GMP现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则

GMP现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则（通用2篇）

GMP现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则 篇1

皖食药监安(2010)199号

关于印发《药品生产质量管理规范

现场检查缺陷项目整改指导原则》的通知

各市食品药品监督管理局: 为落实药品GMP现场检查效果，提高我省药品生产企业GMP水平，保证药品质量安全，省局在认真借鉴兄弟省局经验的基础上，制订了《药品生产质量管理规范现场检查缺陷项目整改指导原则》，现印发给你们，请转发辖区内企业认真执行。药品生产质量管理规范 现场检查缺陷项目整改指导原则

为实践科学监管理念，促进药品生产企业GMP水平的提高，保证现场检查效果，同时指导企业对现场检查发现缺陷的整改，规范企业整改方案的撰写，根据《安徽省药品生产质量管理规范GMP认证管理办法》，特制订本指导原则。

一、本指导原则适用于药品GMP认证、跟踪飞行检查、有因检查和日常检查企业缺陷项目的整改。

二、企业整改时应按照药品GMP理念，深入分析缺陷产生原因，区分管理系统缺陷与个例缺陷，进行风险评估，举一反三，措施得当，确保整改到位。

三、被检企业应在现场检查结束后对存在的缺陷立即开展整改工作，形成整改报告报企业所在地市局，市局对其整改情况进行督促核查，并于15个工作日内将企业整改落实情况报省局及省药品认证管理中心。

四、企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此原则实施。

五、整改方案的基本要求

1．整改方案由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、原因的分析、相关的风险分析评估、已（拟）采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间。正文部分表述可以是文字，也可以采用表格。附件部分应是与正文内容相对应的 证明性材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后的对比照片。

1．1 整改方案应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章。

2．正文部分的具体技术要求 2．1 缺陷的描述

2．1．1 企业需改正的不仅是检查报告中的缺陷项目，现场检查报告中的如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等也在整改范围之列。

2．1．2 对检查报告中指出的每项缺陷应进行准确详细的文字表达，包括发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等。

2．2 原因分析

2．2．1 对缺陷要逐条进行原因分析，不能就事论事，停留在缺陷产生的表面现象，要深入查找缺陷发生的根本原因。

2．2．2 至少要分析以下各个方面：

软件：是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相关人员是否经过了培训考核；员工是否按照规定进行操作并记录；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。

硬件：从厂房设计、设备选型、仪器设施、施工安装、验证确认、日常维护等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

人员：是否配备了足够的人员；相关人员是否胜任该岗位的 工作；相关人员是否接受了应有的培训考核；培训的内容是否已被熟练掌握。

其他方面:如对先前发现的缺陷是否启动偏差程序，变更是否按照变更程序实施，企业自检情况等。

2．2．3 根据查找缺陷原因并对其进行分析的结果，确定该缺陷是管理系统缺陷还是个例缺陷。

2.2.4 管理系统缺陷反映了企业质量管理系统的缺失，一般牵涉面较广，发生频率较多，对产品质量安全影响较大，企业应重点整改。个例缺陷虽发生频率和直接影响较小，也应整改到位。

3.对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估 3.1 评估至少应包括以下内容： 该缺陷产生的直接后果；

该缺陷可能发生的频率的高低；风险的高低程度； 该缺陷涉及的范围，是否涉及其他的产品或其他批号； 该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响； 该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；

该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险隐患。

3．2 风险评估结果认为缺陷的存在对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。4 已（拟）采取的整改措施 4．1 整改措施

企业根据缺陷原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的原因进行全面深入排查，举一反三，查出根本原因所在，并分析是否存在关联性问题，如相邻批次、其他车间相同工序等，实施对缺陷采取的整改行动或拟采取的整改行动。

5.已（拟）采取的预防措施

5.1对有可能再次发生的缺陷或相关联的缺陷提出明确的预防性措施，以防止此类缺陷的再次发生。

5．2 已（拟）采取的整改措施和预防措施应有明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。

6.附件

附件中应提供已（拟）采取的整改措施或预防措施的证明性材料。

6．1 风险评估认为已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售流向及对产品的处理情况。

6．2 涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的任用文件、必要的培训记录及相关人员的资质证明复印件。

6．3 涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。

6．4 涉及文件规程的，应提供新起草或修订的文件复印件，修订的还应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。

6．5 涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。在规定时间无法完成的，应提供相应的方案或计划以及预计的完成期限。

6．6 涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的，应提供相应的研究验证方案以及预计的完成期限。

6．7 涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成期限。

6．8 涉及标识的，应提供改正前、后反映标识状况的照片或证明材料。

6．9 涉及验证的，应提供相应的验证报告。在规定时间无法完成的，应提供相应的验证方案以及预计的完成期限。

6．10 涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验结果，或稳定性实验方案以及预计的完成时间。

6．11 涉及有关许可（备案）的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。

附件：

整改范例

1.生产注射用炎琥宁（批号：100406）时，灌装间与扎盖间压差计为0。（1503）

1.1 企业关于该缺陷的描述。现场检查发现灌装间（局部百级）与扎盖间（10万级）压差计为0，查生产批记录，生产前确认没有压差项目，在线QA监控发现但无此记录也没有上报，经询操作人员前批生产时压差显示为10帕，但无记录。

1.2 原因分析。一是各级人员对无菌生产认识不充分，没有认识到灌装间环境监测对保证产品无菌水平的重要性；二是对无菌环境控制监测措施不到位，生产前不确认压差，QA巡检没有填写，也没有及时报告；三是缺乏相关监控记录。

1.3 风险评估。无菌灌装间是无菌生产操作的核心区域，按照企业规定应全天与相邻其他区域保持10帕以上正压，严防气流倒灌，压差计显示为零使得环境控制无据可控，操作人员叙述前批生产时压差显示为10帕，但无记录证明，故该批无菌产品存在很大风险。生产前缺少环境压差控制确认，在线QA巡检记录缺少压差数据，车间管理人员缺少对员工相应的培训，是管理系统上的差错。

1.4 采取的整改措施

1.4.1 立即更换压差计，并测试能够合格使用； 1.4.2（100406）注射用炎琥宁启动偏差处理程序：①对上下批次动态监测数据及成品检验结果进行调查。②对该批号成品增加无菌检查取样数量，由原来的60支增加到120支。③对该批号的注射用炎琥宁做重点留样考察。通过对偏差调查结果进行风险评估，根据风险评估结果对对该批号产品做出相应处理。

1.5 预防措施 1.5.1 修订批生产记录，生产前增加压差确认项目；2.立即停产，对员工进行无菌生产知识的培训，提高认识和操作技能；3.对在线QA进行批评教育，加强管理；4.修订完善设备设施维修保养规程，进一步明确故障报告程序，及时采取措施。

2.质量控制部门对金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的领用记录不完整。（7501）

2.1 企业关于该项缺陷的描述 2010年7月25日，***检验中，用于阳性对照的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌领用无记录。

2.2 原因分析 操作人员领取菌液时未严格按照GMP文件规定填写领用记录。检查了其他的品种或批号的菌液使用情况，均完整地填写了菌液的领用记录，本缺陷属于偶然发生的个例。

2.3 风险评估 菌液领用记录不完整，对菌液的使用情况不能进行完整追溯。本缺陷发生的可能频率较低。本次偶然发生的个例不涉及本次检查范围外的产品，对产品质量不会产生直接的不良影响，潜在的风险较低。

2.4 采取的整改措施。

2.4.1 修正措施 根据实际领用的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的数量、时间及其它相关数据，及时填写领用记录。

2.5 预防措施 加强操作人员的责任心，提高文件培训效果，最大限度避免此类缺陷再次出现。

GMP现场检查缺陷项目改正方案撰写指导原则 篇2

新版GMP的实施与认证,无论是对药品生产企业,还是对药品监督管理机构,都是一项具有挑战性的工作。想要进一步强化药品生产的监督管理,促进我国制药产业的健康发展,就需要对新版GMP的实施与认证进行深入剖析,不断发现问题并对其进行深入研究。

现通过对某省2013年新版GMP认证中的总体缺陷和高频缺陷项目的分析,从中找出了相应的解决问题的方法。同时,根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求[1],结合缺陷原因分析及风险评估的结果,提出了规范药品生产企业生产和管理的整改方案,并提出了整改原则,以供同行探讨。

1 现场检查中认证缺陷项的统计分析

某省在2013年共进行了80家药品生产企业的新版GMP认证工作,在这些认证企业中,总计发现缺陷1 120项,涉及新版GMP条款中的内容条款达190项,可见缺陷分布面广,其中,严重缺陷0项、主要缺陷51项、一般缺陷1 069项,平均每个企业发现缺陷达14项。

通过对某省2013年新版GMP认证中的总体缺陷和高频缺陷项目的分析,其中,总体缺陷主要集中在质量保证与质量控制、文件管理、设备、厂房设施、物料与产品、机构与人员、自检等方面;高频缺陷项依次集中在机构与人员、质量控制与质量保证、文件管理、自检方面。其总体缺陷和高频缺陷的分布情况分别如表1、表2所示。

(1)质量管理方面:大部分企业虽然已建立质量保证体系,但是在细节方面做得还不够,风险管理没有进行有效实施。文件内容不健全,缺乏针对性,个别企业因此被列为严重项缺陷,导致认证不通过。

(2)机构与人员方面:技能、理论培训不到位,普遍没有对培训效果进行评估;对部分特定岗位的人员健康检查不全面;实验室样品储存总数与取样记录不符。

(3)厂房设施、设备方面:仪器设备管理、公共系统维护保养不到位,缺少相应的计划或记录;未能出示厂家所提供的水系统管道钝化资料;机器所使用的润滑剂对环境产生污染。

(4)质量控制与质量保证方面(一般缺陷也主要集中于此):稳定性考察方案中对未考察项没有说明理由;未及时进行偏差调查、处理及分析;未对供应商进行充分评估及质量回顾;试剂、培养基、标准品管理、菌种管理不到位;个别质量标准的来源不符合要求;取样后未密封包装。

(5)物料与产品方面:供应商档案不完整;成品储存不符合要求;未进行清洁验证。

(6)文件管理方面:无相应操作规程,无相关记录;未按操作规程进行操作、记录。

(7)自检方面:未制订自检计划、记录、报告,未按自检计划进行自检;记录不规范,内容过于简单;自检缺陷未进行整改,无纠正预防措施。

2 缺陷项分析及解决方法

2.1 缺陷项分析

通过对某省2013年总体缺陷和高频缺陷的项目分析,目的是让大家能够在实施新版GMP的过程中,针对现场检查中存在的问题进行深入剖析,从中找出解决问题的方法。

2.1.1 质量控制与质量保证

质量控制与质量保证的不合格条款最多,占不合格条款和涉及缺陷项目的百分比最高,是药品生产企业存在问题相对最多的环节。其主要反映了以下问题:

(1)质量实验室管理不规范,未按标准检验,未按规定取样,未按规定保存数据,试药、试剂管控不到位;

(2)持续稳定性考察不规范,如缺乏持续稳定性考察方案、数据及阶段性结论;

(3)偏差处理不规范,如操作规程缺乏可操作性,未开展偏差调查、评估,未采取偏差再发生的预防措施;

(4)供应商的评估和批准存在缺陷,如供货商信息不全、档案不全;

(5)产品质量回顾分析不足,如未进行年度质量分析或未对回顾分析结果进行评估,以及未明确专人负责质量投诉的调查和处理等[2]。

在新版GMP中,除去总则、附则,其余全部12章305条的内容中,质量控制与质量保证部分占到61条,是规范中着墨最多、规定最细、最繁的章节,可见其重要性。因此,只有认真学习理解和准确把握质量控制与质量保证的要求,并逐条逐款予以正确实施,才能确保产品质量始终处于受控状态。

2.1.2 厂房与设施设备

厂房与设施设备的不合格条款在检查中发现很多,占不合格条款百分比的前3名。其反映了药品生产企业在硬件方面主要存在以下问题:

(1)厂房与设施设备的不合格条款有的是仪器设备管理、公共系统维护保养不到位,缺少相应的计划或记录;未能出示厂家所提供的水系统管道钝化资料;机器所使用的润滑剂对环境产生污染;防虫措施不严。

(2)生产区主要存在的问题为将气锁间作为暂存间;生产区捕尘设施达不到要求;生产间缺少压差装置;仓储区通风设施不好。

(3)接收、发货区域无保护原辅料免受污染的措施;无取样室等。

值得讨论的是,如果没有设置单独的物料取样间,是否可以在其他区域,如洁净区内取样或采用取样车进行取样。新版GMP第62条规定:“通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样,应当能够防止污染或交叉污染”。该条款前半部分规定了“单独的物料取样区”的一般原则,即应设置一个与生产要求一致的取样间;后半部分则规定了特殊情况下的基本要求,即应证明能够防止污染或交叉污染。结合目前实际来看,江西省要求药品生产企业要有单独的物料取样区,一定要纠正药品生产企业硬件不硬、软件过软的现象。

2.1.3 质量管理

大部分企业虽然已建立了质量保证体系,但是细节方面做得不够好,风险管理没有进行有效实施。文件内容不健全,缺乏针对性,个别企业就是因为质量管理方面有严重的问题,导致认证不通过。

值得注意的是,新版GMP第12条规定:“检验方法必须经过验证或确认”。检验方法必须经过验证和确认是物料和产品放行的前提条件之一。只有经过验证或确认的分析方法,才可以用于物料和产品的检验以及清洁验证,才能可靠有效地用于控制药品的内在质量。

如果企业未对检验方法进行验证或确认,所出具的检验报告就不能真实地反映药品的真实情况,整个质量风险体系控制链断裂,未对不合格药品进行有效的控制,风险加大。因此,企业必须按法规要求及相关技术要求开展此项工作,将药品的质量风险控制在最低限度。

2.1.4 物料与产品管理

物料与产品管理存在的问题主要是原辅料接收记录无供应商名称或无接收记录;供应商档案不完整;成品储存不符合要求。

药品生产是通过生产起始物料的输入,按规定的生产工艺进行加工,输出符合法定质量标准的药品的过程,企业必须建立规范的物料管理系统使物料流向清晰,并具有可追溯性。物料与产品管理要做到规范购入、合理储存、控制放行、现场状态始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符,以保证物料输出的整个过程有条不紊,防止差错、混淆、污染的发生。

2.1.5 生产管理

生产管理存在的主要问题是生产过程管理较差,状态标识不清,清场不彻底,未对避免交叉污染的措施进行评估,未进行清洁验证等。

药品生产是产品实现的过程,清晰的生产状态及严格的清场处理是生产合格药品的重要环节。如果状态标识不清、清场不彻底,将给药品生产带来差错、污染和交叉污染的风险。因此,新版GMP增加了对防止交叉污染的措施进行评估的要求,其目的是促使企业不断自我完善。

此项工作应重点做好清洁程序的风险评估、清洁验证结果、产品质量分析、偏差处理的回顾分析等。

2.1.6 文件管理

文件管理不合格条款也比较常见。新版GMP主要的变化是将记录管理纳入到文件管理的范畴,将“批记录的字迹清晰、内容真实、数据完整、不得涂改、原始数据可辨认等”要求扩展到所有相关生产质量管理所涉及的记录管理中。一些企业未能深刻理解这一点,造成原始记录内容不详、批记录内容不全面等问题。

新版GMP对文件管理始终要求从细节出发,突出文件的可操作性、有效性及法规符合性。同时,也要把文件作为培训的教材,要求文件通俗易懂,尽量采用流程图、图表、照片等手段细化操作细节,提高文件的可操作性和实用性[3]。

2.1.7 其他相关部分

人员培训不合格问题比较突出,多家企业均存在人员培训不到位问题,这也是大部分企业面临的普遍问题。

新版GMP所涉及的内容广泛,专业性极强,理论与实践一定要结合紧密。同时,新版GMP增加了风险管理、风险危害分析等新理念和要求,有的药品企业专业技术人员比较少,加之人员流动量大,企业重视程度又不够,此项环节更显薄弱。

委托检验与委托生产、自检等占不合格条款的也不少,存在的问题主要是企业对委托检验受托方的考核评估不全面、自检不全面等;未制订自检计划、记录、报告,未按自检计划进行自检;记录不规范,内容过于简单;自检缺陷未进行整改,无纠正预防措施。

2.2 解决方法

通过对缺陷项目的总结和分析可看到,总体缺陷主要集中在质量保证与质量控制、文件管理、设备、厂房设施、物料与产品、机构与人员、自检等方面;高频缺陷项依次集中在机构与人员、质量控制与质量保证、文件管理、自检方面;出现频率较高的问题在培训、偏差管理和风险管理方面。

偏差未有明确的解释和分析,产品质量年度分析报告内容不全,风险管理未能识别等问题反映出企业风险管理方法运用不合理,与实际情况不适应,人员没有正确地对风险进行识别。虽然已按照新版要求建立了质量管理体系和风险管理制度,但对于如何准确把握其内涵并有效实施尚有一定差距。因此,为了提高GMP实施水平提出如下建议:

(1)加强对GMP的学习和理解。企业存在的问题反映出对新版GMP中一些条款的理解不够深刻,特别是GMP新引入的风险管理、变更控制、偏差管理、超标(OOS)调查、纠正和预防措施(CAPA)、产品质量回顾分析和质量风险管理等管理工具。这些管理工具对整个产品生命周期中可能出现的风险进行管理和控制,促使生产企业建立相应的管理制度,及时发现影响药品质量的不安全因素,主动防范质量事故的发生。调研情况表明,多数企业虽然建立了相应的管理程序,但尚未真正理解这些质量管理工具的目的和意义。因此,如何以科学、严谨的方法对上述质量管理工具进行科学运用是企业面临的新课题,亟需组织相关人员进行专题培训,同时还要加强对GMP相关技术基础知识的培训。

(2)加强实际运用中的交流沟通。药品监管部门与企业人员应该通过现场检查及座谈,发现企业存在的问题,积极主动地与企业共同探讨,以达成共识,促进GMP实际运用水平的提高。

(3)加强对存在的问题、分歧及规范的研究。在实施新版GMP的过程中,会出现许多新问题,应对这些问题进行深入分析,找出解决方法。同时,应对规范进行深层次研究,深刻理解其具体含义及新的理念。新版GMP增加了很多新的技术要求,特别是附录部分,在硬件上提出了更高的要求,企业应对这些新的要求进行深入研究,力求既符合国家规范,又可节省开支。从企业角度来看,存在问题的主要原因是对标准理解不够透彻,跟不上新标准引进的风险管理等新理念,对其实施程度和相关知识了解不全面;最高管理者未定期对质量管理体系,包括内外质量环境进行系统评价并发现改进的机会;在执行标准及操作规程时,工作不严谨;高素质的人才缺乏等。因此,企业应在实施规范的过程中,加强人员培训,深入研究标准,认真执行标准,建立良好的质量管理运行体系,加强质量改进工作,以确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

(4)控制与措施的结合问题。企业难以对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施(CAPA)等方面进行有效的结合,存在程序制定不够完善或者未按照制定的程序要求完成相应工作的现象。

(5)新概念理解与运用问题。对趋势分析、警戒限、纠偏限、年度产品质量回顾分析等新概念的学习理解不透、应用机械,存在生搬硬套的客观实际情况,又很少和同行进行交流沟通和研究。

(6)质量风险管理问题。部分企业在实施的过程中,对质量风险管理尚处于初期阶段或停留在理论层面,不能将企业自身的管理、产品和生产实际相结合。尤其是在2013年底通过对乙肝疫苗质量情况的调查,更加要求药品生产企业加强药品质量风险控制管理工作。

(7)认证时现场检查动态生产的问题。药品企业在申请认证正式受理之日起,就应做好随时接受申报生产线常年动态生产的准备。在现场检查过程中,企业相关生产线的关键生产步骤均应具备动态生产条件,力求还原日常生产情况。检查组可根据检查时间安排,合理选择企业的动态生产工序进行现场检查。必要时,也可要求操作人员现场操作,考察人员操作能力。

(8)新版GMP核心在于质量保证体系建设。为确保认证企业在规定时限内符合新版GMP要求,必须在人员、软件、硬件方面统筹规划,并且在实施过程中要把着力点放到加强软件建设上来。

(9)药品生产企业要有纠偏思路,站在质量保证体系高度,采用风险管理方法,把握过程控制,保证药品质量。加强质量管理体系建设,增加相关质量保证人员。

(10)加大全员培训力度,提高员工的质量意识和风险意识。建议企业学会用数据说话,运用风险思维,更新质量 理念 ,全面掌握 新版GMP实质。

(11)新版GMP要求更加注重软件建设工作,从人员素质到具体培训操作;从质量体系建设到质量风险评估落实;从硬件基本投入到厂房设施确认;从原辅料采购入库到产出品放行销售;从工艺规程制订到有关变更和偏差控制,在软件建设上、制度管理上、操作层面上更细化、更精准、更科学。

3 现场检查缺陷项目的整改指导原则

我们认为在促进药品生产企业GMP实施水平提高的同时,可以指导药品生产企业对现场检查发现的缺陷和不足及时整改到位,根据新版GMP要求,规范药品生产企业整改方案,特制订本指导原则,仅供参考。

(1)本指导原则适用于GMP认证、跟踪飞行检查、有因检查和日常检查企业缺陷项目的整改。

(2)企业整改时应按照GMP理念,深入分析缺陷产生原因,区分管理系统缺陷与个例缺陷,进行风险评估,举一反三,措施得当,确保整改到位。

(3)药品生产企业应在现场检查结束后,对存在的缺陷立即开展整改工作,形成整改报告上报企业市局及所在辖区局,所在辖区局对其整改情况进行督促核查,并于15个工作日内将企业整改落实情况报市局安监处。

(4) 企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此原则实施。

(5)制定整改方案的基本要求。

4 整改方案的基本要求

针对现场检查缺陷项目的整改方案基本要求,整改方案由正文和附件两部分组成。整改方案应针对缺陷项目,内容真实完整,数据清晰,表达清楚,文字通顺,用语准确,如实反映企业的整改落实情况,并加盖企业公章。

正文部分至少应包括:缺陷的描述、原因的分析、相关的风险分析评估、已(拟)采取的整改措施、责任单位(人)及完成时间。正文部分表述可以是文字,也可以采用表格。

附件部分应是与正文内容相对应的证明性材料,现场及硬件项目的整改可附整改前后的对比照片。

4.1 正文部分的具体技术要求

4.1.1 缺陷的描述

(1)企业需改正的不仅是检查报告中的缺陷项目,现场检查报告中的综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等也在整改范围之列。

(2) 对检查报告中指出的每项缺陷应进行准确详细的文字表达,包括发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等。

4.1.2 原因分析

(1)对缺陷要逐条进行原因分析,不能就事论事,停留在缺陷产生的表面现象,要深入查找缺陷发生的根本原因。

(2)至少要分析以下各个方面:

软件:是否制订了相应的文件;相应的文件内容是否完善、合理;相关人员是否经过了培训考核;员工是否按照规定进行操作并记录;质量管理部门是否进行了有效的监督控制。

硬件:从厂房设计、设备选型、仪器设施、施工安装、验证确认、日常维护等进行原因分析,并审阅支持该硬件的文件系统。

人员:是否配备了足够的人员;相关人员是否胜任该岗位的工作;相关人员是否接受了应有的培训考核;培训的内容是否已被熟练掌握。

其他方面,如对先前发现的缺陷是否启动纠偏差程序,变更是否按照变更程序实施,企业自检情况等。

根据查找的缺陷原因及其分析结果,确定该缺陷是管理系统缺陷还是个例缺陷。管理系统缺陷反映了企业质量管理系统的缺失,一般牵涉面较广,发生频率较多,对产品质量安全影响较大,企业应重点整改。个例缺陷虽发生频率和直接影响较小,也应整改到位。

4.1.3 对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估

评估至少应包括以下内容:该缺陷产生的直接后果;该缺陷可能发生的频率的高低;风险的高低程度;该缺陷涉及的范围,是否涉及其他的产品或其他批号;该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响;该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险;该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险隐患。

风险评估结果认为缺陷的存在对已经生产或上市的产品产生质量风险的,企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施,包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。

4.1.4 已(拟)采取的整改措施

药品生产企业根据缺陷原因分析及风险评估的结果,针对缺陷产生的原因进行全面深入排查,举一反三,查出根本原因所在,并分析是否存在关联性问题,如相邻批次、其他车间相同工序等,实施对缺陷采取的整改行动或拟采取的整改行动。

4.1.5 已(拟)采取的预防措施

对有可能再次发生的缺陷或相关联的缺陷提出明确的预防性措施,以防止此类缺陷的再次发生。已(拟)采取的整改措施和预防措施应有明确相关的责任部门和责任人,并明确完成时间。

4.2 附件

附件中应提供已(拟)采取的整改措施或预防措施的证明性材料。

(1)风险评估认为已经生产或上市的产品有质量风险,采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的,应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售流向及对产品的处理情况。

(2)涉及关键岗位人员调整的,应提供相应的任用文件、必要的培训记录及相关人员的资质证明复印件。

(3)涉及人员培训的,应提供相应的培训计划或培训记录,包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。

(4)涉及文件规程的,应提供新起草或修订的文件复印件,修订的还应提供新老文件的对照,并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。

(5)涉及厂房设施设备变更的,应在文字说明的同时,附变更后图纸或照片等证明性材料。在规定时间无法完成的,应提供相应的方案或计划以及预计的完成期限。

(6)涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的,应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的,应提供相应的研究验证方案以及预计的完成期限。

(7)涉及计量校验的,还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的,应提供相应的文字说明以及预计的完成期限。

(8)涉及标识的,应提供改正前后反映标识状况的照片或证明材料。

(9)涉及验证的,应提供相应的验证报告。在规定时间无法完成的,应提供相应的验证方案以及预计的完成期限。

(10)涉及稳定性试验的,应提供稳定性试验结果或稳定性实验方案以及预计的完成时间。

(11)涉及有关许可(备案)的,应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。

5 整改范例

5.1 整改范例1

缺陷:小容量注射液车间生产(某注射液,批号:120609)时灌装间与轧盖间压差为4 Pa,影响产品生产的无菌环境。

5.1.1 企业关于该缺陷的描述

现场检查发现灌装间(A级)与轧盖间(C级)压差计为4 Pa,检查生产批记录,生产前确认没有压差项目,在线QA监控发现无此记录也没有上报,经询操作人员前批生产时压差显示为10 Pa,但无相应记录。

5.1.2 原因分析

(1)各级人员对无菌生产认识不充分,没有认识到灌装间环境监测对保证产品无菌水平的重要性;(2)对无菌环境控制监测措施不到位,生产前没确认压差,QA巡检没有填写,也没有及时报告;(3)缺乏相关监控记录。

5.1.3 风险评估

无菌灌装间是无菌生产操作的核心区域,按照企业规定,应全天与相邻其他区域保持10 Pa以上正压,严防气流倒灌。但是该灌装间的压差计显示为0,使得环境控制无据可控,操作人员叙述前批生产时压差显示为10 Pa,且无记录证明,故该批无菌产品存在很大风险。生产前缺少环境压差控制确认,在线QA巡检记录缺少压差数据,车间管理人员缺少对员工相应的培训,属于管理系统上的缺陷。

5.1.4 采取的整改措施

(1)立即更换压差计,并测试能够合格使用;

(2)某注射液(批号:120609)启动偏差处理程序:1)对上下批次动态监测数据及成品检验结果进行调查。2)对该批号成品增加无菌检查取样数量,由原来的60支增加到120支。3)对该批号的某注射液做重点留样考察。通过对偏差调查结果进行风险评估,根据风险评估结果对该批号产品做出相应处理。

5.1.5 预防措施

(1)修订批生产记录,生产前增加压差确认项目;(2)立即停产,对员工进行无菌生产知识的培训,提高认识和操作技能;(3)对在线QA进行批评教育,加强管理;(4)修订完善设备设施维修保养规程,进一步明确故障报告程序并及时采取措施。

5.2 整改范例2

缺陷:质量控制部门对金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的领用记录不完整。

5.2.1 企业关于该项缺陷的描述

2013年7月25日,在某检验中,用于阳性对照的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌领用无记录。

5.2.2 原因分析

操作人员领取菌液时未严格按照GMP文件规定填写领用记录。检查了其他的品种或批号的菌液使用情况,均完整地填写了菌液的领用记录,本缺陷属于偶然发生的个例。

5.2.3 风险评估

菌液领用记录不完整,对菌液的使用情况不能进行完整追溯。本缺陷发生的可能频率较低。本次偶然发生的个例不涉及本次检查范围外的产品,对产品质量不会产生直接的不良影响,潜在的风险较低。

5.2.4 采取的整改措施

根据实际领用的金黄色葡萄球菌及大肠埃希菌的数量、时间及其他相关数据,及时填写领用记录。

5.2.5 预防措施

加强操作人员的责任心,提高文件培训效果,最大限度避免此类缺陷再次出现。

6 结语