R-乙酰氧基乙酰氯（共7篇）
R-乙酰氧基乙酰氯 篇1
摘要：目的 R-乙酰氧基乙酰氯和S-乙酰氧基乙酰氯与L-α-苯甲基甲胺衍生化, 形成非对映异构体产物, 在GC中达到分离。方法 衍生产物在DB-FFAP 30 m×0.53 mm×1.0μm色谱柱中分离, 测定R型对映体含量。结果 在选定色谱条件下, 回收率为95.8%99.8%;精密度为3.9%;R型对映体的LOQ为0.017 ng, LOD为0.005 ng;在固定S型质量下, R型和S型峰面积比值与R型对映体的量呈良好线性关系, R=0.9995。结论 该法是测定R-乙酰氧基乙酰氯中S-乙酰氧基乙酰氯的含量的一种灵敏、准确、可靠地分析方法。
关键词：衍生化GC法,R-乙酰氧基乙酰氯,含量
S-乙酰氧基丙酰氯 (CAS No.36394-75-9) 是一种医药中间体, 可由三光气法合成[1], 用于合成对比剂碘帕醇等原料药, 分子式C5H7Cl O3, 无色透明发烟液体, 有强烈的刺激性气味, 遇水分和醇极易分解。普通色谱法不能将R-型乙酰氧基丙酰氯和S-型乙酰氧基丙酰氯分离, 而直接进样法又会对色谱系统易造成严重腐蚀性, 虽然气相色谱法对酰卤类物质分析已有报道[2,3], 也有利用手性酰化试剂对胺及氨基酸拆分[4], 但对于手性拆分后定量测定乙酰氧基丙酰氯国内尚无报道。本文以L-α-苯甲基甲胺在吡啶条件下与乙酰氧基丙酰氯进行衍生化, 将衍生产物采用气相色谱法分离测定, 该法简单、准确、重现, 是S-乙酰氧基乙酰氯中R型对映体含量测定的一种可靠的分析方法。
1 试验部分
1.1 仪器和试药:
FOCUS气相色谱仪 (Thermo Fisher) , FID检测器, Triplus自动进样器。无水吡啶、L-α-苯甲基甲胺、甲醇和二氯甲烷均为分析纯, R-乙酰氧基乙酰氯和S-乙酰氧基乙酰氯对照品均为公司自制。
1.2 色谱条件。
色谱柱:DB-FFAP 30 m×0.53 mm×1.0µm;载气:高纯氮气;气化室温度:200℃;柱温:200℃;检测器温度:250℃;流速:2.5 m L/min;分流比:1∶5;进样量:0.5µL。
1.3 试验方法
1.3.1 样品衍生化:
精密量取20µL样品至5 m L量瓶中, 冰浴条件下加1 m L无水吡啶, 再精密加入100µL的L-α-苯甲基甲胺, 反应趋于平稳后摇匀, 静置2 h, 再加入0.25 m L甲醇和1 m L二氯甲烷, 摇匀。
1.3.2 衍生化样品测定:
精密吸取0.5µL衍生化后的试液, 进样, 记录色谱图。计算R-型对映体含量。
1.3.3 专属性和灵敏度:
同“1.3.1”项下分别配制R-乙酰氧基乙酰氯对照品衍生化溶液和S-乙酰氧基乙酰氯对照品衍生化溶液, 平行配制空白溶液, 进样分析, 结果在空白溶液色谱图 (图1) 中, R-乙酰氧基乙酰氯衍生物和S-乙酰氧基乙酰氯衍生物峰位处均无干扰峰;在样品溶液色谱图 (图2) 中, R-乙酰氧基乙酰氯衍生物保留时间约31 min, S-乙酰氧基乙酰氯衍生物保留时间约33 min, 二者前后均无干扰峰, 分离度>1.5, 以R-乙酰氧基乙酰氯衍生物计, N≥8000。
将R-乙酰氧基乙酰氯对照品衍生后试液逐步稀释, s/n=10相当于配样时所含R-乙酰氧基乙酰氯的量为0.017 ng, s/n=3相当于配样时所含R-乙酰氧基乙酰氯的量为0.005 ng。
1.3.4 标准曲线和线性范围:
取20.0 m L S-乙酰氧基乙酰氯对照品, 分别精密加入25、50、100、250、500µL R-乙酰氧基乙酰氯对照品, 摇匀, 精密量取20µL按“1.3.1”项下配制溶液, 进样, 测定。以每20µL样品种所含R-乙酰氧基乙酰氯的量 (µg) 对所测得的R-乙酰氧基乙酰氯与S-乙酰氧基乙酰氯峰面积比值进行线性回归, 得线性方程:Y=59237X-1.548, 相关系数r=0.9998。
1.3.5 加样回收率:
取20.0 m L S-乙酰氧基乙酰氯样品, 分别加入50、100、250µL R-乙酰氧基乙酰氯对照品, 摇匀, 精密量取20µL按“1.3.1”项下配制溶液, 进样, 测定, 计算回收率, 见表1。
1.3.6 精密度试验:
同一样品平行配样并测定6次, 结果见表2。
2 小结和讨论
乙酰氧基乙酰氯和L-α-苯甲基甲胺反应剧烈, 常温操作会溅出反应液甚至会爆炸, 故衍生化步骤必须在冰浴条件下进行。由于本品极易挥发, 整个反应过程需快速、密封。防止在空气中吸潮分解。
衍生化所用碱性试剂吡啶, 必须用无水吡啶, 防止其中所含水分会和本品反应。
衍生化时间需要放置2 h, 以达到充分衍生的目的。试验还考察了衍生化后的溶液的稳定性, 结果表明放置24 h之内仍稳定。
参考文献
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三光气法合成甲氧基乙酰氯的研究 篇2
甲氧基乙酰氯传统合成方法是采用POCl3、PCl3、SOCl2、PCl5和光气等作氯化剂,存在腐蚀生产设备、毒性高、污染大且使用不方便的缺点。本研究设计了以三光气和甲氧基乙酸为原料制备甲氧基乙酰氯的方法。将三光气溶于三氯甲烷中,滴加入甲氧基乙酸溶液中,在催化剂N,N-二甲基甲酰胺的作用下,生成甲氧基乙酰氯。反应产生的氯化氢气体及二氧化碳气体极易与甲氧基乙酰氯分离,粗品采用减压蒸馏即可获得纯度为95%的甲氧基乙酰氯成品。三光气是光气的理想替代品,且操作安全、使用方便、毒性较少、污染较低,同时三光气是一种非常活泼的酰化剂,能抑制副产物的形成。本法与光气法相比,突出优点是操作安全可靠,属于绿色化学[5,6,7]。
本实验改变了传统方法污染重、反应条件苛刻、纯度低等缺点,具有操作简单、污染少、对设备要求不太苛刻等优点,因此较传统工艺更为合理[8]。其化学反应式如下:
1 实验部分
1.1 实验仪器及药品
XT—4A型显微镜熔点测定仪(温度计未校正),瓦里安Mercury—vx 200型核磁共振仪(CDCl3溶剂,TMS作内标), FT—IR由岛津8400型红外分析仪测定。
三光气为工业级,含量≥99.5%;甲氧基乙酸、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯和四氢呋喃均为分析纯试剂。
1.2 实验方法
甲氧基乙酸9.0 g(0.1 mol), DMF 0.73 g(0.01 mol),三氯甲烷10 mL,加入150 mL的三口瓶中,升温至65℃左右。取三光气11.8 g(0.04 mol)溶解在30 mL三氯甲烷中,缓慢滴加到三口瓶中,3 h内滴加完毕,然后保温1.5 h。然后室温冷却,抽滤得到淡黄色溶液,常温蒸馏除去60 ℃左右的馏分,然后减压蒸馏得到甲氧基乙酰氯10.2 g,收率为95 % 。
产物结构经红外光谱验证, 气相色谱(SE230 色谱柱, 进样器温度120 ℃、柱温80 ℃、监测器温度120 ℃)分析产品纯度。
2 结果分析与讨论
2.1 不同的催化剂及其用量对反应收率的影响
从表1可看出,不同的催化剂及用量对反应收率的影响较大,DMF催化效果最佳,收率大于90%,而且分离比较简单,可通过减压蒸馏的方法得到甲氧基乙酰氯。
a反应条件:甲氧基乙酸(0.1 mol),三光气(0.04 mol),三氯甲烷为溶剂,反应温度为65℃;b气相色谱收率.
2.2 反应溶剂对反应收率的影响
从表2可看出,采用三氯甲烷和甲苯作为溶剂收率较高,但是甲苯与甲氧基乙酰氯的沸点相近,不能通过减压蒸馏分离,所以采用三氯甲烷作为反应溶剂效果最佳。
a反应条件:甲氧基乙酸(0.1 mol),三光气(0.04 mol),DMF(0.01 mol)为催化剂,反应温度为65℃;b气相色谱收率.
2.3 原料配比对反应收率的影响
三光气与甲氧基乙酸反应的理论配比为n(三光气)∶n(乙酸)=1∶3,但在反应过程中三光气是先分解成光气,再与甲氧基乙酸反应,光气会有部分损失。从表3可看出,当n(三光气)∶n(乙酸)=0.4时,收率达到最高。
a反应条件:甲氧基乙酸和三光气为原料,DMF(0.01mol)为催化剂,反应温度65℃;b气相色谱收率.
3 结论
通过实验结果分析与讨论可得:以甲氧基乙酸和三光气为原料,N,N-二甲基甲酰胺为催化剂,三氯甲烷为溶剂反应合成甲氧基乙酰氯,具有产品收率高、纯度高、外观好、成本低、三废少等特点,适用于间歇或半连续化生产。反应溶剂可循环使用,较其他方法合成甲氧基乙酰氯有明显的优点,本研究符合绿色化学的要求。
参考文献
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R-乙酰氧基乙酰氯 篇3
薄层色谱法(Thin Layer chromatography,TLC)具有设备简单、操作方便、分离分析速度快等优点,且对实验室条件要求不高、实验成本低廉,与高效液相色谱法相比,更适用于大量样品的粗筛。20世纪80年代以来,随着科研仪器的发展与进步,TLC中的点样、扫描等步骤已能应用仪器全面代替,配以高质量的薄层扫描仪,大大提高了定量TLC结果的重复性与准确度,弥补了经典的TLC法在定量分析方面的不足。近年来,定量薄层扫描法在药物分析领域得到广泛应用[5,6]。该文运用定量薄层扫描法,建立在同一薄层板上同时对N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹(图1)进行定量测定的检测方法,该法可用于复杂生物样品中乙酰甲喹代谢物的初步检测。
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
Camag TLC Scanner 4型薄层扫描仪(瑞士);Camag Linomat 5型半自动点样仪(瑞士);Shimabe电子天平(日本岛津公司);硅胶GF254薄层色谱板(100 mm×200 mm×0.25mm,青岛谱科色谱技术有限公司);N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹均为实验室自制;甲醇为色谱纯(百灵威);其他试剂为国产分析纯。
1.2 试验方法
1.2.1 溶液的制备。
取105℃干燥至恒重的N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹,精密称定,加甲醇适量溶解,分别制成每50 m L含N4-脱一氧乙酰甲喹4.6 mg、脱二氧乙酰甲喹4.6 mg的对照品混合溶液,备用。
1.2.2 试验条件。
薄层色谱板:硅胶GF254薄层色谱板(100mm×200 mm×0.25 mm);展开剂:石油醚-乙酸乙酯(4∶1),上行展开;点样:半自动条带点样,带宽:6 mm;扫描:W灯,λ=254 nm,狭缝4.0 mm×0.2 mm。
1.3 系统适用性试验
1.3.1 重复性。
吸取对照品混合溶液于同一薄层色谱板上点样6点,每点溶液量4μL,如法展开,扫描样品点峰面积积分值。
1.3.2 分离度。
根据样品色谱图,判断N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹的分离度。
1.4 方法学验证
1.4.1 最低检出限。
取对照品混合溶液,于同一薄层色谱板上,分别依次精密点样0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16μL,每量3点,按量循环点样,如法展开、扫描。
1.4.2 线性关系。
取对照品混合溶液,于同一薄层色谱板上,分别依次精密点样1.0、2.0、4.0、8.0μL,每量2点,按量循环点样,如法展开、扫描。以点样量为横坐标,各点样量斑点峰面积积分值平均值为纵坐标绘制标准曲线。
1.4.3 扫描样点稳定性试验。
将1.4.2中扫描后的薄层板置于扫描仪中,以后每隔10 h扫描1次。
2 结果与分析
2.1 重复性
试验结果表明,N4-脱一氧乙酰甲喹和脱二氧乙酰甲喹RSD分别为6.0%和4.9%。
2.2 分离度
根据样品色谱图(图2),表明N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹与前后样品点之间分离清晰,无其他成分干扰,扫描曲线图均达到基线分离。
2.3 最低检出限
N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹在点样0.5μL时,样点不能或有时不能获得积分,在点样1.0μL及以上时,样点均能获得积分,故认为该方法N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹的最低检出量为0.092μg。
2.4 线性关系
得N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹回归方程分别为Y=2.30×104X+1.38×103(R=0.985)、Y=1.54×104X+1.03×103(R=0.991)。线性范围均为0.092~0.736μg。
2.5 稳定性
结果表明,各峰面积在50 h内基本稳定,N4-脱一氧乙酰甲喹峰面积的RSD小于3.4%;脱二氧乙酰甲喹峰面积的RSD小于5.2%。
3 结论与讨论
该法定量测定N4-脱一氧乙酰甲喹及脱二氧乙酰甲喹,2组分分离良好,试验操作简单,所得数据精密度和准确度较好,适用于快速简便检测复杂生物样品中N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹的含量。试验后期发现,所配N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹的甲醇溶液在室温放置5 d后,溶液颜色会由淡黄褪至无色,因而所用溶液以现配现用为宜,若需放置,应置于0~4℃冰箱储存。TLC板上样品在50 h内稳定,但带有样品的TLC板放置1个月后,以同法进行扫描,发现板上样点峰面积积分明显变小,说明N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹吸附在薄层板上后不稳定,在进行定量薄层色谱扫描分析时应即时操作。
该法所得N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹的最低检出量均为0.092μg。叶蓓蓓等[5]运用薄层扫描法进行定量检测时,所得胆酸及猪去氧胆酸的最低检出限均为8 ng。这一差异可能与该文所用薄层板为普通薄层色谱板并非高效薄层色谱板有关,可在此基础上进行深入研究,以建立针对N4-脱一氧乙酰甲喹、脱二氧乙酰甲喹精密度及准确度更好的薄层扫描检测方法。此外,胆酸及去氧胆酸的测定是在对二者进行衍生化后进行,可能所得衍生化产物在薄层扫描仪上信号较强有关。
参考文献
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R-乙酰氧基乙酰氯 篇4
二氯乙酰氯生产工艺常用方法之一是三氯乙烯和纯氧在催化剂偶氮二异丁腈在一定压力和温度下氧化而成, 主要设备为氧化釜, 为了深度氧化和降低消耗采用鼓泡式反应器加冷凝器, 氧化釜在装有安全设施的情况下可稳定运行。但部分厂家在生产过程中由于不能严格遵守国家相关安全法规、标准, 在运行过程中因为氧化釜超压造成压力容器爆炸、物料喷溅等安全事故。
原因分析: (1) 风险辨识不到位:压力异常升高未辨识。氧化釜正常工作压力为0.6MPa, 工作温度在100-130℃, 但由于氧化釜因为腐蚀等因素造成冷却水进入, 二氯乙酰氯和水反应放出大量氯化氢气体, 压力升高, 员工处理不当造成物理性爆炸; (2) 安全设施不到位:未能正确安装安全阀和爆破片; (3) 管理不到位:部分员工安全培训不到位, 劳动纪律、工艺纪律执行不到位, 安全阀未能定时检测等。
1 氧化釜安全泄放设施的方案选择
(1) 氧化釜工艺参数
(2) 安全泄放设施方案优化
部分厂家采用安全阀泄压, 如图1, 氧化釜只安装安全阀, 缺点是压力急剧上升时加上管理不到位不按时校验, 不能及时泄压, 存在安全隐患, 易发生上述事故。
为及时泄压, 可以在氧化釜上加装爆破片, 有两种形式:串联加装、并联加装。
串联加装:
a) 方案:爆破片串联在安全阀后面, 方案如图2。要求工作压力<安全阀整定压力<设计压力, 工作压力<爆破片爆破压力<设计压力, 并且爆破片爆破压力大于安全阀整定压力。优点:安全阀因腐蚀泄漏不影响正常生产, 缺点:安全阀存在背压, 不能正常起跳。
b) 方案:爆破片串联在安全阀前面, 方案如图3。要求工作压力<安全阀整定压力<设计压力, 工作压力<爆破片爆破压力<设计压力, 并且爆破片爆破压力小于安全阀整定压力。优点:安全阀不受腐蚀影响, 缺点:泄放面积不够。顾雪铭[1]等研究表明安全阀排放能力下降2.9%-5%。
c) 并联加装:爆破片和安全阀并联加装在氧化釜上, c方案如图4。要求工作压力<安全阀整定压力<设计压力, 工作压力<爆破片爆破压力<设计压力, 并且爆破片爆破压力大于安全阀整定压力。
经比较选择确定c方案爆破片并联加装在氧化釜上。
2 安全阀与爆破片选型
(1) 安全阀:采用全启式弹簧安全阀, 整定压力0.8MPa, 公称直径DN50[2]。
(2) 爆破片:反拱式鳄齿型爆破片, 材质奥氏体不锈钢涂氟塑料。爆破压力1.0MPa, 公称直径DN50.查阅《爆破片安全装置》 (GB567.1-4—2012) [3]表A3、A4, 气体泄放量11.38t/h, 相当于190kg/min, 液体泄放量196.33t/h, 相当于2.2t/min, 氧化釜体积1.5m3, 二氯乙酰氯密度1.46t/m3, 泄放量超过氧化釜液体重量, 满足要求。
3 结语
二氯乙酰氯氧化反应釜进行氧化反应, 我们应该加强设备的本质安全, 设计制造时要符合国家规范要求, 在日常运行中要加强员工的安全技能培训, 辨识危险有害因素, 加强管理, 定期对安全阀进行校验, , 安全阀与爆破片安装方式正确选择, 对爆破片选型要恰当, 同时加大安全投入, 进一步加装安全仪表 (SIS) 系统, 安全生产将会得到保证。
参考文献
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R-乙酰氧基乙酰氯 篇5
1 材料
对乙酰氨基酚(批号为50802007,含量≥98%),河北冀衡集团药业有限公司生产;乙酰半胱氨酸(批号为20071203,含量≥98%),武汉武大宏远药业有限公司生产;脂多糖(LPS)、大肠杆菌(血清型O55:B5,Sigma公司生产;抗氧化指标检测试剂盒,南京建成生物工程研究所生产。
试验猪(杜洛克×长白×大白),选自武汉新农源畜牧有限公司。
2 方法
2.1 动物分组与给药
选用体重为(7.98±1.00)kg的健康仔猪30头,随机均分为5组(对照组、脂多糖造模组、对乙酰氨基酚组、乙酰半胱氨酸组和对乙酰氨基酚+乙酰半胱氨酸组),每组6 头。仔猪预饲10 d后开始给药,对照组和脂多糖造模组饲喂基础日粮,对乙酰氨基酚组和乙酰半胱氨酸组分别在基础日粮中添加600 mg/kg对乙酰氨基酚和1 200 mg/kg 乙酰半胱氨酸,对乙酰氨基酚+乙酰半胱氨酸组在基础日粮中同时添加600 mg/kg 对乙酰氨基酚和1 200 mg/kg 乙酰半胱氨酸。
2.2 动物造模与采样
给药后5天,各组仔猪分别按体重100 μg/kg腹腔注射大肠杆菌脂多糖,对照组注射相应体积的生理盐水,在注射脂多糖前及注射后3小时和24小时经前腔静脉采血,制备血浆。
2.3 抗氧化指标的测定
采用酶标仪测定血浆中还原型谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性;采用分光光度计测定血浆中总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。
2.4 数据分析
所有数据采用SPSS17.0统计软件进行独立样本t检验,结果以平均值±标准差表示,以P<0.05为差异显著性标准。
3 结果
3.1 对健康仔猪血浆中抗氧化指标的影响(见表1)由表1可见,与不添加药物组(对照组与脂多糖
注:无肩标表示组间数据差异不显著(P>0.05)。
造模组)比较,3种药物处理组的5种抗氧化指标均无显著差异(P>0.05),表明在本试验剂量下,对乙酰氨基酚和乙酰半胱氨酸对健康仔猪的抗氧化能力无显著影响。
3.2 对脂多糖诱导仔猪血浆中抗氧化指标的影响
脂多糖刺激后3小时和24小时仔猪血浆中的抗氧化指标的测定结果见表2、表3。
由表2可见:脂多糖刺激后3小时,与对照组比较,脂多糖造模组的还原型谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶活性显著性降低(P<0.05),丙二醛含量则显著性升高(P<0.05),总抗氧化能力和谷胱甘肽过氧化物酶则变化不显著。与脂多糖造模组比较,对乙酰氨基酚组的超氧化物歧化酶活性显著升高(P<0.05),乙酰半胱氨酸组和对乙酰氨基酚+乙酰半胱氨酸组的超氧化物歧化酶活性和还原型谷胱甘肽含量显著升高(P<0.05),丙二醛含量显著降低(P<0.05)。
注:与对照组比较,数据肩标*表示差异显著(P<0.05); 与脂多糖造模组比较,数据肩标?表示差异显著(P<0.05)。
由表3可见,脂多糖刺激后24小时,与对照组比较,脂多糖造模组的各项抗氧化指标无显著差异(P>0.05)。各药物处理组与造模组比较,各项抗氧化指标无显著差异(P>0.05),均恢复至造模前水平。
注:无肩标表示组间数据差异不显著(P>0.05)。
4 讨论
脂多糖刺激可激活巨噬细胞,引起免疫应激,使动物出现明显的炎症和氧化应激反应[3,5,6]。在本研究中,脂多糖(100 μg/kg)诱导后3小时,脂多糖造模组仔猪血浆中超氧化物歧化酶活性和还原型谷胱甘肽含量显著降低(P<0.05),丙二醛含量显著升高(P<0.05),总抗氧化能力与谷胱甘肽过氧化物酶则未见显著变化;脂多糖诱导后24小时,脂多糖造模组仔猪血浆中各抗氧化指标均恢复正常水平。本试验结果显示,脂多糖可引起仔猪的急性氧化应激反应,与脂多糖对肉仔鸡的作用相似[6]。
对乙酰氨基酚是传统的非甾体类解热镇痛药,可以较好地控制免疫应激时动物的相关症状,如发热、疼痛等,但其抗炎作用较弱。该药对胃肠道的损害作用较轻,用于胃肠功能发育不完全的断奶仔猪具有优势。本研究的结果显示,仔猪日粮中添加600 mg/kg的对乙酰氨基酚(相当于按体重每天内服30 mg/kg),对脂多糖诱导后仔猪血浆中的超氧化物歧化酶活性的降低有显著抑制作用(P<0.05),该作用可能与对乙酰氨基酚减少炎性细胞因子的释放有关。
乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚引起肝脏损伤的首选解毒药[7]。本试验结果表明,乙酰半胱氨酸除对脂多糖诱导后仔猪血浆超氧化物歧化酶活性的降低有显著的抑制作用外(P<0.05),还可显著升高仔猪血浆中还原型谷胱甘肽含量,降低血浆中丙二醛含量,表明乙酰半胱氨酸对脂多糖诱导仔猪的氧化应激具有保护作用。
对乙酰氨基酚联用乙酰半胱氨酸后,对仔猪血浆中超氧化物歧化酶、还原型谷胱甘肽和丙二醛等抗氧化指标的异常变化具有良好的调节作用。由于脂多糖诱导后仔猪出现发热、呕吐、嗜睡和震颤等症状[2],两药的配合使用,可实现对脂多糖诱导的炎症反应和氧化应激的全面缓解作用。
综上所述,脂多糖刺激可导致仔猪的急性氧化应激,对乙酰氨基酚联用乙酰半胱氨酸后对脂多糖诱导的仔猪氧化应激具有良好的缓解作用。
摘要：为了研究对乙酰氨基酚和乙酰半胱氨酸单用或联用后对仔猪氧化应激的影响,试验采用脂多糖诱导(按体重100μg/kg进行腹腔注射)的方法建立仔猪氧化应激模型,检测药物对血浆中总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化指标的影响。结果表明:对乙酰氨基酚(混饲600 mg/kg)和乙酰半胱氨酸(混饲1 200 mg/kg)单用或联用,对健康仔猪血浆中抗氧化能力指标无明显影响;脂多糖诱导后3小时仔猪血浆中MDA含量显著升高(P<0.05),SOD活性和GSH含量显著降低(P<0.05);对乙酰氨基酚单用可抑制SOD含量的降低(P<0.05),乙酰半胱氨酸单用、乙酰半胱氨酸与对乙酰氨基酚联用对脂多糖诱导的血浆中MDA含量、SOD活性和GSH含量的异常变化具有显著的缓解作用(P<0.05);脂多糖诱导后24小时,各处理组仔猪血浆中抗氧化指标均恢复正常水平。
关键词：对乙酰氨基酚,乙酰半胱氨酸,脂多糖,抗氧化能力,仔猪
参考文献
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R-乙酰氧基乙酰氯 篇6
关键词：肝癌,白杨素,6,8-二-三氟甲基-7-乙酰氧基白杨素,移植瘤
白杨素(chrysin,ChR)即5,7-二羟基黄酮(5,7-dihydroxy flavone),是从紫葳科植物木蝴蝶中提取的一种黄酮类化合物,具有广泛的药理作用。前期研究证实,6,8-二-三氟甲基-7-乙酰氧基白杨素(dFMAChR)对人结肠癌(HT-29)细胞和人急性粒细胞性白血病(HL-60)细胞及人胃癌(SGC-7901)细胞具有增殖抑制作用;研究还证实,dFMAChR具有抗肺癌、卵巢癌及肝癌作用[1,2]。为了进一步探讨d FMAChR的体内抗肿瘤活性,本文主要考察其对人肝癌HepG2细胞裸鼠移植瘤的治疗效果。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 药品和试剂
6,8-二-三氟甲基-7-乙酰氧基白杨素(dFMAChR)由湖南师范大学医学院药学系提供,为黄色粉末状,其分子式为C19H10O5F6。美国Gibco公司提供PRMI-1640培养基;新生牛血清从杭州四季青生物工程材料有限公司购买;美国Amresco公司提供甲基亚砜(DMSO),美国Sigma公司提供白杨素、MTT;氟尿嘧啶(5-FU)从南通精华制药有限公司购买(批号:060203);TUNEL细胞凋亡原位检测试剂盒为TBD science公司产品。
1.1.2 实验动物
BALB/c-nu雌性小鼠(SPF级)30只,体质量14～16 g,4～6周龄,从中国药品生物制品检定所购买(许可证:SCXKⅡ-00-0010;合格证:京质字0046529)。饲养于无菌屏障环境中。
1.2 实验方法
1.2.1 细胞培养
人肝癌HepG2细胞从武汉大学中国典型培养物保藏中心购买。RPMI-1640完全培养基含1×105 U/L青霉素、1×105 U/L链霉素及10%小牛血清,培养条件:37℃、95%饱和湿度和5%CO2,传代1次为1～2 d,用于实验的细胞为对数生长期细胞。
1.2.2 人肝癌裸鼠移植瘤模型制作及治疗实验
将人肝癌HepG2细胞按数量为2×106/只接种于BALB/c-nu小鼠背部皮下。按公式V=W2×L×0.52计算移植瘤体积(W:移植瘤最短径,L:移植瘤最长径),在瘤体积大约为100 mm3时,根据瘤鼠体重和瘤体积大致相等的原则分组,每组5只,共分为6组。Ⅰ组为生理盐水(0.1 ml/10 g)组,按0.1 ml/10 g体重剂量注射生理盐水;Ⅱ组为氟尿嘧啶(20 mg/kg)组,按20 mg/kg体重剂量注射氟尿嘧啶;Ⅲ组为白杨素(100 mg/kg)组,按100 mg/kg体重剂量注射白杨素(ChR);Ⅳ组为低剂量dF-MAChR(20 mg/kg)组,Ⅴ组为中剂量dFMAChR(40 mg/kg)组,Ⅵ组为高剂量dFMAChR(80 mg/kg)组,Ⅳ～Ⅵ组注射相应剂量的dFMAChR。以上各组均采用腹腔注射(ip),隔日给药1次,共计10次,给药期间每4日测量鼠体重。最后一次给药48 h后,处死小鼠,割取移植瘤,称其重量,计算瘤重抑制率。瘤重抑制率计算公式:IR(%)=(1-实验组瘤重均值/对照组瘤重均值)×100%。
1.2.3 移植瘤的组织形态特征观察
取部分移植瘤,福尔马林固定后,用不同梯度浓度的乙醇溶液脱水6～12 h,二甲苯透明,浸蜡2～3 h,然后包埋、切片、脱蜡、HE染色,光学显微镜下观察移植瘤的组织形态特征。
1.2.4 TUNEL法检测移植瘤细胞凋亡
石蜡切片常规脱蜡脱水,按TUNEL试剂盒的说明操作,DAB染色,光学显微镜下观察结果。细胞核着色,呈棕黄色或黄色为凋亡细胞。
1.3 统计学分析
采用SPSS 11.5软件进行统计学分析,计量资料数据以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 dFMAChR对人肝癌裸鼠移植瘤生长的影响
结果表明,d FMAChR对人肝癌HepG2细胞裸鼠移植瘤的生长有显著抑制作用(P<0.05),呈剂量依赖性(表1),且比相应剂量白杨素抑制作用强。
2.2 dFMAChR对人肝癌裸鼠移植瘤组织形态的影响
HE染色,在光学显微镜下可见,生理盐水组:周围组织与肿瘤结节有清楚的分界,癌细胞为片状分布,大小不一,核多呈圆形,核仁明显,染色深浅不一,可见核分裂相。癌巢之间有少量血管及纤维(图1A,见封三)。表明人肝癌HepG2细胞裸鼠移植瘤模型成功制备。氟尿嘧啶组:周围组织与肿瘤结节分界清楚,肿瘤中心区大片的坏死(核溶解、碎裂、固缩),边缘残存的瘤细胞大小不一,核固缩多见(坏死),核染色深浅不一(图1B,见封三)。表明化疗药物氟尿嘧啶具有有效杀伤人肝癌裸鼠移植瘤细胞的作用。白杨素组:周围组织与肿瘤结节有清楚的分界,可以看到肿瘤结节外周有完整的纤维包膜,癌组织片状分布,有少量血管及纤维分布于瘤巢之间,可见出血以及灶状坏死,癌细胞形态不规则,明显可见核仁,核呈圆形(图1C,见封三)。说明白杨素能杀伤人肝癌裸鼠移植瘤细胞。高剂量dFMAChR(80 mg/kg)组:癌细胞呈巢状分布,能观察到肿瘤细胞结节,可见少量纤维结缔组织间质分布于癌巢间,癌细胞胞浆丰富,明显可见核仁,核呈圆形,能观察到细胞凋亡(图1D,见封三)。说明高剂量dFMAChR具有较强地诱导人肝癌裸鼠移植瘤细胞凋亡作用。
注:与生理盐水组比较,*P<0.05;“-”为无数据
2.3 dFMAChR对人肝癌裸鼠移植瘤细胞凋亡的影响
TUNEL法检测结果显示,生理盐水组:呈紫蓝色的为移植瘤细胞核(图2A,见封三),凋亡呈阴性反应。氟尿嘧啶组:部分瘤细胞核呈黄色颗粒状(图2B,见封三),凋亡呈中等阳性反应。白杨素组:呈棕黄色或黄色颗粒状的为移植瘤细胞核(图2C,见封三),凋亡呈中等阳性反应。高剂量dFMAChR(80 mg/kg)组:呈棕黄色颗粒状为移植瘤细胞核(几乎全部细胞核染色)(图2D,见封三),凋亡呈强阳性反应。说明dF-MAChR(80 mg/kg)诱导人肝癌裸鼠移植瘤细胞凋亡作用较强。
3 讨论
从植物中寻找新型高效、低毒、不良反应少的抗癌药物已经成为当今新药研制的热点。广泛分布于植物界的黄酮类化合物生理活性多种多样,其抗肿瘤作用已引起国内外科研工作者的极大兴趣。虽然白杨素在体外具有良好的抗肿瘤活性,但白杨素在肠道内吸收甚少或者完全不吸收以及5、7位羟基在体内发生结合代谢引起其活性较低,从而使它应用于临床时受到限制[1]。因此改造白杨素结构,合成高效低毒的白杨素衍生物,成为众多学者研制新型抗癌药物的重要途径之一。
Khan等[3]发现甲基白杨素通过抑制COX-2和iNOS活性,上调p53、caspase-3和Bax的表达,抑制NF-κB、Wnt信号通路而发挥抗炎及抗肝癌作用。Mohammed等[4]合成的白杨素衍生物中,有些是比氨鲁米特(aminoglutethimide)更有效的芳香酶抑制剂,可作为抗癌药物预防和治疗雌激素依赖型肿瘤。笔者也发现白杨素衍生物如5-烯丙基-7-二氟亚甲基白杨素(ADFMChR)、8-硝基白杨素、6-碘取代的白杨素衍生物等具有良好的抗癌活性[5,6,7,8]。
本研究在白杨素衍生物6,8-二-三氟甲基-7-乙酰氧基白杨素(dFMAChR)有抗癌作用[1,2]的基础上,建立了人肝癌HepG2细胞裸鼠移植瘤模型,进一步研究dFMAChR在体内抗肝肿瘤的治疗效果。结果证实,dFMAChR、白杨素和氟尿嘧啶均能抑制移植瘤的生长(P<0.05),dFMAChR抑制作用呈剂量依赖性,且瘤重抑制率逐渐升高,说明dFMAChR体内抗肝癌活性较强。前期实验结果显示,生理盐水组与d F-MAChR各剂量组相比,体重没有明显差异,但氟尿嘧啶组体重比生理盐水组显减轻(P<0.05),说明dFMAChR的药物毒性较小,动物耐受性较好[9],亦研究有结果表明,dFMAChR对小鼠Lewis肺癌皮下移植原发瘤及自发性肺转移、人宫颈癌裸鼠移植瘤的生长具有抑制作用[1,2],本实验结果与其类似。化疗药物治疗恶性肿瘤的主要作用方式是用药物诱导细胞凋亡,HE染色和TUNEL法检测结果进一步证实,dFMAChR具有较强地诱导人肝癌裸鼠移植瘤细胞的凋亡作用,与氟尿嘧啶类似而强于先导化合物白杨素。研究结果反映d F-MAChR具有良好的抗人肝癌治疗效果且毒性较小,为d F-MAChR作为新型抗癌治疗候选药物提供了依据[9,10]。
参考文献
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乙酰丙酮盐的制备与应用 篇7
乙酰丙酮盐是一类重要的金属有机化合物,其许多特殊性能引起了人们的普遍关注,在化工、石油、医药、电子、材料、机械等领域用途广泛。乙酰丙酮盐的合成方法主要有液相和固相两种,对各种乙酰丙酮盐的合成工艺及其用途开发研究成为当前的热门课题。
早在上世纪60年代,国外就有人对过渡金属的乙酰丙酮盐在烯类单体聚合中的应用进行了研究[1]。在国内,直到近几年才有学者开始研究。
2 乙酰丙酮盐的制备方法
2.1 乙酰丙酮的结构分析[2]
乙酰丙酮具有1个与2个羰基相连的亚甲基(-CH2-),其中的1个(羟基上的)质子较易脱除,因为生成的碳负离子的负电荷通过共轭作用分散在两个氧原子上,这种共轭结构很稳定,因此,乙酰丙酮为一元弱酸,其pKa=8.9。乙酰丙酮脱除质子后的共振结构式如图1。
2.2 液相法
液相法是比较经典的乙酰丙酮盐的合成方法。
2.2.1 机理分析
液相法通常是先将可溶性金属盐与碱溶液反应,得到金属盐的氢氧化物沉淀,然后将该氢氧化物与乙酰丙酮反应即得到乙酰丙酮盐。乙酰丙酮是一元弱酸,氢氧化物与其反应属于酸碱中和反应。乙酰丙酮通常是烯醇式和酮式两种互变异构体的混合物,处于动态平衡,随着反应的进行,烯醇式不断减少,促使酮式不断向烯醇式转化,使反应一直进行下去。
反应方程式如下:(以二价金属盐为例)
2.2.2 工艺流程
液相法的一般工艺流程如图2:
先将金属可溶性盐制备成一定浓度的水溶液,向其中加入一定浓度的Na OH溶液,发生苛化反应生成金属的氢氧化物沉淀,过滤得氢氧化物,再将该氢氧化物与乙酰丙酮在搅拌加热回流和一定的温度条件下反应一段时间,冷却,过滤得到乙酰丙酮金属盐沉淀,提纯后得到产品。
反应原料还可以是金属氧化物。工艺过程为乙酰丙酮、金属氧化物和催化剂按照一定的比例在搅拌加热回流和一定的温度下反应一段时间,冷却,过滤得到乙酰丙酮盐,提纯后得到产品。
2.3 固相法
固相法是近几年研究比较热的乙酰丙酮盐的合成方法,该法具有很多优点:不需要溶剂、反应速度快、条件温和、操作简单、高选择性、高产率、低能耗、环境友好、普遍实用性,并可消除溶剂对功能配合物的不良影响,避免了液相法存在着水作溶剂,反应时间长,产率低等的不足。
2.3.1 机理分析
乙酰丙酮是一元弱酸,不能和金属无机盐直接反应。固体碱在这里首先和弱酸性的乙酰丙酮反应,生成乙酰丙酮的简单金属盐类,在这类化合物中,螯合作用不占主导,它们具有典型的盐的性质。乙酰丙酮与固体碱反应是酸碱中和反应,该反应中乙酰丙酮会失去一个氢形成acac-1,acac遇到金属盐中带正电的金属离子生成稳定的乙酰丙酮盐。
以氢氧化钠和二价金属盐为例,反应方程式如下:
2.3.2 工艺流程
固相法的一般工艺流程如图3:
将固体碱和乙酰丙酮按照一定的比例加到研钵中研磨几分钟,再加入一定量的金属盐,加入金属盐后研磨成稀糊状,继续研磨成固体粉末,固相反应一段时间后,用水浸泡溶解未反应物,过滤得到乙酰丙酮盐,提纯后得到产品。
3 乙酰丙酮盐的应用
乙酰丙酮盐广泛用于化工、石油、医药、电子、材料、机械和农业等行业,主要起催化,稳定、促进等作用。
3.1 合成催化剂
乙酰丙酮钙是甲基丙稀酸甲酯(MMA)和二甲氨基乙醇(DMAE)进行酯交换反应合成DMA的催化剂[3];乙酰丙酮锌是巴豆醛与乙烯酮发生缩合反应制备山梨酸的前体聚酯的催化剂[4];乙酰丙酮铁可作为塑料光降解高效光敏催化剂,该产品的研究在工业生产和环境化学方面有重要意义[5];乙酰丙酮锰是一种均相催化氧化催化剂,将乙酰丙酮锰负载到MCM-41载体上,负载型的催化剂可用于催化氧化柠檬烯,催化剂可重复使用[6];乙酰丙酮铝是一种具有很好的耐水性的亲油性的单斜系晶体,被广泛的用作烯烃聚合、环氧树脂固化、硅烷聚合的催化剂[7];乙酰丙酮镍不仅可用作乙烯、丙烯、苯乙烯、二烯烃、环烯烃等非极性单体的齐聚及聚合催化剂,还可用作甲基丙烯酸甲酯,己内酯,降冰片烯等极性单体的聚合催化剂[8]。
3.2 稳定剂
乙酰丙酮钙是硬质PVC等卤化物热稳定剂,与硬脂酰甲烷、二苯甲酰甲烷有显著的协同作用。
3.3 促进剂
乙酰丙酮钙是树脂硬化的促进剂;以乙酰丙酮镧系过渡金属配合物为促进剂,用氰酸酯改性环氧树脂,可以得到一种高性能树脂[9];乙酰丙酮铬是环氧酸酐体系的潜伏性促进剂,它用于环氧酸酐体系有胶化时间短、贮存稳定性好和机械电气性能优良等特点。
3.4 前驱体
乙酰丙酮锰广泛用作催化剂的前驱体,通常以氧化物的形式制备体相或负载型催化剂[10];乙酰丙酮钯(铑)因其易挥发、易分解、易溶于多种有机溶剂等特点,成为了理想的前驱体,通过CVD方法可制备钯(铑)金属涂镀层、载体催化剂、膜催化剂以及钠米钯(铑)和钯(铑)合金[11,12]。
3.5 合成原料
乙酰丙酮铟是MO-CVD制备氧化铟锡透明导电膜(ITO)的原材料之一,ITO薄膜由于具备对可见光透明和导电性良好的特性,因此广泛应用于液晶显示玻璃、幕墙玻璃和飞机、汽车上的防雾挡风玻璃等[13,14];乙酰丙酮铝可与聚硅碳硅烷(PSCS)合成目前耐高温性能最好的Si C(A1)陶瓷纤维Tyranno SA的先驱体聚铝碳硅烷(PACS)[15],可与氢氧化钡、乙酰丙酮锆、氢氧化镧和氯化铒制备掺铒的锆钡镧铝(ZBLA)氟化物薄膜光波导[16]。
3.6 其他用途
乙酰丙酮钙可作用树脂交联剂,树脂、橡胶的添加剂,超传导薄膜、热线反射玻璃、透明导电膜的形成剂;在低分子的硅氢加成反应中加入乙酰丙酮铝,能有效防止铂催化剂中毒[17];乙酰丙酮镧对己内酯和丙交酯有聚合作用,所制得的高分子量的结晶性聚己内酯和非晶态聚丙交酯具有良好的生物相容性,在生物医药领域有广泛用途;乙酰丙酮钛和一氯二基铝形成的络合物对苯乙烯聚合有催化作用[18]。
4 结论
乙酰丙酮盐的合成分为液相法和固相法两种。液相法一般以金属可溶性盐、氢氧化钠溶液和乙酰丙酮为原料,通过苛化、中和反应合成;固相法以金属盐、固体碱和乙酰丙酮为原料,直接通过室温固相研磨合成。目前普遍采用的工艺是液相法。