无菌制剂试题

无菌制剂试题（共5篇）

无菌制剂试题 篇1

第十章

灭菌制剂和无菌制剂

第一节

概述

灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（the technique of sterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术 无菌（sterility)：系指在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

无菌操作（asepic technique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。

防腐（antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。

消毒（disinfection)：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类

限菌制剂： 是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。

灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂包括注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创伤用制剂、手术用制剂

二、灭菌与无菌技术

目的：提高药物制剂的安全性、保护制剂的稳定性、保证制剂的临床疗效 灭菌法：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法

（一）物理灭菌技术

利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。包括：1.干热灭菌法2.湿热灭菌法3.过滤灭菌法4.射线灭菌法

1.干热灭菌法

系指在干燥环境中进行灭菌的技术。包括：火焰灭菌法、干热空气灭菌法 灭菌温度和时间：

~ 145℃灭菌 3 ~ 5h； 160 ~ 170℃灭菌 2 ~ 4h； 180 ~ 200℃灭菌 0.5 ~ 1h 火焰灭菌法

系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。

干热空气灭菌法

系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。2.湿热灭菌法

系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法

热压灭菌法 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。

影响湿热灭菌因素

微生物的种类和数量（耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体）、蒸气性质、药物性质和灭菌时间、其他 如介质pH（一般情况下，在中性环境下微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育）和介质的营养成分（营养高，抗热性强）等

湿热灭菌原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。

流通蒸气灭菌法

系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30~60min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。

煮沸灭菌法

系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。低温间歇灭菌法

系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不

耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。

缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。

3.过滤灭菌法

系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。4.射线灭菌法

系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法

（1）辐射灭菌法 系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的 γ 射线杀灭微生物和芽孢的方法。

本品适用于热敏物料和制剂的灭菌

优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。

缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。

（2）微波灭菌法

采用微波（频率为300MHz~300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。

特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。

微波杀菌机理：热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。

低温（70~80℃）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。（3）紫外线灭菌法

系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。

灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。

特点：紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害

（二）化学灭菌法

系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。

气体灭菌法

该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。

药液灭菌法

该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1~0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。

（三）无菌操作法

系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌和无菌操作两个环节。1.无菌操作室的灭菌

常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。常用甲醛溶液加热熏蒸法。2.无菌操作

（四）灭菌参数（F值和F0值）

1.D值

在一定温度下，杀灭90%位身无（或残存率为10%）所需的灭菌时间。lgN0-lgNt=kt/2.303

D = t = 2.303/k(lg100-lg10)D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。

2.Z值

降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需提高的温度.Z＝T2－T1／logD2－logD1 3.F值

在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（To）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：min。

F = △t ∑10

4.F0值

在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121 ℃、Z值为10℃所

产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

F0 = △t ∑10

F0=D121℃×(lgN0-lgNt)F0值仅限于热压灭菌，生物F0值相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。

为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值 的50%。影响F0值的主要因素

三、空气净化技术

空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。

空气净化技术系指为达到毛中净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。空气净化标准

1.含尘浓度

是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法（1）一般净化（2）中等净化（3）超净净化 浮沉浓度测定方法

无菌检查法

空气净化技术 1.过滤方式：（1）表面过滤

（2）深层过滤 2.过滤机理：（1）拦截作用

（2）吸附作用

3.影响因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。

空气过滤器的特性

1）过滤效率

2）穿透率和净化系数

3）容尘量

四、冷冻干燥技术

是指将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体。在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，得到干燥产品的一种技术。亦称升华干燥。第二节

注射剂

一、注射剂的定义

注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或 无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。由药物、溶剂、附加剂及特制容器所组成。注射剂的分类(1)溶液型注射剂

(2)混悬型注射剂

水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。

(3)乳剂型注射剂

水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。

(4)注射用无菌粉末

注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。注射剂的给药途径

(1)皮内注射[intradermal(ID)route](2)皮下注射[subcutaneous(SC)route] 由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作皮下注射。

(3)肌内注射[intramuscular(IM)route]

注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。

(4)静脉注射[intravenous(IV)route]

油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。

(5)脊椎腔注射[vertebro caval route]（6）动脉内注射（intra-arterial route)（7）其他

包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。注射剂的特点

(1)药效迅速，作用可靠(2)适用于不能口服给药的患者(3)适用于不宜口服的药物(4)发挥局部定位作用(5)注射给药不方便且注射时疼痛(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。注射剂的质量要求

(1)无菌(2)无热原(3)澄明度(4)安全性(5)渗透压(6)pH(7)稳定性(8)降压物质

二、注射剂的处方组成注射液用原料、注射用溶剂、注射用附加剂、注射剂的等渗与等张调节、注射用原料 注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准。

注射用溶剂 包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。1.注射用水

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。纯化水可作为

2.注射用油

包括：植物油（主要为大豆油）、油酸乙酯、苯甲酸苄酯 碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。

碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。

矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。

3、其他注射用溶剂

(1)乙醇(2)甘油(3)丙二醇(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide, DMA)

（三）注射剂的附加剂

为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。

注射剂常用的附加剂有：pH和等渗调节剂、增溶剂、麻醉剂、抑菌剂、抗氧剂等。另外还有湿润剂、乳化剂、缓冲剂、助悬剂、螯合剂、稳定剂等

（四）注射剂的等渗与等张调节(1)冰点降低数据法：

血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗

W =(0.52-a)/b。

W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml)a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度

b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。

(2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。

公式：

例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9  0.242 = 0.42g氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。3)等渗溶液与等张溶液：

等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液，所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。第三节 注射剂的制备

注射剂一般生产过程包括： 注射用水为 注射用水的制备

原水处理 原水处理方法有离子交换法与电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射

用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带有乳光。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。

(三)热原

热原(Pyrogens)注射后能引起人体致热反应的物质称为热原。它是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。

1.热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

2.热原的性质

(1)耐热性(2)滤过性(3)水溶性(4)不挥发性(5)其它

热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。（活性炭可以吸附热原）热原的主要污染途径

(1)从溶剂中带入（主要途径）(2)从原料中带入(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程与生产环境中的污染(5)从输液器带入 4.热原的除去方法

(1)高温法

对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原；(2)酸碱法

玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；

(3)吸附法

常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。

(4)离子交换法

(5)凝胶滤过去

(6)反渗透法(7)超滤法(8)其他方法：

第三节

注射剂的制备

1.原辅料的准备 2.注射容器的处理 3.注射液的配制与过滤 4.注射液的灌封

5.注射剂的灭菌和检漏

3、注射液的配制与滤过

配制方法

配液方式有两种，一种是将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度即所谓稀配法，原料质量好的可用此法。另外还有全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，此法叫浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。影响过滤的因素：P80

(一)注射剂的灭菌

对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。

六、注射剂的质量检查(一)澄明度检查（可见异物）

(二)热原检查

热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。

鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。(三)无菌检查(四)降压物质检查

（五）不溶性颗粒检查

八、注射剂的举例

(一)盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection)

处方

0.5%

2% ：盐酸普鲁卡因

5.0g

20.0g

氯化钠

8.0g

4.0g 0.1 mol/L盐酸

适量

适量 注射用水加到 1000ml

1000ml 制法

取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。

作用与用途

本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。

注解

(1)本品为酯类药物故易水解。影响本品稳定性的因素及解决办法参看第五章有关部分。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。

(2)氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。

(3)极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25% 普鲁卡因溶液 0.1ml)。维生素C注射液(抗坏血酸)(Vitamin C injection 处方

维生素C

104g 依地酸二钠

0.05g 碳酸氢钠

49g 亚硫酸氢钠

2g 注射用水加到

1000ml 制法

在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH 6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。

注释(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度有关。，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。

第四节

输 液

输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。(一)输液的种类

1.电解质输液

用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。

2.营养输液

营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3.胶体输液

胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，(二)输液的质量要求

输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。此外输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。

二、输液的生产工艺

输液的配制

输液配制通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。

(七)输液的质量检查

1.澄明度与微粒检查

2.热原无菌检查

3.酸碱度及含量测定

三、输液存在的问题及解决方法

(一)染菌

根本办法是尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。(二)热原反应

尽量使用全套或一次性的输液器，为避免热原污染创造有利条件。

(三)澄明度与微粒的问题

微粒产生的原因是多方面的。如工艺操作中的问题原辅料质量问题等。解决办法除了加强

工艺过程管理，制订了输液用的原辅料质量标准。

五、营养输液

由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)，这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。

糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。

(一)复方氨基酸注射液(输液)1.处方设计

必需氨基酸，这类氨基酸有异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸。2.生产中的问题

复方氨基酸注射液的生产，主要存在二个问题，一是澄明度，影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。其次是稳定性，主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。

影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。

(二)静脉注射脂肪乳剂

静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。

制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，第五节

注射用无菌粉末

注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。

分类将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。

二、注射用冷冻干燥制品

冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。

冷冻干燥的优点是：①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。

(二)冷冻干燥制品的工艺

冷冻干燥工艺过程

(1)预冻（2）减压(3)升华干燥

(4)再干燥

升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。(三)冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法 1.含水量偏高

原因：装入容器液层过厚，超过10 ～15mm ； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高。方法： 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。

2.喷瓶

原因： 主要预冻温度过高，产品冻结不实；

升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。方法： 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10 ～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。

3.产品外形不饱满或萎缩成团粒

原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。

三、注射用无菌分装产品

(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定

为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主

要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。

第七节

眼用制剂

滴眼剂(英: Eye-drop)：

眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。

滴眼剂的质量要求1.pH值2.渗透压3.无菌4.澄明度5.粘度6.稳定性

（一）吸收途径： 主要经过角膜和结膜两条途径吸收(二)影响吸收的因素：1.药物从眼睑缝隙的损失 2.药物外周血管消除 3.pH与pKa

4.刺激性 5.表面张力 6.粘度

三、滴眼剂的生产工艺

滴眼剂的处方设计与附加剂选用

(一)pH值的调整(二)渗透压的调整

(三)无菌度的保持

(四)粘度的调整

(五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加

第七节

其他灭菌与无菌制剂

无菌制剂试题 篇2

1 新版药品GMP无菌药品生产相关要点

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药,根据生产工艺又可分为最终灭菌产品及非最终灭菌产品两类。为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据,新版规范采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准,对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求悬浮粒子的静态、动态监测,浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测,细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求,增加了无菌操作的具体要求,强化了无菌保证的措施。

较原98版GMP标准,无菌药品生产环境的洁净度要求提高了。在洁净区分级上,原有的100级、1万级(包括无菌1万级)、10万级、30万级等,均改为与欧盟标准相当的A、B、C、D级。

A级是指高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净区的洁净度要求分“静态”和“动态”标准,同时对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。各级别空气悬浮粒子的标准规定如表1[1]。

2 无菌制剂车间改造实例

广东某制药有限公司一无菌制剂车间,生产非最终灭菌产品,现须根据新版GMP的要求,对原车间进行原地的改造设计。原车间的设备平面布置图见图1。

2.1 非最终灭菌产品各生产过程的环境洁净度要求

对非最终灭菌的产品,由于产品装入最终容器后,不再作进一步的灭菌处理,因此必须对整个无菌药品的生产过程及其环境条件进行严格的控制,以保证整个生产过程不被微生物所污染。具体操作分级见表2[1]。

其中轧盖前产品视为处于未完全密封状态。根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

2.2 原车间改造要点

原车间在工艺布局上有几个不足之处,也不能满足新版规范要求,以下作分析讨论。

(1)洗瓶灭菌区不应与配液在同一级别区域进行生产,灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制工序,相对洗瓶灭菌的生产过程及其环境条件要严格,洁净度要求也相应要高,如果在同一区域生产,生产人员穿插于2个不同要求的工序,共用同一人员净化通道,生产中使用的容器具共用同一清洗间清洗,容易对配液工序产生影响,在工艺和空调上会容易造成污染。按照新GMP要求,配液须设置在C级;洗瓶灭菌应该设置在D级区。

(2)无菌生产核心区需要考虑A级保护,包括了无菌药品的灌装区、灭菌后的瓶、塞、盖进入无菌操作的区域、灌装后半加塞产品等待冻干及冻干后产品暂存区域、无菌过滤器的连接组装区域等;进入无菌区的工器具清洗后等待灭菌区,以及灭菌后的存放区域,如果没有采取其他密封保护措施,直接暴露的,也需加设A级送风保护[2]。

(3)由于轧盖前产品视为处于未完全密封状态,因此操作需要在A级的环境保护下进行,轧盖区同样属于无菌生产核心区。但是由于轧盖会产生大量非活性的微粒,会随着气流飞扬,粘在设备和操作人员人体表面,在生产环境保护的同时也是一个污染源,若与灌装操作区放在同一区域,使用同一B级区的空调系统,则会造成产品和生产环境的污染。因此在布局上,考虑轧盖操作区独立设置,人员单独更衣,在气流组织上,轧盖区相对灌装区负压;考虑到该工序的特殊性,可设置为C级背景下的A级送风保护下进行操作。

综合以上几点,该无菌产品的生产流程及洁净分区示意图见图2。

(4)操作人员是无菌生产核心内最大的污染源,也是最难控制的污染源,而且人员产生的微粒大多带有微生物,因此对无菌区人员的控制非常重要。在布局设计上,B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作,尽可能避免非生产操作人员的不必要的进入。对于操作人员的净化通道,须按规范要求设置,在B级区设置人员退出通道,可以避免退出时衣服上所带的微粒和微生物污染更衣区。在本车间,由于旧车间原地改造空间限制,轧盖与配液设置在同一C级区域,对于轧盖区的人员,若与配液人员共用同一更衣系统,在进入操作区前,再加设独立更衣以及手消毒,进出轧盖间都须更换洁净服。所有洁净和无菌更衣各段均按气锁设计,有合理的气流组织和压力梯度。工衣的清洗间单独设置,无菌衣清洗后需在A级送风下整衣,再送至灭菌柜,灭菌后进入B级区发衣间。

(5)加设B、C、D各区废品通道,B级区废弃物由缓冲室传递柜传出;考虑到生产中人工操作需使用到周转盘,加设一般区的周转盘清洗间,再进入C级区精洗、灭菌。对应B级区的清洁消毒,在C级区设置消毒液配置间,过滤后进入B级区精过滤后使用。

2.3 改造后无菌制剂车间布局

考虑到设备承重基础及原有配套公用工程管道的要求,尽量减少重大改动,因此不改变冻干机原有的摆放位置。按《建筑设计防火规范》的要求,加设洁净区的消防安全出口[3]。据上述几个设计要点对原车间改造设计,改造后的无菌制剂车间设备平面布置图见图3。

3 结 语

新版GMP规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。一个新规范的施行,必然带来新的技术和新的观念,对于设计人员须在实践中不断地进行探索与修正。本文仅从无菌制剂方面去进行分析,对新版药品GMP中无菌药品附录的工艺生产要求进行讨论,使设计能够满足新规范要求。

摘要：以一个无菌制剂车间的改造为例,对新版药品GMP中无菌药品附录的生产要求进行讨论,从工艺设计的角度分析,使改造设计满足新规范要求。

关键词：新版药品GMP,无菌制剂车间,设计

参考文献

[1]药品生产质量管理规范(2010年修订).北京:化学工业出版社,2011.

[2]GB50457-2008,医药工业洁净厂房设计规范[S].北京:中国计划出版社,2009.

无菌制剂试题 篇3

1、灭菌制剂（sterlizedpreparation）：系指采用物理或化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。注射剂、眼药水大多属于这一类制剂。

2、无菌制剂（sterilepreparation）：系指在无菌环境中采用无菌操作方法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。热稳定性差的药物、生物大分子药物多采用采用无菌技术制备成无菌制剂。

3、灭菌与无菌制剂的分类

①注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针

②眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和眼用凝胶剂 ③植入型制剂：植入片、植入微球、原位凝胶 ④创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用制剂 ⑤手术用制剂：止血海绵

4、灭菌与无菌制剂的质量要求

无菌（微生物和芽孢）无热原，澄明度，安全性，渗透压pH（4-9血浆pH7.4）稳定性,降压物质

5、纯化水、注射用水、灭菌注射用水区别

种类

饮用水

纯化水

注射用水

灭菌注射用水

制药用水

用途

天然水经净化处理后的水，用于药材的漂洗，制药用具的粗洗

饮用水经蒸馏法、离子交换法等方法制得制药用水，不得用于注射剂配制及稀释，可用于配制普通制剂

纯化水经蒸馏所得，用于注射剂、输液、眼用制剂配制及容器精洗

注射用水灭菌所得，用于注射用灭菌粉针溶解及稀释注射溶液剂

包括纯化水、注射用水、灭菌注射用水

6、几种过滤器和过滤装置及其特点

过滤器

特点

砂滤棒

用途：用于黏度高、浓度较大的滤液的滤过。特点：价廉，滤速快，适用于大生产粗滤用。

垂熔玻璃滤器

用途：用于精滤或膜滤前预滤。3号多用于常压滤过，4号多用于减压或加压滤过，6号用于无菌滤过。

特点：化学性质稳定；滤过时无介质脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可热压灭菌。但价格较贵，脆而易破，操作压力不得过98kPa

微孔滤膜

主要用于精滤和除菌过滤，广泛用于注射剂生产

优点：孔径小而均匀，截留能力强，滤速快；无介质脱落；不影响药液的pH值；吸附少，不滞留药液；滤膜用后弃去，不产生交叉污染。缺点：易堵塞。

7、热原(pyrogen):微生物产生的一种内毒素，注射后引起恒温动物体温异常升高。存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。大多数细菌都能产生热原，但革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。

热源=内毒素=脂多糖

组成：磷脂、脂多糖、蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。

8、除去热原的方法

1．高温法：250℃加热30分钟以上

2．吸附法：优质针用活性炭0.1%～0.5%(w/v)3．超滤法：3.0～15nm超滤膜 4．离子交换法：5．酸碱法6．其它 ①容器上热原：可用高温法及酸碱法。②水中热原：凝胶过滤法及反渗透法。

无菌制剂试题 篇4

则试题

姓名： 得分：

一、填空题（共8题，每空5分）

1.应当明确各部门的 和权限，明确质量管理职能。

2.应当是医疗器械产品质量的主要负责人。应当组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进。

3.直接接触物料和产品的人员每年至少体检，患有传染病和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。

4.空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应，洁净室（区）与室外大气的静压差应，并应有指示压差的装置，必要时，相同洁净级别的不停功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

5.应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的 和设施。应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应当具备明确的。

6.应当建立健全质量管理体系文件，包括质量方针和质量目标、、程序文件、技术文件和记录，以及法规要求的其他文件。

7.企业应当建立采购记录，包括采购合同、原材料清单、、质量标准、及验收标准等。

8.医疗器械洁净室（区）的检测的检查项目是、尘埃粒子、、换气次数或风速、静压差、温度和相对湿度，并保留检（监）测记录。

二、判断题（共10题，每题2分）

1.工位器具应表面光洁、平整、易于清洗和消毒、无物质脱落；不同区域的工位器具严格区别和分开，并有明显标识。（）

2.消毒剂品种应当定期更换，防止产生耐药菌株。（）3.厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。（）

4.企业应当与主要原材料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。（）

5.退货的医疗器械产品不需要进行单独存放。（）6.已撤销或作废的文件不用标识，可以直接销毁。（）

7.企业应当建立与生产规模相适应的管理机构，质量手册中应包含组织架构图。（）

8.厂房与设施的设计和安装应当根据产品 特性采取必要措施，有效防止昆虫或其他动物进入。（）

9.洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺相适应。无特殊要求时，温度应当控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。（）10.洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭。（）

三、选择题（共5题，每题2分）

1.企业质量管理机构或者质量管理人员应当履行以下哪些职责（）A 组织验证、校准相关设施设备。B 组织医疗器械不良事件的收集与报告。C 负责医疗器械召回的管理。

D 组织对受托运输的承运方运输条件和质量保障能力的审核。2.企业负责人的职责（）A 组织制定质量方针和质量目标。B 提供人力资源、基础设施和工作环境。C 组织实施管理评审。

D 保证企业按照法律法规和规章的要求组织生产。3.年度管理评审一年至少（）

A 1次 B 2次 C 3次 D 4次 4.风险管理的要求应当符合下列哪些要求？（）A 风险管理应当覆盖企业开发的产品实现的全过程。

B 应当建立对医疗器械进行风险管理的文件，保持相关记录，以确定实施的证据。C 应当将医疗器械产品的风险控制在可接受水平。D 应当建立风险管理文件。

5.设计和开发输出资料，至少符合以下哪些要求？（）A 采购信息，如原材料、包装材料、组件和部件技术要求。

B 生产和服务所需的信息，如产品图纸（包括零部件图纸）、工艺流程、作业指导书、环境要求等。

C 产品技术要求和产品检验规程或指导书。D 标识和可追溯要求。

无菌制剂试题 篇5

患儿, 男2007年11月15日出生, 住招远市温泉小区。2008年4月21日在招远市疾病预防控制中心注射门诊常规注射第三针百白破三联制剂 (DPT) 0.5ml, 所用制剂为上海生物制品研究所生产, 批号为为2007090102, 在有效期内。接种部位为右臀。2008年4月24日, 患儿出现烦躁不安, 精神萎靡症状, 家长发现患儿右臀接种疫苗处有1硬结, 即到招远市疾病预防控制中心注射门诊咨询。

2 检查与处理

患儿体温36.7℃, 精神差, 心、肺均无异常, 四肢活动灵活, 右臂接种部位红肿, 直径3.5cm×3.5cm, 触诊发现:红肿温热, 活动差, 高出皮肤。接种医师告知家长用云南白药外敷。2008年5月15日, 家长发现患儿接种部位硬结破溃, 又带患儿来招远市疾病预防控制中心就诊。检查发现, 局部红肿已退, 硬结无缩小, 其表面中央有一个0.5cm×0.5cm的破口, 流出少许脓液。用无菌棉签采集脓液进行细菌培养, 结果无细菌生长。诊断为接种部位无菌性脓疡。用无菌注射器抽取脓液后, 用生理盐水清洗创面, 保持伤口清洁, 每日一次, 三天后隔日一次, 并辅以每日远红外红照射10分钟。1周后, 硬结消失, 伤口基本愈合。

3 讨论