生物医药材料

生物医药材料（共12篇）

生物医药材料 篇1

0 引言

纳米技术在生物医药材料领域中的应用, 已发展了包括纳米生物材料、纳米生物传感器与芯片、纳米药物等在内的纳米生物医药学科。其中, 纳米生物材料的制备和应用是该学科发展的基础。在众多的纳米生物材料的制备方法中, 静电雾化技术能得到粒径可控且尺度范围从纳米级到微米级的雾滴, 同时还具有雾场稳定、均匀等重要特点, 易得到单分散的液滴, 符合生物医药领域对材料的形貌、尺寸、结构等的特殊要求, 现已成为纳米生物材料制备、修饰和应用的重要方法之一。本文综述了静电雾化技术在纳米生物材料制备、修饰和应用中的研究进展, 通过系统性地综合和总结, 对该技术未来的研究与发展做了展望。

1 静电雾化技术的原理及最新技术发展

静电雾化技术的基本装置包括高压电源、流体灌注系统和接收装置3个部分[1]。当液体喷嘴和接地电极之间加上强电场时, 由于导体的“集肤效应”, 高压电场使液滴表面布满大量的同性电荷, 在液滴体积不变的情况下, 随着电荷电量增加, 表面张力会逐渐减小。当液滴的电量超过瑞利 (Rayleigh) 极限时, 表面张力的大小就不足以束缚液体, 液体便会在表面同性电荷之间的相互排斥作用以及外力引起的液体表面扰动下破碎为细小雾滴, 这个技术称为静电雾化技术。

静电雾化技术已广泛用于纳米药物载体的制备及生物材料表面修饰的研究。近年来随着对静电雾化技术的深入研究及各领域的特殊需要, 已经衍生出了多种经过改进的静电雾化技术。核壳结构的微粒作为药物载体具有更优异的缓控释性能, 研究人员通过改进流体灌注系统的喷嘴结构, 发展出了同轴静电雾化技术, 目前已报道的有两层及三层同轴技术制备得到多级结构的微粒[2,3], 如图1所示。其创新之处在于同轴的喷嘴结构, 是将较细的针头插入较粗的针头中, 保持两管同心, 产生内外两层, 可同时注入不同的溶液, 通过静电雾化过程即可得到具有核壳结构的微粒。

除了改进喷嘴结构外, 也有研究者通过改变喷嘴的排列数量开发了多路复用静电雾化装置[4]。多路复用技术使微粒的产量呈数量级增长, 同时包载效率大大提高, 减少了包载过程中的药物损失。多路复用静电雾化装置包含多个微制造的针头组成的阵列, 每个针头对应一个与之同心的环状萃取电极。在萃取电极下面, 分别还有第二和第三个环状电极, 这样可以使每个针头喷出的液滴不互相干扰, 并且加速静电雾化过程。这项技术对于静电雾化迈向大规模生产具有重要意义。

材料表面的图案化修饰对于调控细胞的生长及诱导分化起着至关重要的作用, 通过改进接收装置可以得到各种图案化的表面。近年来, 人们提出并研究了两种基于静电雾化技术的表面图案化材料制备方法, 一是计算机辅助静电雾化打印技术[5,6], 二是模板辅助静电雾化技术[7,8]。前者是利用计算机程序控制接收装置按照设定的路线移动, 从而使接收板上的材料形成所需的特定形貌, 如图2所示[6]。而后者是在普通的静电雾化装置基底上覆盖一层特殊设计的模板, 在喷涂完毕后将模板去除即可得到表面具有设计图案的材料, 如图3所示[8]。笔者采用此方法制备了钛合金表面的图案化涂层, 用于促进钛合金与骨组织的结合。

结构和形貌是控制纳米生物医药材料性能的重要因素, 对传统静电雾化装置加以改进后, 所制备的材料的结构和形貌更具可控性, 性能更优异, 未来的静电雾化技术将继续朝这个方向发展, 实现对纳米材料结构更精细的控制, 这对于其在生物医药领域的应用十分重要。

2 静电雾化技术的应用

通过对现有研究报道的分析总结, 可将静电雾化技术在纳米生物医药方面的应用归纳为以下几类: (1) 药物输送系统; (2) 生物材料的表面修饰; (3) 细胞与生物大分子图案化。图2计算机辅助静电雾化装置图[6]Fig.2 Diagram of computer-assisted

2.1 药物输送系统

利用静电雾化技术制备药物输送系统相比其他方法有独特的优势:其一, 静电雾化制备纳米药物载体只需一步过程, 不需要用到模板和表面活性剂, 常温常压下即可制得, 更有利于保持药物的活性[9];其二, 可通过调节工艺和配方参数控制微球的尺寸和表面形貌, 易得到尺寸分散均匀的微球[10];其三, 可通过改进喷嘴结构制得核壳结构的药物载体微粒, 易进行非水溶性药物的包载并促进其吸收[2,11]。目前, 已报道的由静电雾化技术制备的药物载体包括脂质微泡、聚合物微球、生物陶瓷微粒、核壳微球等。

2.1.1 脂质微泡

使用两亲分子, 尤其是磷脂, 作为包覆材料有其独特的优势, 它们可以围绕气核进行自组装, 提供坚固的壳层表面结构来适应功能分子的加入[12,13,14]。脂质微泡的组装分子通常在微米和纳米尺度, 分子间的相互作用与排列结构对微泡的形成有很大影响。静电雾化装置设计和构造简单、易于操作, 所制备的脂质微泡尺寸均一, 稳定性好, 且拥有坚固的壳层表面, 用于包载药物可以保持药物较长时间的释放。

微泡在超声造影剂、药物载体领域已有了很好的应用, 但通常由超声制备的微泡尺寸难以控制。U.Farook等[15]采用同轴静电雾化方法制备磷脂微泡。他们使用了两条同轴射流, 一条是磷脂悬浮液, 另一条是空气, 在静电场的作用下, 使得磷脂将空气封装起来, 然后形成微泡, 其直径为 (6.6±2.5) μm, 尺寸分布较窄, 且在2.5h后仍能保持稳定, 体温下微泡尺寸减小并在20min后稳定在1~2μm。

Yu Dengguang等[16]利用高温静电雾化技术制备了包含硬脂酸甘油酯和药物萘普生的聚合物复合微粒, 他们围绕注射泵安装加热套, 使静电雾化过程在50℃下进行, 以促进微粒的完全干燥, 避免互相粘连。随后微粒在水溶液中自组装形成固体脂质纳米粒, 纳米粒随着水中微粒的增加而自发生成。该法得到的自组装固体脂质纳米粒的平均直径为 (367±20) nm, 载药率为86.2%, 能提供超过24h的药物缓释。

2.1.2 聚合物微球

聚合物微球作为药物载体时, 能控制药物的释放, 改善药物的利用度。其一般由聚合物外壳和液状核组成, 药物可吸附在其表面或包裹、溶解于内部[17]。静电雾化技术可以方便地控制聚合物微粒的尺寸、结构、形态和分散性。同时, 静电雾化技术能制备装载高、低溶解度药物的聚合物微球, 并控制药物的释放性能, 扩大药物的应用范围。

Xie J等[18]系统研究了聚乳酸-羟基乙酸无规共聚物 (PLGA) 溶液的浓度、流速、表面活性剂、有机盐等参数对静电雾化所得微粒的尺寸及形貌的影响, 研究发现流速、表面活性剂及有机盐均对微粒的尺寸影响较大, 在较低流速 (0.1mL/h) 下能得到200nm的微球, 而溶液浓度对微粒的形貌影响较大, 在不同聚合物溶液浓度下, 所得到的PLGA微球具有多孔或者光滑的表面形貌。

Zhang Shaoling等[1]通过静电雾化, 利用壳聚糖/醋酸溶液制备了不同尺寸的壳聚糖微米和纳米颗粒, 研究发现, 通过控制醋酸和壳聚糖的浓度或流速可以获得不同尺寸的颗粒。此外, 在溶液中添加乙醇可以减小溶液电导率, 增加溶液粘度, 从而有效地稳定静电雾化过程, 使得壳聚糖颗粒的平均直径减小到124nm。Adam Bohr等[19]利用静电雾化技术制备了PLGA载药微球, 用于包载低溶解度药物塞来昔布, 通过改变聚合物与药物比例, 制备尺寸范围为1~5μm、表面光滑、近单分散的聚合物微球, 且由此改变药物的释放模式。

Marjan Enayati等[20]利用同轴静电雾化技术, 以空气流为内层, 聚合物溶液为外层, 制备了聚甲基倍半硅氧烷微球, 并通过控制空气和聚合物溶液流速等过程参数, 将微球直径从微米尺寸减小到亚微米尺寸, 平均直径为0.4μm, 多分散指数为8%, 尺寸分布较窄。

2.1.3 生物陶瓷微粒

生物陶瓷广泛应用于硬组织, 如骨、牙齿等组织的修复中, 其主要材料为磷酸钙类, 它能适应缺陷结构, 支持周围细胞的附着与生长, 降解并促进新骨再生。生物陶瓷无致免疫性, 对包载的药物有很好的生物亲和性, 因此被认为是局部药物递送的合适载体[21]。利用静电雾化技术, 在磷酸钙生物陶瓷悬浮液中加入聚合物可制备前驱体溶液, 调节溶液性质和接收装置的设计方式, 得到多种形貌的磷酸钙生物陶瓷材料, 如微粒、膜材以及一些特殊的结构。

Mohamed Eltohamy等[22]应用静电雾化方法制备了平均尺寸为2.74μm的磷酸三钙 (TCP) 球形微杯。溶胶-凝胶前驱体包含钙和磷 (钙磷物质的量比1.5) , 它们与聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 以不同浓度混合并溶解在乙醇中, 随着溶液粘度的减小, 溶胶-凝胶溶液产生的射流从完全的纤维网状结构变为微球连接纤维结构, 最后变成完全的微球结构。经过热处理 (800~1100℃) , 单个微球保留下来, 形成球形微杯的形状, 并且保留了β-TCP相。β-TCP微杯还被证实是抗菌药物氨必西林的有效载体, 载药量随着药物浓度的升高而增大, 载药微杯在1天内能够保持线性释放模式。

2.1.4 核壳微球

核壳微球是近年来发展出的一种新型药物载体, 它由外壳和内核组成, 内核一般由可生物降解的聚合物、药物、生长因子等构成, 起着药物储库的作用。外壳由单一或多种聚合物混合构成, 壳的性质对载体在生物体内的分布、载体的稳定性及其与血浆蛋白、细胞膜的相互作用起决定性作用。利用乳液静电雾化和同轴静电雾化技术可以制备核壳载药微球, 由于双层或多层包载对药物能起到更好的保护和控释作用, 相比传统的药物载体优势显著, 采用不同的壳层材料使药物的释放模式有更大的选择性, 此外, 还能包载多种药物构建多药物释放体系。

Wu Yiquan等[23]以两亲生物可降解聚合物聚己内酯-聚丙乙烯-丙烯酸乙酯 (PCL-PPE-EA) 为壳, 封装蛋白质为核, 用乳液静电雾化技术制备了核壳微球。结果表明, 初期没有明显的蛋白质突释现象, 3周以后, 该核壳微球的释放曲线趋于稳定, 药物逐渐释放。Nie Hemin等[11]使用同轴静电雾化方法, 以PLGA为壳, 聚左乳酸 (PLLA) 为核, 将两种不同特性的药物紫杉醇和苏拉明分别封装入壳层和核层, 制备了多药物体系的核壳结构微球。改变外流和内流的速率, 微球会产生不同的形貌和尺寸特征, 也因此产生不同的药物释放模式。当两种药物在微球中的位置交换时, 释放模式也会发生巨大变化。

Kim Woojin等[24]利用三同轴静电雾化技术制备了乙二醇、4-羟基丁基丙烯酸酯 (4-HBA) 和橄榄油的多壳微囊, 液滴在光聚合下发生固化, 乙二醇作为核, 4-HBA和橄榄油作为壳层, 通过控制静电雾化的电压和流体的流速, 能使微囊的尺寸和壳厚可控。他们[3]还使用三同轴静电雾化技术制备了生物可降解多壳胶囊, 用于药物递送系统, 采用3种非混相流体, PLGA和聚 (D, L-乳酸) (PDLLA) 作为壳层材料, 包载紫杉醇和阿霉素作为核层药物, 该方法只需一步即可制备单分散的三层结构的载药胶囊, 胶囊尺寸和壳层厚度可以由流速和聚合物溶液浓度独立控制。该多层胶囊可以减少药物的突释, 通过调整聚合物浓度还可以控制胶囊膨胀和药物扩散时间。

2.2 生物材料的表面修饰

应用静电雾化技术可以对支架材料表面进行修饰, 支持细胞在支架表面的粘附和生长。静电雾化技术应用于表面修饰领域有许多优势, 如: (1) 制备的涂层颗粒可达纳米尺度且分散均匀, 易于根据需求对修饰表面进行功能化; (2) 可以进行图案化设计, 控制表面形貌与尺寸; (3) 静电雾化技术用料节省, 特别适用于制备刚合成尚不能大量供应原料的制品; (4) 静电雾化技术快速、高效, 工艺简单, 而且易于控制材料的化学组分和物理性质。利用静电雾化技术对支架材料进行表面修饰的研究主要集中于骨支架、血管支架和心脏瓣膜等领域, 其中尤以骨支架方面的研究最为深入。

2.2.1 骨支架的表面修饰

临床上应用广泛的骨支架材料大多为金属材料, 其具有良好的机械强度和耐腐蚀性, 但缺乏与宿主组织之间的相容性。为了促进骨细胞在支架表面的附着、生长与增殖, 增加材料与组织间的相容性, 需要对骨支架进行表面修饰。采用静电雾化技术不仅可以控制涂层的形貌与尺寸, 而且易进行图案化设计, 更有利于诱导细胞的生长繁殖及活性物质的分泌。

Eng San Thian等[25]通过静电雾化技术, 在Ti金属支架表面沉积了纳米羟基磷灰石 (HA) 涂层, 涂层由棒状HA纳米粒组成, 纳米粒宽度约35nm, 长度约75nm, 其形貌与尺寸类似于自然骨的磷灰石结构。人成骨细胞 (HOB) 在其表面生长后, 观察到了明显的肌动蛋白应力纤维和纽蛋白粘着斑, 表明HOB细胞在纳米HA涂层表面发展出了成熟的细胞骨架。

静电雾化技术还可以将不同性质的材料进行混合[26,27], 制备复合涂层, 实现多功能性, 且能更好地模仿自然骨的组成和结构。Lise T.de Jonge等[26]在Ti基片上, 用静电雾化技术分别制备了碱性磷酸酶 (ALP) 、磷酸钙 (CaP) 和ALP-CaP复合涂层。体外细胞培养介质的浸泡研究显示, ALP-CaP复合涂层显示出延迟增殖和加速矿化的现象。Lise T.de Jonge等[27]还利用静电雾化沉积技术成功地在Ti基片上沉积了不同厚度的胶原和磷酸钙 (col-CaP) 复合涂层, 复合涂层呈现纤维状连结, 胶原的共沉积大大增强了涂层的粘合与凝聚强度, 并促进了成骨细胞分化, 改善了矿物沉积, 且复合涂层在厚度为100nm以下时显示出更好的促骨生成性质。

有研究表明, 一定规律的图案能更好地促进细胞的生长及分化, 进而促进组织再生[28]。要制备精确的高分辨率图案, 必须控制前驱体溶液液滴尽量小, 使其能通过模板中极小的间距粘附到目标基底上。而静电雾化技术, 通过电场力的作用, 可以使前驱体溶液液滴破碎成纳米级, 从而实现精细图案化, 如G.Munir等[29]通过模板辅助静电雾化技术制备了掺杂硅的纳米羟基磷灰石图案;还可以通过降低流速、改变接收距离和喷涂时间来改善纳米硅羟基磷灰石图案的分辨率。在优化了过程参数后, 他们在Ti基底表面上喷涂了不同宽度、长度的柱形和线形图案。

Li Xiang等[30]对模板辅助静电雾化进行改进, 把基底温度升高到80℃, 由于基底表面温度升高, 溶剂蒸发速率加快, 残余溶剂尺寸减小, 由此得到的羟基磷灰石线条宽度减小到15μm。Li Xiang等[31]还将普通针头改为孔角为15°的针头, 这改变了锥射流喷射现象, 减小了纳米羟基磷灰石悬浮液的液滴尺寸和分布, 由此成功地在Ti基底上沉积了宽度小于10μm、均一而致密的纳米羟基磷灰石 (nHA) 线条, 提高了图案的分辨率, 此外, 通过该方法也可以得到一些几何形状不同的高分辨率的nHA图案。体外实验表明, 利用改进后的模板辅助静电雾化技术, 人成骨细胞 (HOB) 在图案上的生长和取向行为得到增强。

2.2.2 血管支架的表面修饰

对血管支架进行表面修饰, 可以起到抗凝血、减少内膜增生、保护支架的作用。高分子材料可以改善支架的生物相容性, 同时具有一定的机械强度, 常用于对血管支架进行表面修饰。静电雾化技术具有对涂层形貌尺寸的可控性, 非常适合于对血管支架进行表面修饰, 以使其具备所需的性能。R.Bakhshi等[32]在不锈钢血管支架表面进行非降解多面体低聚倍半硅氧烷聚合物的静电雾化喷涂, 制备涂层血管支架。结果表明, 聚合物支架涂层的厚度几乎与喷涂时间呈线性关系, 因此静电雾化技术可线性控制涂层厚度, 有利于对支架进行设计, 以满足血管支架的应用要求。他们[33]还在NiTi血管支架上喷涂了多面体低聚倍半硅氧烷-聚 (碳酸酯脲) 氨基甲酸乙酯 (POSS-PCU) 复合生物涂层, 该涂层能够保护材料表面、减轻腐蚀、延长支架在体内的寿命。

2.3 细胞与生物大分子图案化

对细胞和生物大分子进行人工操纵, 能够实现自然界或者常规分子生物学方法无法实现的操纵, 不仅可以在单个细胞的水平上操纵其形成特定的图形, 还可以分离单个细胞的特定位点并进行信息放大, 然后进行常规的生化分析。细胞和分子图案化技术的发展将使分子生物学进入一个新的技术层次。而使用静电雾化图案化技术, 可以生成具有很高分辨率的细胞与生物大分子图案, 该项技术在细胞培养、药物筛选、基因表达、组织工程、生物传感器等诸多领域都有很好的发展前景。

2.3.1 细胞图案化

细胞的微图案和空间重排已经应用于细胞培养和组织工程中, 以此在培养皿和支架上操控和定位各类细胞。静电雾化技术对细胞没有损害[34,35], 能有效保持细胞的活性, 因此静电雾化技术可用于喷涂活细胞, 而且静电雾化技术的快速发展, 使其能喷涂具有一定图案或按设计方式排列的活细胞层, 尤其适合构建三维细胞层, 这对于其在组织工程中的应用具有重要意义。

Kim Ju-Han等[36]利用计算机辅助静电雾化技术在营养膜上喷涂了大肠杆菌菌落图案, 细胞在从喷嘴到基底的过程中可保持其活性;通过改变细菌喷涂溶液的粘度和电导率, 可以获得均一的液滴;在琼脂板上培养一夜后, 生成宽度约为160μm的直线图案菌落。

Kim Kyoungtae等[37]利用计算机辅助静电雾化脉冲喷涂技术在硅片上喷涂了细菌细胞图案, 利用正弦高压电实现脉冲喷涂, 周期性的电场使得溶液有规律地雾化沉积, 形成了规整、断续的细胞点图案。通过改变脉冲频率、流速、接收装置平移系统的移动速度等实验条件, 他们在硅片上喷涂了不同尺度的细菌细胞线图案和点图案, 生成了直径约10μm的圆点, 每一个圆点包含一个细菌单细胞, 细胞在硅片上有着精确的定位和附着, 可以在气相中将单个细胞作为生物反应器进行生物化学试验, 进而更方便地对单个细胞甚至生物分子进行理化分析。这项技术未来可应用于药物筛选、基因表达、组织工程等生物医药领域。

2.3.2 生物大分子图案化

生物大分子包括脱氧核糖核酸 (DNA) 、蛋白质等, 这些大分子微阵列和微图案在生物传感器、细胞培养、药物筛选等领域有很好的应用前景, 而采用静电雾化技术可以实现对生物大分子的图案化设计。生物大分子图案化的主要方法是计算机或模板辅助静电雾化打印技术。通过改变基底材料的组成, 可以得到复杂的材料形貌和尺寸。

Park Jang-Ung等[38]利用计算机辅助静电雾化打印技术喷涂了DNA图案, 图案的分辨率能达到100nm, DNA的性质并没有受到喷涂过程的影响。他们喷涂了亚微米级的大规模DNA图案, 其有着复杂的形貌和特征尺寸, 如图4所示。其中, 图4 (a) 、 (b) 的右侧分别为左侧的放大图, 该图案由直径约2μm的点阵组成。图4 (c) 的点直径和间距分别约为2μm和5μm。图4 (d) 的平均点直径约为100nm。该项技术可用于DNA引导的纳米颗粒自组装和DNA基于核酸适体的生物传感器。

Michael J.Poellmann等[6]利用计算机辅助静电雾化打印技术, 在聚丙烯酰胺水凝胶上喷涂了具有高分辨率的细胞粘附蛋白图案。使用水凝胶基底这样的柔软表面是静电雾化技术一个新的应用, 它能够生成尺寸远小于单个细胞的图案[39], 实验中蛋白质点直径可以减小到5μm。图案化的水凝胶能很好地支持细胞附着和生长。这种方法可应用于在表面喷涂细胞外基质 (ECM) 蛋白质图案, 从而能够对细胞的物理性质进行精确控制。

Xie Jingwei等[40]利用模板辅助静电雾化技术在基底上制备了生物可降解高分子微粒图案, 包括普朗尼克F127和PLGA;通过使用不同的模板获得了各种形貌的图案, 包括点、圆形、正方形、条带等;将基底上那些没有颗粒沉积的区域挡住, 可以在颗粒图案表面培养细胞, 并形成细胞图案。该研究中发展的高分子颗粒图案和细胞图案可以应用于缓释制剂的高通量筛选。

利用静电雾化技术已经可以对生物大分子进行较为复杂的图案化, 如何提高图案的分辨率是下一步的研究重点, 但是, 将大分子图案化技术真正应用于生物医药领域还需要更多的理论研究与实践。

3 展望

静电雾化技术在近10年由于纳米技术的兴起得到了快速的发展, 由于其独特的优势, 在生物医药材料领域有很大的研究空间, 目前已在药物输送系统的制备、生物材料的表面修饰、细胞与生物大分子图案化等领域取得很大进展。但是, 要将这些应用发展到工业规模仍需要更多的基础分析。一些新的应用仅仅处于起步阶段, 如果要达到标准化和商业化, 仍需要大量的实验研究, 特别是生物医药材料领域, 更需要数年的临床试验研究。静电雾化技术在生物医药材料领域的未来发展方向可以归纳为以下几点: (1) 在药物载体领域, 通过改进静电雾化装置, 对载体形貌和尺寸进行更多重的设计, 产生不同的药物释放体系, 以适应不同药物的控制释放要求, 同时也要解决载体在体内的降解及其与药物的生物相容性问题。 (2) 在生物材料的表面修饰领域, 对涂层的表面形貌进行更精确的控制并优化图案化技术, 使其能更好地模拟人体组织的结构与功能, 提高与人体组织的生物亲和性。 (3) 在细胞与生物大分子图案化领域, 提高静电雾化技术制备的图案的分辨率, 实现在分子水平上对细胞与生物分子的研究。

摘要：静电雾化技术作为一种新的制备单分散微纳颗粒的方法, 在原有基础上发展出多种衍生技术, 目前被广泛应用到生物医药材料中。综述了静电雾化技术在生物医药材料领域中的应用进展, 包括药物输送系统、生物材料表面修饰和细胞与生物大分子图案化等, 分析了该技术应用中所存在的局限性, 并展望了其未来发展方向。

关键词：静电雾化,生物医药材料,药物输送系统,表面修饰,图案化

生物医药材料 篇2

本文将主要讲述有关生物材料的一些概念，发展情况并阐述其用途。

生物材料是一类具有特殊性能、特殊功能，用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断、检查、治疗疾患等医疗保健领域，而对人体无毒，无副作用，不凝血，不溶血，不引起人体细胞的突变，畸变和癌变，不引起免疫排异反应的材料。而第六届国际生物材料年会给生物材料定义为：生物材料是一种植入躯体活系统内或与活系统相结合而设计的物质，它与躯体不起药理反应。这一定义规定了生物材料是指置换或恢复活组织及其功能，对机体呈生理惰性的植入材料。

人的健康长寿依赖于医学的发展。而现代医学的进步已越来越依赖于生物材料和生物器械的发展,没有医用材料的医学诊断和治疗在现代医学中几乎是不可想象的。生物医用材料产业发展迅猛,主要动力来自于人口老龄化、中青年创伤的增多、疑难疾病患者的增加和高新技术的发展。

1.生物材料的研究

生物材料的研究主要分为以下几点：

（1）生物体生理环境、组织结构、器官生理功能及其替代方法的研究;（2）具有特种生理功能的生物医学材料的合成、改性、加工成型以及材料的特种生理功能与其结构的关系的研究；

（3）材料与生物体的细胞、组织、血液、体液、免疫内分泌等生理系统的 相互作用以及减少材料毒副作用的对策研究

(4)材料灭菌、消毒、医用安全评价方法与标准以及医用材料与制品生产管理与国家管理法规的研究。

2.生物医学材料的性能要求和分类

生物材料实质上是一种特殊的功能材料。是一类与人类生命和健康密切相关的新材料。凡是应用于人体的生物材料都应具有良好的生物性能，这是保证其临床安全有效应用的重要技术指标。生物功能性和生物相容性是评价生物医学材料最终能否应用于人体的两个最基本的标准。生物功能性：生物医学材料应具有良好的物理、化学和机械性能，以行使所替代、器官的生理功能。对于其性能要求可归结为以下几点：

（1）生物相容性。生物相容性主要包括血液相容性、组织相容性。材料在人体内要求无不良反应，不引起凝血、溶血现象，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等。

（2）力学性能。材料要有合适的强度、硬度、韧性、塑性等力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求。

（3）耐生物老化性能。材料在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时要耐生物腐蚀、耐生物老化。

（4）成形加工性能。容易成形和加工，价格适中 根据用途可将生物材料性能分为: *承受或传递负载功能。如人造骨骼、关节和牙等，占主导地位 *控制血液或体液流动功能。如人工瓣膜、血管等 *电、光、声传导功能。如心脏起博器、人工晶状体、耳蜗等 *填充功能。如整容手术用填充体等

根据材料与生物体接触部位又可分为：

*血液相容性。材料用于心血管系统与血液接触，主要考察与血液的相互作用

*与心血管外的组织和器官接触。主要考察与组织的相互作用，也称一般生物相容性

*力学相容性。考察力学性能与生物体的一致性。

3.生物材料的发展

生物材料医学用途的发展过程：

一般认为，生物材料的发展大致经历了三代。

一般将第一次世界大战以前所使用的生物材料为第一代生物医学材料。代表材料有石膏、金属、橡胶以及棉花等物品。这一代的材料大都已被现代医学所淘汰。第二代生物医学材料的发展是建立在医学、材料科学（尤其是高分子材料学）、生物化学、物理学以及大型物理测试技术发展的基础上的, 研究人员也多由材料学家和医生来担任。代表材料有羟基磷灰石、磷酸三钙、聚羟基乙酸、聚甲基丙烯酸羟乙基醋、胶原、多肤、纤维蛋白等。这类材料与第一代生物医学材料一样, 其研究思路仍旧是从改善材料本身的力学性能和生化性能, 使其在生理环境下能够长期地替代生物组织。第三代生物医学材料是一类具有促进人体自身修复和再生作用的生物医学复合材料。它是在生物体内各种细胞组织、生长因子、生长抑素及生长机制的结构和性能的基础上建立的叫, 由具有生理“活性”的组元及控制载体的“非活性”组元构成, 有较理想的修复再生效果。它通过材料之间的复合、材料与活细胞的融合、活体组织和人工材料的杂交等手段, 赋予材料特异的靶向修复、治疗和促进作用, 从而使病变组织大部分甚至全部由健康的再生组织取代。其中骨形态发生蛋白材料是第三代生物医学材料中的代表。

4.生物材料对人体的影响

生物材料植入人体内后，会对局部组织和全身产生作用和影响。主要包括局部的组织反应和全身的免疫反应。（1）局部组织反应

①排异反应：生物材料植人体内后，可在植人物周围发生不同程度的炎症反应。

②钙化：生物材料表面形成钙化经常导致材料丧失功能。③感染：感染是植入材料最常见的并发症。

④血液反应：主要是血栓形成，见于植入循环系统与血液密切接触的生物医学材料。因此，与血液接触的植入材料都必须有优良的抗凝血性能。

⑤肿瘤：生物材料的致癌性是一个引人注目的问题。尽管在临床极少见，但在动物实验中却屡见不鲜。可能与以下因素相关：植入材料在生物老化过程中释放致癌物质；植入材料被致癌物质污染l纤维包膜增厚，导致局部组织代谢障碍，代谢产物长期积蓄，细胞发生突变的可能性增加；植入物的表面形状、粉末状或海绵状的材料几乎不会发生恶性肿瘤，纤维状的材料也很少发生，只有表面光滑的材料才容易发生。因此在材料的选择和应用上，避免使用可能产生刺激性、乃至有毒可溶物质的材料，尽可能使用表面粗糙的材料，植入时尽量减少材料与组织的间隙等。

⑵免疫反应：有些生物材料植入后可导致全身性的免疫反应，包括体液免疫和细胞免疫反应。近来临床研究发现这种免疫反应的发生与补体的激活密切相关。例如高分子材料可通过补体系统经典途径的激活，涤纶人工血管材料植入后可通过经典途径和旁路途径激活补体。

5．现状与前景

目前全球大量用于医疗器械的生物医学材料主要有20 种,其中医用高分子12 种,金属4 种,陶瓷2 种,其他2 种。利用现有的生物医学材料已开发应用的医用植入体、人工器官等近300 种,主要包括:起搏器、心脏瓣膜、人工关节、骨板、骨螺钉、缝线、牙种植体,以及药物和生物活性物质控释载体等。近年来,西方国家在医学上消耗的生物材料每年以10 %～20 %的速度增长,而国内也以20 %左右的速度迅速增长。随着现代科学技术的发展,尤其是生物技术的重大突破,生物材料的应用将更加广泛,需求量也随之越来越大。

生物材料的研究与开发被许多国家列入高技术关键新材料发展计划,并迅速成为国际高技术制高点之一。我国作为世界人口最多的国家,生物材料的市场潜力十分巨大。我国生物医用材料研制和生产迅速发展，初具规模，已经成为一个新兴产业，总产值的增长率远高于国民经济平均发展速度。可见，生物材料是一个巨大的产业，生物材料的不可缺少性，尤其是进口材料动辄上万元的价格决定了我国必须加强具有自主知识产权的生物材料的研究开发。

参考文献

（1）何天白,胡汉杰主编.功能高分子与新技术[M].北京:化学工业出版社

（2）JS Temenoff,AG Mikos著，Wang Yuanliang等译，生物材料—生物学与材料科学的交叉，科学出版社，北京（3）李佐臣.生物材料的研究现状[J].钛工业进展

生物医药材料 篇3

关键词：生物医学材料；研究现状；生物活性；发展趋势

中图分类号：R318.08 文献标识码：A 文章编号：1671-864X（2015）12-0053-01

科学技术的发展，各种新型生物医学材料被研制出来，并在医学领域中得以应用。到2000年为止，在全世界高达1600亿美元的医疗市场中，医用生物材料所占比率已经达到了一半，且以20%的增长速度递增。二十世纪80年代是新型生物医学材料辈出的时代，进入到二十世纪90年代，以珊瑚为原材料的骨移植材料、人工皮肤、猪心脏瓣膜在医学领域中得以应用。二十世纪，美国采用新型聚氨酯材料研制出人造血管。中国在生物医学材料的研制方面起步较晚，但是应医学领域需要而对各种生物医学材料有所应用。随着国家对生物医学材料研究的重视，国家开始启动医学生物材料项目，并将生物医学材料纳入到优先发展的产业当中[3]。在中国的“十二五”规划中，还特别指出要将重点发展新型口腔植、人工关节、新型人工血管、人工心瓣膜以及各种人工修复材料等等生物医学材料。

一、生物医学材料研究现状

（一）金属生物材料。

在医学领域中，医学金属材料是较早采用的，且应用材料非常广泛，包括不锈钢材料、钛合金材料等等。其中，不锈钢材料具有较强的耐腐蚀性，因此应用效果非常好。由于人体内为较为复杂的电解环境，随着316L不锈钢的应用，解决了这一问题，但是，却不具备生物相容性。钛合金具有良好的耐腐蚀性和生物相容性，具有一定的生物材料强度。钛合金的抗拉强度介于500兆帕至1100兆帕之间，使钛合金的弹性与人体的骨骼弹性更为接近，以使材料植入到人体后，与人的骨骼更为匹配。

（二）高分子生物材料。

医用高分子材料的出现，使得医用材料可以用于对损伤的人体器官以修复，以增强器官的恢复功能。目前所使用的医用高分子材料分为可生物降解和非降解的高分子材料。可生物降解的高分子材料植入人体后，可以降解被为对人体无毒无害的CO2、H2O等对人体不会产生刺激性的物质。可生物降解的高分子材料可以是胶原蛋白或者纤维蛋白等等天然材料，也可以是聚乳酸等人工合成高分子材料。非降解的高分子材料属于是惰性的高分子材料。聚乳酸在医学上用于外科缝合线和药物释放的载体。由于其具有可降解性能，当伤口愈合后，就会被人体组织吸收。聚乳酸可以在降解的过程中，将药物释放到人体中，使药物发挥作用。

（三）复合生物材料。

复合生物材料用于医学领域中已经获得了长足发展，但是，由于材料植入人体后，会对人体的生理环境产生抵抗力，因此会存在一些问题有待进一步研究。目前医学领域中所采用的复合生物材料包括有三类，即生物陶瓷复合材料、金属基医用复合材料和高分子复合材料。生物陶瓷复合材料植入到生理环境中后，并不会产生毒性反应，且具有良好的生物活性和生理环境相容性。金属基医用复合材料在医学领域中应用，金属具有单一的生物活性，可以采用生物涂层技术，以提高金属表面的耐磨性和生物相融合。高分子复合材料是一种接近人体自然骨骼的高分子复合材料。人体骨骼本身就是一种层状的复合材料，采用这种复合材料替代，虽然可以起到治疗作用，但是其韧性明显要低于人体自然骨骼。

（四）无机非金属生物材料。

无机非金属生物材料具有良好的化学稳定性和生物相容性，主要包括生物活性陶瓷和惰性的无机材料。生物活性陶瓷材料主要用于关节、牙齿等等的硬组织修复。但是，该种材料不会与人体的活体组织结合，从而影响治疗效果。惰性的无机材料以医用碳素材料为主。该种材料具有较高的耐磨性，韧性和强度都非常高，特别是具有良好的抗疲劳性，可以与人体自然骨骼相匹配。骨骼损伤者选择这种材料可以获得良好的治疗效果[2]。此外，医用碳素材料在人体的生理环境中并不会产生毒副作用，良好的化学稳定性和人体亲和性，且具有抗血栓性和抗溶血性。如果对患者执行人工心脏瓣膜手术，医用碳素材料是优先选择的材料。

二、生物医学材料研究的发展趋势

生物医用材料的发展进程中，从简单的结构模仿发展为组织诱导再生，使生物医用材料的单一性能逐渐向综合性能发展。简单的结构与外观的仿制，向智能化仿生发展，使材料的应用已经与现代的医疗技术融合，并共同发展。根据目前医学领域的发展程度，生物医用材料的研究空间还很大，并会涉及到多种学科，包括材料学、工程学、控制论以及生物技术等等，这些学科都会对生物医学的发展产生推动作用。特别是各种新技术、新方法的应用，将生物技术引入到智能化发展的思路，使生物材料不再局限于实验室研究，而会在临床上得以广泛应用，以为医疗做出贡献。

结论：

综上所述，生物医学材料属于是交叉学科，为材料学和医学等等多种学科相互结合而形成。作为一门应用于医学领域的新兴学科，所研制的是用于医学组织工程领域的各种新型的人工材料。根据技术含量的不同，生物医学材料可以被划分为金属生物、高分析生物、复合生物和无机非金属生物材料。随着生物医学材料研究的发展，使得生物医用材料智能化发展。

参考文献：

[1]李慧.生物医学材料研究现状及进展[J].临床医学工程，2012，19（11）：2081-2082.

[2]馬捷，李蓉，王英华，孟繁敏，王淼，李明霞.浅析国内外生物医学材料专利技术发展趋势[J].中国医药生物技术，2011，6（06）：466-470.

生物材料 篇4

1.1 生物材料及其发展历史

生物材料 (Biomaterials) 是近年来快速发展的新兴学科, 是材料学、生命科学、医学、工程学的交叉融合, 被广泛应用于临床医学、新型制造、生物技术等领域。狭义上的生物材料是指生物医用材料 (Biomedical Materials) , 是一类用于诊断、治疗、修复或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料。生物医用材料在临床应用中主要用作医疗器械, 作为保障人类健康的必需品, 引领着现代医疗技术和卫生事业的革新和发展。广义上的生物材料还包括生物仿生材料 (Biomimetic Materials) , 是指受生物启发或者模仿生物的各种特性而设计开发的具有超高性能或特殊功能的新型结构或功能材料, 可应用于电子信息、能源、环境、光学、医疗等各种领域。进入二十一世纪, 生物材料正以惊人的步伐和巨大的创新势头向前发展, 不仅成为了国际材料学科的重大前沿方向, 同时也推动着我国新材料产业的快速发展, 为我国国民经济注入新鲜血液。

生物材料的发展有着古老悠久的历史, 甚至可以追溯到史前文明。尽管当时既没有“生物材料”这一专业术语, 也缺乏相关的理论知识和“生物相容性”的概念, 更没有医疗器械相关产业以及科学的评价体系和管理制度, 但在人类社会漫长的发展过程中, 各类生物材料一直被人们所使用。据史料记载, 早在3000 多年前古埃及人就使用亚麻线进行伤口缝合。公元600 年玛雅人使用贝壳制作牙齿植入体。在第二次世界大战后, 生物材料迎来了快速发展的重要时期。战争时军用的高性能金属、陶瓷、高分子等材料开始纷纷转向民用, 生物材料的种类和数量有了井喷式发展。特别是二战后各种伤病患者激增, 在医疗技术水平和监督管理等方面都极其匮乏的情况下, 外科医生成为了生物材料研发及临床转化的主导。在很短的时间内, 外科医生们尝试了各种新型材料来置换或修复患者的各种组织和器官。虽然这些治疗手段极具风险, 且偶有成功, 但由于当时并没有其他治疗方案可供选择, 外科医生在当时被称为了二战后的“英雄”。正是在这一特殊的历史环境下, 外科医生们开发了早期的生物材料包括硅酮、聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、尼龙、涤纶、有机玻璃、钛和不锈钢等, 主要用作关节假体、牙种植体、人工心脏、血管支架、心脏瓣膜、人工晶状体等, 并为生物材料学科的建立奠定了坚实的基础。

生物材料在经历了漫长的发展和累积后, 才逐渐成为了一门独立的学科体系。作为新兴的前沿学科方向, 生物材料学的建立始于20 世纪60 年代, 开始出现了专门从事生物材料设计的研发机构和从业人员, 并逐渐和材料学、医学、工程学汇集成一个新的领域, 同时组建了专业学会。1975 年, 美国生物材料学会 (Society For Biomaterials) 成立。不久, 欧洲、加拿大、日本生物材料学会也纷纷成立, 标志着生物材料进入了专业化发展和独立的学科领域。目前, 生物材料学科不仅建立了涉及毒理学、病理学、生物相容性、伦理学等相关学科理论, 在法律法规、医疗器械产业管理等方面均逐渐成熟与完善。在过去的50 年里, 生物材料学的发展主要经历了三个阶段。第一阶段是20 世纪60、70 年代发展起来的第一代生物材料, 即惰性生物材料, 其特点是不可降解, 具有良好生物安全性, 植入体内后几乎没有毒性和免疫排斥反应, 目前在临床仍然被大量采用。第二阶段是20 世纪80 年代发展起来的第二代生物材料, 包括生物活性材料和生物可吸收材料。生物活性材料植入体内可以和周围环境发生良性生理作用, 如生物活性玻璃、生物玻璃陶瓷等。生物可吸收材料, 如聚乳酸 (PLA) 、聚羟基乙酸 (PGA) 等可降解医用高分子, 在生理环境下可缓慢降解并被人体吸收。在这一时期, 组织工程学建立并发展成为生物材料学的重要分支。90 年代后期, 随着干细胞和再生医学的发展, 开发了第三代生物材料, 即具有生物应答和细胞/ 基因激活特性的功能化生物材料, 要求具有生物活性的同时又可被降解吸收。其特点是在体内生理环境中能够激发特定的细胞响应, 从而介导细胞/ 干细胞的增殖、迁移、分化、蛋白表达、细胞外基质形成等细胞行为, 通过诱导组织再生实现损伤组织的修复和功能重建。该类材料目前已成为国内外生物材料领域的研究热点, 可望在不久将来应用于临床治疗。进入二十一世纪, 随着现代生物学和现代材料学的快速发展, 生物材料也进入了新的发展阶段。一方面, 纳米技术、表面改性技术、3D打印技术、干细胞技术等前沿科学技术与生物材料制造及临床转化密切结合, 推进生物材料进入了智能纳米生物材料时代。另一方面, 生物材料学科的研究领域不断扩展。药物递送、肿瘤靶向诊疗、分子影像及诊断等已成为了生物医用材料研究的前沿新领域, 同时, 受生物启发的材料仿生制备技术也为新材料的开发提供了新颖的思路。

1.2 生物医用材料与医疗健康产业

生物医用材料是医疗健康产业的物质基础, 引导着当代医疗技术和健康事业的革新和发展。生物医用材料临床应用的终端形式为医疗器械, 其作用机理不同于药物, 但可与药物结合为载药生物材料。因此通常谈及生物医用材料, 既指材料自身, 也包括植入医疗器械。生物医用材料包括一般性材料和生物相容性材料。一般性材料指一次性使用的输液器、注射器具、一般性外科手术器具以及药棉、绷带、纱布等卫生用品。生物相容性材料, 也称为高技术生物材料, 指直接植入人体或与生理系统结合使用的材料及其终端产品, 如医用高分子、医用金属和合金、生物陶瓷、复合材料等制备的骨科材料及植入器械、心血管系统介/ 植入材料和器械、牙科材料、眼科材料、人工器官、药物控释系统等。大量高端生物医用材料和医疗器械的开发显著降低了心脑血管、肿瘤、创伤等疾病的致死率和致残率, 大大提高了患者的生活质量。例如, 白内障在过去就意味着失明, 而借助有机玻璃制成的人工晶状体便可迅速恢复人眼的功能;人工关节及关节置换使得数以千万计的患者恢复了运动功能;血管支架、封堵器等介入性治疗材料和器械的使用将心血管疾病的死亡率降低了60% 以上。此外, 生物医用材料的发展也推动临床治疗、诊断技术的革新。比如, 以生物芯片为代表的分子诊断材料和器械不仅在传统的传染病、遗传疾病的筛查与诊断方面发挥重要作用, 还被用于肿瘤、心脏病等重大疾病的早期诊断和防治。因此, 大力发展生物材料及其医疗器械产业对我国医疗健康产业和国民经济可持续发展具有战略性重要意义。

1.3 生物仿生材料与新材料开发

材料作为21 世纪的支柱产业之一, 已经渗透到了国民经济、社会生活和国防建设的各个领域。新材料被视为新技术革命的基础和先导, 对信息技术、航空航天、新能源、新医疗等战略性新兴产业的发展起着重要的支撑作用。随着全球制造业和高技术产业的飞速发展, 新材料的市场需求日益增长, 世界各国均高度重视新材料的开发。近年来, 按照仿生思路和原理来设计制备新材料及新器件受到越来越多来自化学、材料学、生命科学等领域科学家的广泛关注和高度重视, 并快速发展成为多领域交叉的前沿热点方向。众所周知, 天然生物材料在经过了亿万年漫长的进化和演变后形成了独特的分级组装结构和与之完美匹配的优异性能, 所以说, 自然界是最好的材料设计师, 也是最好的材料加工厂。因此, 材料科学与生命科学的交叉融合为新材料的设计与开发提供了新的灵感和制备方法。

生物仿生材料则是在研究自然界天然生物材料的基础上, 仿照生命系统的运行模式和生物体材料的结构规律、功能特性而设计制造的各种新型结构材料和功能材料。例如, 仿荷叶表面微结构和性能的自清洁界面材料;仿鲨鱼皮表面棱纹微结构的低能耗飞机外壳涂层;仿乌贼等动物变色机制制成的智能玻璃;模仿蚕吐丝的过程研制了各种化学纤维的纺丝方法;模拟蛋白构象变化的分子马达;模仿电鳗放电的能量转换装置等。可见, 道法自然, 向自然界学习, 是创造新方法、开发新材料的灵感源泉。

2 面向2049 的生物材料

2.1 生物材料的社会需求和发展目标

生物医用材料及其医疗器械是保障人类健康的必需品, 具有巨大的社会需求。其开发与应用不仅挽救了数以千万计危重病人的生命, 使威胁人类健康的诸如肿瘤、心脑血管等重大疾病得以更早发现和有效治疗, 而且极大地提高了人类生活质量和健康水平。与此同时, 生物医用材料及植入器械的发展对当代医疗技术的革新和医疗卫生系统的改革发挥着引导作用, 显著降低了医疗费用, 是解决当前“看病难、看病贵”及建设和谐稳定小康社会的重要物质基础。

随着国民经济的发展, 人们对自身健康问题的关注度越来越高, 特别是人口老龄化加剧、中青年创伤增加, 对高端医疗器械的需求越来越大。例如在中国, 60 岁以上老年人数量已经超过2 亿, 占总人口的14.9%, 已成为世界上老年人口最多的国家之一。与此相应, 人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工髋关节和膝关节替换植入量也随老龄人口的增长而增加。巨大的市场需求推动着生物医用材料和医疗器械产业的高速发展。据统计, 近十年来生物医用材料产业全球市场每年以高达15% 以上的复合增长率 (CAGR) 快速增长, 即使在2009 年国际金融危机时, 美国医疗器械产业仍保持7% 的年增长率。2014年生物医用材料的全球市场已超过2000 亿美金。而中国作为生物医用材料和医疗器械产业的新兴市场, CAGR远高于全球平均水平, 近5 年年均增长在30% 以上 (如图4) 。不仅如此, 它又属于典型的低原材料消耗、低能耗、低环境污染、高技术附加值的新兴产业。因此, 生物材料和医疗器械产业被认为是世界经济中最具生气的朝阳产业。在美国、欧洲、日本等国均属于国家大力扶持的新兴产业。在我国, 也已被列为“十二五”和“十三五”期间大力发展的“战略性新兴产业”。

从目前全球生物医用材料和医疗器械市场整体来看, 美国仍然是生产和消费第一大国, 生产总值占全球总量的45%, 消费量占全球消费总量的38%。而我国的生物医用材料和医疗器械产业起步较晚, 产业规模小、技术装备落后、市场竞争力差、世界市场占有份额低, 总体落后于发达国家10-15 年。然而, 我国医疗器械潜在市场巨大, 就疾病患者看, 我国癌症年发病率已达200 万人, 心脑血管病年死亡近300 万, 残疾人达7000 万, 乙肝带菌者1.2 亿, 糖尿病患者约3000 万, 老年痴呆症患者50 万。以目前中国医疗器械市场的发展速度, 2020 年中国将超越美国成为全球最大的植入器械消费国。尽管我国本土医疗器械产业在近年来取得了长足发展, 部分中高端的植入器械, 如骨折内固定器械、人工关节和冠脉支架等已实现国产化, 然而高端产品市场总体仍由中外资和合资企业所垄断, 目前国内市场中超过四分之一为进口产品, 技术含量高的产品90% 以上依靠进口。这也是造成国内“看病难、看病贵”的重要原因之一。可见, 如不改变目前我国植入器械市场的产品布局, 将对我国医疗事业产生深远的不良影响。开发具有我国自主知识产品的高端医疗器械产品, 推动我国医疗器械产业的健康繁荣发展, 不仅可以大大降低患者医疗费用, 惠及民众, 同时对我国医疗健康产业及和谐社会的稳定发展具有重要意义。

生物医用材料及医疗器械产业作为高新技术产业, 具有产业高度聚集、生成销售国际化、行业高度垄断等特点。特别是在发达国家, 产品更新换代快。技术创新是企业生存和保持市场垄断地位的关键。虽然近年来我国生物医用材料和医疗器械产业发展快速, 技术不断提高。但整体上仍然远远落后于发达国家, 主要问题有: (1) 产业规模小, 总体技术落后, 结构不合理, 市场竞争力差。 (2) 企业创新能力薄弱, 成果转化水平差。我国企业用于研发的费用不足销售收入的2%。 (3) 管理机制不完善, 完整产业链尚未形成。因此, 我国生物医用材料产业的发展面临进口产品的严峻挑战, 必须提高企业创新能力和自主研发能力, 不断注入新技术、新产品, 调整产业技术结构, 才有可能改变我国生物材料和制品产业的落后状况, 满足社会、经济和国防事业发展的需求。未来生物医用材料和医疗器械产业的发展将以用于再生医学的材料和高端植入器械作为产业主体, 再生医学材料与植入器械、生物材料表面活化技术、新型高分子材料和药物控释技术等将获得颠覆性重大突破。

简言之, 生物医用材料产业正成长为世界经济的支柱性战略新兴产业和国民经济发展的新增长点。生物医用材料的未来发展要立足我国社会经济发展对生物医用材料的战略需求, 抓住生物医用材料正在发展革命性变革的时机, 前瞻生物材料产业发展前沿, 大力提高自主创新能力, 突破共性关键技术, 着力加快生物医用材料的开发和成果工程化、产业化效率。

2.2 生物材料未来发展趋势及特点

在巨大的社会和市场需求的推动下, 生物材料的发展已进入了一个崭新的阶段。随着当代材料科学、生命科学、临床医学及相关前沿技术的快速发展和突破, 处于革命性变革关键时期的生物材料作为上述学科的高度交叉领域, 正发生着日新月异的变化。展望2049 年, 未来生物材料领域的重点方向包括如下四大类: (1) 再生人体组织和器官的再生生物材料; (2) 生物智能仿生材料, 例如类似肌肉一样传递能量的材料, 类似神经一样的多功能自主调控材料, 以及具有目前未知性能的自组装分级结构材料, 自修复或自适应材料等; (3) 生物智能制造材料, 即利用生物系统制造材料, 特别是利用细胞、基因等操作创造有生命的新材料; (4) 生物智能控制材料, 即可调控细菌、干细胞, 甚至整个组织、器官等生物系统的功能, 用于传感、再生、药物发现、肿瘤治疗、记忆传输、能源转换或燃料生产等。总体来讲, 根据世界生物材料发展的当前现状和前沿热点, 前瞻未来30 年的发展趋势, 中国生物材料科学必将紧随国际发展脚步, 立足世界前沿, 实现跨越式发展和重大突破, 提升我国生物材料总体研发能力和产业技术水平, 调整产业技术结构, 成为国际高端生物材料及医疗器械的消费大国和生产大国。

通过生物材料未来发展的重点方向及趋势不难看出, 未来高端生物材料将具有分子化、仿生化、智能化以及个性化等特点。

分子化:从传统生物材料到“纳米生物材料”, 再到“分子生物材料”, 生物材料的开发从宏观构建进入了微观设计, 即从分子水平上对生物材料的设计、制备、改性进行精确控制, 赋予生物材料特有的精细结构、性能特点和生物活性。同时, 实现生物材料对人类基因、蛋白、细胞的精确调节和操控, 从分子和亚细胞水平对疾病进行诊断、治疗及组织、器官的再生修复。

仿生化:仿生技术从简单的成分仿生、结构仿生、功能仿生进入多层次、全方位仿生, 进而合成出大量新颖的仿生生物材料, 具有仿生的功能特点, 或独特的分级结构, 应用领域将涵盖电子、能源、环境、医疗等。

智能化:生物材料能够对其所处微环境进行智能响应, 具有自修复或自适应等特点。例如可调控生物系统基因表达、细胞功能等实现组织再生、癌症治疗、能量递送、信息传感等。

个性化:生物医用材料将实现个性化定制修复, 根据患者医疗数据进行量身定制, 不仅满足几何外形和化学成分的完全匹配, 更达到功能匹配及完全再生。

2.3 生物医用材料的前沿方向和重点领域

传统生物医用材料的时代正在成为历史, 未来将以可再生人体组织和器官的新一代生物医用材料为重点和方向, 同时, 生物材料表面改性及界面控制将成为提高传统生物材料的主要途径, 也是发展新一代生物医用材料的基础。生物医用材料发展的重点领域和前沿技术方向包括:

(1) 深化生物医用材料科学基础, 完善理论体系:从分子水平上深入理解材料与宿主相互作用机制, 建立无生命的生物材料诱导有生命的组织或器官再生的理论体系, 为生物材料科学与产业发展开拓新途径。包括工程化组织或器官与宿主相互作用机制, 生物相容性的机制, 材料表面/ 界面改性原理, 可降解智能材料的降解及降解产物对机体的作用机制, 以及纳米生物材料的生物安全性研究等。

(2) 诱导性组织再生修复材料及制备技术:可通过材料自身优化设计, 如材料物理性能、化学性质、生物活性配体等, 而不是外加生长因子, 来提高外源性或内源性细胞或干细胞生长、迁移、分化、细胞外基质沉积及组装等一系列特定的细胞行为和功能, 激活组织再生潜能, 实现特定组织的再生修复与功能重建, 即开发可激活基因/ 细胞的新一代生物医用材料。其中, 组织工程种子细胞规模化高效扩增技术、仿生体内微环境的三维培养技术、复杂组织或器官工程化制品的构建技术、动物源性生物材料免疫原性消除技术等有待突破。目前诱导性活性人工骨材料已获得较大突破和成功, 未来进一步的发展将集中于软骨、皮肤、肌腱、神经等组织诱导性材料的设计及制备工艺, 以及植入性人工肝、肾、心脏等人工器官的构建。

(3) 生物功能化医用金属材料:作为目前临床上用量最大和应用最广泛的一类生物医用材料, 生物医用金属材料具有高强韧性、耐疲劳、易加工成形性等优良的综合性能, 在未来仍然是不可或缺的一类重要生物医用材料。不同于目前临床应用的生物惰性医用金属材料, 未来医用金属材料将以生物功能化金属材料为主, 即通过材料表面/ 界面生物功能化及表面改性技术, 或金属材料自身离子释放等, 使其具有特定的生物活性和医学功能, 从而达到更佳的临床医疗效果。

(4) 心脑血管介/ 植入材料和器械:心脑血管疾病已经成为人类健康的第一大杀手, 未来对相关介/ 植入材料和器械的需要及要求会越来越高。具有血管自修复能力的全降解高分子支架, 可降解金属支架, 介入治疗心脏瓣膜, 心衰治疗水凝胶, 表面抗凝血的植入器械等为代表的心脑血管介/ 植入材料和器械将成为未来开发的重点。

(5) 个性化介/植入器械快速成型及生物3D打印技术:个性化精准医疗是未来医疗发展的必然趋势。随着科技的发展, 特别是3D打印技术的发展和成熟, 有针对性的为患者定制符合个体形态和功能的植入器械已成为可能。特别是将工业3D打印技术与生物材料和医学技术相结合的生物3D打印技术是未来发展的重点和前沿领域。以生物材料和/ 或细胞、蛋白和基因物质为打印原料, 进行组织和器官的仿生重建, 打印对象从非生命物质向具有生物活性的生物材料、生长因子及活细胞转换。因此, 为达到人工仿生构建活组织结构的目的, 高精度的生物材料及/ 或细胞结构体的成形制造工艺成为基本的技术手段, 迫切需要研发具有高生物相容性、高可靠性并可复制生产的先进制造工艺和设备。

(6) 肿瘤多模式诊疗:恶性肿瘤已经独立成为全世界人类最大致死原因, 肿瘤的多模式诊疗必将是生物医学界研究的焦点和难点。单一的治疗模式例如药物治疗、磁热治疗、放射治疗、基因治疗等都各自具有一定的弊端, 不能到达有效治疗的目的, 所以结合多种单一治疗模式和肿瘤诊断手段的肿瘤多模式综合诊疗模式是成为了必然的发展趋势。肿瘤多模式诊疗整合了各种单模式的优点, 可以到达取长补短、协同增敏的治疗效果, 同时通过诊断技术实现治疗过程的实时监测, 用于精准、高效治愈恶性肿瘤。

(7) 分子诊疗与生物传感:现代医学正逐渐向“4P”医学模式 (4P medical model) 方向发展, 即预防性 (Preemptive) 、预测性 (Predictive) 、个性化 (Personalized) 和参与性 (Participatory) 。为实现疾病治疗关口前移, 分子诊疗和生物传感技术扮演了非常重要的角色。材料科学与纳米技术、生物技术、电子信息技术等交叉融合开发出的新型纳米生物材料, 可实现体内、外分子信号的快速痕量检测, 以及疾病早期诊断及治疗, 具有高灵敏、高通量、特异性、高精准的特点。主要应用于无损监测、医学影像、人体监测、基因检测、生物芯片、疾病预警等领域。

2.4 生物仿生材料的前沿方向和重点领域

生物仿生由来已久, 人类很早就学会从大自然汲取灵感, 设计及开发新材料或新器件。例如仿造鸟儿展翅制造的飞行器, 仿造鱼鳃分离特性制造的特种分离膜, 仿造水黾设计的水上机器人, 仿照荷叶超疏水结构设计的自清洁材料等。虽然目前仿生材料研究已取得了很大的进展, 已成为设计制造新型复合材料的有效途径, 但系统的生物仿生材料学的研究才刚刚起步, 未来具有巨大的发展空间。目前生物仿生材料研究主要包括成分和结构仿生、过程和加工制备仿生、功能和性能仿生。未来发展将逐渐建立和完善仿生材料学理论, 继续拓宽仿生对象的领域和仿生的深度, 从宏观仿生、微观仿生到分子仿生, 从仿生设计到仿生制备, 从结构仿生、功能仿生到智能仿生和综合仿生方向发展。

(1) 超高性能结构仿生材料:生物体经过亿万年的自然进化形成了复杂精巧的多级结构, 其优异的性能远远超过人工合成材料, 因此结构仿生材料是目前研究最广泛、最深入的仿生材料分支。例如, 科学家根据蜘蛛丝的蛋白分子具有无定形区和结晶区的微相分离结构特性, 制备了被称为“生物钢”的新型人造纤维, 质量超轻但又比传统纤维材料具有更好的强度、弹性和耐磨性能, 具有极其广阔的应用前景。可见, 该领域未来仍将是仿生材料研究的重点领域, 继续深入理解天然生物材料的结构- 性能关系, 完善仿生设计及制备技术, 以及拓宽结构仿生材料在新领域的应用等。其中, 仿生增韧陶瓷材料, 仿生超强粘附材料及器械, 仿生水流减阻材料, 仿生纳米光子晶体等领域未来仍将是研究重点。与此同时, 建立在分子仿生学基础之上的结构仿生设计, 以及应用于医学领域的结构仿生材料也将是未来前沿方向和重点领域。

(2) 分子仿生材料:随着生命科学和纳米科学及技术的发展, 分子仿生成为近年来仿生材料研究的前沿热点。分子仿生是以生物分子基元或人工合成分子为研究对象, 在分子水平上仿生构筑分子或超分子组装体, 获得结构或功能仿生的新材料或新系统。前沿方向和重点领域包括: (1) 分子机器与生物马达:分子机器是由分子构成, 能行驶特定功能的机器, 如蛋白分子机器、核酸分子机器等。生命组织中已发现数百种分子机器, 响应外界刺激调控特定的生命功能。例如, 分布于细胞内部或细胞表面的蛋白质分子马达在受到外界刺激时产生分子构象变化, 通过三磷酸腺苷 (ATP) 等能量转化为机械能, 引起马达形变, 或者产生移动实现分子输运。未来的研究热点将包括天然分子机器 (生物马达) 结构和工作机理的探索;基于蛋白、核酸等天然生物分子及树枝状高分子等人工合成分子构建的超分子组装体的功能开发与应用;实现对分子机器的多功能化及成果转化, 广泛应用于临床疾病检测及治疗、环境安全检测、生物反恐及国家安全等领域。 (2) 仿生物膜:生物膜是由脂类、蛋白质和糖等组成的超分子体系, 对于生命活动具有重要的意义。仿生物膜是在研究天然生物结构、功能的基础上, 在分子水平上设计并制造出与其组成或结构相似的各类人工膜, 模拟天然生物膜的信息传输和分子识别功能等, 应用于生物传感器, 人工细胞, 药物递送, 医疗器械表面改性等。 (3) 仿生体系的创新设计与模拟:分子仿生为新材料和新体系的开发提供了无限的创新空间和灵感源泉。借助于纳米技术, 计算机模拟和材料基因组技术, 构建出更多具有优异性能的仿生体系, 如靶向药物载体系统, 微流控芯片仿生体系, DNA仿生体系, 生物仿生多肽, 有机- 无机杂化体系, 仿生人造组织/ 器官等。

(3) 智能仿生:仿生材料智能化将是未来仿生材料发展的一个重要方向和必然趋势。如上文中提到的生物马达就具有智能特性, 即具有感知环境 (包括内环境和外环境) 刺激, 并对之进行分析、处理、判断, 采取一定的措施进行适度响应的特性, 包括传感功能、反馈功能、信息识别与积累功能、响应功能、自诊断能力、自愈性能力和自适应能力等。

3 影响未来人类生活的生物材料领域

3.1 生物功能化医用金属材料及技术

医用金属材料以其高强韧性、耐疲劳、易加工成形性等优良的综合性能, 一直是临床上用量最大和应用最广泛的一类生物医用材料。医用金属材料是需要承受较高载荷的骨、牙等硬组织以及介入治疗支架的首选植入材料, 已大量应用于骨科、齿科、介入治疗等重要医疗领域中的各类植入医疗器械。目前医用金属材料中用量最大、应用范围最广的有不锈钢、钛及钛合金、钴基合金三大类材料, 在医用金属材料的生产和临床应用中占有举足轻重的地位。此外还有镍钛形状记忆合金以及金、银、钽、铌、锆等贵金属。目前临床应用的医用金属材料在生物体中表现为生物惰性, 以确保生物安全性和生物相容性。然而, 由于在实际应用中不存在完全惰性的材料, 且体内生理环境十分复杂, 所以传统的医用金属材料植入后的长期安全性和可靠性仍存在明显不足。例如, 由于疲劳腐蚀、磨损、金属离子溶出等常引发骨质溶解、水肿、血栓栓塞、内皮过度增生、感染及肿瘤等不良反应。因此, 未来医用金属材料的发展趋势是由生物惰性向生物活性, 由不降解向着生物可降解的方向发展, 即生物功能化医用金属材料。

传统医用金属材料的生物功能化可通过材料表面改性技术, 或金属材料自身离子释放等, 使其在发挥自身优异力学性能的同时, 具有特定的生物活性和医学功能, 从而达到更佳的临床治疗效果。此外, 由于大多数金属内植物, 如骨钉、骨板、血管支架等, 所提供的需求是暂时性的, 所以通常需要通过二次手术取出或因无法取出则长期留存在体内。因此, 近年来, 国内外学者对可降解性医用金属材料进行了大量、深入的研究, 并有望在未来进入临床并广泛应用。

(1) 医用金属材料表面改性以及表面改性植入器械的设计和制备的工程化技术

主要包括增进骨、牙等植入器械表面生物活性的表面生物活化技术;增进血液接触材料和器械的表面抗凝血及防组织增生改性技术;赋予表面抗菌、抗磨损、选择性固定生物分子等的表面功能化技术等, 以及表面改性植入器械形态结构设计系统及软件开发等。常用的表面改性方法, 包括热喷涂, 离子注入, 离子溅射等仍将广泛使用, 重点是提高其可控性和精度。此外, 生物化学方法可将化学基团、药物、活性短肽、生物大分子等引入材料表面, 使其具有更优良的生物活性, 也成为当前研究热点。在未来研究中, 可采用多种方法对材料进行综合性能表面改性, 如物理化学改性提高其耐磨性、耐蚀性的同时, 采用生物化学方法改性提高其生物活性, 这将拓宽临床应用领域, 具有十分广阔的前景。

(2) 功能性离子可控释放医用金属材料

医用金属材料的生物功能化除了通过传统的表面改性方式以外, 近年来由中科院金属研究所杨柯教授领导的研究团队提出可以通过控制医用金属材料在体内释放特定金属离子的方式来实现医用金属材料功能化的创新思路。这是利用医用金属材料在人体环境中不可避免发生腐蚀的特性, 通过特定的合金化设计和制备, 在现有医用金属材料中添加某种具有生物医学功能的特定金属元素, 利用金属在体内发生腐蚀而造成的这种特定金属元素的持续释放现象, 在满足生物安全性的前提下和实现植入金属力学支撑作用的同时, 额外发挥这一特定金属元素的生物医学功能, 进而赋予医用金属材料特定的结构/生物医学功能一体化特性。例如, 该团队开发了系列含铜不锈钢, 即在现有医用不锈钢 (304、316L、317L等) 的成分基础上, 通过加入适度过饱和量的铜元素, 经过 (固溶+ 时效) 的热处理, 使其基体中均匀弥散地分布有纳米尺度富铜析出相的新型不锈钢。这种含有富铜相的含铜不锈钢在人体环境中由于不可避免地会发生一定程度的腐蚀, 因而可以微量和持续地向周围组织中释放出铜离子, 从而发挥出铜离子的诸多有益的生物医学功能。铜离子是人体中必需的微量金属元素。医学研究发现, 铜离子不仅具有杀菌作用, 对心血管系统也具有重要的作用, 不仅可以抑制血栓的形成, 还能促进血管内皮再生, 抑制动脉平滑肌的过度增殖、变性等病变。此外, 铜离子还能明显地促进骨胶原的沉积。因此, 含铜不锈钢巧妙地将不锈钢优异的力学性能、耐蚀能力与铜离子的生物医学功能相结合, 在抑制植入物引发的细菌感染, 抑制冠状动脉支架内再狭窄, 促进成骨等组织再生修复中具有十分重要的意义。

(3) 新一代可降解医用金属材料

可降解医用金属材料是21 世纪初开始迅速发展的以镁基合金、铁基合金和钨为代表的新一代医用金属材料。这类新型医用金属材料摒弃了人们通常将金属植入物作为生物惰性材料使用的传统思想, 巧妙地利用其在人体环境中可发生腐蚀 (降解) 的特性, 以可控方式实现金属植入物在体内的修复功能, 并逐渐降解直至最终消失的临床目的。通常情况下, 要求可降解医用金属材料具备足够的力学强度, 与组织愈合周期相匹配的降解时间, 以及良好的生物相容性。这三个方面也是当前研究的重点。镁及镁合金的研究近10 年来在国际上一直非常活跃且发展迅速, 现已逐渐进入到医学临床应用的研究阶段, 而且我国在可降解镁合金研究方面与国际发展同步。由于镁是人体中含量第二大的金属阳离子, 参与蛋白合成、酶激活等多种生理活动, 而且镁在体内又极易发生腐蚀, 释放出镁离子。这些独特的优势使得镁和镁合金获得了生物材料学家的青睐。此外, 铁合金和钨在体内具有缓慢的降解, 也被作为一种潜在的可降解医用金属材料进行了生物医用的开发研究。目前, 可降解金属在骨科、血管支架方面的临床应用前景最为诱人, 可降解镁合金心血管支架、骨钉均已进入临床研究。不过, 目前对可降解金属在体内降解产物的生物安全性, 以及如何实现可降解金属在体内的可控降解, 仍然是医学临床应用中需要解决的关键科学技术问题。未来相关研究将不断深入和成熟, 并有望在临床获得突破性进展, 这对于医用金属材料的研究具有划时代的意义。

3.2 组织再生修复材料及技术

组织、器官损伤修复以及功能重建一直是医学和生物材料学研究的重大课题。自上个世纪80 年代美国麻省理工教授Robert Langer和Joseph P. Vacanti提出“组织工程” (Tissue Engineering) 概念至今, 组织工程学已逐渐发展成为生物材料领域独立的学科方向。组织工程是指应用工程学和生命科学的基本原理和方法, 在深入理解生理及病理状态下“组织结构- 功能”相互关系的基础上, 开发生物替代物修复、保持或提高损伤组织的功能。其基本的思路是利用“组织工程三要素”, 即生物支架材料、细胞、调控因子, 在体外生物反应器中构建出人工组织, 再移植到体内进行损伤组织的修复 (图6) 。随着组织工程研究的发展, 以及对组织损伤、修复、再生等生理活动认识的不断深入, 组织工程修复策略不断更新、拓展和完善, 形成“体内组织工程” (in vivo Tissue Engineering) 的概念, 即“再生医学” (Regenerative Medicine) 修复策略 (图7) 。与传统组织工程概念不同的是, 再生医学的基本思路是借助于体内生理微环境, 在生物支架材料, 细胞, 或调控因子的作用下诱导组织的原位再生修复。从历史发展来看, 组织损伤修复方法经历了从切除 (Resection) -修补 (Repair) -替代 (Replace) -再生 (Regeneration) 的发展过程。再生是组织损伤修复的理想追求和终极目标。组织损伤再生修复材料是当前也是未来生物医用材料发展的重点领域, 并有望开发出新一代智能化的生物医用活性材料, 颠覆传统组织修复医疗技术。未来极易获得突破的重点发展方向如下:

(1) 组织工程产品将逐渐走向成熟

众所周知, 组织工程产品开发经历了最开始的快速发展期以及2000 年初的发展瓶颈期, 虽然至今已有30 年的历史, 但组织工程上市产品仍然屈指可数。美国FDA批准了组织工程化皮肤及软骨等7 个产品, 中国SFDA批准了组织工程皮肤产品。目前, 组织工程产品开发遇到的最大挑战是其生物安全性和产品标准制定的问题。医疗器械产品标准是医疗器械生产、检测等的重要技术规范, 也是监督管理依法行使的重要依据。但组织工程医疗器械产品的标准化工作不仅在我国, 乃至在国际范围内都一直落后于组织工程产品的研发, 因此也严重限制其临床转化和上市进程。目前, 为了解除组织工程产品产业化发展标准滞后的瓶颈问题, 国际标准化组织已在加快相关产品标准的制定进程。我国在2013 年成立了全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技术委员会, 旨在推进组织工程医疗器械产品标准化工作的进程, 促进国内组织工程医疗器械产业的发展, 同时作为国际标准化组织的成员, 加强国际合作, 积极参与国际标准的制修订工作。随着标准化进程的加快, 组织工程产品标准的制定和发布必将极大推进组织工程产品的上市进程。当前最有希望突破的是骨、软骨、肌腱、角膜、神经等组织工程化制品及组织工程化人工肝和肾。优选支架材料并优化其制备工艺, 干细胞和成体细胞的提取和体外传代、增殖、模拟生物环境的体外细胞培养, 以及生长因子的提取及生物衍生材料免疫原性消除和防钙化技术等是其发展的关键核心技术。预计未来10-20 年内, 组织工程产业将形成稳定的市场。

(2) 再生医学材料及技术将为现代医学带来革命性变化

再生医学是将组织工程学、分子生物学、干细胞技术等学科的知识与技术高度交叉和综合运用的新的学科领域。其目的是通过发展人体组织器官再生制造技术彻底“治愈”损伤或患病的组织器官, 而不是传统意义上简单的“治疗”。也就是说, 通过激活机体自身的再生潜能和修复机制实现不可再生组织或器官的完全或部分再生, 因此将可能治疗目前众多不可治疗的疾病, 对人类健康医疗具有重大意义。

再生医学的发展离不开干细胞生物学的快速发展。干细胞由于具有自我更新、多能分化等能力, 被认为是组织工程和再生医学应用中最有前景的细胞来源, 也是当今和未来组织工程研究最前沿、最热门的重点方向之一。干细胞移植治疗在肿瘤、退行性疾病、脊髓损伤等疾病治疗中展示出了积极的效果, 被认为可能成为一种有效的疾病治疗手段。然而, 目前临床上对干细胞治疗疾病的作用原理及潜在风险尚未完全理清, 干细胞治疗技术还存在相当大的风险, 相关临床研究和应用的国家审评和监管十分严格。在干细胞治疗中, 对干细胞增殖、分化等细胞行为和细胞功能的精确调控是其安全应用的重要前提。在生物体内, 干细胞一般处在一个特殊的微环境中, 即干细胞微环境 (stem cellniche) , 如图8 所示。它是机体内围绕在干细胞周围, 向干细胞发出各种生理学信号, 使干细胞保持安静状态, 或进行对称分裂复制, 或发生非对称分裂产生组织细胞的多种因素的统称。具体包括结构支持, 营养支持, 细胞粘附因素, 力学信号, 生理信号和空间因素等。干细胞微环境对干细胞发挥正常功能起着关键的作用。因此, 如何重建“干细胞微环境”调控外源或内源干细胞功能, 实现组织再生修复, 成为组织工程和再生医学研究当前和未来研究的重点。近年来, 生物材料学家提出了“人工干细胞微环境”的创新思路, 通过生物材料设计, 而不是外加生长因子或活体细胞, 递送物理、化学、生物调控信号指导干细胞的行为、命运和生物学功能, 激活特定的干细胞响应达到诱导组织再生修复的目标。这类生物材料也被称为“组织诱导性生物材料” (Tissue Inducing Biomaterials) 或“再生诱导性生物材料” (Regeneration Inducing Biomaterials) 。这是在中国科学家原创性理论基础上发展出的新一代生物医用材料。目前诱导骨形成的人工骨材料已在中国、美国等多地取证上市。未来进一步的发展集中于软骨、皮肤、肌腱、神经等非骨组织诱导性材料的设计及其制备工艺, 预计5 ~ 10 年内后者将陆续上市。但对于组织诱导性生物材料诱导组织再生的机理仍有待更深入的研究。

3.3 肿瘤多模式诊疗材料及技术

肿瘤是人体在各种致癌因子—物理因子、化学因子、病毒因子等——的作用下, 局部组织细胞在基因层面上失去了对细胞正常增殖生长的调控, 从而致使异常增生和分化而形成的新生物。肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类, 良性肿瘤指无浸润和转移能力的肿瘤, 其分化较成熟、生长缓慢、停留于局部, 对机体影响通常较小;而恶性肿瘤则可以进行浸润和转移。转移方式有淋巴道转移、血管转移和种植性转移。由于恶性肿瘤一旦形成, 其恶性增殖和分化便不再受到致癌因子存在与否的限制, 也不受正常生理调节生长, 所以肿瘤因其难以控制和治疗已经成为严重威胁人类生命健康的高危疾病。我国是一个恶性肿瘤发病率比较高的国家, 常见肿瘤有肺癌、胃癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、食管癌、宫颈癌、淋巴癌等, 而这一比例又在逐年升高。目前在我国, 肿瘤已经成为男性第二死因, 女性第三位主要死因。根据国际癌症研究署 (International Agency for Research on Cancer) 预测, 如果按照目前的发展趋势, 我国癌症发病数和死亡数到2020 年将上升至400 万人和300 万人, 2030 年将上升至500 万人和350 万人, 癌症已经成为全世界人类最大的致死原因。革新现有肿瘤诊断和治疗材料和技术以及探索新型肿瘤诊疗手段和材料是当下研究的重点, 也将是未来预防和治疗肿瘤的核心方向。

(1) 肿瘤诊断技术

肿瘤的诊断方法与常见疾病检查相似, 包括病史和查体、实验室检查、内窥镜检查、影像学检查。病史和查体是最基本、最重要的诊断手段, 是在不影响肿瘤的生长和对病人不引起危害的情况下获取病理的重要途径。实验室检查分为酶学检查和免疫学检查, 即通过对肿瘤组织异常代谢物质进行特异性检测以确定肿瘤类型和状态, 例如原发性肝癌病人血清中会产生甲种胎儿球蛋白 (AFP) , 对AFP的特异性免疫检测是现在进行肝癌诊断的最有价值的指标。内窥镜检查是针对属于空腔脏器或位于某些体腔的肿瘤, 通过金属制或纤维光纤束内窥镜进行组织或细胞病理形态学检查, 或向输尿管、胆总管或胰管插入导管作X射线造影检查, 内窥镜检查可以大大提高肿瘤诊断的准确性。影像学检查即通过不同的造影手段对肿瘤进行准确的定位诊断, 是当下肿瘤诊断最为精确和有效的方法, 包括X射线投射、摄片、造影、断层扫描、超声波检查、放射性核素扫描、选择性血管造影等。技术的进步来源于材料的革新, 随着纳米分子医用材料的出现, 肿瘤诊断的精准性和效率得到了极大程度的提升, 特别是不同纳米分子造影剂的成功研制开辟了肿瘤微观精准诊断的途径, 为实现肿瘤精准治疗提供了强有力的条件。近年来, 多模式成像诊断技术取得了快速的发展, 计算机断层扫描 (CT) 、超声成像 (UI) 、核磁共振成像 (MRI) 、正电子发射型计算机断层显像 (PET) 、光声成像 (PAI) 、荧光成像等模式之间的结合诊断方式有效地增大了肿瘤诊断的精准性。

(2) 肿瘤治疗技术

近年来, 肿瘤治疗的主要技术手段有:手术治疗、药物化疗、放射治疗、热疗、光动力治疗、免疫治疗、基因治疗等 (如图9) 。很显然这些治疗模式都取得了一定程度的成功, 特别是热疗这种局部治疗模式更是得到了研究者的重点关注和一致肯定。现代医学之父Hippocrates就曾对热疗做出过高度评价:“药物治愈不了的疾病用手术, 手术治愈不了的疾病用热来治, 用热都治愈不了的疾病, 那就无法治愈了。”。肿瘤治疗一直面临很多难题和挑战, 尽管通过手术可以切除绝大部分肿瘤组织, 辅助药物化疗、放射治疗、热疗等手段可以抑制肿瘤的生长或者杀死大部分肿瘤细胞和组织, 但是放射性制剂, 化疗药物, 热疗介质对正常组织的无选择性及其毒副作用一直是研究者奋力攻克的难题。肿瘤的单模式治疗因为剂量限制和癌细胞的抗药性因素一直未能取得更深远的进展, 从20 世纪六七十年代开始, 人们将目光投向结合多种单模式治疗的肿瘤多模式综合治疗的研究, 研究通过取长补短和优势叠加的方式发挥“1+1>2”的协同增敏效果, 为肿瘤治疗开辟出了一条多元化, 多学科, 高效率, 高精度的新道路。热疗、化疗、放疗、光热疗、光动力治疗、免疫治疗、基因治疗等单模式之间的双模式、三模式或更高模式联合治疗介质材料被广泛研究。例如共担载化疗药物美法仑和磁性纳米颗粒的磁性脂质体用于热化疗、担载p Gad TNFα治疗基因的磁性阳离子脂质体用于基因热疗、Cu2-xSe@m Si P2-PEG, Rbx WO3纳米棒, r NGO@m Si O2@p NIPAM-co-p AAM/DOX/NIRd等介质实现光热疗和化疗的联合治疗。随着纳米医药的快速发展, 针对肿瘤多模式治疗的多种多样的载药系统的出现极大地提升了肿瘤治疗的效果, 包括可降解微乳载药系统、聚合物纳米粒载药系统、脂质体、分子凝胶载药系统、磁性纳米颗粒载药系统等。纳米载药系统之所以成为肿瘤多模式治疗的研究热点和重点, 在于与传统剂型相比, 纳米载药系统优点明显:具有缓释、控释与靶向给药的特点;提高了生物利用度;降低了药物的毒副作用, 增加药物稳定性和生物相容性;丰富了药物的剂型选择的同时减少了药物的用量。例如, Mi Yu等构建了一个聚乳酸-D-α- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 (poly (lactide) -D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate (PLA-TPGS) ) 和以羧基为端的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 (carboxyl group-terminated TPGS (TPGCOOH) ) 共聚物纳米载药系统用于癌症的多模式治疗, 通过共轭赫赛汀、担载磁热三氧化三铁和多烯紫杉醇实现靶向生物治疗、热疗和化疗三模式治疗, 结果表明多模式治疗的效果是单模式机械混合治疗效果的2130 倍, 最直观地表明了肿瘤多模式治疗的巨大优势。

(3) 肿瘤诊疗一体化技术

随着多模式诊断和多模式治疗取得不错成果以及人们对肿瘤诊断和治疗的期望越来越高, 整合药物靶向运输、活体示踪、药物治疗和预后检测等功能于一体的肿瘤诊疗一体化技术逐渐被研究者所认识。2013 年李春梅等人合成了担载多烯紫杉醇的Fe3O4@Au纳米花颗粒实现了结合核酸适配体靶向、核磁共振成像、光学成像、光热治疗和化疗五大功能的诊疗一体化目标, 复合颗粒显示出优异的多模式效果。肿瘤诊疗一体化将有效地减少治疗时间、提高药物呈递效率、减轻药物毒副作用、提高治疗过程的精准性和高效性, 同时实现治疗过程的实时监测。近年来, 肿瘤诊疗一体化材料研究快速发展, 开发的材料包括量子点、纳米金/ 银、碳纳米管/ 石墨烯、磁性纳米颗粒、脂类/ 聚合物类纳米颗粒以及介孔纳米材料等。目前已有多种脂质体、聚合物、白蛋白和纳米晶等类型的纳米制剂被批准并应用于肿瘤诊断一体化临床。未来, 随着靶向制剂研究不断深入, 肿瘤诊疗一体化结合化学、生物、药学、纳米技术、医学和成像等领域的优势, 将实现高效、精准肿瘤治疗, 具有广阔的应用前景。

设计制备多功能治疗介质可以实现肿瘤治疗一体化的目标。近几年来, 肿瘤的多学科综合治疗, 即多学科综合治疗协作组同时引起来业界的重视。这个以病人为中心的多学科治疗模式结合了肿瘤外科医生、肿瘤内科医生、肿瘤放射治疗医生、病理医生、放射诊断医生、肿瘤基础研究人员、普通内科医生、护士、社会工作者等角色的优势高效获得肿瘤治疗的最佳方法, 极大的缩短了从诊断到治疗的时间, 保证了综合治疗的高效运行。

3.4 生物3D打印材料及技术

3D打印 (3D Printing) 也称为增材制造 (Additive Manufacturing) , 是一门以数据设计文件为基础, 将材料逐层沉积或黏合以构造成三维物体的新兴的快速成型技术。生物3D打印是将工业3D打印技术与生物材料和医学技术相结合, 以生物材料和/ 或细胞、蛋白和基因物质为打印原料, 进行组织和器官的仿生重建。生物3D打印技术的出现为个性化医疗带来了令人瞩目的突破和发展潜力, 具有如下优势:

优势1:构建复杂组织或器官的精度高, 能真正实现细胞层面的组装和构建。细胞作为构成人类器官的基本单元, 其尺寸在几微米到几十微米的范围内, 调控细胞分布的分辨率需控制在20μm以下, 而采用传统组织工程技术难以实现如此小的分辨率。3D打印技术能够实现600dpi以上分辨率, 每层厚度只有10μm左右。因此, 在三维尺度上精确控制不同种类的细胞及细胞外基质的分布, 完全按照患者组织或器官的实际情况进行1:1 制作, 做到结构和形貌的仿真, 形成与人体组织或器官相似的三维构造体是3D打印技术的最大优势。

优势2:可实现细胞与材料的有机组合。3D打印能将组织器官中的不同细胞和组分进行一体化成型。无论是传统的按零部件进行加工制造再组装的方式, 还是组织工程中多细胞共存和分布的技术难题, 这些在3D打印中都不存在。3D打印能根据组织或器官中的不同细胞、基质等实际情况, 进行仿真排列和组合且一次成型。

优势3:可以根据缺损组织或器官的实际情况进行即时、快速、可控的计算机三维模型再现。通过临床影像采集数据进行三维重建, 再使用3D打印机制造出完全符合患者需要的产品。即时生产能最大程度地减少组织工程产品的保存难题, 能在临床上进行即时打印, 可最大限度地减少长途运输的成本和难题。

优势4:个性化制造复杂组织器官, 成本可控。就传统制造而言, 物体形状越复杂, 制造成本越高;制作产品的量越少, 单个成本越高。对3D打印机而言, 制造形状复杂的物品成本不增加, 制造一个形状复杂的物品并不比打印一个简单的方块消耗更多的时间、技能或成本。同时, 可根据每个患者实际情况来制作个性化的组织或器官, 且不会增加额外的成本。这点在制造高价值生物组织器官方面有突出优势。

优势5:可实现便携、高效、能耗低、生物材料用量少的快速制造。3D打印机体积小, 可以制造和其打印台一样大的物品, 能即时打印, 速度快。同时, 3D打印机制造时产生较少的副产品, 对来源有限的原料如人体细胞和价格昂贵的生物材料的利用率非常高, 基本实现净成形。因此, 3D打印机特别适合移动使用的需要, 如战地或事故现场, 根据不同伤员的各种情况进行个性化的即时救治。

可见, 生物3D打印材料及技术必将为未来生物材料及医疗器械的开发带来颠覆性变化。未来重要的前沿方向和重点领域包括如下几方面:

(1) 关于生物材料3D打印基础理论的研究进一步完善

生物制造的本质在于将包含材料- 细胞- 因子的“活”的微滴单元通过各种工艺方法组装成为具有三维空间结构的细胞/ 组织结构体, 并经过进一步的培养而形成具有初步功能的类组织前体。根据组织学 (Histology) 的基本原理, 生物组织的微细结构与其生理功能存在密切的相互作用和对应关系, 而人工组织必须符合天然生物组织的功能结构特征。因此, 生物材料3D打印的科学基础应是“组织结构学” (Histological Structure) , 即研究和揭示人体组织的空间结构形态及其在组织发育、生长、功能等演变过程中的生理和生物学作用, 并以此为根据实现组织的人工构建。

分级结构的设计及构建理论——任何的组织和器官都具有从微观到宏观的分级结构, 生物材料3D打印旨在构建接近于体内三维分级结构, 并介入到组织/ 器官的形成和发育过程之中, 是现代制造科学的手段与生命科学结合的重要创新。涉及用于定量描述类组织前体的计算机三维分级结构模型优化设计;材料- 细胞- 因子等的定点定位组装, 并利用数字化成形技术构建具有分级结构的类组织结构体;研究不同尺度的空间分级结构对于类组织结构体功能形成和组织发育的影响和作用规律等。

(2) 关于生物材料3D打印关键技术有望突破

研发具有高生物相容性 (viable) , 可靠性 (reliable) 并可复制生产 (reproducible) 的先进制造工艺和制造设备——以保证制造过程中的生物活性及保持制造后的生物体功能, 并对由制造工艺引起的细胞损伤和损伤后的生物性能变化作深入的科学机理研究。

高精度异质生物材料3D打印技术——体内组织具有高度异质性的特点, 高精度异质生物材料3D打印技术可满足复杂组织体外构建的要求, 用于细胞学研究, 以及构建体外模型等方面。基于不同的精密加工技术, 研制不同微滴单元的精密喷头;开发新的喷头喷射使能技术, 实现单个或多个、单种或多种细胞及细胞团簇的高精度定点定位组装和排布, 并进行相应的工艺参数优化及生物学评价等。

管网结构类组织前体构建的新技术——在复杂软组织及器官中, 都含有丰富的血管网络, 对于特殊的组织, 如肝等, 还有胆管等特殊的管道结构, 对于维持组织/ 器官功能起着非常重要的作用。具有管网结构类组织前体的构建也是生物材料3D打印所面临的重要难题。设计并开发管网结构的直接构建技术, 建立复合组织学及生理特点的管网结构模型, 通过计算机数字模型的驱动实现含管网结构类组织前体的成形制造;同时, 结合管网结构的间接构建技术和干细胞分化调控技术, 可构建具有管网结构的复杂组织前体, 是本领域的研究前沿。

(3) 生物3D打印的产品的临床转化。

具有高生物相容性、可靠性并可复制生产的先进生物材料3D打印装备——生物制造的对象已经从非生命物质向具有生物活性的生物材料、生长因子及活细胞转换, 为达到人工仿生构建活组织结构的目的, 高精度的生物材料及/ 或细胞结构体的成形制造工艺成为基本的技术手段, 迫切需要研发具有高生物相容性、高可靠性并可复制生产的先进制造工艺和设备。这些工艺和设备需要满足如下特征:模拟天然组织的分级结构、梯度/ 非匀质结构、管网结构和复合型多功能结构, 能实现生物材料、生长因子及/ 或活细胞的三维精确组装成形;制造过程中保持材料、因子及细胞的活性;制造工艺具有高的可靠性和稳定性;制造设备易于操作, 具有良好的用户功能界面等。可预计到2049 年, 生物材料3D打印基本工艺和设备的研制及开发, 特别是基于至下而上 (bottom-up) 成形的快速成形技术应用于三维组织工程支架和细胞/ 材料结构体的工艺和设备开发, 可导致如下产业化产品:具有分级/ 梯度结构组织工程支架的低温沉积制造工艺及设备;高精度多细胞复杂结构三维受控组装工艺及设备;含有管网结构类组织前体构建的新工艺及设备;仿生结构体的体外培养及训练用复合式多功能生物反应器;组织/ 器官/ 人芯片3D打印成形的新工艺和新设备等。

用于组织修复和再生的组织工程产品——针对组织结构和功能相对简单的结构性组织和功能性组织, 开发用于组织修复和再生、具有临床治疗效果的组织工程产品:如人工外耳、人工骨/ 软骨、人工血管等。植入体内后, 具有较高的生物相容性, 能够诱导干细胞或者自身的组织细胞长入到支架内部、支架和材料降解并形成新的组织。同时, 可实现针对不同患者和病例的个性化制造。可预计到2049 年, 人工外耳、人工骨/ 软骨、人工血管的三维结构和成形工艺设计可完成产品临床前的动物实验及通过临床前人体实验验证, 可实现微/ 纳米技术和纳米材料的结合使组织工程支架的设计, 成形制造工艺, 构建利于细胞生长和组织生成的微环境方面取得突破, 使基于生物材料和生长因子的3D打印组织工程产品广泛应用于临床。

用于组织修复和病理研究的大尺寸三维多细胞类组织——针对大块软组织及复杂的组织器官, 开发在复杂工艺成形范围下的多种生物材料和细胞的复合成形, 有效地构建大尺寸三维多细胞复杂结构的类组织结构体, 保持制造后的生物体功能, 并应用于软组织的缺损修复治疗、癌症机理研究、预血管化基础研究等领域。可预计到2049 年实现建立多种细胞、高度仿生的三维组织或器官的组织结构学模型, 并将制造工艺、材料和制造的生物体复杂性状相结合, 得到具有组织功能或类组织功能的三维大尺寸多细胞类组织;开发新的预血管化技术及复合式体外培养技术, 保持制造后的生物体的功能。并广泛应用于如下几个领域:针对软组织 (如肝脏、心肌、肌肉、肾、肺、胰岛、膀胱等) 的治疗和修复, 动物实验完成并通过人体临床前试验;建立生物学结构和功能方面都能模拟肿瘤在人体内发生与发展规律的体外实验模型, 并用于细胞的癌前生物和病理行为的研究, 开发出基于细胞组装的肿瘤学研究新模式;进行组织器官血管化的研究, 探明血管生成的条件、微环境和机理等, 可在组织器官的血管化研究取得突破, 所构建的大尺寸三维多细胞活组织结构体可应用于病损软组织的临床治疗 (如人工肝、人工心脏、人工膀胱等) 。

3.5 纳米生物材料及生物传感技术

当材料小到纳米尺度时, 由于其具有比表面积大、表面能高、表面原子所占比例大等特点, 会呈现一系列奇特的性质及其特有的三大效应:表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应。这些奇特的性质和效应可以实现新奇的应用, 让纳米材料在未来生活中有着广阔的应用前景。纳米技术与生物医学相结合, 为医学界提供了全新的思路。纳米生物材料引入到生物传感和分子诊疗领域后, 大大提高了检测的灵敏度、准确度等诸多性能。毋庸置疑, 纳米生物材料在生物、医学领域的广泛应用, 使得疾病的诊断、检查更准确, 效率更高, 治疗更有效, 人们的生存期和生命质量将得到大大改善。未来的重点发展方向如下:

(1) 分子诊断与疾病早期检测

分子诊断和治疗主要是指对基因、蛋白等生物大分子的检测, 以便实现对疾病的诊断和治疗, 包括基因治疗和生物治疗以及针对某些信号转导分子的分子靶向治疗。目前, 分子诊断产品主要应用在临床各科如肿瘤、感染、遗传等疾病检测, 以及体检中心、技术服务中心、第三方检测机构及微生物快速检测市场等方面。在未来, 随着基因组学、蛋白组学的发展和成熟, 分子诊断技术将不断完善, 必将在生物医学领域获得广泛应用和普及, 给传统医学诊断技术带来变革性变化, 在诊断治疗手段、提升有效诊断率、进行有效的预防、疾病预警以及降低发病率等方面显示独特的效果。特别是在肿瘤等疾病的早期筛查、预防和治疗中有着广泛的前景。比如, 与癌变相关的DNA、RNA、蛋白质、染色体以及细胞变化谱等将会逐渐被人们所认识, 将会出现与肿瘤发生、发展相关的基因突变谱、基因甲基化谱、基因多肽谱、基因表达谱、体液蛋白质 (或其他化学成分谱) 、染色体谱以及细胞和组织器官的分子影像谱图等。这些变化谱将会成为肿瘤标志谱, 更准确地用于指导肿瘤的预防、诊断和治疗。下面以体外快速检测技术和癌症早期诊断和治疗为例进行介绍。

体外快速检测诊断技术是通过对尿液、血清、全血、组织液、唾液等样品的体外检测, 实现对疾病的诊断。基于纳米技术的疾病诊断简单快速便捷, 在实时现场检测方面有不可取代的优势。例如, 基于胶体金示踪标记物的胶体金免疫层析技术就是近年来兴起的一种快速检测技术。纳米尺度下的胶体金具有独特而优良的光学性质, 可以展现出不同的颜色, 并且在其表面可以进行蛋白的修饰, 而不会破坏蛋白的生物活性。用胶体金作为标记示踪物, 当样品与固相载体的蛋白发生特异性的抗原抗体反应时, 金纳米颗粒发生聚集, 会产生颜色变化, 可以通过肉眼可视化对一些小分子、蛋白、重金属离子等目标物进行定性或者半定量的检测。该技术具有快速, 简单, 便宜, 特异性好, 不需大型仪器和专业人员操作, 适合现场检测等优点。除了免疫层析试纸条, 纳米金也可以与动态光散射分析技术相结合应用于分子检测。来自美国佛罗里达大学纳米科技中心的研究人员利用金纳米粒子发展了一种检测癌症的简单快速新方法。研究人员发现蛋白质可以在金纳米粒子表面形成作为癌症生物标记分子的“蛋白质粒子”。该方法通过检测吸附到金纳米粒子表面的人类免疫球蛋白G的整体性增加 (包括癌症特异性自身抗体) 来实现癌症的诊断, 能作为癌症风险评估的通用筛选手段。这种基于纳米技术的血液检测方法只包括两步简单的液体混合过程, 无需进一步的数据处理或统计分析, 一次测试所需的材料成本不足16 美元, 几分钟内就能得到测试结果。该研究成果正在进行成果转化, 有望在将来用于癌症的早期诊断之中。

癌症是一个综合性的发展过程, 所以应用纳米技术来攻克癌症就是要将纳米技术运用于癌症发生发展的全过程, 包括早期检测、临床治疗到辅助治疗的过程。最近, 日本东曹公司开发出可以逐一查出并采集血液中的极微量癌细胞并分析基因的技术, 利用血液就可以诊断癌症的无创液体活检手段。现已证实这项技术可以实际检测出极微量癌细胞, 正考虑应用于研究和临床应用。东曹的技术通过将血液中的细胞逐个固定在检测芯片上的很多微细孔中, 来捕捉微量癌细胞。在芯片的两个电极间加载交流电压时, 在“介电泳力”作用下, 电场集中在微细孔中, 从而吸引微量癌细胞细胞。待微量癌细胞固定后, 利用特定蛋白质与癌细胞结合的抗体来标记微量癌细胞, 然后用荧光显微镜进行检测。日本物质材料研究机构国际纳米结构研究中心的科学家开发了用于癌症呼气诊断的小型设备。为数众多的各类传感器在日常生活中已经随处可见, 但嗅觉传感器和味觉传感器尚未实现。为了实现“随时随地随意”诊断癌症, 科学家改进了压阻悬臂梁式MEMS (微电子机械系统) 传感器, 开发出了超小型硅材质膜型表面应力传感器, 灵敏度达到原来的130 倍。该技术达到实用水平, 设备的尺寸很小, 可以实现便携式传感。此外, 中国科学院生物物理研究所阎锡蕴课题组在肿瘤诊断方面发现无机纳米材料类酶活性, 并利用无机纳米材料的这一生物学新特征, 仿生合成了一种新型纳米肿瘤诊断试剂——铁蛋白纳米粒, 它是由氧化铁纳米内核及铁蛋白外壳两部分组成的双功能纳米小体, 蛋白壳能够特异识别肿瘤细胞, 氧化铁纳米内核能够催化底物使肿瘤显色, 区分正常细胞和肿瘤细胞。通过对九种474 例临床常见肿瘤标本的筛查, 发现这种新型铁蛋白纳米粒肿瘤诊断的灵敏度为98%, 特异性为95%, 均高于目前临床常用的基于抗体的免疫组化方法。另外, 基于这种铁蛋白纳米粒而发展的新型纳米诊断技术具有操作简便、经济、快速的特点, 实现了肿瘤特异识别与显色一步完成, 简化了常规肿瘤免疫组化的一抗、二抗、三抗及酶底物反应等多步骤操作, 使临床常用免疫组化诊断从4 小时缩短为1 小时, 大大提高临床病理诊断效率, 为癌症病人的治疗赢得时间。该项研究成果将为肿瘤的诊断和治疗提供新思路、新试剂、新技术。

此外, 纳米材料还可用于药物的靶向输运和基因转染。科研人员研发出一种微型纳米粒子, 可以通过患者的血流进入肿瘤, 然后释放出药物, 关掉一种非常重要的癌症基因。它为证明被称作RNA干扰技术的治疗方法可以在人类身上起作用提供了初步的证据。RNA代表核糖核酸, 这是一种“化学信使”, 在疾病过程中起着至关重要的作用。美国加州理工学院的科研人员利用纳米技术制成一种由铁传递蛋白覆盖的微型聚合物机器人, 这种机器人可以找到很多不同类型的肿瘤的受体或分子入口。在这种方法中, 一旦粒子发现癌细胞并进入其内部, 它们就会分解释放出小干扰RNAs (si RNAs) , 对一种肿瘤基因产生干扰, 使可促进肿瘤生长的核苷酸还原酶无法产生。这种纳米粒子为癌症的治疗提供了一种有效的途径。尽管现阶段基于纳米材料的癌症治疗研究大多数还处于理论或试验阶段, 但有不少基于纳米材料的药物递送和肿瘤治疗体系已成功地用于小鼠的各种肿瘤模型中, 并展现出非常好的疗效。未来数十年, 基于纳米技术的癌症治疗方法将会飞速地发展, 从理论试验阶段向临床应用阶段过渡, 并终将用于临床的癌症治疗之中。针对各种疾病或癌症的“纳米机器人”将会应运而生, 就像现在的药片胶囊一样, 走进人类的生活惠及大众, 极大地改善人类的医疗健康水平。

(2) 可降解生物传感器

生物传感器通过电子器件与生物信号进行相互作用, 可实现对生物体物理化学性质的监测和控制 (包括力学、温度、化学、电等一系列信号) , 为医疗诊断、疾病治疗等应用领域提供了多种新的功能和方向。近年来, 为了提高与人体的生物兼容性以及使用的方便性, 生物传感器正在朝着以下的方向进行转变: (1) 由传统的大型硬质器件向高集成化的柔性、可穿戴器件发展, 增加传感器件与生物软体组织的贴合性以及使用的方便性; (2) 信号的传输由传统的有线连接向无线连接进化, 并将测试信号与个人电子设备 (手机等) 进行的对接, 这样不仅医生可以实现远程探测, 患者亦可随时自我监测, 提高诊疗的人性化以及简易性; (3) 同时大力发展可植入式生物传感器, 实现生物检测的及时性和准确性。其中, 由于人工植入器件的材料以及电路通常与生物体并不相容, 长期滞留人体内会带来许多的不良反应, 例如生物体的免疫排异反应, 材料被生物组织液腐蚀降解产生毒性等等。因此, 在植入器械使用完毕后, 及时从生物体内取出就非常重要。然而, 取出器件需要的二次手术会带来不必要的麻烦和引起一定的风险, 而最理想的解决方案之一则是让器件完成任务后, 在生物体内自然、安全地‘消失’。这种新型的生物相容、可降解的电子器件将为解决这一问题开辟全新的道路。这样的新型器件将全部用可降解的材料制备, 其中以可溶性硅薄膜作为半导体材料, 可制备高性能的电子器件, 再加以可溶解的镁、钼等金属导线, 二氧化硅、氧化镁等电介质材料, 以及可降解的聚合物基底, 即可实现完全可降解的生物传感器。传感器通过无线模式将测量信号传出体外, 在完成一系列体内测试之后通过可控的方式降解被人体吸收, 安全无害, 从而避免了二次手术给患者带来的负担及风险。这类新型器件将颠覆传统的传感器理念, 在疾病诊断、监测、治疗方面有着非常广泛的应用, 包括植入性皮质脑电图诊疗癫痫, 植入式可控药物传输器件, 植入式伤口愈合杀菌理疗器件等等。这类可降解的传感器亦具备绿色环保功能, 使用完毕后自行溶解, 不增加环境负担, 可避免大量废弃电子器件的堆积以及回收所需要的花费。

(3) 可穿戴式医疗设备

基于纳米材料的体外诊断技术与可穿戴式医疗设备和移动互联技术相结合, 可以实现疾病的实时检测, 监控和反馈, 在生物医学领域中发挥着重要作用。对于慢性疾病而言, 病人需要不断探索生理活动的健康监护器来治疗慢性疾病, 如帕金森病。然而, 潜在的可穿戴式医疗设备制造商面临众多的工程学挑战, 包括小型化、防水性和与皮肤拉伸和弯曲的灵活性。韩国首尔国立大学的Kim Dae-Hyeong等人创建了一个可穿戴设备, 通过利用纳米材料制成可伸缩的传感器解决了这些挑战。通过在运动传感器中使用硅纳米薄膜, 在存储器中使用金纳米粒子, 在热致动器中使用装有药物的二氧化硅纳米粒子, 最后让这些组件都集成在一片能够抵抗拉伸和弯曲力的装置上, 可以发展出适合穿戴在皮肤上的可穿戴式医疗设备。研究者证明了可穿戴系统可以测量和记录肌肉活动, 这是诊断运动障碍的一个重要参数。然后记录的数据可以通过热致动器触发给药, 使药物扩散到皮肤上。温度传感器的硅纳米薄膜可用于监控交付期间的皮肤温度, 防止烧伤。持续的监控系统将特别适用于帕金森症患者, 从而提高诊断和治疗的效果。目前研究团队正在努力发展完全无线设备, 可以无缝地集成到现有的移动网络上, 以实现疾病的远程诊断和治疗。

美国西北大学和伊利诺伊大学的研究人员开发出一种仿皮肤的可穿戴式医疗设备, 可以迅速对有心血管问题的人预警。这种小型装置大约5 厘米, 可直接放置在皮肤上, 全天候进行健康监测。该无线技术采用柔性基板上数以千计的细小液晶来感测温度。该技术在皮肤的表面采用了瞬时温度变化, 以确定血流量, 这直接关联到心血管健康、皮肤水合作用的水平。该设备含高达3600 个液晶数组, 布置于一个薄、柔软、可拉伸的衬底。凭借3600 个液晶, 该光子器件具有3600 个温度点, 提供亚毫米级的空间分辨率, 相当于目前在医院使用的红外技术。但红外技术比较昂贵, 使用受限于临床和实验室设置, 而新设备具有成本低和便携性。当晶体感应到温度变化后就会改变颜色, 一个算法将温度数据转换为准确的健康报告, 所有这一切在不到30 秒内生成。此项研究提供了第一个“表皮”光子传感器的例子, 该技术大大扩展了附着皮肤设备功能的范围, 超出了单独使用电子产品的可能性。纳米技术, 可穿戴式设备和移动互联技术的结合可以很好地解决现有国民人均医疗资源不足的问题, 也可极大地拓展现有可穿戴式设备在生物医学领域中的应用。现有阶段已经发展出的产品如谷歌眼镜, Apple Watch以及各种健康手环将会展示广阔的应用前景, 极大方便日常生活。在不久的将来, 我们日常生活中所用的手机或手环将会集成更多基于纳米技术的传感器, 用于生物医学诊断和人体各种健康指标的监视, 实时测量和信息反馈。移动互联设备与纳米科技的结合将会为生物医学诊断和检测领域开辟新的篇章, 使得移动医疗融入人们的日常生活之中。

4 生物材料助推人类健康生活

4.1 生物材料促进现代医学发展及智慧医疗

现代医学的发展及巨大的临床需求推进了生物材料学科的建立和发展, 同时, 生物材料学科的快速发展又大大促进了现代医学技术的进步, 对当代医疗技术的革新和医疗卫生事业的发展具有引导作用。例如, 基于分子和基因等的临床诊断材料和器械的发展, 使临床诊断技术得到革新, 疾病得以更早发现;介入材料和器械的研发, 促进了微创和介入治疗技术的形成和发展;生物活性物质 (如药物、蛋白、基因等) 的靶向/ 智能型控释系统及其载体材料的发展, 不仅导致传统给药方式发生革命性变革, 而且为先天性基因缺陷、老年病、肿瘤等难治愈疾病的治疗开拓新的途径, 对突发性疾病的防治起重大作用。本节将通过现代医学中的几个实例来回顾生物材料对现代医学发展的促进, 同时对未来生物材料对医学技术的发展进行展望。

(1) 人工关节置换术

20 世纪生物材料的快速发展指导了新型植入器械的开发以及相关植入理论、植入技术的形成。随着植入器械被广泛应用, 各种植/ 介入手术技术也不断建立和完善。最好的实例便是全关节置换术 (Total Joint Replacement, TJR) 。经过多年的发展, 全关节置换术已经成为骨科中治疗终末期骨关节疾病的常见手段, 让无数患者重新站立行走, 恢复正常生活。因此, 人工关节置换术被称为二十世纪最成功的骨科手术之一, 甚至被称为“世纪性手术” (The Operation of The Century) 。

人工关节置换术是指采用金属、高分子聚乙烯、陶瓷等材料, 根据人体关节的形态、构造及功能制成人工关节假体, 通过外科技术植入人体内, 代替患病关节功能, 达到缓解关节疼痛, 恢复关节功能的目的。这其中最早最广泛应用的便是全髋关节置换 (Total Hip Replacement, THP) 。全髋关节置换术的历史发展和生物材料的发展息息相关, 很好的展示了生物材料如何影响和促进现代医学的发展。首例的全髋关节置换术由英国外科医生Philp Wiles于1938 年进行, 采用不锈钢制作的髋臼和股骨假体, 但由于不锈钢在体内的抗腐蚀性很差, 导致植入很快失败。随后, 人们在关节置换术的材料选择上进行了各种尝试。1962 年英国外科医生John Charnley提出了低摩擦人工髋关节置换理论, 结合了不锈钢股骨假体, 超高分子量聚乙烯髋臼, 以及聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粘结固定, 建立了完整的人工髋关节置换术。目前典型的全髋关节包括关节柄、球头、髋臼和金属杯等几个部分, 采用性能优异的钛或钴铬钼合金的关节柄 (聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粘结或紧压配合) 连接到组合式钴铬钼合金或陶瓷球头上, 球头再连接到超高分子量聚乙烯或陶瓷髋臼中, 髋臼置于由钛或钴铬钼合金制成的金属杯中, 金属杯通过水泥粘结、螺钉联接或紧压配合等方式固定。在承载面结合上为减少摩擦, 目前大多采用金属- 高分子, 以及陶瓷- 陶瓷的配对方式。生物材料的发展和优化已经使得全髋关节置换的临床植入成功率达到90%以上。随着关节置换术的不断成熟, 更多的人工关节假体被设计开发出来, 在膝关节、肩关节、肘关节等置换中也获得成功并广泛应用。近年来生物材料的蓬勃发展更是进一步为植入体在材料选择、结构设计进行优化, 使其能满足不同的临床需求。

(2) 介入技术

介入技术 (Interventional Technology) , 也被称为介入治疗或介入疗法 (Interventional Treatment) , 是20 世纪70、80 年代发展起来的一种新型微创治疗技术, 具有不开刀、创伤小、恢复快、效果好的优点, 使得其能弥补内、外科技术的不足, 发展非常迅速, 现已成为和内科、外科治疗并列的第三大临床治疗手段。具体来说, 介入技术是在医学影像设备的引导下, 将特制的导管、导丝等精密器械引入人体, 对体内病灶进行诊断和局部治疗。介入治疗最早应用于血管系统, 大多数在血管内进行的, 不需开刀, 只需不到米粒大的小口子, 把特制的专用细管子插入血管内即可治疗许多过去无法治疗、或必须手术治疗或内科治疗疗效欠佳的疾病, 如血栓、血管瘤、各种出血、脑血管畸形等。随着介入治疗技术的不断完善, 该技术逐渐扩展到肿瘤治疗、非血管系统病变等, 如泌尿道、消化道、呼吸道、胆道等非血管性腔道成形术, 椎间盘突出介入治疗术, 椎体成形术等。介入技术的形成和发展离不开各类导管、导丝、支架、封堵器等介入性治疗材料和器械的发展, 例如血管内导管 (如造影导管、球囊导管、微导管、溶栓导管、指引导管、消融导管、追踪球囊等) 、导丝和管鞘 (如硬导丝、软头导丝、肾动脉导丝、微导丝、推送导丝、超滑导丝、动脉鞘、静脉血管鞘、微穿刺血管鞘等) 以及栓塞器材 (如滤器、弹簧栓子、栓塞微球、铂金微栓子、封堵器等) 等。这些形式各样的材料和器械是实现介入治疗技术的关键和保障。如导引导丝用于引导导管及支架等器械进入体内;造影导管主要作用为提供管道, 使造影剂能顺利引进血管, 产生造影效果;而导引导管是介入治疗的传送通道, 需要完成传送后续器械、对后续器械使用的支持、检测血流动力学及注射造影剂四方面的作用;血管支架可实现对狭窄闭塞段血管的支撑, 保证血液流通的作用。同时, 新的生物材料和器械的开发, 如可降解高分子和镁合金支架, 也推动着介入技术的不断更新和发展。

(3) 人工器官

人工器官 (Artificial Organs) 是指采用人工材料和技术制成能够部分或全部替代人体自然器官功能的装置, 能够暂时或永久性地代替身体某些器官的主要功能。在人体器官的病损用常规治疗方法不能医治时, 人工器官能够提供一个治疗手段, 用于补偿或修复或辅助自然器官的功能。目前的人工器官尚不能实现原生物器官的一切天赋功用和生命现象, 但它为一些疾病的治疗拓宽了途径, 加大了病人获救的机会。随着植入医学和再生医学的发展, 人工器官已经成为20 世纪医学进展的标志性成就之一。目前已经有超过50 个品种的人工器官产品用于临床, 包括有人工心脏、人工皮肤、人工骨骼、人工肾、人工肝、人工肺、人工血液、人工晶体、人工血管、人工关机与人工骨等, 在挽救危重病人、为脏器移植争取时间等方面起到了越来越重要的作用。

人工器官的蓬勃发展依赖于医学、材料、电子、机械等学科技术的进步。其中生物活性医用材料和组织工程的发展更是使得人工器官的研究进入了一个崭新的阶段, 各种具有生物活性的人工器官应用而生。生物材料是人工器官的重要组成部分, 是影响人工器官功能最为关键的因素之一。从宏观仿生到微观仿生、分子仿生和智能应答方向发展, 构建用于组织再生的材料, 以及细胞、药物和基因治疗的载体材料。生物材料的前沿研究将产生新一代具有生物功能的人工器官, 使人工器官从机械型向生物型转变。生物材料以及其它相关学科的发展已经使得人工器官成为现代医学的重要组成部分, 可以预见, 将来新一代具有生物活性、组织再生生物材料能为人工器官提供更多可能。

(4) 分子影像技术及材料

如前所述, 医学影像技术在重大疾病的早期诊断中具有重要作用和独特优势。为了实现疾病的早期诊断, 需要引入更为灵敏的分子影像。分子影像 (Molecular Imaging) 是指运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子, 反映活体状态下分子水平变化, 对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究。近10 余年, 分子影像学快速发展, 取得一系列成就:在细胞水平检测病变内的炎性细胞浸润及细胞移植治疗中移植干细胞在活体内的迁移、分化情况;在分子水平通过标记与靶组织特异性识别并能与之结合的分子, 动态观察疾病的发生、发展过程, 同时检测多个生物事件, 并对其进行时间和空间上的研究。在基因水平应用报告基因成像可间接反映目的基因的表达情况, 成功实现了对基因治疗过程的活体监测。通过分子影像, 可以更早的发现疾病、确定疾病性质、客观并无创性地检测治疗效果和预测疾病发展。

而在分子影像中, 影像探针 (造影剂) 是决定其灵敏度的关键因素。换言之, 没有有效造影剂的开发, 就无法实现分子影像技术, 目前临床上广泛应用的介入治疗、核磁共振、荧光成像等等都将受到巨大的影响或限制。造影剂的发展推动着分子影像技术的不断发展。纳米技术和生物材料技术的进步使得得以合成造影性能更好, 生物安全性更高的造影剂, 如超顺磁性氧化铁 (superparamagnetic iron oxide, SPIO) 纳米粒子制剂。同时, 还可通过对SPIO纳米粒子进行探针靶向标记使其能特异性识别细胞或分子水平的病变;可对其进行多功能化, 如携带抗肿瘤药物, 达到药物传送可视化, 达到治疗诊断一体化。这些都是将来分子影像中造影剂的发展方向。

通过以上几个实例可以看出, 生物材料的开发和应用使得临床医生的各种“奇思妙想”成为可能, 生物材料的发展推动现代医学的不断创新和进步, 改变或彻底颠覆了一些传统的治疗方式、手段以及诊断方法。展望未来, 生物医用材料当前的前沿领域, 如诱导性组织再生修复材料及制备技术、个性化介/ 植入器械、快速成型及生物3D打印技术以及肿瘤多模式诊疗等将会进一步影响和促进现代医学发展。

人体组织/ 器官的损伤或缺失是临床常见问题。一直以来的组织/ 器官的修复都是赝附体修复或暂时性的功能替代。未来, 再生诱导性生物活性材料的开发及再生医学技术、分子生物学技术、干细胞技术的发展将为再生型的组织/ 器官的制备提供更多可能, 通过生物材料本身的设计, 实现诱导特定组织或器官的再生修复和功能重建, 甚至可以实现复杂器官的体外“克隆”。对人体损伤组织或器官的治疗将由“修复”治疗转变为“替换”治疗, 器官替换就像汽车更换零件一样简单。不过实现这一理想, 不仅仅需要开发生物活性医用材料, 个性化制备技术的发展成熟也是必不可少的。在未来, 3D打印技术的进一步成熟势必将为未来的医疗模式带来颠覆性的改变。现有的3D打印技术还在材料选择和成型方法上有一定的局限。在未来, 随着生物材料的发展和相关成型技术尤其是生物打印技术的进一步成熟, 3D打印技术使个性化医疗得以真正实现。一些组织或器官性的病变, 可以通过3D打印技术实现体外打印个性化形状的受损组织或器官, 该组织或器官由生物打印技术实现复合细胞, 且具有和本身器官相同的细胞分布、细胞外基质成分及分布, 与原有器官实现完美结合。

3D打印技术还可以推进个性化精准医疗的发展。精准医疗 (Precision Medicine) 是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。能够实现有针对性的为患者定制符合个体基因编码、组织形态和功能的植入器械, 这势必是未来医疗的发展方向。当然, 精准医疗的核心在“精准”上。未来肿瘤的诊断和治疗中也同样要向“精准”方向发展。现有生物材料的发展其实已经改变了当前肿瘤诊断、治疗的模式, 为肿瘤的诊疗一体化奠定了一定的基础。在未来, 生物材料可以发现肿瘤并特异性的作用于肿瘤组织。可以通过最简单、安全的口服胶囊的方式实现肿瘤的精准靶向治疗。胶囊具备特异性肿瘤的靶向性, 能够精确定位到特定肿瘤单细胞和组织, 同时胶囊能够确保在其到达肿瘤部位前完整存在, 安全无毒副作用。在到达肿瘤部位后, 胶囊内所含的一些纳米材料能够释放到肿瘤组织, 特异性作用到肿瘤细胞, 纳米材料可能会带有一些化学药物、基因、攻击肿瘤的免疫细胞等, 或自身的一些光热或磁热效应都可高效清除肿瘤, 使肿瘤的多模式诊疗一体化得以实现。

此外, 未来医学发展必将与人工智能技术、生物传感技术等相结合。智慧医疗是现代医学发展的必然趋势。除了和互联网结合建立智慧医院和区域卫生智能系统外, 还将实现以个人为主体的实时监控和家庭健康管理系统。例如, 借助于可穿戴的电子皮肤, 人体的体温、血压、肌肉活动以及其它生命体征进行实时、准确监测, 同时还能将数据进行分析, 对穿戴人进行实时提醒, 从而使得每个人都能对自己的身体状况有足够的了解, 一些常见疾病可以进行自我诊断。同时, 电子皮肤还可能实现直接向人体输送药物, 并根据穿戴人的体征进行智能药物选择, 达到自我治疗的目的。

综上所述, 生物医用材料为现代医学的进步奠定了重要的物质基础, 促进医疗新技术的发展, 完善医疗体系, 在医学发展过程中起到了举足轻重的作用。

4.2 生物材料改善人类生活质量及健康水平

中国生物材料学会2013 年大会以“生物材料改善健康”为主题。诚然, 在过去几十年中, 生物材料已经在悄然改变改善着人类的生活质量和健康水平。显而易见, 生物医用材料与人类健康息息相关, 生物医用材料的健康、快速发展对于提高人们的生活质量, 保障人类健康扮演着重要的角色。下面仅以几个实例阐述生物材料在改善人类生活质量及健康水平中的重要作用。

(1) 心血管支架

目前心血管疾病已经成为人类健康的“头号杀手”, 严重威胁着人类的健康和生命。《中国心血管报告2012》中指出, 我国心血管病患者人数为2.9 亿, 每年死于心血管疾病人数近350 万 (约占人口总死亡率的41%) , 用于心血管疾病的医疗费高达1300 亿元。目前, 美国冠心病患者超过600 万人, 而2004 年实施冠脉手术就近100 万例, 并以每年10%速度增长。据世界心脏联盟分析预计, 2020 年全球心血管病死亡率将增加50%, 其心血管病死亡人数将高达2500 万人, 其中1900 万发生在发展中国家。

生物材料对于挽救心血管疾病患者的生命有着极为重要的作用。介入性治疗材料和器械的开发挽救了数以千万计危重病人的生命, 显著降低了心血管疾病的死亡率, 为提高患者生命质量和健康水平、降低医疗成本发挥了重要作用。例如, 心血管系统修复材料和器械的使用和医疗技术的提高, 使美国心脏病死亡率已从1950 年每10 万人的586.8 人降至2001 年的247.8 人, 下降近60%。其中, 冠脉支架 (Coronary Stent) 是最常见的血管支架, 是通过传统的球囊扩张导管, 把支架植入血管狭窄区, 以防止经皮腔内冠状动脉成形术后发生再狭窄。血管支架自20 世纪80 年代开始被用于临床。支架保持了管腔畅通, 通过支架支撑病损的血管壁从而提供一个更大更规则的管腔, 从而有效减少成形术后再狭窄的发生。从材料设计角度, 冠脉支架的发展先后经历了金属裸支架、药物洗脱支架、生物可降解支架。第一代的金属裸支架, 面临着过度内膜化、支架内再狭窄、支架血栓等问题。为了解决这些问题, 以聚合物为涂层的药物洗脱支架是减少支架内再狭窄的有效方法, 临床试验采用的两种药物是雷帕霉素 (西罗莫司) 和紫杉醇。药物洗脱支架在临床上的初步应用取得了极大成功, 几乎消除了两年内甚至更长时间内的支架内再狭窄, 被认为是冠心病治疗中的一个里程碑。但随着临床应用时间的延长, 人们发现药物洗脱支架具有内皮化延迟、晚期血栓和晚期追赶的三大问题。为解决这一问题, 生物材料学家目前正着力开发可降解血管支架, 美国雅培公司的可降解聚乳酸支架和德国Biotronic公司的镁合金支架目前都已进入临床实验阶段, 未来的广泛应用必将进一步改善心血管疾病患者的健康和生存质量。

(2) 人工关节

目前, 全球生物材料以心血管和骨科两类产品的需求量最大, 分别占全球生物材料市场的36.1%和37.5%。而在所有应用生物材料的骨科领域中, 人工关节材料发展最为活跃, 也最具代表性。目前全世界每年有大约80 万人做了人工关节手术, 而且有逐年增多的趋势。人工关节治疗关节强直、关节畸形和各种破坏性骨关节疾病, 力图将这些病变的关节矫正, 并恢复其功能。为此许多学者做出了巨大的努力。迄今已研制出膝、髋、肘、肩、指、趾关节假体, 用于临床。多年以来, 全世界数百万计的人工关节植入人体, 不仅恢复了人们的生活质量, 而且延长了人们的寿命。

在材料种类方面, 钴基合金和钛合金以其良好的耐磨性、耐腐蚀性和优良的力学特性已成为人工关节最普遍采用的材料之一, 同时常用在人工关节的材料还有聚乙烯、陶瓷、钽等。固定方式从骨水泥型到非骨水泥型, 进而发展演变到所谓的生物固定型。从材料学上, 改变主要包括关节面的耐磨性处理工艺、骨接触表面处理工艺及涂层、金属显微结构的改变等。生物材料科学的发展为人工关节的设计上提供了更多的可能, 使得人工关节在给患者疼痛、运动能力和生命质量等方面带来更多更好的益处。

(3) 人工晶状体

白内障患者因各种原因使晶状体代谢紊乱, 从而导致晶状体蛋白质变性而发生混浊, 此时光线被混浊晶状体阻扰无法投射在视网膜上, 导致视物模糊。白内障是致盲的首要原因, 到2020 年将会有4000 万人因白内障而失明。目前, 每年进行的人工晶状体植入手术据估计约1000 万例。在白内障手术中, 需将白内障晶状体摘除, 同时植入一个由生物材料制成的医疗器械, 即人工晶状体, 它可以提供正常晶状体的清晰的光学成像功能。

从材料角度, 作为人工晶状体的材料应满足光学成像保持稳定而又清晰的光学通路的要求;同时, 作为永久性植入材料, 必须满足长期的安全性和相容性。最开始用作人工晶状体的材料是聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 。二战期间, 偶然发现崩入飞行员眼睛内的PMMA碎片不会引起较强的排异反应, 导致PMMA在人工晶体中的应用。英国眼科专家Harold Ridley在1949 年做了第一例人工晶状体植入手术。随后, 随着人工晶状体材料和植入技术的成熟及其与白内障摘除手术的完美结合, 使得人工晶状体在眼内的性能越来越向接近理想的自然晶状体方向发展。然而, 以单纯解决 “目标视力”为目的的人工晶状体已经不能满足人们对高质量视力的要求, 迫切希望可适合各种特殊要求的人工晶状体问世。正是在这种需求的刺激下, 设计巧妙、功能繁多的人工晶状体, 如散光人工晶状体、多焦点人工晶状体、着色人工晶状体、带虹膜隔的人工晶状体等先后用于临床, 并不断取得进展。全球范围内人工晶状体在改善视力问题方面所获得的成功真实地展示了生物材料的重要作用。

(4) 透析膜

血液透析通过弥散、对流、超滤、吸附等机理清除体内的有害物质, 维持水电解质平衡, 是急慢性肾功能衰竭的主要治疗措施。在透析过程中, 人体血液和透析液通过透析膜进行物质交换, 透析膜材料是影响血液透析治疗效果的关键因素。随着科学技术的进步, 尤其是生物材料领域的长足发展, 透析膜材料的生物相容性、溶质消除率、溶质吸附等方面均有了很大的改进, 提高了血液透析患者的生活质量, 减少了并发症的发生, 降低了死亡率。

最早用于透析膜的材料是火棉胶膜。自上世纪30 年代后期, 荷兰人Kolff和Berk用赛璐玢膜代替火棉胶膜, 使得血液透析的临床应用成为现实。经过近80 年的发展, 如今临床上常用的透析膜主要有未修饰的纤维素膜、改进或再生纤维素膜以及合成膜三大类。而随着科技水平的日益提高, 透析膜的透析效果、生物相容性将逐步提高, 使慢性肾功能衰竭患者的生活质量提高, 减少并发症的发生, 降低了死亡率且价格更加低廉。便携式人工肾是目前的研究方向, 开发研制新的膜体系或对现有的膜体系进行改进, 使其性能接近或达到生物膜的水平是实现便携式人工肾的基础, 将进一步改善血液透析患者的生活质量和健康水平。

由以上几个实例可以看出, 生物材料的发展与每个人的生命健康和生活质量息息相关, 比如心血管支架之于冠心病患者, 人工关节之于关节疾病患者, 人工晶状体之于白内障患者、透析膜之于肾功能衰竭患者等。而目前我国巨大的人口基数, 城镇化、老龄化趋势, 以及人民生活水平的提高、健康意识的增强、生活方式和疾病变化都更进一步驱动生物材料的高速发展。在过去几十年, 生物材料已经将很多过去的“不可能”变成了现在的“可能”;在未来, 随着生物材料的进一步发展, 还会将更多现在的“不可能”变为将来的“可能”。

例如, 人工视网膜未来将广泛应用, 会使盲人重见光明。众所周知, 外层视网膜变性疾病, 如视网膜色素变性、年龄相关性黄斑病变等, 是致盲的主要眼病。目前一些治疗方法包括药物、激光、放射和黄斑转位手术等, 但各自存在一定的适应性和缺点, 疗效不尽人意。理想的人工视网膜可以将内层视网膜即内核层和神经节细胞得到激活, 产生神经冲动, 并传送给视皮质, 引起视觉。然而不同于其它电子植入物, 如电子耳蜗、心脏起搏器等, 人工视网膜要使得电子装置能够产生正确的视觉效果。目前已经有研究开始这方面的尝试, 也取得了一定的进展。2014 年11 月, 以色列特拉维夫大学、耶路撒冷希伯来大学和英国纽卡斯特大学的研究人员组成的国际小组, 开发出一种包含碳纳米管和纳米棒的薄膜, 作为无线植入设备, 诱导视网膜光刺激效果极佳。虽然目前人工视网膜的开发还面临着诸多挑战, 如植入材料需要长期感光并需要有相当高的分辨率;自身不含电线, 具有较好的生物相容性并不被排斥;同时还需要具有一定的机械柔韧性。但在未来, 相信随着生物材料技术和微加工技术的发展, 人工视网膜在性能上势必会得到大大的提升, 能够修复病变组织, 达到原有视力水平。再比如, 随着生物材料技术和纳米技术的日益发展, 在未来, 出现在科幻片中的纳米机器人能够得以实现。在医疗领用, 医用纳米机器人有广泛的用途:纳米机器人能够实现靶向定时释放药物、同时在治疗动脉粥样硬化、抗癌、去除血块、清洁伤口、帮助凝血、祛除寄生虫、治疗痛风、粉碎肾结石、人工授精以及激活细胞能量等方面存在应用前景, 这些无疑都能够大大改善人类的健康水平, 延长寿命。

毫无疑问, 在未来, 生物材料还会在改善人类生活质量及健康水平上继续发挥更多更重要的作用。

4.3 构筑未来“健康长寿社会”美好愿景

过去几年中, 受益于生物学、材料学、电子信息技术和人类遗传学领域空前的发展, 科学家开发出了一系列新材料、新器械、新设备, 用以保护和改善人类健康。先进的医疗技术、医用材料和复杂的数据分析手段, 正在打破这些领域的传统局限, 将从医院和实验室走进人们的日常生活。未来的医疗必将比现在的医疗有革命性的进步, “健康长寿的社会”不仅是美好的愿景, 更是真实存在的场景。

我们可以预见未来的生活场景, 我们可以在家做自己的医生:各类手机APP配合Fitbit这样的可穿戴设备可以实时监控人们的总体健康;结合更专业的家用设备, 如智能身体监测仪、联网医药包等, 可以跟踪身体的关键指标;同时通过云服务及时上传个人医疗数据并进行分析反馈;人们甚至可以在家自己检测严重疾病并制定治疗方案, 预约医生和手术。很多疾病在其萌芽阶段即被发现并及时治疗。通过体内生物传感器或人工皮肤实时监控健康状况, 给出最优化的饮食食谱和运动计划。同时, 一旦发现严重疾病, 需要更换器官, 可随时通过云端数据3D打印出来替代器官进行修复。

未来我们可能不再需要一个全面的诊断中心, 依靠手机等移动诊所, 人人都可以自行获得基础医疗的诊断结果。储存在云端的大数据也意味着病人可以更少地去医院, 同时能更好地与医生交流自己的健康状况, 因为医生可以随时监控你的健康数据。于是正式医疗的关键问题变成了如何管理病人的数据:保证数据准确性, 了解病人的背景情况, 并有效地利用数据进行治疗。

(1) 精准医疗实现个性化治疗

美国影星安吉丽娜 · 朱莉通过基因检测发现未来罹患乳腺癌的概率达到80%, 为此她接受了乳房切除手术。这则新闻让大家对“精准医疗” (Precision Medicine) 有所了解。

2004 年, 新英格兰杂志发表了一篇精准医学的标志性论文, 这篇文章描述了一个癌症患者的治疗过程:用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标, 再辅以有针对性的化疗药物治疗小细胞肺癌, 即所谓的“精确打击”, 以代替肿瘤治疗中的放疗、化疗、手术等地毯式轰炸手段, 不仅可以提高治疗效率, 还能降低患者痛苦程度和经济负担。2015 年1 月20 日, 美国总统奥巴马在国情咨文中宣布“精确医学计划”, 计划2016 财年投入2.15 亿美元, 以个性化治疗引领医学新时代。“把按基因匹配癌症疗法变得像输血匹配血型那样标准化, 把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单, 总之, 每次都给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法。”奥巴马的讲话描述了未来精准医疗实现精确、个性化治疗的情景。

要想实现对疾病的预测, 人们就要深刻了解自己的遗传和基因组学信息, 因此精准医疗将遗传和基因组的信息作为临床治疗的出发点。

中科院基因组研究所所长于军认为, 说到精准医疗就必须提到上世纪90 年代初启动的人类基因组计划, 这个耗时长达10 年之久、花费10 亿美元、由来自全世界16 个国家科学家共同完成的庞大科学项目, 起因是为了攻克癌症, 而其最伟大的成果在于开启了测序技术研究的序幕。从人类基因组计划到肿瘤基因组计划等多个大型基因组研究计划, 再到这次的精准医疗计划, 美国在按照既定目标一步一步向“精准医疗”迈进。

《自然》杂志刊登的一则案例为人们点亮了治疗罕见病的曙光。美国一对龙凤胎出生后就患上了遗传性的肌无力, 这种病会使人失去活动能力, 著名科学家霍金患的就是这种疾病。孩子的父亲是从事生物技术工作的, 经检测孩子和全体家人的基因, 结果证明两个孩子患有多巴胺分泌系统障碍, 属于基因缺陷。针对这个结论, 两个孩子补充了所需的多巴胺类药物, 现在他们已经能够在大学里正常地学习和生活了。

精准医疗究竟会使人们在哪些方面获益?可以确认的是, 首先, 通过基因测序技术可以预测未来可能会患有哪些疾病, 从而更好地预防;一旦患上了某种疾病, 可以进行早期诊断;诊断后用药的靶向性也更强, 病人将得到最合适的治疗和药物, 并在最佳剂量和最小副作用, 以及最精准用药时间的前提下用药。疾病的护理和愈后效果也将得到准确的评估和指导。

(2) 大数据助力人类健康生活

生命科学已经不再像以前那样简单地在实验室里做实验。从基因到表型, 是一个巨大的海量数据的输入。比如, 对身高基因的判断, 到底跟哪个基因有关系?现在不清楚, 怎样才能弄清楚?需要检测一百万人的基因数据。未来我们将拥有数亿人的基因数据, 我们可以很准确地把一个人的身高预测出来。这就是未来健康长寿社会的大数据的巨大的作用。

在未来, 通过全面分析病人特征数据和疗效数据, 然后比较多种干预措施的有效性, 可以找到针对特定病人的最佳治疗途径。

在未来, 大数据临床决策支持系统可以提高工作效率和诊疗质量, 从而提醒医生防止潜在的错误, 如药物不良反应。通过部署这些系统, 医疗服务提供方可以降低医疗事故率和索赔数, 尤其是那些临床错误引起的医疗事故。

在未来, 提高医疗过程数据的透明度, 可以使医疗从业者、医疗机构的绩效更透明, 间接促进医疗服务质量的提高。

在未来, 从对慢性病人的远程监控系统收集数据, 并将分析结果反馈给监控设备 (查看病人是否正在遵从医嘱) , 从而确定今后的用药和治疗方案。

在未来, 在病人档案方面应用高级分析可以确定哪些人是某类疾病的易感人群。举例说, 应用高级分析可以帮助识别哪些病人有患糖尿病的高风险, 使他们尽早接受预防性保健方案。

在未来, 分析临床试验数据和病人记录可以确定药品更多的适应症和发现副作用。在对临床试验数据和病人记录进行分析后, 可以对药物进行重新定位, 或者实现针对其他适应症的营销。

在未来, 另一种在研发领域有前途的大数据创新, 是通过对大型数据集 (例如基因组数据) 的分析发展个性化治疗。

大数据被认为是改变行业的关键节点, 为我们带来了前所未有的机遇。大数据对于研究不同人群的健康特征、发现新疾病、控制全球性传染病都有帮助。国务院在出台的《关于促进大数据发展的行动纲要》中, 认为开发应用好大数据这一基础性战略资源, 有利于推动大众创业、万众创新, 改造升级传统产业, 培育经济发展新引擎和国际竞争新优势, 强调优先推动医疗领域政府数据向社会开放。除了医疗领域, 在新药研发领域, 大数据和数据分析被认为可能是提高药物研发效率关键因素。

未来发展的重要方向精准医疗, 其核心是把人群细分, 将病人个体化的行为和数据进行精准的解读, 给出精准的解决方案, 这个过程非常复杂, 需要大量的医疗数据。精准医疗之所以精准, 很重要的一个原因是获取了大量的数据。对各种群体进行相关数据的采集, 是分析、解读的基础。经过几十年的发展, 基因测序仪器发展到高通量新一代, 使基因测序的成本大大降低, 并能大幅提高检测的效率和准确性, 这为精准医疗提供了技术保障。

(3) 移动医疗极大的改变人们的生活方式

普通患者不必到医院排队、挂号、候诊、看病、取药, 只要端坐家中, 通过穿戴设备、互联网与在线医生进行即时沟通, 将数据传递给医生。医生作诊断、开药, 通过在线支付, 配药通过快递直接送到患者家里。甚至于, 未来手术也不一定在医院做, 而在独立的手术中心完成。这不只是美好的愿景, “互联网+”时代, 远程诊断、移动医疗逐渐成为现实。

在未来, 移动让医疗信息的获取更便捷。有了移动技术, 患者可以轻松地坐在家里, 用手机拍下初诊病例, 上传至网上, 等待医生回复, 而不用惴惴不安地蹲守在医院挂号大厅。

在未来, 移动为改善医患交流提供工具。有了移动技术的帮助, 患者采集的病情资料不再是一句话, 还可能包括初诊医院的病历记录, 影像资料, 各种血液检查报告等。这些资料可以通过移动的传输快速、便捷送达就诊医生的“案头”, 当然这个案头指的是医生的电脑或手机。

在未来, 移动让“疾病管理”更能落实。有了移动之后, 再随着可穿戴设备热火潮天, 一时间好像数据采集已经不是问题。通过血糖仪, 糖尿病患者可以非常方便地记录血糖信息, 饮食和运动情况, 这些记录还可以分享到云端。

(4) 预防医疗和预测性治疗改变疾病治疗模式

诺贝尔医学奖获得者弗里德 · 穆拉德博士预测, 由于人类社会的生存环境不断被各类污染所破坏, 人的寿命增长正在变得缓慢, 甚至会停止, 而预防医学和健康管理则是突破这种情况的诺亚方舟。预防医学包括多层次的行动:首先是人类通过自身健康习惯主动对某些疾病的预防;第二层含义在于政府的政策干预, 通过政策推动人们提高对疾病及其预防的积极性, 普及预防医学常识, 能够提高整个社会对疾病的预防水平;第三层则是人类通过对所处环境的改变, 例如在绿色生态城市中选择低碳的生活方式等。

在未来, 这种基于基因测序的预测性治疗或成趋势。2011 年, 美国一项1463 名受访者参与的调查发现, 很多人愿意做疾病的预测性检验, 1463 名受访者中, 76% 的人愿意接受老年痴呆症, 乳腺癌, 前列腺癌或者关节炎的假设检验。受访者的答案随疾病种类, 费用和预测准确性而改变。意愿最高的测试是前列腺癌 (87%) , 其次是乳腺癌 (81%) , 再次是老年痴呆症 (72%) 。2013 年, 美国影星安吉丽娜 ·朱莉实施了双侧乳腺切除手术根据的就是基因测序预测的结果。因为基因测序的结果显示, 她与她的母亲及姨妈一样, 携带有BRCA1、BRCA2 基因, 具有较高的罹患卵巢癌和乳腺癌的风险。为规避这一风险, 安吉丽娜提前进行了预测性治疗, 将患乳腺癌的风险从87% 降到5%。

(5) 未来医疗新技术逐渐走进日常生活

织出来的人造血管, 薄薄的灰白色人类细胞材料盘绕在一台机器的主轴上, 被编织成一条结实的绳子。这听起来令人毛骨悚然。不过这种由总部位于旧金山的细胞移植组织工程 (Cytograft Tissue En-gineering) 公司制造的材料, 其灵感却源于健康而不是惊悚:这种生物线材可以用于编织修复血管所需的补丁和血管移植的材料, 病人的身体能够在接受创面修复时欣然接受这些材料。比起其它制造生物组织替代品的方法来说, 这个方法的速度更快, 可能也更具成本效益。

电子生化眼恢复盲人视力。德国图宾根大学的埃伯哈特 · 泽雷纳 (Eberhart Zrenner) 将一块芯片植入特霍的视网膜。这块芯片替代了视网膜损坏的感光细胞 (即视杆细胞和视锥细胞) 。植入视网膜的芯片为特霍打开了一扇面向世界的窗户, 可以看见约1 米外一张A4 打印纸大小的范围。通过这扇窗户, 特霍可以分辨出人和物体的基本外形和轮廓, 尤其是在明暗反差强烈的时候。但是, 植入芯片并没有足够的电极来产生清晰的图像。另外, 通过芯片, 他眼里只有灰色的东西, 感觉不到色彩, 因为芯片还不能区分不同光线的波长。在接受手术后的几天内, 植入芯片还是戏剧性地改变了特霍与这个世界互动的方式。他10年来第一次能够看见和辨认一些物体, 比如餐具和水果, 读出大字体印刷的字母, 向房间里的人打招呼, 认出自己的亲人。另外两位大约在同一时间内接受芯片移植的患者, 可以在阴暗的背景中找到明亮的物体。

碳纳米管技术让医疗诊断进入新时代。近日, 美国俄勒冈州立大学的研究人员利用碳“纳米管”大大提高了生物传感器的速度, 该技术有朝一日可能让医生在几分钟内完成例行的实验室测试, 在降低成本的同时, 也缩短了诊断和治疗的时间。研究人员表示电子检测血源性生物标志物为蛋白点医疗诊断 (point-of-care medical diagnostics) 提供相当大的可能性。理想情况下, 这种电子传感器设备将能在几分钟内测量多种生物标志物, 并且成本也低。

先进的医疗技术正在打破技术壁垒, 走进人们的日常生活, 不仅在疾病治疗, 而且在未来的疾病预防上都将扮演更重要的角色。

5 促进生物材料发展与人类健康的政策建议

5.1 生物材料发展需要解决的重要问题

过去二三十年, 虽然我国的生物材料发展成绩显著, 但是整体水平和规模都和美国等发达国家差距巨大, 我国的生物材料发展还任重而道远, 需要解决很多急迫的问题。

(1) 我国生物材料产业中低端占据主体地位, 产业规模小、技术装备落后、规模化生产企业尚未形成、缺乏市场竞争力。2010 年我国从事生物医用材料生产的企业约2400 家, 年平均销售额约120 万美元/ 家, 年销售额逾10 亿元的企业仅寥寥数家, 上亿元的企业仅30 家左右, 销售额排名前5 位企业销售额总和所占国内生物医用材料总销售额仅约10.2%。

(2) 科技成果转化能力低, 产业技术创新能力不强, 产品技术结构落后, 技术高端产品70% 以上依靠进口。我国生物材料科学与工程研究成果工程化、产业化水平低, 80%~90% 的成果仍待在实验室;企业规模小、研发经费缺乏, 2010 年本土企业研发经费平均仅占企业销售收入的1.77%。

(3) 高科技产品太少。中国医疗器械的总体水平与国际先进水平的差距约为15 年。国内中高端医疗器械主要依靠进口, 进口金额约占全部市场的40%, 进口公司主要是国际知名公司。约80%的CT市场、90% 的超声波仪器市场、85% 的检验仪器市场、90% 的磁共振设备、90% 的心电图机市场、80% 的中高档监视仪市场、90% 的高档生理记录仪市场均被外国品牌所占据。跨国企业竞争的焦点是设计理念、产品质量和售后服务, 而高质量的产品正是国内大型医院所青睐的, 因此国外产品多销往国内的大型医院。

(4) 完整的产业链尚未形成。我国已向全球提供60% ~ 70% 的低值医用耗材, 却无医用级金属、高分子及其他高分子等专门供应商, 也无通用基础原材料的国家或行业标准。

(5) 缺乏产业化接轨机制, 风险投资出口狭窄, 融资渠道不畅通, 缺乏成果产业化及企业技术改造资金。

(6) 管理部门缺乏协调机制。我国目前未能形成统一的全面规划和管理机制, 重复立项, 多头管理常有所见;政策法规不健全, 产品注册时间长, 处理效率低, 一些政策规定和灰色的行规不利于中资企业的发展。

5.2 生物材料及医疗器械生产企业发展新机遇

近几年来, 我国的生物材料产业发展迅速, 需要量巨大, 也给生物材料及医疗器械生产企业发展带来了新的机遇。根据工信部《新材料产业“十二五”发展规划》介绍, 2015 年, 预计需要人工关节50 万套/ 年、血管支架120 万个/ 年, 眼内人工晶体100 万个/ 年, 医用高分子材料、生物陶瓷、医用金属等材料需求将大幅增加。根据国务院《生物产业发展规划》, 加速高附加值植介入材料及制品的产业化。推动仿生医学、再生医学和组织工程与生物技术的融合, 促进新型高生物相容性医用材料的研制和产业化;到2015 年, 包括生物医学材料产业在内的整个生物医学工程产业年产值达到4000 亿元, 突破一批核心技术, 培育一批高端化发展的生物医学工程制造企业。

(1) 医疗器械行业的迅速发展为生物医用材料带来巨大的发展空间。中国科学院在2002 年《高技术发展报告》中披露, 1990 年至1995 年, 世界生物医用材料市场以每年大于20% 的速度增长。2000年, 全球医疗器械市场已达1650 亿美元, 其中生物医学材料及制品约占40% 至50%, 发展到2005 年, 全球生物材料市场已超过2300 亿美元。2012 年, 全球医疗器械市场销售总额为3310 亿美元, 预计到2018 年可达4400 亿美元, 复合增长率 (2012-2018) 为4.5%。2012 年中国医疗器械行业市场规模1565 亿人民币, 2000-2012 年复合增长率约21.86%。Frost&Sullivan预测, 到2015 年, 中国医疗器械市场将达到537 亿美元。医疗器械的迅速增长, 为生物医用材料带来巨大发展空间。

(2) 我国巨大的人口基数和城镇化、老龄化趋势刺激生物材料特别是医疗器械需求。中国65 岁以上人口占总人口比重从2002 年的7.3% 上升到2012 年的9.4%。未来人口老龄化将进一步加剧, 到2025 年和2050 年将分别达到12% 和25%。同时消费升级, 经济持续增长, 人民生活水平提高、健康意识增强, 以及生活方式及疾病变化, 特别是医改政策的实施都会促进生物材料的需求。从我国人均卫生费用来看, 已经从2002 年的54 美元/ 人提高到了2012 年的350 美元/ 人, 翻了五倍多, 并且这几年的增速还在加快。

(3) 我国目前的生物材料产业与美国等发达国家相差甚远, 发展空间巨大。从医疗器械市场规模与药品市场规模的对比来看, 2012 年全球医疗器械市场规模大致为全球药品市场规模的47%, 而我国这一比例仅为14%。从人均医疗器械费用来看, 2012 年我国目前医疗器械人均费用为19 美元/ 人, 而主要发达国家人均医疗器械费用大都在100 美元/ 人以上, 瑞士更是达到了惊人的450 美元/ 人。

(4) 未来进口产品替代已成为趋势, 为我国生物材料产业带来了巨大的发展机遇。行业技术创新能力和技术层次提升, 促进产业向价值链上游转移。例如我国冠脉支架的国产率已从2001 年的10% 提高至2012 年的76%, 骨创伤器械65% 实现国产化等。一批国际生物医用材料前沿产品, 如组织诱导性骨和软骨、组织工程制品、植入性生物芯片、脑刺激电极、生物人工肝等几乎与国际研发同步或领先做出了样品, 为进一步实施产业化、发展新的产业奠定了基础。产品进口替代后, 国产品价格通常低于进口品的30%~50%。因此, 进口产品替代已成为趋势。

(5) 医疗器械基层市场需求强劲。我国目前有县及县以上医院1.3 万家, 乡 (镇) 卫生院5.2 万家, 医院病床数达300 多万张。如果全国1.3 万家县级以上的医院都能基本达到日本1980 年医院医疗仪器设备标准 (每100 张床位为人民币80 万元) , 那么, 我国医疗器械设备市场的增量空间超过240 亿元。根据新医改的相关方案, 卫生部会同国家发改委, 将投资1000 亿元, 支持建设全国约2000 所县医院、5000 所中心卫生院和2400 所社区卫生服务中心, 并对基层医疗卫生机构中的装备配置开展医疗器械集中采购工作。

综上述, 虽然目前我国的生物材料产业发展比较落后, 但是未来的市场需求非常大, 这也为我国生物材料及医疗器械生产企业带来了新的发展机遇。

5.3 政府决策及建议

材料工业是国民经济的基础产业, 新材料是材料工业发展的先导, 是重要的战略性新兴产业。生物材料作为关系国计民生的重要支柱性产业, 近几年一直受到国家层面的高度重视以及各类层次政策的重点扶持。加快培育和发展生物材料产业, 对于引领材料工业升级换代, 支撑战略性新兴产业发展, 提高广大人民生活水平, 促进传统产业转型升级, 构建国际竞争新优势具有重要的战略意义。

在十二五期间, 国家先后出台了一系列政策促进生物材料的发展, 工信部出台的《新材料产业“十二五”发展规划》明确提出, 我们要加强生物医用材料研究, 提高材料生物相容性和化学稳定性, 大力发展高性能、低成本生物医用高端材料和产品, 推动医疗器械基础材料升级换代。“十二五”重大工程亦包含生物医用材料专项工程。科技部出台的《医疗器械科技产业“十二五”专项规划》中指出, 医疗器械是国家科技进步和国民经济现代化水平的重要标志, 指明十二五期间医疗器械产业的重点产品方向、重点布局任务和政策保障措施, 预期十二五期间拉动新增医疗器械产值2000 亿元。在国务院近期印发的《中国制造2025》里面, 也明确提出, 做好生物材料等战略前沿材料提前布局和研制。加快基础材料升级换代。发展针对重大疾病的化学药、中药、生物技术药物新产品, 重点包括新机制和新靶点化学药、抗体药物、抗体偶联药物、全新结构蛋白及多肽药物、新型疫苗、临床优势突出的创新中药及个性化治疗药物。提高医疗器械的创新能力和产业化水平, 重点发展影像设备、医用机器人等高性能诊疗设备, 全降解血管支架等高值医用耗材, 可穿戴、远程诊疗等移动医疗产品。实现生物3D打印、诱导多能干细胞等新技术的突破和应用。

在十二五期间, 我国就将生物材料纳入到新兴产业的组成部分, 受到高度重视, 而整个生物材料产业也得到了飞速的发展。最近, 习近平总书记提出的“四个全面”之一就是全面提倡小康, 但全面小康是建立在健康的基础上的, 而健康事业又恰恰是目前我国面临的一个非常重大的问题, 这都需要我国的生物材料产业能够有更大的突破和发展。据统计, 目前我国重大病患者有近2.6 亿人, 同时老龄化严重, 60 岁以上的老年人已经达2.02 亿, 此外, 全国还有大概8 千万的残疾人, 这都是我国目前面临的一个严重的健康事业难题, 这需要我们的政府能有更多的举措。

(1) 继续加强国家投入。“十一五”期间, 国家投入4 亿元用于生物医用材料研究。“十二五”期间, 该数字增至5.1 亿元。而另一方面, 2013 年, 我国医疗器械销售额达2800 亿美元, 年增长率约为20%, 其中生物医用材料销售额约为1200 亿美元, 年增长率大于25%。相对任何一个产业而言, 国家层面的科研投入实在太少, 这也成为制约我国目前生物材料发展的重要因素。即将启动的“十三五”计划, 国家已计划在生物医用材料领域投入超过10 亿。

(2) 有序建设全面系统的行业标准, 并进行产业布局。我国尚无生物医用材料的原材料生产标准和生产企业, 主要原材料仍然依靠进口, 发展我国的生物材料产业, 必须提前建立完整的行业生产标准, 布局各类型、各层次的相关企业, 完善我国生物材料产业。

(3) 促进生物材料的产学研结合。目前由于基础研究与临床应用脱节, 以及我国相关转化机制缺失, 我国生物医用材料研究成果转化缓慢;另外一方面大量民营企业因为核心技术欠缺、缺少竞争力等原因, 被国外生物材料企业收购, 产业外资化严重。这需要从国家层面能够出台政策措施引导和促进科研成果的转化, 进一步推动产业升级和转化。

(4) 推进区域新材料产业协调发展。巩固扩大东部地区生物材料产业优势, 瞄准国际新材料产业发展方向, 加大研发投入, 引领产业技术创新, 着力形成环渤海、长三角和珠三角三大综合性生物材料产业集群。充分利用中部地区雄厚的原材料工业基础, 加快生物材料产业技术创新, 大力发展高技术含量、高附加值的精深加工产品, 不断壮大生物材料产业规模。

(5) 加强国际合作。把握全球经济一体化带来的机遇, 针对生物材料科技创新、新业态发展与金融创新结合紧密的特点, 积极探索国际合作新模式, 推动优化配置全球生物技术、材料技术、人才、资本、市场资源, 推动互利共赢合作发展。积极鼓励国内企业参与国际分工合作, 不断提高竞争力和国际化发展水平。

淀粉基生物降解材料 篇5

毕 业 论 文（设计）

题

目：

淀粉基生物降解材料

学

号：

20110402310001

姓

名：

陈广平

年

级：

2011

学

院：

材料与化工学院

专

业：

高分子材料与工程（塑料）

指导教师：

赵富春

完成日期： 2014 年月日

淀粉基生物降解材料

淀粉基生物降解材料

摘 要

淀粉基生物降解材料是一类很重要的可降解高分子材料。随着08年政府大力发展可降解塑料政策的出台，淀粉基生物降解材料近几年得到了飞速的发展，各类研究成果层出不穷。淀粉与高分子材料复合方法，淀粉的改性方法也多种多样。本文着重介绍淀粉基生物降解材料的一些基本知识：淀粉基生物降解材料的结构与性质、生物降解的定义及原理、降解性能的影响因素、应用与发展…等。

关键词：淀粉

生物降解

降解性能

应用与发展

合成高分子材料具有质轻、强度高、化学稳定性好以及价格低廉等优点，与钢铁、木材、水泥并列成为国民经济的四大支柱[1]。然而，在合成高分子材料给人们生活带来便利、改善生活品质的同时，其使用后的大量废弃物也与日俱增，给人类赖以生存的环境造成了不可忽视的负面影响[2]。另外，生产合成高分子材料的原料一一石油也总有用尽的一天，因而，寻找新的环境友好型材料，发展非石油基聚合物迫在眉睫，而淀粉基可生物降解材料正是解决这两方面问题的有效途径。

1、淀粉的基本性质

淀粉以葡萄糖为结构单元，分子链呈顺式结构，一般分为直链淀粉和支链淀粉两种。直链淀粉是以ɑ一1, 4-糖苷键连接D一吡喃葡萄糖单元所形成的直链高分子化合物，而支链淀粉是在淀粉链上以ɑ一1, 6-糖苷键连接侧链结构的高分子化合物，分子量通常要比直链淀粉的大很多。通常玉米淀粉中直链淀粉占28％，分子量大约为(0.3×106-3×106)，占72% 的支链淀粉分子量则可以达到数亿[

3、4] 淀粉是一种多羟基化合物，每个葡萄糖单元上均含有三个羟基。分子链通过

淀粉基生物降解材料

羟基相互作用形成分子问和分子内氢键，因此淀粉具有很强的吸水性。淀粉与水分子相互结合，从而形成颗粒状结构[4]，因此淀粉具有亲水性，但不溶于水，从而大量存在于植物体中。

淀粉是一种高度结晶化合物，分子问的氢键作用力很强，淀粉的糖苷键在150℃时则开始发生断裂，因此其熔融温度要高于分解温度。

2、可生物降解材料的定义及降解原理

降解材料是指在材料中加人某些能促进降解的添加剂制成的材料，合成本身具有降解性能的材料以及由生物材料制成的材料或采用可再生的原料制成的材料。其在使用和保存期内能满足原来应用性能要求，使用后在特定环境条件下，在较短时间内化学结构发生变化，从而引起性能损失的材料[5]。生物降解材料，亦称为“绿色生态材料”，指的是在土壤微生物和酶的作用下能降解的材料。具体地讲，就是指在一定条件下，能在细菌、霉菌、藻类等自然界的微生物作用下，导致生物降解的高分子材料[6]。理想的生物降解材料在微生物作用下，能完全分解为CO2和H2O。

生物降解材料的分解主要是通过微生物的作用，因而，生物降解材料的降解机理即材料被细菌、霉菌等作用消化吸收的过程。

首先，微生物向体外分泌水解酶与材料表面结合，通过水解切断表面的高分子链，生成小分子量的化合物，然后降解的生成物被微生物摄人体内，经过种种代谢路线，合成微生物体内所需要的物质或转化为微生物活动的能量，最终转化成CO2和H2O[7]。在生物可降解材料中，对降解起主要作用的是细菌、霉菌、真菌和放线菌等微生物，降解作用的形式主要有以下几种[8]:(1)生物的物理作用，由于生物细胞的增长而使材料发生机械性毁坏；(2)生物的生化作用，微生物对材料作用而产生新的物质；(3)酶的直接作用，微生物侵蚀材料制品部分成分进而导致材料分解。

3、淀粉基生物降解塑料

普通淀粉粒径为25um左右，既可作为制备降解复合材料的一种填料，又可以通过一定改性处理制备降解塑料。淀粉基生物降解塑料分为破坏性生物降解塑

淀粉基生物降解材料

料和完全生物降解塑料。前者主要是指将淀粉与不可降解树脂共混，研究开发较早，是淀粉基可降解塑料研究的第一代产品。后者则包括淀粉与可降解聚酯共混材料和全淀粉塑料两种，这两种材料在使用后均能实现彻底降解，目前是国外生物降解材料开发的主流。由于淀粉的成本比普通塑料要低很多。普通食用淀粉的价格为每吨2200元，而通用塑料的价格为每吨13000元，因此开发全淀粉降解塑料是今后淀粉基生物降解材料的大趋势[9]。

3.1破坏性生物降解塑料

破坏性生物降解塑料主要是指淀粉填充型降解塑料，将淀粉或变性淀粉作为填料，与聚烯烃等热塑性塑料共混并加入一定添加剂制备的部分降解塑料[10]。制品在使用后，淀粉部分首先降解，制品崩裂为碎片，因此又称为崩溃性生物降解塑料。材料破碎后表面积增大，有利于树脂部分的进一步降解。

这类降解塑料研究较早。早在1973年英国Griffin就以淀粉为填料，直接与聚烯烃进行共混。此后一些国家以这一方法为依据开发出淀粉填充型生物降解塑料。但是填充量一般只有5%-30%，增大淀粉含量会导致材料性能无法达到要求。这是由于天然淀粉分子内含有大量的羟基，属于强极性物质，而聚烯烃的极性较小，两者相容性较差，很容易发生相分离，难以形成连续相[11]。多年来，很多科学工作者致力于淀粉基生物降解塑料的研究，证明采用淀粉与非极性树脂进行共混，必须对淀粉进行预处理，改变其表面性质和结构特征，才能使两相界面结合很好，从而制备出具有优良性能的产品。

改性处理淀粉的方法主要分为物理改性和化学改性两种: 1)物理改性

物理改性[12]是指将淀粉进行机械化处理(气流粉碎等)，并通过采用偶联剂，表面活性剂和增塑剂等助剂进行改性处理，降低淀粉的极性，在一定程度上提高了两相间的相容性。同时改性剂本身与淀粉的羟基发生作用，破坏淀粉本身的结晶性，使其刚性减弱，塑性增加，从而改善了淀粉的加工性能。该方法研究最成功的是加拿大的St.Lawarnce公司制备的Ecostar母料。

2)化学改性

化学改性是指通过在淀粉中加入一定单体，在引发剂和催化剂的作用下，单体与淀粉发生接枝反应，在淀粉分子链引入疏水化基团，在淀粉与合成树脂间起

淀粉基生物降解材料

到增容剂的作用，而且接枝淀粉也可进行填充。化学改性的方法主要有酯化，醚化，接枝共聚或交联改性等方法[13]

此外还有其他对淀粉进行改性的方法，例如等离子体法，微波辐射等方法。Ismael E.Rivero[14]等采用微波辐射的方法将淀粉与辛烯丁二酸酐以不同比例进行反应，然后将其作为淀粉和LLDPE共混体系的相容剂，通过结构和力学性能测试表明加入10%的相容剂能够明显减少淀粉相的大小，同时改进共混体系的力学性能。

淀粉/聚烯烃共混制备工艺简单，对生产条件的要求低，加工设备不需要作太大的改进，在工业化生产方面有很大的优势[15]，而且对于及时缓解目前严重的废旧塑料污染问题有很重要的意义。但是由于复合材料中淀粉填充量较小，复合材料中不可降解部分仍占很大比例，难以实现完全降解，因此该方向对塑料降解的作用会受到一定的限制。

3.2完全生物降解塑料 1)淀粉/可降解聚酯共混塑料

淀粉/可降解聚酯共混塑料是将淀粉与可降解聚酯如PCL, PVA, PHB或天然高分子纤维素等共混制备，由于聚酯类化合物本身具有生物降解性，因此产品可以完全降解，更有利于环保。作为降解材料，聚酯类化合物如聚乳酸等己经广泛应用于医学等领域。然而其力学性能差，成本高的缺点限制了其进一步发展。如果在聚酯中添加一定量的淀粉，不仅可以使共混塑料的成本降低，而且淀粉的加入在一定程度上改善了聚酯的机械性能[16]。但是淀粉和聚酯类化合物都是极性化合物，具有很强的亲水性，长时间暴露会导致其性能的下降。另

外淀粉与聚酯之间也同样存在相容性的问题，因此在共混之前添加一定改性剂进行处理也十分必要的。

2)全淀粉塑料

全淀粉塑料是指以淀粉作为材料的基体，在淀粉中添加少量的助剂制备而成。淀粉本身是一种高分子聚合物，分子以顺式排列，结晶温度高，难以直接加工成型。因此必须在淀粉中加入一些增塑剂等助剂，破坏淀粉与原有的分子结构，使其物理性质和化学性质产生一定改变，从而能够应用生产生活[17]。例如淀粉在塑化状态下表现出很高的强度和韧性，但是在重新冷却结晶后，则表现为脆性

淀粉基生物降解材料

很高，难以进行实际应用。因此制备全淀粉塑料中，需要对淀粉进行一定变性处理，破坏其高度结晶的结构。另外全淀粉塑料吸水性很强，在空气中吸收大量水分后，材料难以保持很好的性能。

全淀粉塑料是淀粉基生物降解塑料发展的最新方向，实现全淀粉塑料的应用，对于缓解目前石油能源医乏，解决塑料污染具有很重要的意义。

4、淀粉基生物降解材料降解性能的自身影响因素

1）聚合物改性

为了使淀粉基生物降解材料在降解前具有一定的力学性能，需要将复合材料组分中的聚合物进行化学改性。Demirgoz等[18]研究了3种淀粉基降解复合材料:玉米淀粉/乙烯-乙烯醇共聚物(SEVA-C)、玉米淀粉/醋酸纤维素(SCA)和玉米淀粉/聚己内酯(SPCL)，通过链交联对这3种复合材料中的聚合物组分进行化学改性，研究了复合材料在盐溶液中的降解行为。结果表明，复合材料经过交联改性后，共混物的失重率比未改性的聚合物共混物要小，说明交联改性延缓了共混物的降解。对于淀粉和PLA共混复合材料，将PLA进行改性比如共聚作用，产生酸性物质，使得微生物侵蚀材料，从而可加快复合材料的生物降解[19]。

2）淀粉改性

原淀粉由于亲水性太强而不能用于食品包装材料，通过淀粉改性可使淀粉的疏水性增强，这些改性必将影响到淀粉的降解性能。通过比较原淀粉和淀粉醋酸酯挤出共混物的酶降解性能[20]，可知当共混物中淀粉醋酸酯的含量增加时，共混物的降解性能下降，因为淀粉醋酸酯是共混物中疏水的部分，比较难与酶解近，故降解速率在初始阶段有所下降。Kim [21]通过比较原淀粉(NS)/PE和羟丙基淀粉(HPS)/PE共混物的降解性能，发现HPS/PE共混物更易被热氧化降解，而NS/PE共混物较难被氧化，因为在加热过程中其羟基指数没有增加。并且HPS/PE较NS /PE共混物更易被微生物降解，因为HPS/PE的拨基能够进一步参与氧化降解，氧化降解协同微生物降解一起加快了HPS/PE共混物的降解。

3）增溶剂

土埋法淀粉/LDPE共混物降解性能显示[22]，与未加增容剂相比，加入增容剂MA g PLDPE和AAe g PLDPE后共混物的失重随着增容剂含量的增加而呈现

淀粉基生物降解材料

无规律性的变化，表明增容剂对淀粉/LDPE的降解性能有一定的影响，随着MA g PLDPE含量的增加，共混物的降解能力下降。Bikiaris等[23]研究了增容剂PE g MA对LDPE/热塑性淀粉(PLST)共混物降解性能的影响，失重曲线表明含有增容剂共混物的失重比未含增容剂共混物的失重要略小，说明增容剂对共混物的降解起到一定的限制作用。微生物降解后力学性能显示，含有增容剂共混物的拉伸强度和断裂伸长率均比未含增容剂共混物的要大，从而也说明加入增容剂后共混物的生物降解性能略有降低。

5、应用现状与展望

淀粉基生物降解塑料已有30年的研发历史，是研发历史最久、技术最成熟、产业化规模最大、市场占有率最高的一种生物降解塑料。在工业上可以代替一般通用塑料等，可以用作包装材料，防震材料，地膜，食品容器，玩具等。淀粉与PE, PP, PVA, PCL, PLA等聚合物共混粒料已批量生产。

国外淀粉基塑料产品生产商主要有意大利的Novamont公司、美国的Warner-Lambert公司和德国的Biotec公司。我国积极研发并产业化的单位主要有中国科学院理化技术研究所、中国科学院长春应用化学研究所、江西科学院、北京理工大学、华南理工大学、天津大学比澳格(南京)环保材料有限公司、广东上九生物降解塑料有限公司、广州优宝生物科技有限公司、浙江天示生态科技有限公司、中京科林新材料(深圳)有限公司、武汉华丽科技有限公司、哈尔滨绿环降解塑料有限公司、黑龙江绥化绿环降解塑料有限公司、烟台万利达环保材料有限公司等。

国内最大的生产厂家是武汉华丽和比澳格(南京)。武汉华丽预计产销规模10万吨，比澳格(南京)现已形成数万吨淀粉基塑料规模。其他几个大型企业均达到年产万吨级生产规模，总产量占到我国生物降解塑料产量的60%以上，并出口日本、韩国、马来西亚、澳大利亚、美国欧盟等国家[24]。

淀粉基生物降解塑料具有广阔的开发圣应用前景。2008年1月11日国家发改委表示将超薄塑料购物袋列为淘汰类产品，又禁止在全国生产、销售和使用。对于一次塑料袋对环境的危害给人们敲响了警钟。在这种情况卜，开发淀粉基生物降解塑料将会具有巨大的市场效益。然而淀粉基生物降解材料在应用中仍然存

淀粉基生物降解材料

在一定的缺点和问题，例如共混型淀粉生物降解塑料比全淀粉塑料更易应用于实际生产生活当中。然而淀粉/聚烯烃降解塑料只能部分降解，对环境污染的问题未能根除，在国外已经濒临被淘汰的边缘;淀粉/可降解聚酯共混塑料由于生产技术仍存在一定问题，生产成本比普通塑料高，因此未能大范围地进行工业化生产;全淀粉塑料目前尚处于研究开发阶段。因此开发生物降解塑料任重而道远，如何开发成本更低，对环境污染更小的淀粉基生物降解塑料是一个十分重要的课题。

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E.Rivero,Vittoria

Balsamo,Alejandro

Jumbler.Microwave一assisted

modification

of

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compatibilizing

LLDPE/starch

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淀粉基生物降解材料

[19] Shogren R L, Doane W M, Garlotta D, et al.Biodegradation of starch/polylactic

生物医药材料 篇6

摘要 以人教版高中生物教材为例，通过挖掘教材中“辅助性材料”的教学价值，使教材功能得到最大化发挥，培养学生生物科学素养。运用科学的教学策略和教学方法突破课堂教学中常被忽视的内容，达到用教材教的目的，以实现对主干知识的补充与完善。

关键词 生物教材 辅助性材料 教学价值 教学策略 用教材教沿着孟德尔的足迹重走科学探究之路，培养了学生勇于探索、不畏困难的开拓精神和生物科学素养。

2.有助于突破重难点

教材中的“图表、资料分析”等很大程度上是对主干知识的补充，对于教学过程中有效突破重难点有辅助作用，可以有效提升学生的认知水平，解决学生“怎么学”的问题。例如“通过激素的调节”一节的图2-11甲状腺激素分泌的分级调节示意图，可以让学生口述该图的具体内容、正反馈与负反馈的前提条件、反馈调节的意义，能有效突破“激素调节的方式”这一教学重点，也锻炼了学生识图能力与语言表达能力。维果茨基认为，叙述是口头语言，是思维的外部表现，学生在把自己的思维通过语言表述出来的过程中，意义构建会再经历一次自我检阅，同时更有利于学生进行意义构建的修正与重建。

3.有助于拓宽学生知识面

教学的过程不应该只是为了让学生获取主干知识，应付高考，更应该关注学生的知识面，增加学生知识的厚度和宽度，培养学生成为“全人”。而教材中很多“辅助性材料”，如“相关信息、与生活的联系、与社会的联系、科学前沿”等能起到增加学生知识面的作用，增进学科内的综合与学科间的联系。充分挖掘教材中非正文部分的价值，是拓宽学生知识视野、培养学习兴趣的有效途径。例如，必修1“分子与细胞”P.99的学科交叉：“光是一种电磁波……光合作用所利用的光都是可见光”。学生通过阅读，了解了哪些光可以被吸收用于光合作用，拓宽了知识面，也增强了生物知识的趣味性。

4.有助于学生三维目标达成

新课程强调面向全体学生，倡导探究性学习，培养生物科学素养。教学的过程不再是知识的传授过程，而是更加注重知识的获取、能力的培养以及情感态度价值观的教育。教材中有很多利于达成三维目标的素材，切不可忽视。“技能训练、课外制作”可以培养学生的探究精神，促成学生能力的提升；“科学家的故事、科学前沿、批判性思维”可以培养学生的生物科学素养，了解生物规律或结论的得出不是一蹴而就的，需要多位科学家历尽艰辛，经历磨难才能得出。培养学生敢于质疑、勇于创新的科学态度和精神，创新驱动发展，对于学生正确人生观、世界观地建立具有极其深远的影响意义。

5.有助于知识体系构建

为什么学生记得很好，做得时候就错？很大程度上在于学生对这些知识理解不够透彻，学生所获得的知识都是零散的、孤立的，缺乏和其他知识间的联系。所以，在教学中教师要善于分析和梳理知识的共性，把相关知识条理化、系统化，并引导学生构建概念图，形成一个完整的知识网络体系。教材的每一章章末都有“本章小结”，教材编者用简短、精炼的语言高度概括一章的主要内容，如果教师能领会编者的良苦用心，指导学生阅读该部分内容，构建出属于每个学生自己的知识框架，通过相互讨论与探究将知识框架补充完善、查缺补漏，将有利于知识体系的构建。

6.有助于觌STS教育，培养学生生物科学素养

STS是科学（science）、技术（Technology）和社会（Society）首字母的简称，STS教育是以研究科学、技术和社会之间相互关系和相互影响为出发点的教育模式，宗旨是培养具有科学素养、全面发展的新型综合型人才。STS教育在人教版教材中渗透的知识点较多，在“科学·技术-社会”“资料分析”“科学前沿”“科学家的故事”“科學史话”等栏目均有涉及。通过挖掘其中隐藏的教学资源，拓展学生知识面，培养学生关注科学、技术与社会的联系，达到学以致用的目的，能够用生物学知识解决生活中的问题，用高度的视野驱动社会的发展，实现生物科学素养的提升，从而达到培养全面发展的新型综合型人才的目的。

二、突破“辅助性材料"的教学策略

1.真题引领。回归教材

笔者分析了近几年的高考理综生物试题，发现大多数知识点都能在教材中找到“原话”，这也印证了高考试题的命制原则“题在书外、理在书中”。如果以高考真题引领学生回到教材中，分析教材的“辅助性材料”，无疑是比较合理的教学策略。

例如，（2014新课标卷）正常生长的绿藻，照光培养一段时间后，用黑布迅速将培养瓶罩上，此后绿藻细胞的叶绿体内不可能发生的现象是：

A.O₂的产生停止 B.CO₂的固定加快

C.ATP/ADP比值下降

D.NADPH/NADP⁺比值下降

[分析]参考答案：B。D的NADPH与NADP⁺很多考生不认识，实际上该内容出现在必修1P103相关信息“这里的[H]是一种十分简化的表示方式。这一过程实际上是辅酶Ⅱ（NADP⁺）与电子和质子（H⁺）结合，形成还原性辅酶Ⅱ（NADPH）”。

2.用教材教，巧用资源

如何把教材死的文字用活，即用教材教而不是教教材？教师把教材的辅助性材料设计成可分析、可探究、可查阅的问题，引导学生通过合作学习或借助一定的外界资源，如家长、学校图书馆、网络平台等，实现对资料的分析，达成问题的解决，达到学生能力提升的目的。例如，必修2P.58“科学·技术·社会”的“DNA指纹技术”，教师可以将此段文字设计成问题串供学生探究：（1）为什么每个人的DNA都不完全相同（从碱基对的角度考虑）？（2）双胞胎的DNA相同吗（同卵双生、异卵双生）？（3）DNA指纹技术用到了什么酶切割DNA成片段？（4）DNA指纹技术的原理是什么？（5）DNA指纹图谱中怀疑对象中谁是罪犯？（6）DNA指纹技术还有哪些应用？如何应用？

问题设置意图：问题（1）～（3），学生结合以往的生物学知识和相互之间的探究能给出合理的解释，有助于培养学生的自信心和团队意识；问题（4）（5）的答案，学生通过阅读教材能得出，通过问题引领学生回归教材；问题（6）属于开放性试题，此题的目的是让学生利用图书馆、网络平台或与家长通力合作去解决问题，在解决问题的过程中，学会学习、学会与人沟通、学会利用科技、培养终身学习的思维和能力，学习应该是一种技能而不只是得分的手段。

3.善于改编，培养能力

近几年“新情境”试题在高考中所占比重增大，此类试题的命制遵循“高起点、低落点”的原则，即题干信息可以高于教材，可以取材于大学教材、优秀论文、时事热点、前沿科技，有些直接以教材信息为素材进行命制，然而最终考查的知识点一定要回到教材中来。此类试题能充分体现当今高考以能力立意的命题思想，多方位考查学生的思维能力。因此，笔者尝试将教材的辅助性材料改编成试题呈现给学生，一方面可以引起学生对教材的重视，走出题海战术；另一方面可以培养学生的理解能力、实验与探究能力、获取信息的能力、综合运用能力。现以必修1P51“细胞世界探微三例”为例，尝试编制原创试题。

1974年，美国的克劳德、比利时的德迪夫和罗马尼亚的帕拉德因为在细胞器的种类与功能研究中实现突破，而获得世人瞩目的诺贝尔生理学或医学奖。请同学们结合教材P51“科学家的故事”回答下列问题：

（1）克劳德分离细胞内的不同组分，并且一直沿用至今的定性定量分析细胞组分的经典方法是____；

（2）溶酶体与高尔基体的关系____，溶酶体内酶的合成场所____；

（3）科学家在研究分泌蛋白的合成和分泌时的方法为____；参与分泌蛋白合成与分泌的细胞器依次为____；

（4）通过阅读教材，结合三位科學家的事迹，总结出科学研究的基本要素____（该问可以相互讨论或课后查阅资料完成）。

参考答案（1）差速离心法；（2）高尔基体以分泌小泡的形式形成溶酶体；核糖体；（3）同位素标记法；核糖体、内质网、高尔基体、线粒体；（4）探究精神、理性思维、技术手段。

4.归纳总结，构建概念

新课标更加注重核心概念的教学，通过归纳总结教材的辅助性材料，从而实现对核心概念的有效补充。以“细胞的增值”为例，教材的批判性思维“既然细胞越小，细胞表面积相对就越大，细胞的物质运输的效率就越高，细胞体积不是越小越好吗？”有助于学生理解结构与功能相适应的生物学观点；知识链接“减数分裂是一种特殊方式的有丝分裂，它与有性生殖细胞的形成有关”为后续学习生殖细胞的形成与减数分裂做铺垫；旁栏思考题“有丝分裂的丝是指的什么？理解它所起的作用”有助于学生充分理解有丝分裂的实质。学生在充分了解细胞的增值的细节之上，自主构建细胞增殖的概念图，实现知识的内化，在知识形成体系的过程中，提升了学生的归纳能力、综合运用能力和生物科学素养。

纺织材料生物降解标准探讨 篇7

关键词：生物降解,评价方法,纺织材料,标准

随着人口的增长和需求的提高,纺织品的消耗量迅速增加。大量的废旧纺织品却没有得到很好的处理和利用,既造成了资源的浪费,又污染了环境。而在纺织材料回收利用技术尚不成熟的今天,采用可生物降解的纺织材料从而把其对环境的污染降到最低已成为解决废弃纺织材料最有效的方法之一。

目前,可生物降解性研究大多集中于塑料材料,并且已经建立了比较完善的可生物降解性评价方法与标准体系,但对于纺织材料的可生物降解性评价,还缺乏系统的研究,且无相关标准。本文目的在于分析现有可生物降解性评价标准及评价方法的基础上,为建立和完善可降解纺织品的测试和评价标准提供参考,同时也可促进我国可降解纺织材料的生产和推广。

1 可生物降解性评价方法

20世纪90年代末,美国、日本等国开始研究不同环境下高分子材料的降解性能,美国材料与试验协会(ASTM)和国际标准化组织(ISO)颁布了一系列针对塑料材料可生物降解性的评价标准,我国也参考国际标准,发布了国家标准。

1.1 活性污泥法

活性污泥主要来源于废水,系用富含微生物的活性污泥进行可降解性试验的方法,由于活性污泥的生物活性高,通过控制试验条件,其结果重现性好,也能较好地反映材料在自然条件下的分解情况,是常用的评价高分子材料生物降解性的方法。

1.2 土壤分解法

土壤分解法包括自然土埋法和实验室土埋法。自然土埋法是将材料埋于自然环境的土壤中,由存在于自然界的微生物分解的试验方法。自然土埋法能很好的反映在自然条件下的分解情况,但试验结果会因土质、季节的不同而变化,重现性较差。实验室土埋法则克服了上述缺点,通过控制试验土壤规格以及培养条件,可使试验结果具有较好的重现性。

1.3 好氧堆肥法

堆肥是利用各种植物残体(秸秆、杂草、树叶、泥炭、垃圾以及其它废弃物等)为主要原料,混合人畜粪尿,经堆制、腐解而成的有机肥料,可直接将材料埋到堆肥培养土中进行微生物分解试验,堆肥法表征可生物降解性的指标与活性污泥法相同,通过测定材料好氧生物降解过程中产生的CO2的量,与材料中总有机碳在理论上可以产生的最大的CO2的量作比较,来评价材料的生物降解性。

1.4 特定微生物或酶作用法

利用特定的微生物或酶对材料进行微生物分解的加速试验,可采用的分析手段包括:残量测定法、显微镜观察法、物性测试、相对分子质量降低度测定、生成产物的定量测定等。该法降解速度快,适用于降解产物的测定和解释降解机理,但由于酶对温度、p H值等的变化很敏感,轻微的变化就足以使酶失去活性,因此该法对试验条件的控制要求很高,且试验结果不能反映材料在自然界的实际生物降解性。

1.5 厌氧试验

厌氧试验用来了解材料在厌氧微生物作用下的降解情况。根据材料产生的降解产生CO2和CH4,与材料中总有机碳比较,来评估材料的生物降解性。

2 生物降解评价方法比较

现有的生物降解评价方法各有优缺点,可以从模拟自然降解环境、试验周期、结果的重现性、准确性和试验过程易操作性等方面来比较各种生物降解评价方法的优缺点。

2.1 生物降解评价方法比较的依据

2.1.1 模拟自然降解环境

为了客观地反映材料在自然界生物降解的实际情况,试验评价方法应能较好模拟自然降解环境。

2.1.2 周期

自然条件下生物降解试验,虽能反映自然界中材料降解的实际情况,但试验周期较长,往往需要数月乃至数年;而实验室条件下的各种生物降解试验,是在受控的适宜条件下进行的,试验周期相对较短。

2.1.3 结果重现性

自然条件下生物降解试验因自然环境和条件的不同重现性较差;实验室条件下通过严格控制试验条件和接种物来源,可以使试验结果有较好的重复性。

2.1.4 准确性

生物降解试验要能定量测出材料在规定降解环境下生物降解的速度和程度。一般而言,实验室生物降解试验方法通过测定材料在好氧生物降解过程中的耗氧量或释放出的CO2量或厌氧生物产生CO2和CH4可较准确的反映材料生物降解的速度和程度。

2.1.5 易操作性

即该方法不需要使用特殊的仪器,操作简便,方法易行、安全快速。

2.2 生物降解评价方法比较的结果

各种生物降解评价方法的比较情况详见表1所示。

由表1可以看出,好氧堆肥法能较好地模拟自然降解环境,定量测定生物降解的速度和程度,从而反映材料在自然界中生物降解的实际情况,且此试验方法操作较简易,测试周期短,试验结果的重现性也很好,因此可在实际生产中广泛使用。

3 结语与展望

可降解纺织材料的应用前景十分广阔,通过分析比较现有的国内外生物降解标准方法,结合纺织材料特点,可逐步建立我国纺织材料可生物降解性的评价体系,对于生产企业对该类产品的质量控制,以及质检部门对该类产品进行检验监管都具有重要意义。

参考文献

[1]丁健,邹忆,蒋红,李戎.纺织材料可生物降解性评价方法[J].印染,2012(1):40-46.

[2]李宁,袁志磊,陆维民.可降解纺织材料及其降解性能测试[J].上海纺织科技,2013,41(3):1-4.

[3]ASTM D5271-02,Standard Test Method for Determining the Aerobic Biodegradation of Plastic Materials in an Activated-Sludge-WastewaterTreatment System[S].

[4]ASTM D5988-03,Standard Test Method for Determining Aerobic Biodegradation in Soil of Plastic Materials or Residual Plastic Materials after Composting[S].

[5]ASTM D5338-98(R2003),Standard Test Method for Determining Aerobic Biodegradation of Plastic Materials under Controlled Composting Conditions[S].

[6]ASTM D5247-92,Standard Test Method for Determining the Aerobic Biodegradability of Degradable Plastics by Specific Microorganisms[S].

[7]ASTM D5338-98(R2003),Standard Test Method for Determining Aerobic Biodegradation of Plastic Materials under Controlled Composting Conditions[S].

[8]ASTM D 5526-94,Standard Test Method for Determining Anaerobic Biodegradation of Plastic Materials Under Accelerated Landfill Conditions[S].

[9]ISO 14855:1999,Determination of the ultimate aerobic biodegradability and disintegration of plastic materials under controlled composting conditions——Method by analysis of evolved carbon dioxide[S].

生物医药材料 篇8

关键词：细胞生物相容性,试验方法,毒性机制

0.引言

细胞生物相容性评价是生物材料生物相容性评价的一项重要内容, 细胞毒性试验作为检测生物材料毒性的手段, 具有简便、敏感性高、节省动物、节约经费、缩短生物材料研究周期等优点, 已被广泛应用于生物相容性评价。以往对生物材料的细胞生物相容性的评价往往只着眼于细胞的形态与数量的变化, 随后发展到对细胞生长、附着、增殖及代谢方面的影响, 并提出了以有活力的细胞数和细胞增殖能力作为评价生物材料细胞生物相容性的观点。20世纪90年代初, 有学者提出并确定了对生物材料进行分子水平生物相容性研究的设想, 借助分子生物学手段从分子水平研究生物材料对细胞行为的影响, 进而阐明生物材料对细胞作用的机制[1]。

细胞毒性试验是生物材料细胞生物相容性评价最常用的方法, 细胞毒性评价方法种类繁多, GB/T16886标准中按照材料与细胞的接触方式, 分为浸提液法 (主要是MTT试验法) 、直接接触法、分子滤过法和琼脂覆盖法。另有按照不同的生物学终点即不同评价指标进行分类的方法, 如细胞形态学、细胞膜效应、细胞代谢活性、细胞增殖率等评价方法。近几年也不断涌现出新的细胞毒性试验评价方法, 如细胞周期、细胞凋亡和细胞增殖相关蛋白检测等。不同生物材料的细胞毒性机制往往不同, 选择多生物学终点评价方法可以初步探讨材料细胞毒性的机制, 同时综合运用近几年发展迅速的分子生物学方法可以更进一步明确材料的毒性机理。本文主要就常用的评价指标和评价方法及应用进展作一综述, 可为研究者在细胞生物相容性的方法选择上提供参考。

2. 传统的多生物学终点细胞毒性评价方法

2.1 细胞形态学评价

一种发展最早的定性细胞损伤检测方法, 材料导致细胞损伤从而发生形态学的改变, 通过显微镜下观察到变圆或裂解细胞所占的百分比来估算细胞毒性级别。目测细胞毒性试验方无法定量细胞毒性大小, 但2008年Sujata[2]等对显微镜下观察细胞形态毒性的定性判定方法与MTT法等定量细胞毒性判定法进行了比较, 研究得出Pearson相关系数为0.9, 说明二者具有良好的相关性。此外, 由于该方法可直观地观察到材料细胞毒性的大小, 所以目前仍被广泛用于生物材料细胞毒性的评价。

2.2 细胞膜效应评价

(1) 中性红摄取试验 (neutral red uptake, NRU)

检测原理是未受损的细胞可摄取中性红染料并将其蓄积在溶酶体内, 用中性红染液洗脱剂 (乙醇或乙酸) 溶解中性红, 并通过酶标仪检测定量中性红, 活细胞摄入中性红的水平与活细胞的数量成正比。Borenfreund等[3]根据这一特性建立了中性摄取试验法, 并对几种金属材料的细胞毒性进行了评价, 认为中性红摄取试验是细胞毒评价的快速评价方法。国际标准ISO 10993-5:2009已收录该检测方法及具体的操作步骤。 (2) 乳酸脱氢酶释放法 (LDH释放法)

乳酸脱氢酶 (LDH) 是一种细胞胞浆内酶, 正常时仅存在于细胞内, 当细胞受到损伤裂解时即释放到细胞外, 所以培养液中该酶活性与被裂解的细胞数量成正比。LDH释放法只需测定培养后上清液的LDH活性, 操作简单, 客观性好并克服了形态学法的主要缺点。此外, 由于LDH是一种糖醇解酶, 广泛存在于各种细胞中, 这种酶仅在靶细胞变性时释放出胞外, 易检测, 无标记过程, 不存在防护问题, 自发释放率也小[5]。Issa等[6]采用MTT法和LDH释放法检测松香复合物 (resin composite monomers) 释放出的单体的毒性大小, 结果表明LDH释放法较MTT法敏感, 但二者均呈现了相似的细胞毒性等级。

2.3 细胞代谢活性评价

目前, 以线粒体琥珀酸脱氢酶作为生物学终点的评价方法应用最广泛。线粒体病变被认为是表示细胞受损伤最灵敏的指征之一, 所以可以十分灵敏地反映出材料对细胞造成的毒性损害程度。

(1) MTT试验

活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒 (Formazan) 并沉积在细胞中, 而死细胞无此功能。该试验过程简便, 自动化程度高, 无需复杂、昂贵的仪器, 已是目前应用最广泛的细胞毒性评价方法之一。但是在测定过程中产生不溶于水的结晶产物, 需要用DMSO溶解后才能测定光吸收值, 若结晶物溶解不完全, 会影响测定结果, 所以MTT试验法重复性略差。

(2) XTT试验

在MTT试验法的基础上发展了XTT试验法。XTT是一种与MTT类似的四唑氮衍生物, 为线粒体脱氢酶的作用底物, 可被活细胞还原形成水溶性的棕黄色的甲臜产物, 与电子耦合剂如硫酸酚嗪甲酯 (PMS) 共同使用形成甲臜产物, 该甲臜属于水溶性产物, 其生成量与活细胞数量成正相关。Scudiero等[7]首次采用XTT体外细胞增殖和药敏检测, 所得出的细胞生长曲线与MTT法检测结果相似。Roehm等[8]的实验结果显示XTT法产生的甲臜多于MTT法, 且实验时间短、步骤简便, 认为XTT比色法优于MTT法。XTT已广泛用于生物材料的相容性评价[9,10]。此外, 与XTT类似的四唑氮衍生物还有MTS、WST-1, 它们经活细胞线粒体脱氢酶转化亦形成水溶性有色物质, 可直接进行比色, 从而减少了实验操作误差。由于该法较MTT法具有明显的优点, 已被纳入国际标准ISO 10993-5:2009中, 但实验成本较MTT法高。

2.4 细胞增殖率评价

观察材料或材料浸提液与细胞接触后细胞

2.5 DNA合成率检测

通过直接测定进行有丝分裂的细胞数来评价细胞的增殖能力, 主要有5-溴脱氧尿嘧啶核苷 (Brdu) 渗入法和胸腺嘧啶核苷 (3H-Td R) 渗入法, 3H-Td R渗入法因同位素3H具有放射性污染、操作复杂等缺点, 没有得到广泛的应用。5-溴脱氧核苷尿嘧啶为胸腺嘧啶的衍生物, 在DNA合成期 (S期) 可代替胸腺嘧啶而被摄入合成DNA, 测定结合了荧光燃料的抗Brd U单克隆抗体得出Brdu的摄入量, 通过流式细胞仪或细胞酶联反应测定带有标记DNA的细胞所占比率, 可以反映与材料接触后的细胞的增殖能力。Dekker[13]等对MTT法、蛋白质含量检测法及5-溴脱氧尿嘧啶核苷 (Brdu) 渗入法三种定量检测方法进行比较, 结果发现虽然5-溴脱氧尿嘧啶核苷 (Brdu) 渗入法是最敏感的方法, 但重复性略差。

3. 细胞毒性评价方法的补充

3.1 细胞周期的检测

生长速度和增殖率的改变, 主要有克隆形成试验。克隆形成试验是检测与生物材料作用后的细胞的克隆形成能力, 用克隆形成率 (实验组的克隆数/对照组克隆数) 评价材料的细胞毒性, 最早由Tuchiya[16]等研究者提出。Kotoura等[12]在1985年用克隆形成试验法对两种金属 (钛和镍) 、两种陶瓷 (氧化铝陶瓷和磷酸钙) 及两种聚合物 (高密度聚乙烯和聚氯乙烯) 进行了细胞毒评价, 结果发现克隆形成试验可以用于毒性材料的筛选。Tuchiya等[11]选用分子滤过法、琼脂覆盖法、中性红摄取法和克隆形成试验 (包括直接接触法和浸提液法) 对两参照样品 (ZDEC-PU和ZDBC-PU) 的毒性进行了检测, 结果发现克隆形成试验 (直接接触法) 较其他几种方法敏感, 并能检测出微弱的细胞毒性。由于该方法的敏感性高, 已收录在国际标准ISO 10993-5:2009中。

近些年通过检测细胞周期来评价生物材料细胞毒性的研究报道日趋增多。细胞周期检测需借助流式细胞仪技术 (FCM) , 其利用鞘流原理, 使被荧光标记的单个悬浮细胞排成单列, 按重力方向流动。细胞被激光照射后发射荧光, 检测器可逐个对细胞的荧光强度进行测定, FCM对细胞测定能力是30万~60万个细胞/分钟, 同时可对细胞的核酸、蛋白质、酶、细胞周期分布等多种参数进行测定。该技术在材料的生物相容性评价中已有着广泛的应用价值。1998年, MA[14]等用流式细胞仪技术评价羟基磷灰石 (HA) 复合材料的生物相容性, 发现细胞形态学观察法未观察到细胞毒性, 但FCM分析得出HA的组成成分会影响细胞周期。戴建国[25]等人用流式细胞仪检测羟基磷灰石浸提液对L929细胞生长周期及凋亡的影响, 进而评价其生物相容性, 并期望探讨将细胞周期检测作为生物材料细胞生物相容性的重要补充。Reza等[16]提出FCM可以作为牙科材料理想且实用的细胞毒性评价方法。Zhang等[17]采用了MTT法、FCM和RT-PCR三种方法对五种口腔修复材料进行了细胞毒评价, 结果显示FCM和RT-PCR两种方法更加敏感, 并建议作为传统细胞毒评价方法的重要补充。

3.2 细胞增殖相关蛋白检测

Ki-67是一种与细胞周期相关的增殖细胞核抗原, Ki-67表达于所有的增殖细胞的细胞核内, 是检测细胞增殖的标志性核抗原。Ki-67表达于细胞周期的G1、S1和G2期而在G0期无表达, 2000年klein等[18]对将Ki-67蛋白含量作为细胞增殖评价方法进行了研究, 并与传统的细胞毒评价方法进行了对比, 他认为ELISA法检测Ki-67蛋白含量的方法是一种快速可靠、无放射污染的细胞增殖率评价的新方法, 并建议作为国际标准ISO 10993-5细胞毒性评价的补充方法。

3.3热休克蛋白检测

热休克蛋白含量检测是含汞牙科材料细胞毒性研究的一种评价方法。热休克蛋白 (heat shock protein, HSP) 与细胞间反应密切相关, 是细胞反应的一个标志性分子, 也是公认的在多种生物过程中起作用的重要蛋白质[19]。细胞在受到外界刺激时, 热休克蛋白参与细胞自我保护和细胞损伤的修复。Oshima等1997年提出热休克蛋白的检测可以作为牙科材料细胞毒评价新方法的可能性[20], 随后他又采用热休克蛋白 (HSP70) m RNA含量检测法对含汞牙科材料进行了毒性评价, 提出热休克蛋白 (HSP70) 含量检测可以作为含汞牙科材料的细胞毒评价方法, 且较传统的中性红比色法敏感[21]。

4.细胞毒性机制研究及其研究方法

事实上如果生物材料对机体的影响已经在整体水平和细胞水平上表现出来, 那么在分子水平的基因表达方面势必已经造成影响, 并且会极灵敏地反映出来。所以借助分子生物学等研究方法可以从分子水平上了解材料与细胞相互作用的机制。目前常用的研究方法包括流式细胞仪技术、细胞原位杂交法、逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 和DNA微阵列技术等。如Gu等[22]对丝素纤维与外周神经组织的体外生物相容性进行了研究, MTT法评价丝素纤维对细胞活力的改变, 流式

细胞仪技术评估细胞的增殖能力, RT-PCR法检测丝素纤维对雪旺氏细胞神经生长因子 (NGF) 和脑源性神经营养因子 (BDNF) m RNA的含量, 综合评价出丝素纤维与外周神经组织的体外生物相容性良好。宁丽等[23]采用细胞原位杂交试验观察医用硅橡胶对体外原代培养的成骨细胞骨桥蛋白 (osteopontin) 的m RNA基因表达的影响, 结果显示无毒性的硅橡胶不影响成骨细胞骨桥蛋白m RNA基因表达, 有细胞毒性的硅橡胶则抑制骨桥蛋白m RNA在成骨细胞中的表达。吕晓迎等[24]采用MTT法和基因表达图谱分析法对镍离子细胞毒性及毒性机制进行了研究。章非敏等[25]着重研究口腔材料生物相容性评价的新方法, 利用流式细胞仪技术和RT-PCR法对5种牙体修复材

5.结语

综上所述, 评价生物材料的体外细胞生物相容性试验方法较多, 亦各有其特点。各试验方法之间虽然存在一定的相关性, 但是很难达到完全一致性。众多研究表明, 不同细胞毒性评价方法对不同生物材料的敏感程度不同, 原因可能在于不同的化学物质其毒理作用机制不同, 而立足于不同生物学终点的评价方法显示出了不同的敏感度。2005年Weyermann等[26]对MTT法、LDH法和NUR试验三种试验方法进行了比较, 并研究其毒性机制, 结果发现LDH试验对于细胞膜料的细胞毒性和毒性机理进行了初步的探讨。综合以上研究, 生物材料细胞毒性机制层面的研究, 为从分子水平上评价材料的生物相容性提供了实验依据, 也是常规细胞毒性评价的重要补充。

生物质材料玉米秸秆的用途 篇9

生物质材料玉米秸秆可以通过还田的方式被直接利用, 是被全球普遍重视的增产措施。玉米通过收割机粉碎后, 埋入土地, 可以提高土壤有机质含量, 增加孔隙度, 有利于微生物和作物根系的生长, 有效改良土壤质量, 避免秸秆燃烧产生的空气污染。秸秆还田作用明显, 可增产5%以上, 在具体的实践过程中, 必须采取合理的还田措施, 否则会造成负面影响, 由于菌种不平衡给作物带来危害。

二、传统用途

玉米秸秆的传统用途包括用作饲料、肥料、建房、养蓄积肥等, 将玉米芯、秸秆磨碎, 或者用粉碎机粉碎, 在开水中泡1~2天, 再将其进行研磨, 磨好的粉末加水煮熟, 凉了以后可以作为饲料。在研磨之前, 可以先将材料炒熟, 炒熟之后的饲料芳香四溢, 有利于下一步的喂食, 有助于猪对饲料的消化。玉米秸秆含有糖、氨基酸等多种丰富的营养成分, 发酵可提高玉米秸秆的营养价值, 使饲料的味道更佳, 原材料添加植物茎叶碾碎后, 以4∶1的比例加入酒曲, 再加入水, 搅拌均匀后在缸内压紧, 密封缸口, 搁置半个月, 然后打开密封缸。喂猪的饲料若有剩余, 可以埋在具有一定深度的地下, 玉米秸秆中具有三成以上的碳水化合物、2%~4%的蛋白质、0.5%~1%的脂肪, 经过一段时间的发酵, 饲料可以转化为植物所需要的肥料, 有利于棉花、小麦幼苗的生长, 并且可以通过处理后培养食用菌。

三、作为工业用料

在目前的房地产开发项目中, 板块成为其中最大的因素, 被广泛利用于家具的各个方面。秸秆是纤维类植物, 是高效长远的轻工、纺织、建材原料, 经过加工后可以生产节能环保的新型墙体板材, 提供耐高温、寿命长、隔音好的建材材料, 可代替砖、木板、瓷砖, 被广泛应用到建筑行业。利用秸秆进行加工后的材料重量远比红砖轻, 具有安装便利的优点, 来源充足, 加上我国政策上的支持, 具有可观的发展空间。

四、秸秆发电

秸秆是一种可再生能源, 在目前资源紧张的情况下, 秸秆发电具有可持续的发展前景。秸秆的热值高达5000 K/kg, 相当于标准煤产生的一半热量, 其中麦秸秆、玉米秸秆的发热量在农作物秸秆中最小, 低位发热量也有14.4 MJ/kg, 相当于0.492 kg标准煤。使用秸秆发电, 可降低煤碳消耗。

秸秆发电已经在国际上得到广泛应用。从2004年起, 我国各地开始建立秸秆发电站, 我国秸秆发电迈出实质性步伐。大力发展秸秆发电, 不仅可以减少由于在田间地头大量焚烧、废弃所造成的污染, 变废为宝, 化害为利, 而且对解决“三农”问题, 促进当地经济发展具有重要作用。根据相关数据分析, 消耗玉米秸秆20万t, 可为当地农民带来五千多万元的收入。在减少资源浪费的同时, 促进当地富余劳动力就业。

我国对秸秆发电实行优惠电价政策, 上网电价高出燃煤发电0.25元/k W·h, 就可以享受税收减免等一系列政策。随着我国有关配套政策的不断完善, 以及秸秆发电技术的不断进步和原料的收储运体系的形成, 我国秸秆发电产业必将取得更快发展, 发挥社会效益的同时, 还会带来一定的经济效益, 为建设社会主义新农村做出应有的贡献。

五、秸秆燃料气化

近年来, 我国大力提倡秸秆燃料气化, 主要包括生产沼泽和秸秆气化两种方式, 生产的沼气充当燃料, 缓解目前农村电力、燃料紧张的局面, 节约开支。秸秆燃料气化主要原理是利用机械装备将秸秆进行缺氧燃烧, 这个过程是一种物质热解气化技术, 这样可以将玉米秸秆的原料粉碎, 然后送进气化炉加热, 到300℃时再进行热解反应, 生成以二氧化碳和氢气为主的可燃性气体, 燃气通过过滤后, 经通风口送入储气柜, 最后送到使用者的地方。通过这样的化学反应, 将秸秆中的有机质转换为可燃气体, 经过冷却、净化后, 送达燃气灶的一个过程, 秸秆燃料气化集中解决了家庭供气问题, 这种燃料的用气成本与烧燃煤的费用相当, 但是比使用液化气便宜很多, 大大改善农村卫生面貌, 提高农民的生活质量。目前, 很多地方利用气化炉得到安全优质的燃气, 具有操作简单、技术可靠、成本低廉的优点, 适合推广应用。

摘要：我国是一个农业大国, 玉米秸秆资源丰富, 随着科学技术不断进步, 农业机械化水平随之相应提高, 玉米秸秆作为生物质材料被开发出越来越多的用途, 除了作为猪饲料、肥料, 还可以作为工业用料, 甚至可以用作发电、转化成其他生物资源等, 人们不断地将玉米秸秆变废为宝, 使生物质材料玉米秸秆发挥能源的最大效益。

关键词：秸秆,生物质材料,用途

参考文献

[1]李寿强.稻田秸秆覆盖还田技术模式及应用价值探讨[J].内蒙古农业科技, 2004.

[2]冯玉苗.秸秆还田作用[J].现代园艺, 2009.

[3]陈芹.秸秆还田技术探讨[J].现代农业科技, 2009.

生物质能发电原材料行情看涨 篇10

生物质能发电并没有较高端的技术, 进入技术门槛并不算高, 关键是秸秆这一原材料出现了供需不均的情况。

许多企业竞相进入该行业, 选址点均在秸秆产地较多的村镇。如此, 便形成了一个村镇产秸秆, 多家企业需求的局面。

生物医药材料 篇11

【摘要】目的：通过研究吸收性止血生物材料（PS）的体外促凝作用，以初步确定其市场开发价值。方法：本试验通过制备家兔心脏抗凝血，在平皿中央滴加抗凝血，加CaCl2搅匀后立即撒上0g、0.025 g、0.05 g和0.1 g PS，测定作用0 min、5 min、10 min、20 min、30 min、40 min、50 min后的凝血的洗液在541 nm处的OD值，并计算各个值与0 min时的比值（%）。结果：0.05 g PS的全凝时间为10 min，0.1 g PS的全凝时间为5 min。随着PS剂量的增大，凝血程度越大，且具有显著性差异（P<0.05）。结论：吸收性止血生物材料在体外有较强的促凝作用，其凝血作用具有剂量依赖性。

【关键词】吸收性止血生物材料；多聚糖；体外凝血

【中图分类号】R475.3+2【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）02-0051-01

吸收性止血生物材料，是来源于马铃薯的一种纯化的植物淀粉，经特殊工艺制成的微孔球状多聚糖。相关研究表明[1-2]，类似结构的生物材料均可通过强大的吸水性和吸附凝血成分的效应加速内源性凝血过程，适用于外科手术中对毛细血管、静脉和动脉血管进行止血。

1材料

1.1供试品吸收性止血生物材料（PS），批号20110718，规格1 g/支，白色粉末，在显微镜下呈微孔多聚糖的颗粒，呈圆形或卵圆形，由江苏天麟生物医药科技有限公司提供。

1.2主要试剂柠檬酸三钠，批号F20070110，国药集团化学试剂有限公司；无水氯化钙，批号1202082，西陇化工股份有限公司。

1.3主要仪器分光光度计，型号UV-2000，尤尼柯（上海）仪器有限公司；超净水机，型号F3JN77433，Millipore中国公司；电子天平，型号BS124S，赛多利斯科学仪器有限公司。

2方法

家兔心脏采血9mL，加8.5%柠檬酸三钠溶液1mL，混匀制成兔抗凝血备用。取平皿28个，在平皿中央分别滴加兔抗凝血0.1mL，其中阴性对照组加0.05mL 0.1mol/L的CaCl2，搅匀后立即计时。供试品组同样加CaCl2，搅匀后立即均匀地撒上PS（0.025g、0.05g或0.1g），计时。

分别于0、5、10、20、30、40、50min用量筒取30mL超纯水缓慢冲洗平皿，洗液放置30min后于541nm处测定OD值。本试验设定0min时的OD值为100%，当某一时间的OD值小于0min的OD值的80%时为初凝时间，OD值小于0min的OD值的20%时为全凝时间。试验重复3次，取平均值。数据进行方差分析，各组间进行Tukey's多重比较。

3结果与讨论

由表1可见，从5min到50min，随着PS剂量的增大，凝血程度越大，且具有显著性差异（P<0.05）。但是从20min起，低剂量组的效果与阴性对照组无显著性差异，而中剂量组和高剂量组与阴性对照组相比一直有显著的差异，显示了较强的促凝效果。图1更为直观地说明了以上结果。PS0.025g的凝血作用是阴性对照组的5倍以上，PS0.05g的凝血作用是阴性对照组的10倍以上。

4结论

该体外凝血试验说明，吸收性止血生物材料在体外有较强的促凝血作用，其凝血作用具有一定的剂量依赖性，以PS0.1g效果最好，5min内迅速促进血液凝结，具有良好的市场开发前景。

参考文献

[1]王玉挺，宋祖军，王伟，等.多聚糖止血颗粒对兔股动脉出血的止血效果观察[J].现代生物医学进展，2011，11（10）：1855-1857.

[2]王白石，杨红岩，晏晓青，等.微孔多聚糖材料用于体表创腔止血效果评价[J].医疗卫生装备， 2012， 33（4）： 80-81.

例谈高中生物实验材料的替代问题 篇12

一、还原糖鉴定实验的替代材料

1. 原材料的不足:

(1) 在还原糖鉴定实验中, 教材上选的材料是苹果和梨, 苹果去皮后在空气中容易氧化, 提取液为土黄色, 不利于观察颜色变化。 (2) 教材要求还原糖实验反应在水浴中进行, 而使用酒精灯加热速度慢, 浪费时间和能源, 又影响实验进度。

2. 替代材料:

用白葡萄、紫葡萄 (果肉是无色) 、白萝卜等作为苹果和梨的替代材料。

3. 替代材料的优点:

(1) 取材容易、不用研磨。用白葡萄、紫葡萄 (果肉是无色) 做实验材料, 不用研磨, 果汁很容易挤出来, 也不用过滤, 将葡萄汁稀释一倍后即可鉴定。 (2) 鉴定不用加热。用葡萄做实验材料在鉴定时加入斐林试剂后水浴, 不用加热就会出现砖红色的沉淀, 实验效果很好。

二、细胞质流动实验的替代材料

1. 原材料的不足:

教材中选择的材料是黑藻, 但我校所在地难以找到黑藻。

2. 替代材料:

有一种叫苦草的水草是做观察细胞质流动实验的好材料。苦草又名扁担草、面条草, 属单子叶植物纲水鳖科沉水植物, 无茎, 叶片狭长呈带型, 长可达2m, 宽5～10cm, 叶片较薄, 细胞层数不多, 生活在淡水中, 在我国各地的池沼、湖泊、河流和溪沟中很常见。

3. 替代材料的优点:

苦草在水中生长, 叶较薄, 透光性好。实验时取一小段稍嫩的苦草叶片, 置于载玻片中央的水滴中, 盖上盖玻片即成临时装片, 具有取材容易、制片简单、现象明显等优点。

三、观察植物细胞的质壁分离和复原实验的替代材料

1. 原材料的不足:

教材选择的实验材料为紫色洋葱鳞片叶, 若撕取的洋葱表皮厚薄不均, 细胞重叠, 就不易得到单层细胞, 有的学生甚至根本就不会撕取紫色洋葱的表皮细胞。

2. 替代材料:

紫甘蓝叶、紫红色茎秆的马齿苋、虎耳草叶片。

3. 替代材料的优点:

较易得到单层细胞, 材料易得, 便于操作。

四、有丝分裂实验的替代材料

1. 原材料的不足:

教材提供的材料是洋葱根尖。但刚收获的洋葱处于休眠状态很难生根, 往年收下的洋葱则要剥去老皮削去老根, 连续培养2～3天, 非常麻烦, 洋葱根尖细胞分裂旺盛的时期在中午10时至14时, 取材时间有限。

2. 替代材料:

用大蒜或葱代替洋葱, 把若干大蒜串在一起, 放在清水上培养。

3. 替代材料的优点:

在同等条件下, 大蒜比洋葱生根快且生根多;大蒜根尖生长细胞在9点左右, 14点左右分裂旺盛, 取材时间长;大蒜根尖细胞很容易被压散, 细胞排列整齐且界限明显, 便于观察。

五、D N A的粗提取与鉴定实验的替代材料

1. 原材料的不足:

课本推荐的实验材料是鸡血, 材料费用高, 实验药品较多, 步骤繁琐, 一堂课的时间内很难完成实验。

2. 替代材料:

选用植物组织材料如洋葱、香蕉、花菜、野白菊等材料均可, 优选洋葱、香蕉。方法步骤介绍如下: (1) 制取洋葱 (香蕉) 研磨液。称10g洋葱 (5cm长的去皮香蕉) , 加水30ml和0.5gNaCl充分研磨, 再用两层纱布过滤, 存滤液于广口瓶中。 (2) 粗提取DNA。向广口瓶中加入2～3汤勺洗涤精 (洗涤精中含有十二烷基磺酸钠, 具有使蛋白质变性与DNA分离的作用) , 按一定的方向轻摇动5分钟;沿玻璃棒从瓶壁缓慢加入50ml浓度为95%的冷却酒精, 静置5分钟后用玻璃棒缓缓卷起上层漂浮的DNA提取物, 放入试管中备用。最后用课本上的方法鉴别。

3. 替代材料的优点:

取材方便, 大大降低实验成本;实验老师课前的准备时间由原来的2天缩短到半天, 不仅简化了过程, 而且保证了取材新鲜;实验操作简单, 缩短了操作时间, 使大部分学生可以在一节课的时间内完成实验;实验成功率提高了3倍, 90%以上的学生可成功地提取到DNA;减少了由于鸡血的使用而带来的禽流感等病毒的传播, 减少了污染。