无菌生产

无菌生产（精选9篇）

无菌生产 篇1

《药品生产管理规范 (2010年) 修订》自2011年3月1日正式实施, 该版GMP中采用了很多欧美GMP标准, 其中规定了无菌药品各环节的洁净级别要求如表1。

注: (1) 轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

(2) 根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素, 轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

A级:高风险操作区, 如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域, 应当用单向流操作台 (罩) 维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风, 风速为0.36~0.54m/s (指导值) 。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内, 可使用较低的风速。

这就意味着无菌原料药在除菌后的工序必须密闭, 暴露的工序应在A级下生产。这是对我国制药行业的又一次挑战。鉴于此对生产工艺设备如何满足《药品生产管理规范 (2010年) 修订》要求进行探讨。

非最终灭菌无菌原料药的一般工艺流程如下:

溶配———除菌过滤——结晶———分离———干燥———粉碎———分装取样———压盖———终产品。

按照《药品生产管理规范 (2010年) 修订》和欧盟GMP的要求各工序洁净度级别设置如下:

溶配设置在C级———除菌过滤设置在C级下的A级保护———结晶一般都是密闭化的罐类设备设置在C级———分离根据选用的设备密闭化程度设置为C级或这C、D级背景下的A级隔离器———干燥一般都是密闭化设备设置在C级———粉碎分装取样设置在C或D级背景下的A隔离器——压盖设置在C级下的A级保护。

生产设备流程设计:

1溶配——除菌过滤———结晶阶段设计 (图1) 。

2分离———干燥———粉碎———分装取样———压盖阶段设计 (图2) 。

三个流程各有优缺点, 流程1和2需要有位差, 洁净区需要楼上和楼下设置;流程3洁净区可在同一楼层, 但需要2个隔离器。可以根据产品的特性选择不同的分离和干燥设备。

随着GMP的不断发展, 人民用药水平的不断提高, 药品生产的环境、设备、工艺都要与之相适应, 一套好的生产设备流程会生产出更有保障的药品。

摘要：《药品生产管理规范 (2010年) 修订》自2011年3月1日正式实施, 介绍了在新版GMP规范下, 无菌原料药溶媒法生产工艺中, 其溶配、过滤、结晶、分离、干燥、分装的不同生产设备流程。针对不同产品特性, 可以选择不同的生产设备, 保证药品质量。

关键词：无菌,隔离器

无菌生产 篇2

1.水

注射用水既是注射剂等药品制备中的一种重要原料，也是灌装无菌产品的包装容器、生产中使用的相关设备、管道、工器具等的最后洗涤用水，其水质好坏，对无菌产品质量的影响是至关重要的。注射用水水质最大污染风险是微生物和热源。

注射用水水质的污染包括外源性和内源性污染。外源性污染包括进料水、排气口或由于系统存在泄漏而与外界污染接触所致；内源性污染是系统运行中产生的，可能是水处理设备单元储存于分配系统的设计、选材、安装、运行、维护和使用不当产生利于微生物生存、繁殖的生物膜所致。

注射用水系统的水质保证体系包括硬件、软件和人员。即硬件方面的合理设计、精心安装、严密验证、达标运行、有效监控和及时维护，只有在具有一定素质的人员，严格按相关软件要求去认真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。2.原料

用无菌过程生产的药品可能被一种或多种成分，在使用中可能受到微生物或内毒素的污染。应优先选择无菌原料药，无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。于可能夹带内毒素的每批组分应有书面操作步骤及适当的接收或拒收标准。任何组分不符合规定的内毒素标准者都应该拒收。如果无法保证原料药中内毒素限度，应尽量制定企业内控标准。

常见的去除原料药内毒素的方法有离子交换法、有机溶剂析晶法、超滤法、吸附法和高温灭菌法等。

国外流行的的是无炭化生产。国内一般采取在药液配制时，采用0.1%活性炭吸附除去热原，达到控制内毒素的目的。试验表明，活性炭只能除去80~90%除热原，而且还容易带入很多不可知杂质。按照目前的条件，大多数厂家还是用的它，只是对于不耐热只能无菌灌装的药液，药液的温度不是活性炭除热源的理想温度，所以效果弱些。这时活性炭除热源可以按照少量多次的方法来进行，比一次加入全量效果要好。3.辅料 注射剂的辅料选择应遵循以下原则：①必须使用是前提（如稳定剂、增溶剂等）；②优先采用符合注射规格的辅料；③所用辅料的种类及用量应尽可能少；④应尽可能采用制剂剂常用的辅料（吐温80等）

对于非注射用辅料应严格控制，未批准供注射用的辅料：①在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告；②有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射用标准的制定依据及其执行标准及检验报告；③必要时应关注其相关安全性试验资料。

对于非注射剂辅料，国内一般采取配制时，采用0.1%活性炭吸附除去辅料中的热原，达到控制内毒素的目的。4.工器具及包材 4.1 工器具的清洗

对于无热原的非胃肠道用药容器和密封件应该规定为无菌。使用加工方法的类型首先取决于容器和/ 或密封件材料的性质。这些过程的验证试验应适当地说明使得材料无菌和无热原的能力。书面程序应该规定这些过程再验证的频率,以及保持容器和密封件无菌、无热原的时间限度。

玻璃容器预灭菌准备通常涉及一系列的洗涤（如氢氧化钠溶液、纯化水）和冲洗（纯化水、注射用水）循环。这些循环在除去异物方面起了很重要的作用。冲洗用水必须高纯度，以免污染容器。对于非胃肠道用药,最后的冲洗水应该符合注射用水的标准。

除热原过程的适当性评价使用已知内毒素量的接种容器或密封件，然后测定其去热原后的内毒素含量。实施挑战性试验用重新标定的内毒素溶液，它可以直接放在表面上，并风干。阳性控制应该用于测定用测试方法回收的内毒素百分比。验证试验数据应该能够说明内毒素经过处理后减少了至少99.9 %。

玻璃容器一般用干热灭菌方法进行消毒灭菌和去热原。干热灭菌和去热原的验证应该包括适当的热分布和加热强度(热穿透)试验，以及用最差状态过程，容器特性(如质量)，负载配置等试验以体现实际的生产情况。

塑料容器的热原通常用多次注射用水冲洗除去。塑料容器也可以用适当的气体，辐射或其他适当的方法灭菌。气体灭菌可以用环氧乙烷，应该规定和密切注意环氧乙烷灭菌过程的参数和限度(如温度，压力，湿度，气体浓度，灭菌时间，除去气体，测定残留量)。在表示环氧乙烷和气体气体灭菌过程的有效性时，生物指示剂具有特别重要的作用。

胶塞(如:塞子和针芯)在最后蒸汽灭菌前要进行反复多次的洗涤冲洗循环清洁。至少最初洗涤过程冲洗的用水应该是纯水，为了把内毒素含量降低到最少，非胃肠道药品最后要用注射用水冲洗。一般通过多次用热的注射用水冲洗去热原。洗涤，干燥(如果需要时)，灭菌之间的时间应该尽量短，因为在塞子上残留的水分有利于微生物生长和产生热原。由于橡胶是热的不良导体，特别要注意验证过程中热量的利用，使之能够穿透胶塞负载。洗涤程序的验证应该能证明成功地把内毒素从橡胶制品中除去。胶塞硅化可能的污染源。制造胶塞时使用的硅应该符合适当的质量控制标准，对安全，质量，药品纯度不得产生负作用。委托生产单位的容器和密封件灭菌和/ 或去热原也应该符合自己生产同样的GMP 要求。生产成品药生产商负责审查和批准受委托单位的验证计划和最后的验证报告。4.2 容器/ 密封系统的检查

能够让空气和微生物进入的容器密封系统是不适合用于无菌产品的。在检查最终密封产品时应该查出并剔除破损和有缺陷的产品。应该要有安全措施以保证产品的运送不会影响容器密封系统的完整性,并导致失去无菌性。设备的适当性问题或接收的容器或密封件的缺陷已经引起了密封系统的完整性丧失。例如:由于设备缺陷或由于半成品运送失当，没有检查出西林瓶的碎片。导致药品召回。如果破损没有检查出来导致容器密封系统完整性破坏,应该迅速修改程序防止和检测出这些缺陷。给药装置(如:针筒缺陷,给药体积)的功能性缺陷也可能导致产品质量问题,应该通过适当的中间控制测试监控。在中间控制和最终检查中查出的任何缺陷或超过规格范围的结果都应该进行调查。5.人的影响 5.1 人员：

无菌过程的良好设计可以将人员的影响降低到最小。因为无菌过程作业中操作人员的活动增加,成品无菌的危险性也增加。为了保证维持产品的无菌性,涉及无菌作业的操作人员应该在任何时候都要遵守基本的无菌技术原则。

任何人在允许进入无菌生产区和进行操作前都应该适当培训。这些培训应该包括无菌技术、洁净室行为准则、微生物学、卫生、着装、非无菌产品对病人安全性的危害、无菌生产区操作等专门书面程序。经过初步培训,人员还需要根据经常性培训计划进无菌过程的良好设计可以将人员的影响降低到最小。因为无菌过程作业中操作人员的活动增加,成品无菌的危险性也增加。

为了保证维持产品的无菌性,涉及无菌作业的操作人员应该在任何时候都要遵守基本的无菌技术原则。任何人在允许进入无菌生产区和进行操作前都应该适当培训。这些培训应该包括无菌技术、洁净室行为准则、微生物学、卫生、着装、非无菌产品对病人安全性的危害、无菌生产区操作等专门书面程序。

经过初步培训,人员还需要根据经常性培训计划进行定期新内容的培训。管理人员要定期评价在实际操作中操作人员是否遵守书面程序的规定。同样,质量控制部门也要定期监察生产作业中是否符合规定的书面程序,基本的无菌技术。维护无菌物品和表面无菌性的技术包括: ◆只可用无菌仪器接触无菌物品

无菌仪器(如镊子),经常用于处理无菌物品。在使用间歇,仪器只应该放置在无菌容器中。需要时仪器可以在整个操作中替换。初步更衣后,无菌手套应该定期消毒,以尽可能减少污染危险。人员不得直接接触无菌产品,容器,密封件或关键表面。

◆缓慢,小心移动

快速移动会导致关键区域不可接受的湍流。这样的移动影响了无菌区域,使得挑战性试验不符合洁净室的设计和控制参数。缓慢,小心移动的原则适用整个洁净室。

◆保持整个身体不在单向空气流中

◆单向流设计用于保护无菌设备表面,容器、密封件和产品。在无菌生产区中,人员不得中断单向流通路。

◆进行合理操作以不影响产品的无菌性。

为了保证无菌产品周围环境的无菌性,人员应在产品的边上操作,不要在产品垂直单向流上操作。操作人员接近无菌生产线时,不得说话。◆保证适当的着装控制。

在无菌作业前和整个无菌生产过程中,操作人员不得有任何对服装会造成污染的活动。只有合格的,着装适当的人员才能允许进入无菌生产区。无菌生产区着装应为人体和暴露的无菌产品之间提供屏障,防止人体产生的微粒和微生物污染。服装应该无菌,没有碎屑,覆盖整个皮肤、头发(面罩,头罩,胡须罩,防护眼镜,弹力手套,洁净室靴子和鞋套为着装中的常用物品)应该有详细的书面程序说明用无菌方法穿着这些服装、部件的方法。着装各个部分之间应该重叠,以形成适当的屏障(如手套覆盖在衣袖上面)。如果着装有撕裂或破损时,应该立即更换。应指定计划定期评价或审计人员和相关无菌生产的符合性。应有无菌着装验收计划以评价洁净室操作人员在执行着装程序后保证着装质量的能力。着装验收应包括在着装表面取样点上的微生物取样(如:手套手指部分,口罩,前臂,脸颊及其他部位)。除了着装的最初评价,以后要定期再验收,并在一定时间后,监测不同的着装部位,以保证无菌着装技术持续的可接受性。对于自动化操作,半年一次或一年一次作再验收已经足够。因为人员没有涉及。为了保护暴露的无菌产品,人员应该保持着装的质量,严格执行无菌方法。应有适当的书面程序说明人员在什么情况下应重新培训、重新上岗或调离无菌岗位。5.2 监督计划

人员能够严重影响无菌产品生产的环境质量。应该建立警惕和负责的人员监督计划。通过每位操作人员每天或每个批号手套表面取样分析来进行监督。取样过程应对其他战略性选择的着装位置规定适当的取样频率。质量控制部门应该给劳动强度特别大的操作人员建立完整的监督计划。(如:需要重复和复杂无菌作业的人员)。

无菌对于无菌生产过程是最基础的。无菌生产区生产人员必须自始至终在整个操作过程中维持手套无污染。就在取样前进行手套消毒也是不适当的,因为它可能影响在无菌操作中的微生物回收。如果操作人员超过规定限度,或者有不良趋向,应该立即进行调查。并包括增加取样,增加观察,重新培训,重新验收着装,在某些情况下重新安排人员到无菌生产区以外工作。微生物趋向系统和非典型性趋向影响评估的详细讨论见Ⅺ实验室控制。6.生产环境

无菌药品生产洁净室控制 篇3

1 药品生产适用的洁净室

洁净室按用途分类可分为工业洁净室、一般生物洁净室、生物安全洁净室。工业洁净室以控制无活性的尘埃粒子为主, 其内部保持对邻室的相对正压, 适用于电子工业和精密工业等。一般生物洁净室主要控制有生命的微粒兼尘埃微粒对工作对象的污染, 除了其内部的材料必须用能耐受各种灭菌剂的侵蚀的材料外, 与工业洁净室相同。生物安全洁净室与一般洁净室不同的仅为其内部需保持对邻室的负压[2]。显然, 对非生物药品生产企业, 应按照一般生物洁净室加以控制。

2 药品生产相关规定

药品GMP认证检查评定标准中1502条款规定:“洁净室 (区) 空气的微生物数和尘埃粒子数应定期监测, 监测结果应记录存档, 洁净区在静态条件下监测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。”药品生产质量管理规范附则中洁净室 (区) 的定义为“需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间 (区域) 。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能[3]。”

洁净室的污染源及其性质可分物理、化学、生物等, 直径在0.001～1 000μm的固态、液体或二者的混合物质, 包括生物粒子, 我们称为悬浮粒子, 微生物一般以无生命的粒子作为载体而悬浮, 以气溶胶形式存在于空气中, 1μm以下者悬浮, 10μm以上者会逐渐下沉, 被细菌附着形成菌尘[4]。

在新版GMP (征求意见稿) 附录1第9条中, 规定无菌药品生产所需的洁净区可分为4个级别, 各级别空气悬浮粒子的标准规定如表1[5]所示。

新版GMP征求意见稿附录1第9条规定应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

新版GMP征求意见稿附录1第9条规定为评估无菌生产的微生物状况, 应对微生物进行动态监测, 监测的动态标准如表2[5]所示。

3 洁净室污染可分成外部污染和内部污染

3.1 外部污染

外部污染主要指大气污染, 我国大气尘埃粒子计数浓度可粗分为“工业城市”、“城市郊外”、“非工业区或农村”, 其≥0.5μm的微粒浓度分别为1×106粒/L, 2×105粒/L和1×105粒/L。现阶段控制外部污染主要是通过空调三级过滤系统完成;微生物包括:病毒、立克次体、细菌、菌类、原生虫类。但和洁净室有关的主要是细菌和菌类。细菌不能单独生存, 一般都附着在尘粒上面, 因此空调三级过滤系统在完成对尘埃粒子阻隔的同时, 也完成了对细菌的阻隔。

3.2 内部污染源

3.2.1 发尘量

洁净室内的发尘量的控制:

(1) 来自设备的发尘可考虑通过局部排风排除, 使之不流入室内;

(2) 产品、材料等在运送过程中的发尘与人体发尘量相比, 一般极小, 可忽略;

(3) 由于金属半壁 (彩钢夹心板) 的应用来自建筑表面的发尘也很少, 一般占10%以下;

(4) 发尘主要来自人, 占90%左右。在人的发尘量上, 由于服装材料和样式的改进, 发尘绝对量也在不断减少。1) 材质:棉质发尘量最大, 以下依次为棉、的确良、去静电纯涤纶、尼龙;2) 样式:大挂式发尘量最大, 上下分装型次之, 全罩型最少;3) 活动:动作时的发尘量一般达到静止时的3～7倍;4) 清洗:用溶剂洗涤的发尘量降至用一般水清洗的1/5。

因此, 在新版GMP (征求意见稿) 附录1第26条中对A/B级区工作服明确规定:“应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖, 头罩应塞进衣领内, 应戴口罩以防散发飞沫, 必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物 (如滑石粉) 散发的橡胶或塑料手套, 穿经灭菌或消毒的脚套, 裤腿应塞进脚套内, 袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服, 不脱落纤维或微粒, 并能滞留身体散发的微粒。”目的就是减少发尘量。

3.2.2 发菌量

分析国外试验资料可以认为: (1) 洁净室内当工作人员穿无菌服时:静止时发菌量一般为10～300个/min·人;躯体一般活动时的发菌量为150～1 000个/min·人;快步行走时的发菌量为900～2 500个/min·人。 (2) 咳嗽一次一般为70～700个/min·人;喷嚏一次一般为4 000～62 000个/min·人。 (3) 穿平常衣服时发菌量3 300～62 000个/min·人。 (4) 有口罩发菌量与无口罩发菌量的比为1∶7～1∶14。 (5) 发菌量与发尘量的比为1∶500～1∶1 000。

所以, 在新版GMP (征求意见稿) 附录1第20条规定:洁净区内的人数应严加控制, 检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行;第23条规定:高标准的个人卫生要求极为重要。应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况, 包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时, 应由指定的人员采取适当的措施[5]。

4 洁净室无菌控制的措施

通过以上对洁净室产生尘埃粒子和微生物污染源原因的分析, 可以看出, 产生污染源有物的因素, 也有人的因素;有硬件的原因, 也有软件的原因。因此, 对洁净室污染源进行有效控制, 应采取以下方面的措施。

4.1 保证洁净室空气净化的效果

空气净化系统的设计、安装、运行控制要达到无菌控制的要求。

首先厂房要按空气洁净等级的要求进行合理布局。对于不同剂型的生产车间、不同洁净级别的洁净室要严格按照风量、换气次数、温湿度等要求进行设计。需要局部高洁净度净化的区域, 采取层流罩等局部净化设备, 并注意气流的组织, 符合层流的流型。采取空调机组的功能段要齐全, 设计合理, 初、中、高效过滤器选用得当。洁净室 (区) 的称量室或备料室空气洁净度等级要与生产要求一致, 有捕尘措施, 有防止交叉污染的措施。应注意洁净空气回风直排不能代替捕尘设施, 首先应考虑捕尘措施, 不能避免交叉污染时其空气净化系统不利用回风, 防止交叉污染的另一个措施是与相邻的房间保持负压。

空调净化工程的施工要遵照一定的施工程序, 各专业要协调配合好。风管制作过程中要有严格的防尘、防污染措施。风管系统安装好以后, 应进行气密性检验。空调净化系统安装完以后, 要进行空调设备测试, 风量、风速、气流流型、检漏的测定, 洁净室空态、静态和动态测试, 微生物、噪声、照度的测定, 以上测定要符合规范和设计要求。

空气净化系统要按文件规定的方法和周期, 进行清洁、维修和保养, 初、中效应按规定定期更换。洁净室的空气要按文件 (标准操作规程) 规定要求进行定期检测, 检测的内容除进行沉降菌 (或浮游菌) 、尘埃粒子检测外, 还应包括换气次数、风速等。

4.2 从控制措施来保证洁净室的无菌效果

根据美国FDA数据分析, 在无菌室由操作人员引起的污染将达到总污染源的95%, 如何控制人员对药品的污染成为一个亟须解决的问题。因此, 为保证洁净室的无菌效果, 首先应从人的因素进行控制。进入洁净室的人员数量必须严格控制, 一般以4～6人为宜。人员的核定应按工作岗位的面积来确定该区域能够容纳的人数, 而不是整个洁净室 (区) 可容纳的人数。如果临时外来人员的人数超过所要进入区域的限定人数时, 可分批进入。在洁净区的人员尽量减少走动。必须走动时, 应尽量降低行走速度;人员身体不适时, 应避免进入洁净室。不同空气洁净度等级的洁净室 (区) 之间的人员和物料的出入, 要有防止交叉污染的措施。从物的因素上来讲, 洁净室 (区) 与非洁净室 (区) 之间要设置缓冲设施, 洁净室 (区) 的人流、物流走向要合理。人流、工器件传送、物料传送等要最大限度地防止药品的交叉污染和混杂, 应侧重人员更衣室的布局及面积、物料进入的方式及功能间的合理分布, 物料进入不宜用传递窗, 以缓冲间为宜。洁净室 (区) 要按文件规定定期消毒, 消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染, 消毒剂的品种要定期更换, 以防止产生耐药菌株。消毒剂品种更换周期应有文件规定。

4.3 通过技术措施来保证洁净室的无菌效果

自动化技术的发展和各项新技术的结合应用, 使得药品生产线无人化操作逐步成为可能。如国外已采用无菌隔离系统的粉针生产线, 实现了关键工序的无人操作, 杜绝了人在洁净室内操作给药品质量带来的风险, 消除了无菌生产中人对无菌环境的影响。

传统的无菌分装冻干生产中, 是由操作人员将半加塞的半成品从液体灌装机下载后, 人工搬运, 逐盘放置到冻干机的搁板上, 这种人工操作的弊端很多。首先是劳动量大, 效率低;其次, 从洁净室的无菌控制来讲, 冻干机装料和卸料的操作人员是冻干重要无菌控制区域最大污染源。而冻干机自动进出料系统可实现冻干生产液体灌装后洁净室内无人操作。上海东富龙科技股份有限公司在国内首家研发出的冻干机自动进出料系统, 不仅填补了国内此项技术的空白, 而且达到了国际先进水平, 提高了劳动效率和制药企业的自动化程度。对于实现冻干机进出料无人化操作, 对保证洁净室无菌效果, 最大限度减少对药品的污染, 是质的飞跃。此种自动进出料系统已在国内几家大型制药企业得到应用。随着新版GMP的实施, 对洁净室的无菌控制要求越来越严格, 此项技术在冻干制药企业将得到越来越广泛的应用。

5 结语

本文从对洁净室污染源的分析入手, 提出了洁净室无菌控制的措施。首先, 从产品质量是设计出来的概念来说, 在洁净室的设计环节中就应保证洁净室的无菌效果。从方法环节上, 我们在管理上通过一定的控制措施, 如加强空气净化设施的维护保养、减少人员的出入、避免交叉污染、对无菌室的定期监测等, 减少了对洁净室的污染。随着自动化水平的提高和无人化操作的实现, 必将消除洁净室最大的污染源, 也可从根本上保证洁净室的无菌效果。总之, 从洁净室设计、日常管理、技术措施等多方面进行控制, 才能保证洁净室的无菌效果, 为生产出合格药品提供确切保证。

摘要：根据药品生产相关规定对药品洁净室的需监测项目的要求, 剖析产生尘埃粒子和微生物的来源。结论:药品生产中对洁净室的控制, 不仅需按GMP、相关文件规定监测, 更需要从设计、运行、日常管理、技术措施等方面控制污染源。

关键词：洁净室控制,污染源,GMP

参考文献

[1]中国质量协会编著.全面质量管理[M].北京:中国经济出版社, 2001.78

[2]苏德模, 马绪荣主编.药品微生物学检验技术[M].北京:华龄出版社, 2007.16

[3]国家药品监督管理局.药品GMP认证检查项目[S], 2008

[4]姚祖华, 李亦德.洁净室质量控制及其检测方面的讨论[J].中国微生态学杂志, 2000, 12 (1) :58～59

无菌生产 篇4

医疗器械生产企业质量管理体系规范 无菌医疗器械检查指南(试点用)

按照《医疗器械生产企业质量管理体系规范》和《医疗器械生产企业质量管理体系规范无菌医疗器械实施细则》的要求，为了规范对无菌医疗器械生产企业的质量管理体系现场检查工作，严格审查程序和要求，统一检查标准,制定本检查指南。

一、检查评定方法

1．无菌医疗器械生产企业质量管理体系规范检查，须根据

申请检查的范围，按照无菌医疗器械实施细则，确定相应的检查范围和内容。

2．无菌医疗器械检查项目共275项，其中重点检查项目（条款前加“*”）37项，一般检查项目238项。3．现场检查时，应对所列项目及其涵盖的内容进行全面检查，并对不符合事实做出描述，如实记录。其中：

严重缺陷：是指重点检查项目不符合要求。一般缺陷：是指一般检查项目不符合要求。

不涉及检查项目：是指由于产品生产的要求和特点而出现的不涉及检查的项目。（该项目企业应说明理由，检查组予以确认）

一般缺陷比例=一般检查项目中不符合要求项目数/（一般检查项目总数—一般检查项目中不涉及检查项目数）Ⅹ100% 4．结果评定：

项

目

结 果

严重缺陷（项）

一般缺陷（%）

0

≤20%

通过检查

0

21%-45%

限期6个月整改后追踪检查 ≤3

≤20%

0

>45%

不通过检查

≤3

>20%

>3

—

说明：本次试点检查，评定结果分为“通过检查”和“不通过检查”。属于上表中“限期6个月整改后追踪检查”的情形，作为“不通过检查”对待。

二、检查项目

条款

检

查

内

容

0401

是否建立了与企业方针相适应的质量管理机构。

0402

是否用文件的形式明确规定了质量管理机构各职能部门和人员的职责和权限，以及相互沟通的关系。

*0403

生产管理部门和质量管理部门负责人是否没有互相兼任。

*0404

质量管理部门是否具有独立性，是否能独立行使保持企业质量管理体系正常运行和保证产品质量符合性的职能。

0501

企业负责人是否组织制定了质量方针，方针是否表明了在质量方面全部的意图和方向并形成了文件，结合2303检查进行评价。

0502

企业负责人是否组织制定了质量目标，在产品形成的各个层次上进行了分解，质量目标是否可测量，可评估的。是否把目标转换成精确的方法和程序，结合2304检查进行评价。0503

是否配备了与企业方针和质量方针、质量目标相适应，能满足质量管理体系运行和生产管理的需要的人力资源、基础设施和工作环境。检查企业所配备资源符合要求的记录。0504

是否制定了进行管理评审的程序文件，制定了定期进行管理评审的工作计划，并保持了管理评审的记录。由管理评审所引起的质量体系的改进得到实施并保持。

0505

相关法律、法规在企业是否得到有效贯彻实施，检查相关记录以证实贯彻的有效性。

0506

综合评价：方针和目标是否被各层次人员所理解和执行；管理评审的内容是否充分、时间间隔（或频率）是否恰当、是否足以证明评审对完成质量目标的作用；在检查第三章后，评估负责人在确保资源的获得方面的作用。

0601

是否在管理层中指定了管理者代表，并规定了其职责和权限。

0602

综合评价：通过考察企业质量管理体系的建立和运行情况，检查管理者代表是否被授予权利和履行了其职责。

0701

是否规定了生产、技术和质量管理部门负责人应具备的专业知识水平、工作技能、工作经历的要求.0702

是否制定了对生产、技术和质量管理部门负责人进行考核、评价和再评价的工作制度。检查相关评价记录，证明相关管理人员的素质达到了规定的要求。

0703

综合评价：通过检查在各项质量活动中负责人的作用以及活动的有效性来综合评价生产、技术和质量负责人的能力。

0801

是否规定了对生产操作岗位和质量检验人员进行相关的法律法规和基础理论知识及专业操作技能、过程质量控制技能、质量检验技能培训的制度。检查相关记录证实相关技术人员经过了规定的培训。

0802

是否确定影响医疗器械质量的岗位，规定这些岗位人员所必须具备的专业知识水平（包括学历要求）、工作技能、工作经验。

0803

综合评价：结合64条、65条与检验人员的交谈和了解其操作技能，评价人力资源能否满足生产的要求。

0804

对关键工序和特殊岗位操作人员和质量检验人员是否制定了评价和再评价制度。检查评价记录证实相关技术人员能够胜任本职工作。

0805

进入洁净区的生产和管理人员是否进行卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训及考核。

*0901

企业的厂房的规模与所生产的无菌医疗器械的生产能力、产品质量管理和风险管理的要求是否相适应。检查相关记录证实达到了相关要求。

*0902

检查生产设备（包括工艺装备）的能力（包括生产能力、运行参数范围、运行精度和设备完好率）是否与产品的生产规模和质量管理要求相符合。0903

所采用的灭菌器（环氧乙烷灭菌器和／或蒸汽灭菌器）是否具有自动监控装置和记录功能，能按标准要求运行灭菌过程，自动记录灭菌过程参数。

0904

原料库、中间产品存放区（或库）和成品库的储存环境是否能满足产品生产规模和质量控制的要求。

0905

是否具有与所生产的医疗器械相适应的检验室和产品留样室；检验场地是否与生产规模相适应。

*0906

企业所具备的检验和试验仪器设备及过程监视设备能否满足产品生产质量控制和质量管理体系运行监视和测量的需要，这些仪器或设备的数量是否与生产规模相适应。0907

上述基础设施的维护活动或缺少这种维护活动可能影响产品质量时，是否建立对维护活动的文件要求。文件至少要包括维护的频次、维护的方法、维护的记录等要求。检查维护活动的记录，证实维护活动的有效性。

1001

是否建立对理想工作环境质量的定量和定性的限制条件，以及所实施控制能力的程度。1002

是否具有建立、监视和保持工作环境所需的设施构造的类型、设备、资源和文件；是否评价每一个参数、指示项或控制项以确定其失控可能增加的在产品使用中造成的风险；是否确保产品所处环境的可追溯性。1003

如果结果的输出不能被验证，生产企业是否对环境控制系统进行确认，是否进行定期检查以验证该环境系统正确的运行。

1101

企业的生产环境是否整洁。检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施和厂区的绿化，以及垃圾、闲置物品等的存放情况，是否有积水和杂草。

1102

生活区、行政区和辅助区布局是否合理，是否会对洁净室（区）造成污染，人流、物流是否分开。

1103

检查企业所在地周围的自然环境和卫生条件，是否有空气或水等的污染源，是否远离交通干道、货场等。

1201

企业是否根据所生产无菌医疗器械的质量要求，分析、识别并确定了应在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程。

*1202

洁净室（区）的洁净度级别是否符合要求。

1203

若是无菌加工，其中的灌、装、封是否在万级下的局部百级洁净区内进行。1204

不同洁净级别之间是否有指示压差的装置，压差指示数值是否符合规定要求。

1301

洁净室（区）是否按生产工艺流程合理布局，是否有交叉往复的现象，洁净室（区）空气洁净度是否从高到低由内向外布置，人流、物流走向是否合理。

1302

同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间的生产操作是否会产生交叉污染；不同级别的洁净室（区）之间是否有气闸室或防污染措施，零配件的传送是否通过双层传递窗，压差梯度是否合理。

1303

洁净室（区）的温度和相对湿度是否符合产品生产工艺的要求。

1401

洁净室（区）的墙面、地面、顶棚表面是否平整、光滑、无裂缝，无霉迹，各接口处是否严密，无颗粒物脱落，不易积尘，便于清洁，耐受清洗和消毒。

1402

洁净室（区）是否有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。1403

洁净室（区）内的门、窗是否密封，是否设置了安全门。

1501

洁净室（区）内使用的压缩空气等的工艺用气是否有气体净化处理装置，其原理和结构是否能满足所生产无菌医疗器械的质量要求。

1502

与产品使用表面直接接触的工艺用气对产品质量的影响程度是否经过验证，是否按文件规定进行控制并记录。

1601

企业是否有洁净室（区）区工艺卫生管理文件和记录，工艺卫生管理文件是否包含下列内容：

1）

设备清洁规定； 2）

工装模具清洁规定； 3）

工卫器具清洁规定； 4）

物料清洁规定；

5）

操作台、场地、墙壁、顶棚清洁规定； 6）

清洁工具的清洁及存放规定； 7）

洁净室（区）空气消毒规定； 8）

消毒剂选择、使用的管理规定。

1602

洁净室（区）内是否使用无脱落物、易清洗、消毒的清洁卫生工具，不同洁净室的清洁工具是否跨区使用，是否有专用的洁具间，洁具间是否会对产品造成污染。1603

企业是否制定并执行消毒剂管理文件，是否评价其有效性。

1701

企业是否有产品微生物污染和微粒污染监视和验证的文件规定和监视记录及趋势分析。1702

企业是否有洁净室（区）监测的文件规定和记录。1703

对洁净室的监测是否按规定进行了静态与动态测试。

1704

如洁净车间的使用不连续，是否在每次的使用前做全项的监测。1801

是否制定人员卫生管理文件和洁净室（区）工作守则。1802

企业是否建立了工作人员健康档案。

1803

直接接触物料和产品的操作人员是否每年至少体检一次。

1804

是否有措施防止传染病、皮肤病患者和体表有伤口者从事直接接触产品的工作。1901

是否制定了洁净工作服和无菌工作服的管理文件。1902

洁净工作服和无菌工作服是否选择质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作。

1903

洁净工作服和工作帽是否有效遮盖内衣、毛发；对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。

1904

不同洁净度级别洁净室（区）使用的洁净工作服是否分别清洗、整理并区别使用。1905

不同洁净度级别洁净室（区）使用的洁净工作服是否分别定期在相应级别洁净环境中清洗、干燥和整理。

2001

是否建立对人员的清洁的要求，并形成文件。

2002

企业是否制定了进入洁净室（区）人员的净化程序。

2003

洁净区的净化程序和净化设施是否达到人员净化的目的。

2004

洁净室（区）的工作人员是否按规定穿戴洁净工作服、帽、鞋和口罩。2005

直接接触产品的操作人员是否每隔一定时间对手再进行一次消毒。

2101

企业是否分析并确定了整个生产和辅助过程中所用工艺用水的种类和用量。2102

若产品的加工过程需要工艺用水时，企业是否配备了工艺用水的制备设备，并通过管道输送到洁净区的用水点。

*2103

与血液或药液接触的无菌医疗器械，末道清洗用水是否达到注射用水要求，并按规定对注射用水进行检测。

2201

企业是否有工艺用水管理规定和记录。

2202

工艺用水的储罐和输送管道是否是用不锈钢或其他无毒材料制成，工艺用水的储罐和输送管道是否定期清洗、消毒并进行记录

2301

生产企业是否制定了形成文件的质量管理体系，并且予以实施和保持。质量管理体系文件应包括以下内容：

1）形成文件的质量方针和质量目标； 2）质量手册；

3）本指南所要求的形成文件的程序；

4）为确保质量管理体系过程的有效策划、运行和控制所需的文件； 5）本指南所要求的记录； 6）法规规定的其他文件。

2302

质量手册应对生产企业的质量管理体系做出承诺和规定。质量手册是否包括了以下内容： 1)对质量管理体系做出的承诺和规定;2）质量管理体系的范围，包括任何删减和（或）不适用的细节与合理性； 3）为质量管理体系编制的形成文件的程序或对其引用； 4）质量管理体系过程之间的相互作用的表述。

质量手册应概括质量管理体系中使用的文件的结构。2303

质量方针是否满足以下要求： 1）与企业的宗旨相适应；

2）是否体现了满足要求和保持质量管理体系有效性； 3）与质量目标的背景；

4）在企业内得到沟通和理解； 5）在持续适宜性方面得到评审。

2304

质量目标是否满足以下要求：

1)根据企业总的质量目标，在其相关职能和层次上逐次进行分解，建立各职能和层次的质量目标； 2)质量目标包括满足产品要求所需的内容；

3)质量目标应是可测量的，并与质量方针保持一致。4）是否把目标转换成精确的方法和程序。

*2401

企业是否对每一类型或型号的产品建立（或指明出处）完整的技术文档。

2402

技术文档是否包括以下内容：

产品标准、技术图纸、作业指导书（制造、包装、灭菌、检验、服务、设备操作，适用时还包括安装等）、采购要求（包括采购明细和技术规范）和验收准则等。

2501

企业是否已编制形成文件的程序，对质量管理体系所要求的文件实施控制：文件发布前得到评审和批准，以确保文件是充分与适宜的；

2502

文件更新或修改时，是否对文件进行再评审和批准； 2503

文件的更改和修订状态是否能够识别，并且确保文件的更改得到原审批部门或指定的其他审批部门的评审和批准，该被指定的审批部门应能获取用于作出决定的相关背景资料； *2504

工作现场使用的文件是否为现行有效版本； 2505

文件是否保持清晰、易于识别；

2506

外来文件是否可以识别、并控制其分发；

2507

综合评价：结合2301、2401、2402的检查，以及检查过程中文件的使用情况检查执行程序的符合性，判断程序是否有辨明残缺、模糊和矛盾要求的机制而对程序的有效性做出评价。2601

企业是否至少保持一份作废的受控文件，并确定其保持期限。这个期限应确保至少在企业所规定的医疗器械寿命期内，可以得到此医疗器械的制造和试验的文件，但不少于记录或相关法规要求所规定的保存期限。

2602

保留的作废文件是否能满足产品维修和产品质量责任追溯的需求。2701

记录是否保持清晰、易于识别和检索。

2702

所编制的记录控制程序是否规定了记录的标识、贮存、保护、检索、保存期限和处置的方法、规则、途径以及执行人。

2703

记录是否具有可追溯性（要注意相关记录的关联）。

2704

程序中是否规定了记录保存的期限至少相当于该企业所规定的医疗器械的寿命期，但从企业放行产品的日期起不少于2年，或符合相关法规要求规定。2705

综合评价：是否执行了程序，控制是否有效。2801

是否建立设计和开发控制程序，并形成了文件。2802

设计和开发控制程序是否确定了： 1)设计和开发的各个阶段；

2)适合于每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动;3)设计和开发各阶段人员和部门的职责、权限和沟通； 4)风险管理的要求。

2803

查阅产品设计和开发策划资料（产品的技术资料或设计开发活动记录），是否符合下述要求：

1)根据产品的特点确定了适宜的设计和开发阶段；

2)选择了对产品的设计和开发进行评审、验证和确认的适当时机。设计和开发策划输出是否形成文件。

2901

查看设计和开发策划输出文件是否符合下述要求：

1）设计和开发项目的目标和意义的描述，技术和经济指标分析（至少是初步的估计），项目组人员的职责，包括与供方的接口；

2)是否可以识别设计和开发各阶段，包括各阶段的个人或组织的职责、评审人员的组成，以及各阶段预期的输出结果。

3)主要任务和阶段性任务的计划安排与整个项目的一致。

4）确定产品规范（技术标准）的制定、验证、确认和生产活动活动所需的测量装置。5）包括风险管理活动、对供方的选择要求。

3001

检查企业设计和开发输入文件，是否包括与预期用途有关的规定功能、性能和安全要求、法律法规要求等，以及风险管理的输出结果。

3002

设计开发输入是否完整、清楚，是否有矛盾的地方。3003

设计和开发输入能否为设计过程、设计验证和设计确认提供统一的基础，是否经过评审和批准。

3101

设计和开发输出是否满足设计和开发输入的要求。3102

设计和开发输出是否包括：

——采购信息，如原材料、组件和部件技术要求；

——生产和服务所需的信息，如产品图纸（包括零部件图纸）、工艺配方、作业指导书、环境要求等； ——产品接收准则（如产品标准）和检验程序；

——规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性，如产品使用说明书、包装和标签要求等。产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致； ——标识和可追溯性要求；

――提交给注册审批部门的文件； ——最终产品；

——生物学评价结果和记录，包括材料的牌号、材料的主要性能要求、配方、供应商的质量体系状况等。

3103

设计和开发输出（文件）是否经过评审和批准。

3201

是否开展了设计转换活动以解决可生产性、部件及材料的可获得性、所需的生产设备、操作人员的培训等。

3202

转换活动是否有效，是否已经将产品的每一技术要求都正确转化成与产品实现相关的具体过程或程序。

3203

转换活动的记录是否表明设计和开发输出在成为最终产品规范前得到验证，以确保设计和开发的产品适于制造。

3301

是否按第二十八条中策划的结果，在适宜的阶段进行设计和开发评审。3302

是否保持设计和开发评审记录（包括评审结果和评审所引起的措施的记录）。

3401

结合第二十八条中策划的结果，是否在适宜的阶段进行设计和开发验证。3402

是否保持设计和开发验证记录、验证结果和验证所引起的措施的记录。

3403 若设计和开发验证采用的是可供选择的计算方法或经证实的设计进行比较的方法来进行，则应评审所用的方法的适宜性。确认方法是否科学和有效。

3501

结合第二十八条中策划的结果，是否在适宜的阶段进行设计和开发确认。3502

设计和开发确认活动是否在产品交付和实施之前进行。3503

是否保持设计和开发确认记录（包括临床评价或临床试验）、确认结果和确认所引起的措施的记录。

*3504

对于按法规要求需进行临床试验或临床评价的医疗器械，企业是否能够提供符合法规要求的临床试验和临床评价证实材料。

3505

对于不采取临床试验或临床评价进行设计确认的无菌医疗器械，企业是否能提供经批准的免于临床试验或临床评价的证实材料。

3601

是否对因设计和开发改动可能带来的风险进行了评价，对产品安全性有效性等影响是否进行了评估。

3602

设计和开发更改是否保持记录。3603

是否对设计和开发的更改进行评审、验证和确认；设计和开发更改的评审是否包括更改对产品组成部分和已交付产品的影响。

3604

设计和开发更改是否在实施前经过批准。

3605

设计和开发更改的实施是否符合医疗器械产品注册的有关规定。3701

是否建立对无菌医疗器械进行风险管理的文件。

3702

风险管理是否覆盖了企业开发的每一项产品的产品实现的全过程。检查风险管理文档和记录，以确定实施的证据。

*3703

是否制定风险的可接受水平准则，并将医疗器械产品的风险控制在可接受水平。注：风险管理参见YY/T0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》；动物源性医疗器械的风险管理参见ISO 22442《医疗器械生产用动物组织及其衍生物》。3801

是否编制了采购程序文件。

3802

采购控制程序文件是否包括以下内容： 1)企业采购作业流程规定；

2)对不同的采购产品规定了不同的控制方式；

3)对采购文件的制定、评审、批准作了明确的规定； 4)对合格供方的选择、评价和再评价的规定； 5)对采购产品的符合性的验证方法的规定； 6)采购过程记录及其保持的规定。

3803.检查产品采购控制记录，是否按程序文件的规定实施采购和采购管理。

*3804

如采购的产品可能导致最终产品的安全性能下降，企业保持的对供方实施控制记录是否足以证实所采购产品可保证产品的安全性。

3901

是否确定了采购的产品对最终产品的影响。

3902

是否根据采购的产品对最终产品的影响确定对供方和采购的产品实行控制的方式和程序。*3903

当供方是委托生产的受托方时，受托方是否满足《医疗器械生产监督管理办法》等相关规定。

3904

是否制定了对供方进行选择、评价和再评价的准则（规范）。3905

是否保留了供方评价的结果和评价过程的记录。3906

供方（再）评价过程是否符合规定的要求。

*4001

检查重要采购产品的采购文件（可以在与供方的协议中形成），其中对产品要求的表述是否符合采购文件的规定。

*4002

是否对采购信息可追溯性要求作出了明确的规定。4003

检查采购过程的记录，其信息是否满足可追溯性要求。4101

是否按规定的程序和方法实施采购验证。4102

是否保留采购验证记录。4103

采购产品是否满足采购要求。对于需进行生物学评价的材料，所采购的材料是否与经生物学评价的材料相同。（结合3102设计输出条款检查）。

4104

对于来源于动物的原、辅材料，检查病毒去除的控制及检测记录。

注：动物源性医疗器械的病毒控制参见ISO 22442《医疗器械生产用动物组织及其衍生物》。4105

企业对所用的初包装材料是否按GB/T19633标准的要求进行了选择和/或确认。注：最终灭菌医疗器械的包装要求参见GB/T19633《最终灭菌医疗器械的包装》。

4106

所用初包装材料是否会在包装、运输、贮存和使用时对无菌医疗器械造成污染。4201

在产品生产过程的策划前是否识别了产品的全部特性。*4202

是否识别对产品质量有影响的生产过程。4203

是否对生产过程制定了形成文件的程序、形成文件的要求、作业指导书以及引用资料和引用的测量程序；

*4204

是否确保了生产产品所必需的生产设备和工装、模具、测量装置。4205

是否策划了监视和测量过程，并实施了监视和测量。

4206

是否策划了放行、交付的过程和交付后活动，并予以实施。

4207

是否规定了产品可追溯性的范围和程度，并进行了实施可追溯性方面的记录。

4208

综合评价：检查员可抽样记录其所策划的内容，现场检查其实施的符合性，并评价控制的有效性。

*4301

企业是否确定产品实现过程中的关键工序和特殊过程。4302

企业是否有关键工序、特殊过程的重要工艺参数应验证确认的规定，检查这些规定的实施情况。

*4303

企业是否编制了关键工序和特殊过程的工艺规程或作业指导书，现场检查是否执行了规程.4304

是否能提供实施上述控制的记录，以证实控制的符合性和有效性。

*4401

检查现场所使用的生产设备、监视和测量装置、工艺装备与产品的生产要求是否相适宜（检查是否符合3201设计转换、4204生产策划的要求）。4501

如果产品上的处理物必须进行清洁（用户或顾客用通常的方法不能有效清除），是否制定了文件并实施。检查文件和实施情况。

4601

洁净室（区）内使用的设备，其结构型式与材料是否对洁净环境产生污染，是否有防止尘埃产生和扩散的措施。

4602

洁净室（区）内使用的设备、工装与管道表面是否光洁、平整、无颗粒物质脱落，并易于清洗和消毒或灭菌。

4603

操作台是否光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维，不易积尘并便于清洗消毒。4701

洁净室（区）内使用的与物料或产品直接接触的设备、工装及管道表面是否无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连。

4702

是否无死角并易于清洗、消毒或灭菌。

4801

洁净室（区）内设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂是否会对产品造成污染。

4802

若适用时，不清洗零配件所用的脱模剂是否无毒、无腐蚀，不会影响最终产品的质量。4901

企业是否有工位器具的管理文件和记录。4902

企业是否具有足够数量的专用工位器具。

4903

工位器具是否能够避免产品受损和有效防止产品污染。5001

企业是否根据产品质量要求和生产过程中的主要污染情况、采取适当的措施对进入到洁净室（区）的零配件、物料或产品进行清洁处理。

5002

企业是否规定并具备零配件、物料或产品进入洁净室（区）的净化程序和设施； 净化程序和设施是否能有效去除生产过程中的零配件或产品、外购物料或产品上的污染物。

*5003

末道清洁处理是否在相应级别的洁净室（区）内进行，所用的处理介质是否能满足产品的质量要求。如，与人体血液或药液直接接触的零配件，是否在十万级洁净室（区）内用注射用水或同等要求的纯水进行末道清洗。

5101

企业是否根据生产工艺有清场的管理规定和清场记录。5102

若互相有影响时，生产前是否确认无上次生产遗留物。5103

检查其规定和记录，并评价能否有效防止产品的交叉污染。

5201

企业是否建立批号管理文件，是否规定批号编制方法、生产批和灭菌批组批方法，并明确生产批号和灭菌批号的关系。

*5202

是否规定了每批应形成的记录，根据批记录是否能实现医疗器械可追溯性要求，能满足原料采购数量、生产数量和批准销售数量的追溯。

5301

企业所用的灭菌方法或无菌加工技术是否经过分析、论证和选择，以适宜于所生产的无菌医疗器械。

5302

灭菌容器的能力是否与生产相适应，是否有自动监测及记录装置。

5303

在生产过程中是否执行了国家相关法规和标准的规定，如YY/T 0567《医疗产品的无菌加工》等。

5401

除了灭菌过程以外，需确认的过程是否按程序实施。

5402

过程的确认是否至少包括：评价计划的制定、评价的实施、评价的记录和评价的结论（或报告）。

5403

检查验证记录，关键工序、特殊过程的重要工艺参数是否经过验证，并经审批后实施。5501

是否编制了产品灭菌过程确认的程序文件。*5502

是否在初次对产品进行灭菌前，对灭菌过程进行了确认，如灭菌条件，在产品，灭菌器、工艺参数等发生变化时是否进行了再确认。

5503

灭菌过程或无菌加工过程的确认是否符合相关标准的规定，如GB18278～GB18280《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求》，记录或报告是否经过评审和批准。

5504

若采用无菌加工技术保证产品无菌，是否按有关标准规定，如YY/T0567《医疗产品的无菌加工》进行了过程模拟试验。

5505

是否保持了灭菌过程确认的记录。

5601

企业是否制定了灭菌过程控制文件，这些文件应包括： 1）

灭菌工艺文件； 2）

灭菌设备操作规程； 3）

灭菌设备的维护、保养规定； 4）

适用时，环氧乙烷进货控制； 5）

灭菌过程的确认和再确认；

6）采用环氧乙烷灭菌时，环氧乙烷气体存放控制。

5602

现场观察，灭菌过程是否与灭菌工艺文件保持一致。5603

现场提问工作人员，是否严格执行灭菌设备操作规程。5604

灭菌设备是否按规定进行维护和保养。

5605

检查灭菌过程和参数记录是否完整、齐全，有可追溯性。5701

在企业生产现场抽查所生产的任意产品的记录，检查： 生产批的划分是否符合企业相关文件的规定； 5702

是否建立并保持了批生产记录；

5703

批的生产记录中是否表明了生产数量和入库数量；

*5704

批的生产记录是否满足可追溯性的要求（第六十条所规定的范围、程度）。5801

企业是否编制产品标识程序文件。

5802

在产品实现的全过程中是否以规定方法对产品进行标识。5803

检查现场，标识是否明显、牢固、唯一，便于区分和识别，能够防止混用并具有可追溯性。5901

是否制定了产品检验和试验状态进行标识的程序文件。

5902

程序文件是否可以确保只有通过所要求的检验和试验合格的产品才能被放行。5903

生产过程中的状态标识是否符合程序文件的规定。

6001

企业是否编制了可追溯性程序文件。

6002

企业是否规定了可追溯的范围、程度和途径。

*6003

通过检查标识和生产记录、质量记录，直接或间接与人体组织、血液或药液直接接触的零配件、材料是否能追溯到产品生产所用的原材料、生产设备、操作人员和生产环境。

*6101

检查企业的产品说明书，内容是否符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》等规定和相关标准要求。

6102

检查企业产品说明书，进入市场的在用产品说明书的内容是否与申报注册已确认的版本保持一致。

6201

是否制定了产品防护的程序文件。

6202

程序文件是否包括了产品标识、搬运、包装、贮存和保护，以及对产品的组成部分防护的内容。

*6203

企业是否根据对产品质量影响的程度规定了所生产的各种无菌医疗器械的贮存条件，并在注册产品标准和包装标识或标签或使用说明书中注明。6204

检查企业贮存场所是否具有监控设施。6205

企业是否对贮存条件进行记录。

6301

是否建立监视和测量装置的控制程序，以确保监视和测量符合规定的要求。

6302

测量装置的控制程序中是否对测量装置的搬运、维护和贮存过程中防护要求做出规定，以防止检验和试验结果失效。

6303

是否定期对测量装置进行校准或检定，是否予以标识和保持记录。

6304

测量装置的控制程序中是否对企业自校准的测量装置的校准方法做出规定。6305

当检验和试验装置不符合要求时，是否： 1）对以往检验和试验的结果的有效性进行评价并记录。2）对该设备和任何受影响的产品采取适当的措施。3）保持对设备进行校准和验证的记录。

6306

对产品检验中使用的对检测结果有影响的计算机软件： 1）是否使用前进行确认；

2）必要时（如软件更改时，遭计算机病毒侵害时等情况）是否再确认。6401

是否建立产品检验和试验程序文件。

6402

是否在产品实现过程的适当阶段（如进货时、关键控制点、出厂时等阶段），确定产品检验和试验项目。

*6403

是否按照程序文件的规定，对产品进行检验和试验。

*6501

外购、外协零配件、原辅材料和过程产品是否在检验或验证合格后才投入使用或转入下道工序。

*6502

最终产品是否在其全部出厂检验项目完成后放行。6503

是否保持产品符合要求的证据（如检验或验证记录）。

6504

产品放行是否经有权放行产品的人员的批准，是否保持批准的记录。6505

最终产品的自测检验报告所代表的产品是否与生产记录相符。6601

企业是否建立了留样室，并按规定进行留样。6602

企业是否有留样管理办法和留样观察记录。

6701

是否编制反馈系统的程序文件，规定监视的方法、反馈的途径、处理的程序、职责、频次等。

6702

当用统计的方法发现产品性能的偏离（结合8203条），是否按照程序反馈到相应的部门。

6801

是否制定了质量体系内部审核程序文件，规定内部审核的职责、频次、方法和记录的要求。

6802

检查企业内审记录，如内审计划、审核检查表、审核日程安排、内审报告等与程序文件的符合性。

6803

是否对内审提出的不符合项采取纠正措施，并跟踪验证纠正措施的有效性。

6901

产品销售或投标前，企业是否对与产品有关的要求（包括顾客的要求、法规的要求和附加的其他要求）进行评审，是否保持评审记录。

6902

与产品有关的要求是否形成文件，如合同、标书、订单。电话订货应保持包含产品要求的电话订货记录。

6903

产品要求发生变更时，是否进行了再评审和保持评审记录，是否将变更后的信息通知相关人员。

7001

是否有安装活动，如有，是否编制了医疗器械安装的作业指导书和安装验证的接收准则。7002

是否按照文件的要求实施和保存了记录。

7101

有服务要求的情况，企业是否规定了服务活动的内容和对服务活动的验证要求。7102

有服务要求的情况，企业是否保持服务活动的记录。

7201

企业是否按照《医疗器械经营企业许可证管理办法》等规定，选择具有本类医疗器械经营资质的经营企业。查看其《医疗器械经营许可证》及其他资质证明。7202

检查销售记录，并确认经销商的资质。

*7301

检查销售记录，查看销售记录的数量与生产记录是否一致，是否能追查到每批产品的售出情况。

*7401

是否建立不合格品控制程序文件。

7402

程序文件是否规定了对不合格品的控制要求（包括不合格品的标识、隔离、评审、处置和记录的控制）。

7403

程序文件是否规定了不合格品处置的相关人员的职责和权限。

7501

如果有能力鉴别出生产过程中的不合格，结合8203进行检查，并结合第七十四条的要求看是否按程序进行。

7502

察看现场是否按照不合格品控制程序文件的规定对不合格品进行标识隔离和记录。

*7503

查阅对不合格品的处置记录，是否按照不合格品控制程序文件的规定对不合格品进行评审和处置。注：有评审权限的人根据程序文件的规定做出返工、报废、销毁或降级使用等处置意见的决定可视为评审。

*7601

对交付或开始使用后发现的不合格品，企业是否根据调查分析的结果采取相应的措施。7602

若对不合格品了进行纠正，检查企业对其进行再次检验的报告和记录。

7701

对不合格品是否进行确认，是否确认不合格品需进行返工，有无对产品返工的文件规定，并经批准。

7702

是否评价返工对产品的不利影响。

*7703

是否对返工后的产品进行重新检验或重新评价。注：“返工文件”可以是任何形式，但须包含如何返工的规定，其复杂程度应与返工过程的复杂程度相适应。7801

是否制定了顾客投诉接收和处理程序文件。

7802

程序文件中是否规定：1）接收和处理的职责2）评价并确定投诉的主要原因3）采取纠正措施4）识别、处置顾客返回的产品5）转入纠正措施路径。7803

是否执行程序，保持顾客抱怨处理的记录。

7901

是否已制定了关于起草、批准和发布忠告性通知的程序。是否按程序实施。7902

是否保持发布和实施的记录。

*8001

企业是否规定了可疑不良事件管理人员的职责、上报程序、上报时限等。8002

是否制定了启动实施医疗器械再评价的程序和文件，并符合法规要求。

8003

是否确定了不良事件收集和传递的方法，明确医疗器械不良事件报告原则。8004

是否制定了不良事件的收集、评价和上报的程序文件。

*8101

企业是否按照程序文件和相关法规的规定，开展了不良事件监测和再评价工作。8102

是否保持了不良事件监测和再评价工作记录和相关档案。8201

是否制定了数据分析程序文件。

8202

程序文件是否对与产品质量和质量管理体系运行有关信息（包括顾客反馈、产品质量的符合性、过程和产品的特性及趋势，采取预防措施的机会、供方情况）收集数据的来源、分析用的统计技术和分析结果的利用做出了规定。

8203

是否有能力发现产品性能的偏离和不合格的趋势。

8301

检查企业数据分析资料和记录，是否对产品符合性的趋势、顾客反馈信息、供方供货业绩等信息进行充分分析。

8302

结合8203，是否充分利用数据分析结果实施改进。

8401

是否制定纠正措施程序文件。文件规定是否规定了：1）评审不合格2）确定不合格的原因3）评价确保不合格不再发生的措施的需求4）确定和实施所需的措施，包括更新文件（适当时）5）保持采取措施的记录6）评审所采取措施的有效性。

8402

结合8203、7601抽取几个不合格事项，观察是否按照所制定的程序实施纠正措施。8501

企业是否已制定了发布忠告性通知和必要时进行召回的程序文件，并符合相关法规的要求。

8502

是否按程序实施并保持记录。8601

是否制定预防措施程序文件。

8602

程序文件中是否对潜在不合格的原因分析和预防措施的有效性验证要求做出规定。8603

结合8203查看企业是否按照程序要求实施了预防措施。注；所采取的预防措施宜取决于潜在不合格事项的风险程度、本质和其对产品质量的影响程度。

8701

无菌药品生产车间灭菌系统设计 篇5

无菌药品是指法定药品标准中列明的无菌检查项目制剂和原料药, 主要包括注射剂、眼用制剂、植入型制剂、无菌软膏以及手术用制剂等。

1.1 注射用制剂

注射用制剂是指由药物制成直接注入肌体内的制剂, 主要由溶剂、药物、容器以及附加剂组成, 如注射粉剂、注射剂、输液等。因注射用制剂需要被直接注入人体, 所以必须严格控制注射剂、溶剂、附加剂和载体辅料的质量, 确保注射用制剂的安全性和稳定性。

1.2 眼用制剂

由于眼睛具有较强敏感性, 极容易受到有害微生物的影响产生不良反应, 因此必须确保眼用制剂是无菌药品。常见的眼用制剂为眼用膜剂、滴眼液、凝胶剂、软膏剂等。

1.3 植入剂及其他无菌制剂

植入剂是指经过手术植入或针头导入皮下或体内其他部位的控制释药制剂。近年来, 植入剂主要以生物降型聚合物为载体材料, 彻底克服了手术取出植入剂载体的困难;手术用制剂包括骨蜡、止血海绵剂等;创面用制剂是指用于烧伤、溃疡部位的喷雾剂、软膏剂、溶液剂等。这些制剂均属于无菌药品, 必须在无菌条件下的生产车间制取, 并且还要对这些制剂的器具、包装等进行严格灭菌。

2 无菌药品生产车间灭菌系统设计

2.1 设计无菌药品生产车间灭菌流程

2.1.1最终灭菌工艺的灭菌流程

最终灭菌工艺是指在非无菌环境中进行配液、灌装, 并在药品灌装后通过最终的灭菌措施以到达药品灭菌要求。以大容量注射剂生产为例设计最终灭菌产品的灭菌流程:在配制大容量注射剂的药液时, 应设置0.22~0.45的微孔滤膜过滤器对其进行过滤, 减少药液中微粒和微生物含量。按照相关规定清洗玻璃瓶和胶塞, 并在灌装大输液和扎盖后, 利用水浴式灭菌器对灌装药品进行灭菌。

无菌生产工艺是指分别对药品、容器、密封组件进行灭菌处理, 而后将其组合到一起形成最终产品, 无须再进行灭菌处理。无菌生产工艺强调药品生产过程中各个环节的无菌处理, 以冻干粉针剂生产为例设计灭菌流程:配制的药液须经过配液间3级过滤, 再经过0.22的除菌过滤器后方可灌装入西林瓶。西林瓶和瓶塞要分别在洗瓶灭菌间、洗塞间进行灭菌处理, 西林瓶的灭菌处理一般采取干热灭菌法或灭菌柜, 瓶塞的灭菌处理一般采取蒸汽灭菌法, 待西林瓶和瓶塞灭菌处理后送入灌装机进行灌装。

2.2 灭菌方法的选用

1) 干热灭菌法。该方法以干热空气为灭菌方式, 主要用于除去热原物质。干热灭菌法适用于耐高温物品以及抗湿热灭菌物品的灭菌处理, 包括玻璃器皿、石蜡、手术器械、金属制品、耐高温化学药品、油脂类等, 其配套设备为隧道式烘箱、干热灭菌器、净化双扉干燥烘箱;

2) 湿热灭菌法。该方法以热压灭菌和火焰灭菌为主, 具备灭菌能力强、应用范围广的优势, 适用于金属、瓷器、玻璃等耐火焰材质物品, 以及耐高压、高温蒸汽药物制剂的灭菌处理, 其配套设备为热压灭菌柜、真空压力蒸汽灭菌柜、大输液水浴灭菌柜、快速冷却灭菌器等;

3) 气体灭菌法。该方法主要利用气态过氧化氢、环氧乙烷、甘油、臭氧、甲醛等气态杀菌剂进行灭菌处理, 适用于环境消毒、设备设施消毒、耐热性差的医用器具消毒等。在使用气体灭菌法时要考虑灭菌气体残留毒性、易燃易爆性等化学性质, 做好相应的预防措施, 其配套设备为臭氧发生器、臭氧熏蒸器、环氧乙烷灭菌器等;

4) 辐射灭菌法。该方法主要利用电离辐射和电磁波辐射以达到灭菌要求。电磁波辐射包括微波、红外线、紫外线, 相比较电离辐射而言, 其穿透力弱、放出能量低。在无菌药品生产车间中, 常见的辐射灭菌是射线辐射灭菌, 适用于容器、辅助用品、医疗器械以及具备耐辐射性的原料药和成品灭菌, 使用该灭菌方法时必须重视对辐射剂量的控制, 其配套装置为照射室、辐射源、材料搬运装置;

5) 过滤除菌法。该方法主要用于产品生产中过滤除去杂质, 进而提高产品纯度, 但是这种方法的过滤精度不高。过滤除菌法须根据生产车间灭菌要求选用过滤介质, 常用于水、气体、药品溶液等除菌, 如冻干粉针剂生产除菌、无菌原料药除菌, 其配套设备为垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器等。

2.3 无菌设备的设计与选用

无菌药品生产车间的灭菌设备要遵循灭菌速度快、安全性高、节能性好、性能稳定、操作便捷的原则进行选用, 对所有灭菌设备的灭菌除热原效果进行验证, 确保灭菌设备具备适宜性。在设计和选用灭菌设备时要满足灭菌工艺要求, 具体体现在以下两个方面:其一, 灭菌设备的制作应选用优质不锈钢作为主要材料, 并且设备的设计和安装要有助于避免差错和交叉污染, 具备清洁简单、便于维护的特点。灭菌设备上的氩弧焊焊接必须保持平整光滑, 不能存在死角和缝隙。在设备构造上不能存在盲区, 以防止尘埃粒子沉积;其二, 选用的灭菌设备要在灭菌生产工艺规定的参数范围内运行。例如, 隧道式灭菌干燥机应根据灭菌工艺要求独立设置各段温度。在灭菌加热段, 要将温度控制在300℃~380℃。在高温灭菌段, 要将350℃高温维持5min以上。经过灭菌处理后, 抗生素玻璃瓶要达到以下灭菌效果, 即细菌内毒素下降3个对数单位、微粒达到100级洁净度、微生物无法检出。又如, 干热和湿热灭菌箱, 铝盖和胶塞灭菌箱应配备电气或PLC控制系统, 确保两个不同洁净区相隔离, 以此防止误操作引发安全事故。此外, 干热灭菌箱要将高效过滤器安装在进、出风口, 有效阻塞外界污染生产车间。

参考文献

[1]李颖君.新版药品GMP无菌制剂车间改造[J].广州化工, 2011 (14) .

[2]赵敏.新版GMP在无菌药品生产质量管理中细节问题的应用[J].机电信息, 2012 (8) .

[3]崔菊霞.赵志宏.无菌药品生产洁净室控制[J].机电信息, 2010 (26) .

无菌生产 篇6

生产无菌产品要依赖无菌工艺, 而无菌工艺的实现是以厂房、设备、设施为基础的。新版GMP (2010) 征求意见稿附录一:无菌药品用16章、100条对无菌药品的生产工艺及厂房设备进行了规范。

目前国内注射剂生产企业都已按GMP要求进行了改造。厂房、空调净化、制水、压缩气体、配制等系统均按无菌要求设计。普遍采用联动线进行生产, 灌装、封口等关键工位都在万级生产区、百级层流保护下进行。从理论上讲, 产品应是无菌的、安全的。但个别企业, 因厂房、设施、设备在设计管理上存在缺陷, 达不到无菌保证的能力, 只能依赖终端高温灭菌来实现无菌保证, 产品在质量上和安全上都存在着极大的风险。

采用最终高温灭菌的方法, 将活的微生物杀死在密封的容器内, 虽达到了“灭活”的目的, 但在高温灭菌过程中, 密封容器内的药液成分不可避免地会发生改变, 有时还会产生“新物质”。如果灌封时药液中的微生物超标, 高温灭菌虽达到了“灭活”的目的, 但产品中的内毒素、脂多糖等有害成分也会增加产品的危险性。在生产过程中出现这些问题, 只在管理和工艺上找原因, 忽视“硬件”上的缺陷, 是治标不治本, 问题会不断地重现。“硬件”上的缺陷有时是不能靠“软件”来弥补的。在生产实践和偏差调查时会发现, 硬件上的缺陷又往往是由一些“小事”没有做到位造成的。新版GMP要求的终端灭菌工艺实质是:用无菌工艺生产最终灭菌产品, 而这些“小事”都会直接导致无菌工艺的失败。硬件上的缺陷只要找到原因, 也不难解决。

下面对一些无菌工艺相关设施目前尚存的缺陷及解决办法作一些探讨。

1 洁净室设计施工常见的缺陷及解决办法

按GMP要求, 洁净室应是一个密封的空间。空调净化系统必须保证洁净室有足够的换气次数、压差、气流方向和净化能力。在洁净室设计施工中最常见的缺陷有:空调净化系统设计不合理、装修材料选用不合理、功能间布局不合理等。

1.1 空调机组设计不留余量, 送回风布局不合理

在设计空调机组风量时, 一定要考虑初效、中效、高效过滤器及表冷器、加热器、风管、风阀等造成的风量损失, 使空调机组的设计风量留有足够的余量。一般情况下, 要留有30%左右的余量, 否则在系统运行一段时间后, 过滤器表面的积尘形成阻力, 就很难保证有足够的换气次数。洁净室的洁净度主要是依靠换气次数来维持的。

在送、回、排风的组织上, 要针对“控制区”和“关键区”的实际情况, 组织压差和换气次数。产尘、产热、产湿的洁净室一定要增加排风设置。回风口位置是调整气流方向的重要设施, 一定要合理。在设计施工时, 回风一定要做成一个“竖井”, 决不能是一道“夹墙”, 否则在洁净室内就会形成无气流的死角, “洁净”也就不存在了。不同功能间、不同区域共用一个回风口, 不但会破坏不同区域的压差, 而且是造成交叉污染的重要原因之一, 各功能间应有独立的回风装置, 如图1所示。

在产尘、产热、产湿的洁净室增加排风, 一定要设防倒灌机构, 而且控制开关最好设在功能间内。

1.2 洁净室隔断、吊顶在施工时不用密封性好的整体型材, 使洁净室达不到密封要求

洁净室的密封性是无菌保证的基础, 洁净室不能实现密封, 洁净、无菌就无从谈起。特别是洁净室的吊顶距外界只有“一板之隔”, 在施工时一定要使用密封性较好的“整体型材”来保证洁净室的密封性, 如图2所示。洁净室密封效果还直接影响到空调净化系统的运行成本。

1.3 清洗和消毒设备是进行无菌工艺的必要保证

服装、工器具的清洗、消毒及存放间的布局, 是实现无菌工艺的重要保证条件之一。服装、工器具清洗、存放间的设计要避免交叉污染, 不能设计成外面“洗”, 里面“存”的“套间”。服装和工器具灭菌设备的选型也很重要, 因服装的织物内含有大量的空气, 滤器、模具、胶管等在结构上都有腔体。空气是热的不良导体, 空气的存在会直接影响灭菌的效果, 灭菌设备应选用有“脉动真空”功能的湿热灭菌柜, 来进行服装和工器具的灭菌。

厂房、设备的清洁和消毒效果直接关系到无菌工艺的成败, 生产过程中一定要做动态监测。制药企业洁净室灭菌最常用的是臭氧灭菌法。生产臭氧的原料主要是空气和电能, 一般是通过高频氧发生器来获得的。当采用臭氧灭菌时, 一定不要忽视臭氧发生器的臭氧产量, 其会随着设备使用时间的增加而不断衰减。臭氧浓度不达标是不能保证灭菌效果的, 有资料介绍:“当臭氧浓度为0.08×10-6～0.6×10-6时, 对空气中细菌繁殖体中的大肠杆菌作用30 min, 其平均杀灭率达到84.6%～99.9%;而空气中臭氧浓度为0.34×10-6～0.85×10-6时, 作用10～30 min, 其杀灭率可达到99.47%～99.97%。用臭氧对空气进行消毒, 当浓度0.21 mg/L时, 作用10 min对金黄色葡萄球菌杀灭率达到90.81%;如提高浓度为0.72 mg/L时, 作用时间仍10 min, 杀灭率可达到99.99%。”因臭氧是经送风系统进入洁净室的, 所以洁净室内的气流组织及换气次数都会对灭菌效果产生直接的影响。

2 配制系统、工艺管线常见的缺陷及解决办法

配制系统、工艺管线, 特别是输送药液和直接接触药液的介质管线, 直接影响着产品的质量, 有时也是污染和交叉污染的主要途径。一个好的配制系统和工艺管线, 应是密封性能好、无残留, 并可实行CIP/SIP的系统。

国产小容量注射剂生产联动线, 在设计和制造上已基本适应无菌工艺的需要, 超声波立式洗瓶每次清洗和吹干都是独立的喷嘴, 烘箱温度可达350℃以上, 进瓶、灌封关键工位上方加装百级层流保护。有的联动线不但有在线清洗和消毒功能, 还加装了超声波网带清洗装置。用这样的联动线生产的产品理应是无菌的, 但有时结果却不是。在空调净化、制水、压缩气体等系统无菌检测合格的前提下, 主要是因配制系统和工艺管线的设计施工和使用不合理造成的。

配制系统中的配制罐采用上置搅拌桨、机械密封、加装玻璃管式液位计等密封性不好、难以清洗的装置, 不能实现真正意义上的CIP/SIP。生产操作时采用“人孔”投料和取样, 使配制过程不能在密闭的状态下进行, 药液在配制过程不断地受污染。

工艺管线设计、安装不合理。工艺管线在设计安装时没有合理的坡度、不在系统的最低点设排放口、物料管线不采用偏心变径、随意选用管径, 不考虑物料的流速等。不但造成管线中残留过多, 同时给系统清洗、消毒造成困难。药液在输送过程中形成一个灭菌 (除菌) —污染—灌封的过程。

有的在系统设计时虽考虑了CIP/SIP, 但在系统中没设蒸汽冷凝水排放管线或回路, 使冷凝水留在系统中, 不但会造成SIP温度不达标, 还会使灭活的微生物留在系统内。由于这些问题的存在, 就会出现用无菌工艺生产出有菌产品的现象。

所以配制系统和工艺管线是无菌保证的重要环节, 是决定产品质量的关键系统。为提高系统的无菌保障能力, 在选用配制罐时可选下置磁力搅拌器。磁力搅拌器的混合及密封效果都非常好, 而且易清洁、无污染;玻璃管式液位计计量不精, 无法进行有效的清洗和消毒, 因其不耐压也不适应在线灭菌, 应采用液位传感器或在线称重系统进行计量;输液泵也是一个重要的污染源, 不但残留多、有脱落、密封性能差, 而且在运行时泵后端的工艺管线内会形成负压, 如工艺管线密封性不好, 会将污染的空气吸入工艺管线内。泵的前端压力调整也困难, 不利过滤器及灌装系统的压力调整。在药液输送系统中设回流管线不但增加污染的几率, 而且清洗和消毒都困难。可以用无菌压缩空气作动力, 取代输液泵。这样不但可以在整个系统中形成稳定、易控的正压, 还可以对灭菌后的系统进行加压保护, 不但可以防止灭菌后的污染, 而且还可以防止系统在高温灭菌后形成的负压给设备和系统造成损坏。配制系统在设计CIP/SIP时一定要考虑冷凝水的排放, 这是保证灭菌效果的重要措施之一。

3 公用系统常见的缺陷及解决办法

3.1 工艺用水系统

在注射剂生产中, 工艺用水既是清洗剂又是原料, 工艺用水是无菌工艺的基础保障, 工艺用水的质量直接决定着产品质量。制药企业的纯化水和注射用水一般是在非洁净区生产, 洁净区使用, 所以整个系统的密闭性非常重要。在制水系统中机械过滤器、活性碳过滤器是前处理的重要设备, 也是在日常维护管理中易被忽视的设备。源水中含有的颗粒很细的尘土、腐殖质、淀粉、纤维素以及菌、藻等微生物等, 在制水工艺中不可能用自然沉降的方法除去, 要通过砂滤和碳滤来除去这些颗粒。在RO膜法制水工艺中, RO膜进水除了要求淤集密度指数SDI≤5之外, 还有另一个进水指标, 即余氯<0.1 mg/L, 因此在系统中要配置活性碳过滤器。

活性碳过滤器主要作用: (1) 吸附水中的部分有机物, 其吸附率可达60%左右; (2) 吸附水中的微粒和残余氯离子, 因粒度在1～2 nm之间的无机胶体、有机胶体、有机高分子杂质和残余氯离子通过机械过滤器是难以去除的。活性碳之所以能吸附粒度在0.1～0.9 nm之间的物质, 是由于其结构中存在大量平均孔径在2～5 nm的微孔和粒隙, 使它的吸附表面积能达到500～2 000 m2/g。经过机械过滤器过滤后的水中有机物的分子直径一般都在2～5 nm, 因此活性碳对有机物的吸附最有效。活性碳除了能脱氯及吸附有机物外, 还能除去水中臭味、色度, 以及残留的浊度, 在水系统中的综合处理能力极强。同时活性碳过滤器也成为系统中“藏污纳垢”的地方, 在使用一定时期后, 有机物和细菌就会大量积累、滋生和繁殖, 活性碳的吸附能力也会大幅度下降, 这时RO膜上游菌量就会大幅度增加。所以, 活性碳过滤器需要按时清洗、消毒和再生。不清洗、不消毒每年换一次活性碳的做法是不可取的。在设计安装时, 应在活性碳过滤器上加装一个加热回路, 对过滤器中的活性碳同时进行“巴氏灭菌”和再生。

工艺用水系统中的储罐及各种过滤器、输水管线中也会不断地滋生和繁殖细菌, 因此, 强调系统灭菌非常重要。因纯化水系统的特殊性, (有RO膜和过滤器、许多容器和工艺管线达不到耐热、耐压的标准) 要有针对性地选择消毒方法。虽然各种消毒杀菌的方法都提供了除去细菌和微生物的能力, 但在纯水系统中能去除细菌和病毒的最好方法还是用臭氧。臭氧在常温、常压下分子结构不稳定, 很快自行分解成氧分子 (O2) 和单个氧原子 (O) , 后者具有很强的活性, 对细菌有极强的氧化作用, 臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶, 从而破坏其细胞膜。也可以直接与细菌、病毒发生作用, 使细菌的代谢和繁殖过程遭到破坏。另外, 臭氧的杀菌能力不受pH值变化和氨的影响, 其杀菌能力比氯大600～3 000倍, 它的灭菌、消毒作用几乎是瞬间完成的, 在水中臭氧浓度0.3～2 mg/L时, 0.5～1 min就可以杀死细菌。用臭氧对纯化水系统进行灭菌, 在实际操作中也简单易行, 只要在储罐内制成可供系统循环用量的臭氧水, 在系统中进行循环即可。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子 (O2) , 不存在任何有毒残留物, 称为无污染消毒剂。但在注射剂生产中要注意, 为防止药品氧化, 作为消毒剂的臭氧水一定要排掉, 经臭氧消毒处理过的水在投入药品生产前, 应当将水中残存 (过剩) 的臭氧去除掉, 以免影响产品质量。具体做法是:在管道系统中的第一个用水点前安装一个紫外杀菌器, 开始用水或生产前, 打开紫外灯即可。

注射用水的一项非常重要的指标是每毫升中含内毒素量不得超过0.5 EU。内毒素是热原性物质, 能引起恒温动物体温升高, 让人发冷、发热、颤抖、出汗、昏晕、呕吐, 甚至危及生命, 所以制备注射用水时内毒素含量是严格控制的指标。热原存在于细菌的细胞外膜, 是细菌内毒素, 当细菌死亡后, 细胞膜破裂就释放出来, 是由蛋白质与磷脂多糖组成的高分子复合物。其耐热性, 一般在60℃加热1 h无影响, 100℃不裂解, 120℃加热4 h能破坏98%, 180～200℃干热2 h或250℃加热0.5 h才能完全破坏。由于内毒素固有的特征, 增加了水处理工艺的难度和复杂性。注射用水内毒素超标同储存和输送系统有直接的关系。按GMP要求, 注射用水系统应用纯蒸汽 (121℃, 30 min) 灭菌, 但灭菌后一定要再用注射用水对系统进行冲洗, 将灭活后的物质清除出系统, 以保证系统中内毒素不超标。

水系统设计安装时, 有些细节应引起足够的重视, 以免“因小失大”。制水系统一般情况下都设在非洁净区, 系统一定要密闭。为保持储罐内的压力平衡, 储罐都设有“呼吸器”, 这是一个易被忽视的设置, 一定要有维护保养规程。为保证系统的清洗和灭菌效果, 管线设计安装时要考虑管线内的流速和坡度, 并在系统的最低点设排放口, 需要时能将系统内的水排净。回路一律使用隔膜阀, 水要经喷淋球回到储罐, 以不断地冲洗储罐上部, 使整个系统的水都处于流动状态, 防止细菌滋生, 具体如图3所示。

3.2 压缩空气系统常见的缺陷及解决办法

在注射剂生产中, 压缩空气作为物料输送、过滤的动力, 洗瓶吹干的气体, 实际上是直接与药液接触的。压缩空气的质量, 也直接影响产品的质量。未经净化处理的压缩空气中含有灰尘、细菌、水分、机械磨损微粒、蒸发的油雾等杂质。压缩空气的净化和除菌主要是靠过滤。如过滤器设置不合理, 将直接影响产品质量。过滤器精度配置不合理、不设活性碳过滤器、终端过滤器后使用碳钢管, 是压缩空气系统最常见的问题。

一般情况下, 制药企业压缩空气输送管线上的精密过滤器、滤芯分为: (1) F级过滤器:气水分离主管路过滤器, 能除去大量的液体及3μm以上固体微粒, 达到最低残留油份含量仅5×10-6, 但仍有少量的水分、灰尘和油雾。用于空压机冷却器之后, 其他过滤器之前, 作一般保护之用。 (2) Q级过滤器:主管路过滤器, 能滤除小至1μm的液体及固体微粒, 达到最低残油份含量仅0.5×10-6, 过滤后有微量水分、灰尘和油雾。 (3) P级过滤器:除油过滤器, 过滤精度1μm。用于冷冻干机之后, 进一步提高空气质量。 (4) S级过滤器:油雾过滤器, 过滤精度0.01μm。超高效除油过滤器能滤除小至0.01μm的液体及固体微粒, 达到最低残油含量仅0.001×10-6, 几乎所有的水分、灰尘和油都被去除。 (5) C级过滤器:活性碳吸附过滤器, 过滤精度0.01μm。能滤除小至0.01μm的油雾及碳氢化合物, 达到最低残油含量仅0.003×10-6, 不含水分、灰尘和油, 无臭无味。

在注射剂生产中, 压缩气体 (压缩空气、氮气等) 直接与药液接触, 一定要做到无菌、无杂质。气体输送管线中有油及异味, 主要是雾化的油气造成的, 在使用点前加装活性碳过滤器, 可以消除气体中的油雾和异味。输送管线要按药液输送管线的标准, 并定期清洗和灭菌, 还要在使用点增设除菌过滤器, 以消除工艺管线带来的污染。过滤器也要定期进行检查和更换。

4 结语

无菌生产 篇7

关键词：药品生产企业,无菌检验,应用

以《中国药典》2010年版中的相关规定为参考依据,在检查药品企业对微生物限度以及无菌标准实施过程时,若该类药品未经过方法学加以证明,则应以《国药典发[2005]98号》为依据,合理验证药品“微生物限度检查”及“无菌检查”方法,应首先实施方法学检验。对于药品生产企业实现药品质量控制来说,无菌检验方法的炎症具有极为重要的意义。为对药品生产企业无菌检验方法验证有进一步了解,笔者就无菌方法验证盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液展开研究。

1 设备与样品

1.1 试验设备

选用由杭州高得生产的集菌培养器、HTY-K型培养器专用震荡仪、HTY-Ⅲ型智能集菌仪,由广东医疗器械厂声场的LRH-250一Ⅱ型生化培养箱。

1.2 试验样品

选取盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液作为本次试验的样品,规格为100ml,0.2g,批号为2010268961。

1.3 试验所用菌株

铜绿假单胞菌、生孢梭菌、金黄色葡萄球菌、黑曲霉菌、枯草芽孢杆菌以及白色念珠菌。本次试验所用菌株均由中国生物制品检定所提供。

1.4 方法验证

取样量为3瓶/管(50ml<V<100ml;培养基为每管100m1)。取两联三套一次性全封闭集菌器,分别从三套中各取1管,将培养基泵入管中并将管口夹紧,将其作为阳性对照管。

1.4.1

采用薄膜过滤法将3瓶本品过滤进另一管中,将相同培养基泵入,将<l00cfu的试验菌分别接入两管中,取其为试验管1组;采用薄膜过滤法将3瓶本品过滤进另一管中,冲洗剂采用PH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液,每次100ml,冲洗共分3次,并取相同培养基泵入,将<100cfu的试验菌分别接入两管中,取其为试验管2组;采用薄膜过滤法将3瓶本品过滤进另一管中,冲洗剂采用PH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液,每次100ml,冲洗共分5次,并取相同培养基泵入,将<100cfu的试验菌分别接入两管中,取其为试验管3组;

1.4.2 在另外两管集菌器中分别泵入改良马丁培养基以及硫乙醇酸盐培养基。

全部试验管均依据规定进行温度设置对上述集菌器施以3～5d的培养期,对试验菌株生长状况进行观察。

2 结果

在三组试验管中,第1组试管中表明黑曲霉菌以及白色念珠菌生长状况正常,而金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、细菌、生孢梭菌、铜绿假单胞菌以及细菌均无法生长。说明无菌检查结果受到本品抑菌效果的影响,判别因而受到干扰,可给予一定量的冲洗剂作为干扰消除措施;第2组试管则表明在48h以内铜绿假单胞菌即开始生长,第5d才在管中观察到金黄色葡萄球菌,而生孢梭菌和枯草芽孢杆菌仍无法生长,这证明试验样品所产生的抑菌作用仍然存在,冲洗液用量需进一步加大;而在第3组试管中,依据规定温度对各管进行为期14d的培养,并逐日详细观察,所有试管均表现澄清,阳性管具有良好的生长态势,试验样品结果判断为与规定相符。在实验基础上建立的方法验证试验,适用于对盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液进行无菌检查,详见下表1。

3 讨论

我国在2005年10月针对药品的微生物限度及无菌检查方面颁布了《国药典发[2005]98号》文,并作出相应规定,要求在检验药品过程中,应针对药品检测实施方法学验证,若未进行相应的方法学验证,则严禁出具“与中国药典2005版相符”的检测结果。在本次研究中,所取验证方法主要在该实验环境下试验样品是否具有抑菌活性进行判别,并采取有效、合理措施使实验结果受此抑菌活性的影响得以降低或消除,防止试验结果出现假阳性或假阴性。利用无菌检验方法验证的开展实施,能够对测定方法予以全面掌握,并能够使检测方法更为准确,从而提高检验水平,达到能够对检验供试品需求予以充分满足的程度,并且保证全面适用,假阳性以及假阴性结果不再出现。

本次研究中取盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液为本次试验样品,对其实施无菌方法验证,并通过实验确立的方法对实验加以证明,在第1组试管中表明黑曲霉菌以及白色念珠菌生长状况正常,而金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、细菌、生孢梭菌、铜绿假单胞菌及细菌均无法生长;第2组试管则表明在48h以内铜绿假单胞菌即开始生长,第5天才在管中观察到金黄色葡萄球菌,而生孢梭菌和枯草芽孢杆菌仍无法生长;而在第3组试管中,依据规定温度对各管进行为期14d的培养,并逐日详细观察,所有试管均表现澄清,阳性管具有良好的生长态势,这说明在实验基础上建立的方法验证试验,适用于对盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液进行无菌检查,从而为药品生产企业实现药品质量的合理有效控制提供了重要保障。

参考文献

[1]邬健敏,陈志斌.医疗器械生产企业在微生物学检验方面存在的问题及对策[J].中国药事,2007,21(8):587-588.

[2]陈万胜.浅淡药品生产企业无菌检验方法验证[J].中国实用医药,2011,06(3):245.

[3]李贞顺,韩映晨.无菌检验方法在药品生产企业中的应用[J].中国现代药物应用,2011,05(19):137-138.

[4]朱瑞银,陆蓓,何忠平,等.无菌医疗器械环氧乙烷灭菌的验证方法[J].中国医疗器械信息,2008,14(9):10-13,17.

无菌生产 篇8

这款新型低速解决方案的标准产能(针对1L瓶)为12000瓶/小时(bph),可用于市场需要的各种常见容量(0.2L至2L)的高、低酸瓶装产品,最大产能可达16000bph。西得乐标准的无菌Combi PredisTM/CapdisTM FMa解决方案的最大产能可达48000bph,为饮料和乳制品行业设定了新的标杆,而这项新型低速解决方案则在原有基础上开拓了一个全新的领域。

推出新解决方案的市场驱动

世界各地,尤其是欧洲、中美洲和南美洲等地区对低速无菌生产的需求不断增长,极具市场潜力。随着消费者口味的成熟,饮料生产商提供的产品线也愈加丰富。生产商不断采用创新的配方和口味,如芦荟或豆奶;新颖口感(包括添加果粒)愈发普遍;饮料的功能作用也更加广泛,尤其是在不断扩大的健康饮品市场。

在大规模上市前,饮料生产商通常先进行小批量生产,以便对这些产品进行市场测试并观察消费者的反应,然后再进行大规模生产。这些定位于细分市场的高端产品必须在低速运转的生产线上生产。同时在产品需求量较小的区域性市场,低速生产也不失为一种实用的解决方案。

在乳制品行业中,低速解决方案比较常见,尤其是在超高温杀菌牛奶的生产中。这款新型无菌Combi PredisTM/CapdisTM FMa低速解决方案提供了在这一市场中具有竞争优势的PET包装解决方案。它不但能够处理不同瓶子的形状和容量,而且可以带来更具创意的包装,让产品在市场中脱颖而出。

以成熟的干式瓶胚和瓶盖杀菌技术为基础

这一新型低速解决方案以西得乐的Predis和Capdis干式瓶胚、瓶盖杀菌系统为基础,集吹瓶、灌装和旋盖为一体,适用于各种类型的瓶胚和瓶盖杀菌,已在世界范围内取得广泛的成功。这个新型解决方案不仅具有优秀的成本效益,还能带来显著的环境效益。仅使用很少量的过氧化氢蒸汽就能够对瓶胚和瓶盖进行100%杀菌,无需耗水。而传统的无菌灌装系统需要清洗瓶身,在进行此类生产时每天需要消耗大约100m3的水和170L杀菌药剂。在吹瓶部分,相比西得乐的上一代吹瓶解决方案,新解决方案借助Ecoven技术最高可节约45%的耗电量,并能同时确保均匀的瓶身材料分布和良好的容器质量。与干式瓶子杀菌相比,配备干式瓶胚和瓶盖杀菌的整套无菌Combi系统每年可节约高达30%的成本。

干式瓶胚杀菌技术可确保食品安全性。该技术不仅能保持产品自然纯正的口味,还有助于保护产品免于微生物污染,保护敏感性饮料产品的风味并延长产品的保质期。它是常温配送产品的理想解决方案,甚至能够延长冷链配送产品的保质期,更可助力传统的添加防腐剂的敏感型产品进行配方改良,去除防腐剂。

直线型设计,占地面积小

在Combi PredisTM/CapdisTM FMa低速解决方案的设计过程中,西得乐特别注重减少系统的占地面积,使它能凭借超小的占地面积而轻松嵌入到新建或现有工厂中(与现有直线型解决方案相比,最多可节约30%的占地面积)。它的直线型设计还能够为乳制品行业典型的平行布置的包装设备留出空间。

借助它特殊的“即插即用”理念,现场安装变得更加简单、快速,并且可以在安装生产线其余部分的同时同步进行。虽然该系统设计占地面积小,但是仍然符合人体工程学原理,并且简单易用。此外,机器的主要部件都更易接近,非常方便操作人员进行维护和管理。

更高的灵活性,更长的连续运行时间

由于瓶体由杀菌后的瓶胚吹制而成,而且空瓶不会承受任何热应力,因此Combi PredisTM/CapdisTM FMa系统为瓶体设计带来了无可比拟的自由度。这意味着饮料生产商可以实现几乎任意类型的复杂瓶形,不论是圆形或方形,不论大小,也不论容量(主要为0.2~2L)。由于采用瓶口夹持且瓶口不受热应力影响,因此在瓶体轻量化方面极具潜力。此外,该系统适用于各种不同的瓶盖,不论是扁平盖还是运动瓶盖,都能适用。Co m bi PredisTM/CapdisTM FMa确保了PET饮料瓶优秀的瓶口强度,能给无菌包装瓶盖提供优良的气密性,防止微生物污染,从而确保产品(甚至是超高温杀菌牛奶)优异的食品安全性。这意味瓶口不再需要铝箔密封。如此一来,生产的灵活性、经济效益和环保效益交相辉映。

Predis和Capdis的操作非常简单。无菌低速Combi PredisTM/CapdisTM FMa能够在不需要任何中间清洗的情况下保持无菌的灌装环境,最长可连续生产120小时。在两次生产之间仅需一次3小时的清洗和杀菌过程。事实证明,该解决方案还可以快速、简便地实现瓶形和口味的切换。借助西得乐在低速解决方案上的最新成果,无需用户干预即可在无菌区内完成瓶形切换,这意味着杀菌效果不会被削弱,并且可以减少生产线的停机时间。创新的设计也将产品和瓶盖切换所需的时间降至最低,是在某些特定情况下,切换产品、瓶形和瓶盖时甚至不需要更换任何零件。最后,这个无菌低速Combi Predis/Capdis FMa系统可以在旋盖前向瓶中注入无菌液氮或气氮,从而实现加压包装,或者保护对氧气敏感的产品。

无菌生产 篇9

关键词：无菌检验,药品生产企业,应用

根据2005年版的《中国药典》的相关规定, 对于药品生产企业实施无菌以及微生物的限度进行检查之时, 没有通过方法学证明的药品, 根据“国药典发[2005]第98号文件”对于药物进行无菌以及微生物的限度进行检查的方法实施科学的证明, 第一步实施方法学的证明[1,2]。可见, 药品生产企业所采用的无菌法检验在企业中具有重要作用, 它是确保药物的质量的关键手段。为能深入了解药品生产企业无菌检验方法的具体应用, 就盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的无菌检验过程汇报如下。

1 药品及仪器

1.1 选用的药品

盐酸左氧氟沙星注射液的规格型号为100 ml, 0.2 g, 批号是2009268952。

1.2 选用的仪器

由杭州泰林生物技术设备有限公司生产的智能集菌仪, 型号为HTY-Ⅲ、专门用于培养器的振荡仪 (型号为HTY-K) 以及集菌培养器;由广东医疗器械厂生产的生化培养箱, 型号为LRH-250-Ⅱ。

1.3 实验所选用的菌株

嗜肉菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、产芽孢梭菌、白色念珠菌 (真菌) 以及黑曲霉菌。所选用的全部菌株都来源于中国药品检验总所。

2 方法

2.1 验证取样量 3瓶/管 (体积为50 ml～100 ml; 培养基: 每管100 ml) 。选用全封闭一次性的集菌培养器3套, 在每套中选择一个管中先输入培养基同时将管口夹紧, 作为阳性对照管。

2.2 把3瓶本药品按照薄膜法过滤到另外一个管并输入一样的培养基, 在两个管中各自输入的试验菌少于100CFU作为第1组实验管。

2.3 把3瓶本药品按照薄膜法过滤到另外一个管中, 选择氯化钠蛋白胨 (pH值为7.0) 缓冲液作为冲洗剂, 分为3次进行冲洗, 每一次输入100 ml同样的培养基之后, 在两个管中各自输入的实验菌少于100 CFU作为第2组实验管。

2.4 把3瓶本药品按照薄膜法过滤到另外一个管中, 选择氯化钠蛋白胨 (pH值为7.0) 缓冲液作为冲洗剂, 分为5次进行冲洗, 每一次输入100 ml同样的培养基之后, 在两个管中各自输入的实验菌少于100 CFU作为第3组实验管。

2.5 选择硫乙醇酸盐液体培养基以及改良之后的马丁培养基各自输入另外两个管的集菌器内作为对照管 (阴性的) 。全部的实验管都按照要求的温度把前述的集菌器培育3 d到5 d并观察实验用的菌株成长状况。

3 结果

第1组实验管的方法证明实验结果发现, 两霉菌生长正常, 细菌、嗜肉菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌、产芽孢梭菌都无法生长。说明本药品的抑菌功能将对于无菌检验的结果分析构成了一定干扰, 应当选取适量的冲洗剂将这种干扰排除。

第2组实验观结果发现, 绿脓杆菌在2 d内生长, 嗜肉菌到了第5天之后才能看到, 而枯草芽孢杆菌以及产芽孢梭菌仍然无法生长。说明本药品的抑菌功能仍然没有排除, 应当增加冲洗液的使用量。

第3组实验管都按照要求的温度培育14 d每天都进行观察, 用以实验的品管都已澄清, 阳性的实验管良好生长, 此时判定用以实验的药品满足规定。利用试验确立的方法证明试验, 能够当作盐酸左氧氟沙星注射液的无菌检验法。

3 讨论

中国于2005年的10月份针对药物在实施无菌以及微生物的限度的检测时颁布了国药典发[2005]第98号文件规定检验药物应当针对其检测方法进行证明。否则不允许出具达到中国药典2005年版的要求的意见。无菌检验方法的主要目的在于对试验样品在特定实验条件下是否具有抑菌活性, 通过在实验中采取积极有效的方法避免可能对结果造成不利影响的因素, 防止检验的假阴性和假阳性结果的出现[3]。总之, 无菌检验方法的应用可全面掌握测定方法, 准确检测方法的有效性, 并适用于试验样品的检验, 有利于企业对药品的质量控制, 确保了药品安全。

参考文献

[1]汤光.现代药物学.中国医药科技出版社, 1997.

[2]国家药典委员会.中国药典二部.人民卫生出版社, 2005, 12, 附录89.