不同分类

按来源和结构不同可将胰岛素分为动物胰岛素，人胰岛素以及胰岛素类似物。

1.1动物胰岛素可以分为猪胰岛素和牛胰岛素，均从猪和牛的胰腺中提取得到，虽然两者药效相同，但与人胰岛素比较分子结构上有差异，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。

1.2人胰岛素将猪胰岛素第30位丙氨酸置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，变成与人体自身产生胰岛素分子相同的结构，再利用DNA重组技术合成人胰岛素，解决免疫原性问题，减少其不良反应。

1.3胰岛素类似物胰岛素类似物是人利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰。与人胰岛素相似的生物合成剂。

2按药效时间长短分类

2.1短效胰岛素可溶性胰岛素为短效制剂，等电点为5.3，以六聚体形式溶解于中性溶液中。在皮下，六聚体不能直接吸引入血，必须解聚形成二聚体或单体方能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。因此，起效时间为0.5h，作用高峰在1-4h，药物动力学与正常人进餐后的基础胰岛素分泌模式不完全相符，造成了临床运用上的局限：①使用不便，需要在餐前30min注射，尤其是常年病患者，且餐时血糖控制不理想；②作用时间较长。容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖。

2.2中效胰岛素为锌结晶INS与硫酸鱼精蛋白中性无菌混悬液，不溶于水，只能皮下注射，皮下注射后吸收较慢，注射后1.5h开始起效，作用高峰4-6h，持续时间10-18h，存在问题：①持续时间小于24h。都要每天注射1-2次以维持24h的基础血浆胰岛素水平。由于RI作用时间为3-6h，睡前注射RI补偿了睡前注射一次中效胰岛素时，夜间对基础胰岛素的需求。②作用峰值明显，夜间低血糖危险性高。由于中效胰岛素不能平稳吸收，仍存在峰值浓度，不能很好地模拟水平虽低但平稳持久的夜间基础胰岛素分泌，会出现夜间低血糖与清晨高血糖。③吸收不稳定。皮下注射胰岛素后个体内及个体间的代谢作用差异相当大，中/长效胰岛素制剂吸收量的波动范围可达到20%-50%。另外，中效胰岛素为混悬液，在注射前必须充分混匀，极易在注射部位凝结，引起局部的巨嗜细胞浸润，造成每天的胰岛素吸收变异。研究表明，同一例患者，同一剂量每次皮下注射后，吸收模式的变异度很大，从而不能得到稳定可靠的血糖控制，极易造成低血糖。

2.3长效胰岛素在不改变INS活性前提下制备以多聚体形式存在的INS，内含过量球蛋白，鱼精蛋白，调pH至3，使之成为可溶性溶液，其缺点①刺激性大，加入外源性蛋白具有抗体性。②其起始时间慢，持续时间长而难确定其满意剂量，造成吸收和药效不稳定。

2.4预混胰岛素含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。诺和灵30R是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；诺和50R是含50%的短效R和中效N胰岛素；优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；缺点：由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到。

3按胰岛素纯度分类

3.1结晶胰岛素目前国内常用的普通胰岛素（RI），结晶胰岛素（CZI）、长效胰岛素（PZI）、中效胰岛素（NPZ）均屬此类。

3.2纯化胰岛素单峰胰岛素；单组分胰岛素；人胰岛素。

4按不同剂型分类

近几年除了注射用胰岛素，又包括了很多其他给药途径。长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便，同时易导致低血糖、皮下脂肪萎缩等不良反应，非注射胰岛素将是今后胰岛素类药物的发展趋势。国内外正在研制的制剂包括鼻腔气雾剂、直肠栓剂、微囊、微球、脂质体和口腔喷雾剂等。

综上所述，胰岛素及其胰岛素其他类似物在选择使用要根据其特点合理用药，才能达到最好的临床应用，糖尿病在我国成为最大的公共卫生问题，得到愈来愈多的医疗工作者的重视与研究，本文重温其分类目的，意在加深认识，为广大糖尿病患者提供一个明确的依据与参考。

参考文献

[1]黄胜贵.胰岛素制剂研究进展[J].上海医药，2005，26（14）：166-170.

[2]王强，刘新月，李乃强.临床常用胰岛素制剂的分类及特点[J].临床医学杂志，2005，3（6）：47.

[3]母义明，杨丽娟.糖尿病药物及胰岛素治疗新进展[J].中国实用内科杂志，2007，27（1）：29-32.