N-烷基化反应（共4篇）
N-烷基化反应 篇1
摘要：简述了离子液体的制备及在离子液体中进行的N-烷基化反应,比较传统合成方法,有时间短、产率高、污染小、易操作等优点。
关键词：离子液体,制备,N-烷基化
离子液体又称为室温离子液体、室温熔融盐等[1],是指仅由离子组成,在室温或低温下为液体的盐。最初的离子液体主要用于电化学研究,近年来在作为环境友好的溶剂方面有很大的潜力,故也称之为“绿色溶剂”(green solvents)[2]。目前,有关新离子液体的合成,及对其物理、化学性质的系统研究,离子液体作为溶剂和催化剂等的应用研究,正在世界范围内迅速开展。本文着重介绍离子液体的特点、制备方法及在离子液体中进行的N-烷基化反应。
1 离子液体的特点
与传统的有机溶剂和电解质相比,离子液体具有一系列突出的优点:(1)几乎没有蒸气压,不挥发,无色、无味;(2)低毒和不可燃性;(3)有较大的稳定温度范围,较好的化学稳定性及较宽的电化学稳定电位窗口;(4)通过阴、阳离子的设计可调节其对无机物、水、有机物及聚合物的溶解性,并且其酸度可调至超酸;(5)可调的极性和配位能力;(6)可以回收重复使用。
2 离子液体的制备方法
一般制备离子液体采用加热回流法,使用有机溶剂,反应时间较长。近几年,运用微波和超声波辅助合成离子液体表现出一定优势[3]。
2.1 直接合成法
通过酸碱中和反应或季铵化反应一步合成离子液体,操作经济简便,没有副产物,产品易纯化。硝基乙胺离子液体可以由乙胺的水溶液与硝酸中和一步合成。通过季铵化反应也可以一步制备出多种离子液体,如1-丁基-3-甲基咪唑盐[BMIM][CF3SO3]、[BMIM]Cl等[4]。
2.2 两步合成法
如果直接法难以得到目标离子液体,就必须使用两步合成法。首先,通过季铵化反应制备出含目标阳离子的卤盐([阳离子]X型离子液体);然后用目标阴离子Y-置换出X-离子或加入Lewis酸MXy来得到目标离子液体[5]。应特别注意的是,在用目标阴离子Y-交换X-阴离子的过程中,必须尽可能地使反应进行完全,确保没有X-阴离子留在目标离子液体中,因为离子液体的纯度对于其应用和物理化学特性的表征至关重要。高纯度二元离子液体的合成通常是在离子交换器中利用离子交换树脂通过阴离子交换来制备。另外,直接将Lewis酸MXy与卤盐结合,可制备[阳离子][MnXny+1]型离子液体,如氯铝酸盐离子液体的制备就是利用这个方法[6]。
2.3 微波法
制备离子液体一般需要大量溶剂,加热回流时间长,耗能又耗时。近几年,运用微波和超声波辅助合成离子液体表现出一定优势。微波是一种强电磁波,在微波照射下能产生热力学方法得不到的高能态原子、分子和离子,可以迅速增加反应体系中自由基或碳阳离子的浓度,从能量角度分析,只要能瞬间提高反应物分子的能量,使体系中活化分子增加,就有可能增加反应速率,缩短反应时间。超声波能减小液体中悬浮粒子的尺寸,提高异相反应速率。
Varma等[7]最先报道了在家用微波炉中不用溶剂合成离子液体的方法。离子液体能有效地吸收微波能量,如20 g的[BMIM]BF4在300 W的微波照射下,55 s即可升温100 ℃,400 W照射只需35 s。在制备过程中,微波提供了反应分子所需的活化能,但随着离子液体的生成,吸收能量增多,反应体系很容易过热和失控,造成卤代烃的气化和产物的分解。为了解决这一问题,Varma等采用微波间歇辐射,并且间歇混合反应物的操作,快速地合成了离子液体。Law等[8]在微波炉中用升温慢的水浴转移反应体系吸收过多的热量,也有效地控制了反应。Khadilkar等[9]通过温度控制微波照射的时间,进行了密闭体系中离子液体的微波辅助合成,在防止反应过热的同时,避免了开放体系中反应物与产物的气化和腐蚀性。后两种改进方法虽然操作复杂,但提高了反应的安全性与稳定性,更为重要的是实现了大量离子液体的一次性制备。
2.4 超声波法
超声波能减小液体中悬浮粒子的尺寸,提高异相反应速率。Namboodiri等[10]采用超声波作为能量源,在密闭体系非溶剂条件下合成离子液体。他们发现卤代物与甲基咪唑的反应活性不同:I>Br>Cl,溴和碘的卤代物在室温下0.5～2 h即可完成反应,收率都高于90%,氯化物反应则需要加热和较长时间的超声波作用。Leveque等[11]研究了[BMIM]Cl与NH4BF4、NH4CF3SO3、NH4PF6等盐的离子交换反应。磁力搅拌一般需要5～8 h,而超声波作用只需1 h,大大减少了反应时间。卢泽湘等[12]在分析咪唑类离子液体的制备反应机理和合成实验的基础上,采用微波辐射的方法以N-甲基咪唑为原料,合成了氯化1-丁基-3-甲基咪唑离子液体。
微波和超声波条件下反应在获得高产率的同时还加快反应速度,避免了长时间加热,能耗低;另外合成过程中减少有机溶剂的使用,降低了成本。微波和超声波辅助合成离子液体有普遍的适用性,吡啶盐、双咪唑盐和一些在加热回流条件下难以获得的离子液体也能制备。
3 离子液体中进行的N-烷基化反应
N-烷基亚酰胺是一类重要的杂环化合物,除了在化学合成[13]和高分子领域中有重要的应用外[14],还具有多种生物活性和药物活性[15]。传统的合成方法是通过胺和相应的环状酸酐在Lewis酸作用下或微波辐射下[16]直接脱水缩合,或N-取代的含胺基的有机酸在酸的作用下环合得到。但这些反应都存在不足之处:产率低、试剂昂贵、副产物难分离、反应条件苛刻等[17]。近年来,相转移催化[18]、微波辐射[19]、超声波[20]、固体负载催化[21]等技术也用来促进此类反应,但它们通常需要使用DMF、DMSO、HMPA、CH3CN等有毒、难闻、热稳定性差和不易分离的非质子极性溶剂。近来,有关在离子液体中合成酰亚胺类的报道已逐渐出现,但往往也在使用强碱类催化剂。根据有关资料,我们也尝试研究了一些酰亚胺在离子液体中催化进行烷基化反应。
3.1 仲胺的N-烷基化
伯胺的直接烷基化通常会由于过量烷基化反应难以控制而导致产物分离困难和收率低下。Chiappe[22]等研究了离子液体中伯胺和卤代烃或对甲基苯磺酸酯之间的直接烷基化反应,发现高选择性地产生了单烷基化产物——仲胺,双烷基化产物叔胺的量较传统反应条件下明显降低,观察不到季铵盐的生成,对于活性大的烷基化试剂甚至可以在不需要碱催化的条件下进行(Scheme 1)。
3.2 酰亚胺的N-烷基化
对于邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺等容易得到的酰亚胺而言,和卤代烃的直接烷基化是制备环状酰亚胺类衍生物的一种重要方法。然而,通常这些反应需要高温、强碱,完成时间长,需要复杂的后处理操作,且得不到令人满意的收率。Le[23]和他的课题组研究了离子液体中各类含氮杂环如邻苯二甲酰亚胺、苯并咪唑、吲哚等与各类卤代烃之间的烷基化反应,相对于传统的反应条件,在离子液体中,产物分离方便,产率高(Scheme 2)。
我们用[Bmim]PF6为溶剂,在碱催化条件下,合成出N-环己基邻苯二甲酰亚胺。该反应条件温和,时间较传统光照方法短,产率高(Scheme 3)。
3.3 选择性烷基化
作为一种新型的优良的反应介质,离子液体能显著提高反应的选择性。Seddon[24]等研究了在离子液体中碱催化作用下,两可亲核试剂2-萘酚或吲哚的烷基化反应(Scheme 4)。
此反应方法简单,产物易分离,2-萘酚氧原子上的区域选择性烷基化反应产率在90%以上,吲哚的烷基化则全部是氮原子的烷基化。
4 结语
离子液体具有诸多优点,其制备方法也在不断发展。离子液体中,在碱催化作用下,胺类与卤代烃之间顺利发生N-烷基化反应,与传统方法相比,具有操作简单、反应速度快、产率高、离子液体可以回收利用等诸多优点。下一步,寻找新的催化剂来替代碱是研究的重点。
N-烷基化反应 篇2
卤代烃与氨或伯胺、仲胺之间进行的氨基化反应是构建C—N键的主要方法之一。卤代烃中卤素电负性强,因此碳卤键中电子偏向卤原子,碳原子上带部分正电荷,容易受到氨或胺等亲核试剂(氨或胺都具有碱性,亲核能力较强)的进攻,发生取代反应。根据亲核试剂和卤代烃的性质,采用不同的反应条件,可使亲核取代反应按设计方向进行,其结果是将烷基与各种官能团结合并形成新的C—N键。本文结合作者近年来的研究经历,主要介绍基于2-溴芳基烷基酮的C—N键构建反应及其在药物合成中的应用。
1 α-氨基酮/醇合成中C—N键的构建
α-氨基酮类化合物是一类重要的有机合成中间体,广泛应用于医药中间体和精细化学品等领域。在医药领域,临床上已经使用的典型α-氨基酮类药品有(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐,商品名“盐酸安非他酮”(Bupropion),是一种非典型抗抑郁剂,主要通过选择性抑制多巴胺再摄取作用而发挥抗抑郁作用,同时通过阻断神经对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥戒烟作用,是全球第一个非尼古丁类似物的戒烟药,也是目前疗效较好,安全性较高的戒烟药[3]。“盐酸安非拉酮”(Amfepramone)为非苯丙胺类食欲抑制剂,其中枢兴奋作用比苯丙胺小,它通过兴奋下丘脑腹内侧的饱食中枢,促进5-羟色胺的释放,抑制下丘脑摄食中枢,阻止5-羟色胺的再摄取,从而产生饱食感,达到控制食欲、降低食量的作用,因此用来治疗单纯性肥胖症[4]。此外,临床上使用的精神类药品“卡西酮”和“甲基卡西酮”也属于α-氨基酮类化合物。
在合成“盐酸安非他酮”的氨化反应中,大多数文献报道采用的反应溶剂是乙腈[5～6],其反应时间较长。Daniel M.Perrine在合成该药物时采用了一种非质子极性溶剂:N-甲基吡咯烷酮[7]。该溶剂能极大缩短氨化反应的时间,提高反应收率。
α-氨基酮除了本身能直接作为药物使用外,还是合成氨基醇类化合物的关键中间体。氨基醇在医药上有更广泛的应用,如平喘药卡布特罗、妥洛特罗、丙卡特罗、吡布特罗、马布特罗和福莫特罗;升压药如去甲苯福林、福来君、苯丙胺、奥克巴胺、间羟胺等;血管收缩药阿米福林;血管扩张药艾芬地尔、巴美生及地来洛尔;冠脉扩张药奥西非君;中枢兴奋药吡咯戊酮等。
强效选择性β2受体兴奋药“沙丁胺醇”的合成用到了亲核取代C—N键构建反应[8]:
沙丁胺醇作为抗哮喘药物虽然起效快,但持续时间短,仅为4～6 h,频繁用药易产生耐药现象,或出现哮喘恶化。笔者在应用底物控制的不对称还原方法合成新一代的选择性长效β2受体激动剂左旋盐酸班布特罗时,采用了另外一种构建C—N键的方法[9]。首先将2-溴芳基烷基酮不对称还原成2-溴乙醇化合物,再经氢氧化钠溶液处理得到其环氧化物,最后环氧化物与叔丁胺发生SN2亲核取代反应得到左旋班布特罗。其不对称合成路线如下:
和手性2-溴乙醇直接和亲核试剂胺进行亲核取代相比,环氧化物中间体能抑制动力学上生成相反构型异构体的数量,从而获得更高光学纯度的左旋班布特罗[10]。
2 含C—N键杂环化合物合成中C—N键的构建
在新药的研究开发中,杂环化合物具有十分重要的地位。自1857年Aderson从骨焦油中分离出“吡咯”,1870年Scheele制得“呋喃”和1882年Meyer戏剧性地发现“噻吩”至今不过一百多年,被研究过的杂环化合物已发展到惊人的数字[11]。20世纪30年代贝尔斯坦有机化学手册记载的杂环化合物数目,约占当时已知的数十万种有机化合物的三分之一。到1971年,已知的数百万种有机化合物,有一半以上是杂环化合物。而现今已知的有机化合物当中,杂环化合物的数量占总数的65%以上。
杂环化合物也是与生命及生活密切相关的一大类化合物。无论是合成的药物还是天然产物,几乎都涉及到各种类型的杂环结构。在α-氨基酮的合成中,氨化反应的结果是形成链式C—N键,而在药物合成上,更多的是构建含C—N键的杂环化合物。选择不同的亲核试剂与2-溴代芳基烷基酮反应,即可得到不同类型的杂环化合物[12～22],如图1所示。
笔者所在课题组用手性2-氨基丙醇与α-溴代芳基丙酮反应,不对称合成2-芳基-3,5-二甲基-2-吗啉醇盐酸盐,小鼠强迫游泳实验模型结果表明其具有良好的抗抑郁活性;由α-溴芳基酮与硫脲反应环合得到的4-芳基-2-氨基噻唑及其后续衍生物也被证实具有一定的杀菌及环氧合酶-2抑制活性[23～24]。此外,笔者还首次将2-溴芳基乙酮和乙醇胺反应,在甲酸的还原下得到1,4-二羟乙基-2,6-二芳基哌嗪[25]:
哌嗪及其衍生物是一类极其重要的医药中间体,近年来研究发现,对药物中的哌嗪基团进行取代基修饰往往可以减小毒副作用,例如侧链为甲基哌嗪的沙星类药物中枢神经毒性明显降低[26]。所以合成各种C取代基的哌嗪及其合成等价物变得特别重要。同时,由于C取代基的引入,使哌嗪基团增添了手性因素,这样一对对映异构体的活性可能产生差异甚至是显著差异。因此,笔者通过2-溴芳基乙酮和乙醇胺的C—N键构建反应合成的含C芳基取代的哌嗪衍生物还值得进一步关注。
此外,笔者还研究发现2-溴芳基丙酮和二乙醇胺反应,部分得到的2-芳基-4-羟乙基-2-吗啉醇能直接分子内脱水闭环形成5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环-[3.3.1]-壬烷化合物。X-单晶衍射结果表明,该二环化合物结构中的一个吗啉环为椅式结构,另一个吗啉环为船式结构,二环处于Boat-Chair(BC)构象。
2-溴代芳基烷基酮与不同的亲核试剂反应,还可得到结构各异的稠杂环化合物[27～32](图2)。
N-烷基化反应 篇3
(1)选择强度适中的亲核试剂直接进攻羰基碳原子,其代表试剂有格氏试剂、硼试剂、钐试剂、铈试剂、三甲基硅试剂等。
(2)用硫带的方法活化羰基,与碘甲烷生成烯胺盐,使其更容易与一般的格氏试剂或锂试剂反应。
1 Yoshida的电化学合成方法[1]
Yoshida通过强碱叔丁基锂获得了2,2-二三甲基硅取代吡咯,然后在低温条件下,通过电解池在阳极得到烯胺阳离子,再加入亲核试剂(烯丙基格氏试剂或烯丙基硅试剂)进行加成。此反应可以通过电量计控制电量,达到单取代的效果,但是在低温条件下,对设备要求较高。
2 Luke and Cerny and Semmelhack的三乙基氧四氟硼酸盐活化羰基合成方法
Semmelhack所用的反应底物是N上无取代的吡咯酮,通过与三乙基氧四氟硼酸盐反应生成烯醇式,再通过加入烯丙基格氏试剂进行加成取代反应。此类反应第一步收率较低。
3 Bubnov的烯丙基硼试剂反应方法
其反应机理如下:
此类反应所用环状酰胺必须要有NH键,同时,取代产物不会停留在单取代产物上。但此类反应所用到的烯丙基硼烷试剂在合成时非常危险,很难普及应用。
4 Zhang yongmin的烯丙基钐试剂反应方法
此类反应机理如下
烯丙基钐试剂的合成类似格氏试剂的合成:
这类反应的优点是反应在室温中进行,反应条件温和,但金属钐比较难得。这类反应也要求环状内酰胺中的N上要有H原子,通过分析机理可以看出,消除一步是关键步骤,如果N原子被取代,则反应无法进行。
5 Takahata and Murai的硫带活化羰基法和炔基锂化物为亲核试剂的实验方法
在这类实验中,作者首先用拉韦松试剂将羰基硫带,用碘甲烷生成烯胺盐,再加入亲核试剂,得到了很多单取代产物和不同取代的二取代产物。该反应之所以能有单取代和不同取代产物生成,且收率较高,与第一步炔基的亲核加成产物的稳定性有很大关系,比较烯丙基的反应没有单取代产物则可知。
6 Klaver, Speckamp, and Hiemstra的硫带活化羰基法和低温控制单取代的实验方法
该反应如果在室温反应,得到的是双取代产物,但是在二氯甲烷中,-78 ℃条件下则可以到单取代产物,证明该取代反应在低温条件下可以控制其双取代反应。
7 Philippe Renaud的硫带活化羰基法
作者发现针对上述反应,应用Klaver的实验方法,即二氯甲烷低温,并不能得到单取代产物,所以,反应底物的空间位阻对取代反应也是有影响的。在讨论了反应机理后可知,中间体Ⅰ很容易脱甲硫基生成中间体Ⅱ,而中间体Ⅱ一定比3a更容易与亲核试剂反应,所以可以很好解释没有单取代产物这一现象。
上述反应中所用到的亲核试剂都是烯丙基型或苄基型的亲核试剂,那么烷基亲核试剂能不能进行反应呢?Philippe Renaud在他的实验中做了如下解释:烷基锂试剂和烷基镁试剂由于碱性太强容易脱质子导致多种副反应发生。同时,他也指出,有机铈试剂则可以减少副反应的发生。
8 结语
综上所述,在对环状内酰胺的取代反应中,底物的不同,反应温度的不同,亲核试剂的不同,对单取代或双取代都有影响,总的来说,双取代更容易,要获得单取代产物需要更苛刻的反应条件。
参考文献
[1] Suga, S.; Watanabe, M.; Yoshida, J. J. Am. Chem. Soc. 2002,124,14824-14825.
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苯与烯烃烷基化反应的研究进展 篇4
关键词：苯,烯烃,反应
1 概述
苯与烯烃的烷基化反应在工业上应用很普遍,其中的烯烃主要是乙烯,丙烯。苯与乙烯催化反应合成乙苯。乙苯是生产苯乙烯的原料,苯乙烯是生产PS(聚苯乙烯)、ABS(丙烯腈2丁二烯2苯乙烯聚合物)、BS(丁二烯2苯乙烯聚合物)等树脂的重要单体。世界上乙苯的年产量预计将以每年413%的速度增加。苯与丙烯催化反应合成异丙苯。异丙苯是重要的基本有机化工原料,主要用来生产用途广泛的苯酚和丙酮。苯与烯烃烷基化反应都是按照正碳离子机理进行。酸性催化剂的活性中心使烯烃易形成正碳离子,从而与吸附的苯在催化剂活性表面进行化学反应,生成烷基苯。
2 苯烷基化反应催化剂的发展
苯与烯烃烷基化反应的催化剂总体上经历了4个发展阶段。第1个阶段是以Al Cl3、HF为代表的催化剂,这些催化剂在生产过程中严重腐蚀反应器并造成环境污染,且产品不易分离,但是它们的优点是反应条件温和,反应器简单,苯烯比低。随着近年来基本有机化学品合成的绿色化学研究的不断深入,这些催化剂的推广受到限制。第2个阶段是以磷酸为代表的固体酸催化剂,这种催化剂在腐蚀和污染环境方面比Al Cl3和HF有了明显改善,但是催化剂无烷基转移功能,因此产品收率低。第3个发展阶段是分子筛催化剂。近年来开发成功的分子筛催化剂有脱铝的丝光沸石,ZSM,MCM系列等。这类催化剂活性较好、无污染,且具有择形性,更符合绿色化学的要求。现阶段许多研究者的工作集中在分子筛催化剂的改性上。例如Mobil公司合成的MCM系列分子筛催化剂,具有独特的孔道结构,用于丙烯与苯的烷基化反应表现出了非常好的催化性能和稳定性,对现有B分子筛工业催化剂提出了挑战。我国B分子筛类催化剂有FX20,FX202,YSBH等,此类催化剂不仅具有烷基化功能,而且还具有多烷基苯的烷基转移功能,有利于提高产品收率,达到一剂两用的目的。第4个发展阶段是负载型杂多酸催化剂。分子筛催化剂虽然解决了环保问题,但丧失了原有无机酸反应温度低、活性高的优点,导致反应条件较为苛刻并影响了产品质量,将其用于长直链烷基苯的生产更存在催化剂稳定性较差,需频繁切换再生等问题。因此目前国内正研究酸性更高、反应条件更缓和的负载型杂多酸催化剂以及较缓和的反应条件。由于负载型杂多酸催化剂的催化性能与活性组分本身的性质和所选用的载体有关,因此催化剂的改性也应该从这两方面入手。比较典型的改性方式是增强活性组分的酸性,形成固体超强酸。常用作酸性催化剂的是具有Keggin结构的HPW,HSi W,HPMo等几种酸性强的杂多酸。
3 烷基苯生产方法的发展
烷基苯的生产方法一般有气相法、液相法和催化精馏法,可将这三种方法的特点归纳如下。
3.1 气相法:用固体酸催化的气相烷基化,以ZSM系列沸石为催化剂,从根本上消除了设备腐蚀及污染问题,在高温、中压的气相条件下进行反应,副产物较多,催化剂易积炭失活。这种方法适用于苯与小分子烯烃的烷基化反应。3.2液相法:传统的液相法以Al Cl3为催化剂,因此具有这种催化剂带来的优缺点。近年来随着分子筛催化剂的开发,使液相法得到进一步的发展。液相法比气相法温度低,可以避免由于烯烃聚合导致催化剂孔道堵塞并快速失活;同时反应底物(液态苯)可以不断地使反应过程中生成的结炭前驱物脱离催化剂表面,大幅度提高催化剂的稳定性。3.3催化精馏法:催化剂精馏塔既起到了加速化学反应的作用,又起到了传质分离的作用。苯与烯烃烷基化是放热反应,催化精馏利用反应热作为精馏分离的热源,充分利用了过程的能量,减少了能耗;简化了工艺流程,减少了设备投资,省去了苯分离塔;反应在精馏环境下进行,条件温和,易于控制;由于在催化精馏过程中,产品一经生成即被分离,有效地提高了主要反应物的转化率和主要产物的选择性。现阶段液相法应用最为普遍。对比这3种方法可知,催化精馏法似乎最具应用前景,未来发展趋势可能是逐步代替固定床催化的气相法和液相法。近年来,不断有关于苯与乙烯,苯与丙烯的催化精馏技术的研究报道。
4 结论
苯与乙烯,苯与丙烯的烷基化反应具有重要的研究价值,从其发展趋势可以看到: