生物医用金属材料（通用9篇）
生物医用金属材料 篇1
0 引言
生物医用材料是指用于和生物系统结合, 治疗或替换生物机体中的组织器官或增进其功能的材料[1]。生物医用纳米材料是由纳米技术和生物医用材料交叉、融合的全新领域, 体现在纳米级药物、纳米表面特性置换物、纳米级微小检测仪器等方面[2,3,4,5,6]。它的纳米结构使其具有独特性能, 如生化相容性、磁引导靶向性、耐持久磨损性等, 如此多的优越性引起了人们的高度关注。美国、日本、欧盟等国家非常重视生物医用纳米材料的研究, 制定了相关战略和计划。我国也制定了相关的计划, 如在《国家中长期科学和技术发展规划纲要 (2006-2020年) 》的优先主题中指出重点研究纳米生物药物释放系统和组织工程等技术, 开发人体组织器官替代等新型生物医用材料, 以大力推动我国生物医用材料的发展[7]。
为了全面了解世界生物医用纳米材料领域的技术发展趋势及我国在该领域的处境和地位, 在科技文献和专家咨询的基础上, 结合innography专利数据库, 对该技术的总体发展趋势、国家/地区分布、主要专利权人、热点技术领域等进行了分析并给出建议, 使相关的研究机构从全球把握该技术领域的发展趋势, 突破核心技术, 为专利布局及市场战略的制定提供参考, 以期促进我国生物医用纳米材料的行业发展。
1 研究方法和数据来源
本文数据来源于innography专利信息检索和分析平台, 通过此平台可以获取90多个国家的同族专利、法律状态及专利原文。此次分析以分类号和主题词的组合方式进行检索, 检索式:@ (abstract, claims, title) ( (nanometer or nm or nano) and (“bio-medical”or“medical applications”or“biologic and biomedical application”or“drug delivery”or“drug carrier”or“drug deliver”or assembly or“biometric recognition”or“biometric identification”or“biological recognitionor”or toxicology) ) @* (ipc_a61k047 or ipc_a61k008 or IPC_a61l027 or IPC_c01b025 or ipc_c23c014 or ipc_c08j003 or ipc_a61l033 or ipc_a61l031 or ipc_a61l015 or ipc_a61k035 or IPC_c08h001 or ipc_c08f002 or ipc_c09k011 or IPC_c09c001 or ipc_c04b035 or ipc_c01b031) , 将检索结果进行同族扩增后共检索到专利12672件, 之后用 (kind_code_a or kind_code_a1 or kind_code_a2 or kind_code_y or kind_code_u) 筛选出专利申请量为8099件 (数据检索日期为2014年7月10日) 。以下主要对生物医用纳米材料技术的总体发展趋势、国家/地区分布、主要专利权人、热点技术领域及核心专利等进行分析。
2 专利数据分析
2.1 总体发展趋势分析
2.1.1 专利数量年度分布
如图1可见生物医用纳米材料的专利数量在1996年以前, 专利数量在100件以下, 1996-2003年之间一直呈现上升趋势, 2003之后基本处于平稳状态。从年度专利申请总量分析, 该领域专利在2003年以前申请量基本在300件以下, 2003年 (包括2003) 后基本都在500-700范围之内, 此阶段专利数量虽然增长幅度不明显, 但仍有较高的专利数量, 说明该领域的研究不断趋向成熟。
2.1.2 技术生命周期分析
一种技术的生命周期通常由萌芽 (产生) 、成长 (发展) 、成熟、瓶颈 (衰退) 几个阶段构成。通过分析一种技术领域几十年中的专利申请趋势, 可以分析该技术处于生命周期的何种阶段, 可为研发、生产、投资等决策提供参考。根据生物医用纳米材料技术生命周期图2, 结合生物医用纳米材料专利数量年度分布, 1996年以前为生物医用纳米材料专利技术的萌芽阶段;1996-2003为生物医用纳米材料技术的快速成长期;从2003年起, 生物医用纳米材料技术开始进入相对成熟阶段。
2.1.3 专利技术布局
国家专利分类号 (IPC) 包含了专利的技术信息, 通过对生物医用纳米材料专利进行基于IPC的统计分析, 可以识别生物医用纳米材料专利主要涉及的技术领域和技术重点。由图3可知, 在生物医用纳米材料领域, 包含专利数量最多的是A61K 09/000, 约占专利总量的1/3, 其技术主题是以特殊物理形状为特征的医药配制品。排第二位的是A61K047/000, 占专利总量的11.8%, 其技术主题是以非有效成分为特征的医用配制品, 如载体、惰性添加剂。其次是C01B031/000和A61L027/000, 所占比例分别为7.8%、6.5%, 技术主题分别为碳与其化合物和假体材料或假体被覆材料, 其余分类号专利所占的比例均低于5%。
2.2 主要专利受理国家/地区/组织分析
2.2.1 专利受理量国家/地区/组织排名
专利申请的同族专利国家/地区/组织信息, 反映了其他国家/地区/组织对该国家/地区/组织市场的重视程度。受理量排前10位国家/国际组织如图4所示。其中, 美国的专利受理量远远超过其他国家, 占该领域专利总量的46%;中国的专利受理量排在第二位, 约占专利总量的20%;排在第3-10位的分别是日本、德国、法国、南韩、英国、EPO、瑞士、加拿大, 申请量均在10%以下。
2.2.2重要国家/地区/组织的专利技术布局
图5给出了主要国家/地区/组织在生物医用纳米材料专利技术的整体布局和能力优势, 从中可以看出, 除法国、南韩外, 各国的研究技术领域有相似的布局, 重点都是集中在特殊物理形状的医药配制品和以非有效成分为特征的医用配制品这两个领域, 各国这两个领域的专利申请量所占比例都很高, 与总体IPC布局一直, 说明这两个领域已引起了各国广泛的关注;法国专利的研究重点在化妆品或梳妆用配制品这个领域;而南韩专利的研究重点在体内试验配制品这个领域。
2.3 专利权人分析
专利气泡图是Innography的一个标志性功能, 通过气泡分析图分析该领域的各竞争者的技术差距情况 (气泡分析图是直观体现专利权人之间技术差距与实力对比的分布图。图中气泡大小代表专利多少, 横坐标越大说明其专利技术性越强, 纵坐标越大说明专利权人实力越强) 。由图6可知赖斯大学的气泡最大, 说明其专利数量最多, 且赖斯大学的气泡最靠右, 说明它在生物医用纳米材料领域的专利技术性最强;3m company的气泡大但居中, 说明该公司虽然专利数量多, 但综合实力并不强;其它气泡如麻省理工学院、加利福利亚大学和德克萨斯大学距离赖斯大学的气泡较近且很集中, 说明除了赖斯大学一家独大外, 其它如麻省理工学院、加利福利亚大学、3m公司等都是该领域的主要竞争者, 在该领域技术差距较小且竞争激烈。
图7为中国专利权人气泡分析, 由图6可知, 复旦大学的气泡最大且最靠右, 说明其专利数量最多且专利技术最强;其次是南开大学的气泡最靠上, 说明国内专利权人实力最强的是南开大学;其它专利气泡图多有重叠, 表明我国专利权人除复旦大学、南开大学外, 相互之间的综合实力差异并不明显, 浙江、同济、北京化工、上海、上海交通和天津大学在该领域的专利技术和实力接近。
2.4 热点技术领域分析
文本聚类根据文档的某种联系或相关性对文档集合进行有效的组织、摘要和导航, 方便人们从文档集中发现相关的信息, 找到专利研究的核心领域。根据图8的结果显示, 生物医用纳米材料的专利技术研究主要分为六个领域:药物输送 (drug delivery) 、复合材料 (composite material) 、纳米颗粒 (nano particle) 、碳纳米管 (carbon nano tube) 、涂层 (layer) 和自组装 (self assembly) , 主要集中在药物输送 (drug delivery) 、复合材料 (composite material) 、纳米颗粒 (nano particle) 这三个领域, 与IPC分类的研究热点基本一致。
3 结论与建议
3.1 结论
(1) 可见生物医用纳米材料的专利数量在2002年之前呈上升趋势, 2002后专利数量处于平稳状态。通过分析其专利技术布局可知, 其技术主题是以特殊物理形状的医药配制品和非有效成分为特征的医用配制剂为主。从文本聚类来看, 生物医用纳米材料的专利技术研究主要分为药物输送、复合材料、纳米颗粒、碳纳米管、涂层和自组装6个领域, 与主IPC分类的研究热点基本一致。
(2) 从专利受理量国家/地区/组织排名来看, 美国的专利受理量排在第一, 占该领域专利总量的46%;中国受理量排在第二位, 其次分别是日本、德国、法国、南韩等国家, 表明中国已经成为生物医用纳米材料全球最重要的竞争体之一。
(3) 从国内外专利权人分析来看, 除了赖斯大学外, 其它如麻省理工学院、加利福利亚大学、3m公司等是该领域的主要竞争者, 可以看出该领域专利数量多且技术和总和实力最强的研究机构集中在美国;国内复旦大学专利数量最多且专利技术最强, 南开大学是实力最强的机构。
3.2 建议
经过近些年的发展, 我国在生物医用纳米材料应用领域已经有较大发展, 但是整体技术水平仍然相对落后。由于生物医用纳米材料技术被美国专利覆盖, 我国缺乏核心自主知识产权的技术支撑, 尚未全面掌握完整生物医用纳米材料的核心关键技术, 因此要加快核心关键技术的开发, 降低生产成本, 实现自主创新。
(1) 加强药物的输送和控制释放技术的研发, 利用纳米颗粒作为药物和基因输送载体, 可延长药物作用时间, 达到靶向输送目的, 增强药物效应, 减轻毒副反应, 并可提高药物的稳定性和建立新的给药途径。
(2) 加强纳米材料在医学检验诊断技术方面的研发, 纳米材料在生物检测诊断上已有很大的发展, 但随着分析与检测技术的优化, 要求研发具有更先进性能的纳米材料。
(3) 加强在组织引导再生与组织替代方面的纳米技术, 随着我国经济的发展, 对介入或植入体内的生物材料和人工器官需求量不断增加, 我们应在借鉴国外先进技术的基础上创新, 扩大国内产品的市场占有率。
(4) 研发生物安全性纳米材料, 生物纳米材料的安全性研究已引起一些国家的关注, 但研究还不够深入, 取得效果不明显。在全球瞩目安全问题的情况下, 纳米材料的安全性无疑成为当前的研究热点[8]。
(5) 国家和政府加强引导, 制定生物医用纳米材料的发展战略和目标, 设立生物医用纳米材料的重大专项及科研基金, 吸纳海外优秀科研人才回国, 带回最前沿的技术及先进的科研和管理理念。
参考文献
[1]李玉宝, 魏杰.纳米生物医用材料及其应用[J].中国医学科学院学报, 2002, 24 (2) :203-206.
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[5]张震威, 云志, 姜兴.纳米技术在生物医学方面的应用[J].常州大学学报:自然科学版, 2013, 25 (1) :82-87.
[6]毕红, 余乐乐, 宋梦.无机纳米载体在靶向药物输送中的应用研究进展[J].安徽大学学报:自然科学版, 2011, 35 (3) :1-8.
[7]中国政府门户网站.《国家中长期科学和技术发展规划纲要 (2006-2020年) 》[EB].2006年02月09日.http://www.gov.cn/jrzg/2006-02/09/content_183787.htm
[8]王莉娟, 丁文军.纳米毒理研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志, 2007, 21 (1) :77-80.
生物医用金属材料 篇2
学 院 化工学院
指导老师 乔红斌 专业班级 高091班 学生姓名 张如心 学 号 099034030
医用功能材料及应用
摘要：了解生物医用功能高分子材料近年来的应用研究及发展状况，综述国内外生物医用高分子材料的分类、特性及研究成果，展望对未来的生物医用高分子材料的发展趋势，通过介绍医用高分子材料在人工脏器、药剂及医疗器械方面的应用，以及我国近年来的研究情况和存在的问题,形成对生物医用功能高分子的认识和其重要性的认识。
关键词：功能高分子材料 生物医用高分子材料。
前言：现代医学的发展，对材料的性能提出了复杂而严格的多功能要求，这是大多数金属材料和无机材料难以满足的，而合成高分子材料与生物体（天然高分子）有着极其相似的化学结构，化学结构的相似决定了它们在性能上能够彼此接近从而可能用聚合物制作人工器官，作为人体器官的替代物。另外，除人工器官用材料之外，医药用高分子材料、临床检查诊断和治疗用高分子材料的开发研究也在积极地展开，它们被统称为医用高分子材料。
1.生物医用功能高分子
生物医用功能高分子材料主要以医疗为目的，用于与组织接触以形成功能的无生命材料。其被广泛地用来取代或恢复那些受创伤或退化的组织或器官的功能，从而达到治疗的目的。主要包括医用高分子材料(以修复、替代为主)、药用高分子材料(以药理疗效为主)。生物医用高分子材料融合了高分子化学和物理、高分子材料工艺学、药理学、病理学、解剖学和临床医学等方面的知识,还涉及许多工程学问题。由于其与人体的组织和器官接触，因此，医用高分子材料必须满足如下的基本要求：①在化学上是惰性的，会因为与体液接触而发生反应；②对人体组织不会引起炎症或异物反应；③不会致癌；④具有良好的血液相容性，不会在材料表面凝血；⑤长期植入体内，不会减小机械强度；⑥能经受必要的清洁消毒措施而不产生变形；⑦易于加工成需要的复杂形状。
2.医用高分子材料发展的4个阶段
第1阶段：时间大约是7千年前至19世纪中叶，是被动地使用天然高分子材料阶段。这一时期的高分子材料有，大漆及其制品、蚕丝及织物、麻、棉、羊皮、羊毛、纸、桐油等。
第2阶段：从19世纪中页到20世纪20年代，是对天然高分子材料进行化
学改性，从而研制新材料阶段。在这阶段中，人类首次研制出合成高分子材料(酚醛树脂)。这一时期的高分子材料有，硫化橡胶，赛璐珞(硝基纤维素脂)、硝基纤维素酯，人造丝、纤维素粘胶丝、酚醛树脂清漆和电木等。
第3阶段：20-世纪30年代至60年代，是人类大量研制新合成高分子材料阶段。在这一阶段，“高分子科学”概念已经诞生，大批高分子化学家投入到新聚合物的合成和新材料开发的研究领域。从而导致了至今天仍有重要意义的大批通用高分子材料的诞生。例如顺丁、丁苯、丁纳等合成橡胶的出现；尼龙66、聚酯(PET)、聚丙烯腈等合成纤维的出现；聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、有机硅、有机氟、杂环高分子等塑料和树脂的出现。
第4阶段：从20世纪60年代至今，是人类对高分子材料大普及、大扩展阶段。在这个阶段，人类对上述聚合物的使用更加合理，聚合物生产的价格更为低廉，从而使高分子材料渗透到国民经济及人类生活的各个方面，使高分子材料成为了人类社会继金属材料，无机材料之后的第3大材料。
3.医用高分子的现状
现代医学的进步已经越来越依赖于生物材料和器械的发展,没有医用材料的医学诊断和治疗在现代医学中几乎是不可想象的。目前全球大量用于医疗器械的生物医学材料主要有20 种,其中医用高分子12 种,金属4 种,陶瓷2 种,其他2 种。利用现有的生物医学材料已开发应用的医用植入体、人工器官等近300 种,主要包括:起搏器、心脏瓣膜、人工关节、骨板、骨螺钉、缝线、牙种植体,以及药物和生物活性物质控释载体等。近年来,西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以10 %～20 %的速度增长 ,而国内也以20 %左右的速度迅速增长。随着现代科学技术的发展,尤其是生物技术的重大突破,生物材料的应用将更加广泛,需求量也随之越来越大。生物医用高分子材料的发展,对于战胜危害人类的疾病,保障人民身体健康,探索人类生命奥秘具有重大意义。
4.生物医用高分子材料的种类
高分子生物材料随不同来源、应用目的、活体组织对材料的影响等可以分为多种类型。
生物医用高分子材料按性质可分为非降解和可生物降解两大类；按应用目的分为与血液接触的高分子材料、组织工程用高分子材料、药用高分子材料、医
药包装用高分子材料、医用粘合剂与缝合线；按材料来源可分为天然和人工合成两大类，下面我们就分别对这两种材料进行详细的论述。
4.1 天然生物材料
天然生物材料是指从自然界现有的动、植物体中提取的天然活性高分子，如从各种甲壳类、昆虫类动物体中提取的甲壳质壳聚糖纤维，从海藻植物中提取的海藻酸盐，从桑蚕体内分泌的蚕丝经再生制得的丝素纤维与丝素膜，以及由牛屈肌腱重新组构而成的骨胶原纤维[6]等。自然界广泛存在的天然生物材料仍有着人工材料无可比拟的优越性能。由于天然活性高分子来自生物体内且都具有很高的生物功能和很好的生物适应性，在保护伤口、加速创面愈方面具有强大的优势。例如：甲壳素又称几丁质（chitin），广泛存在于虾、蟹等甲壳动物及昆虫、藻类和细菌中，是世界上仅次于纤维素的第二大类天然高分子化合物。它是一种惰性多糖，用浓碱脱去乙酰基可转变成聚壳糖（chintosan）。甲壳素、聚壳糖及其衍生物具有良好的生物相容性和生物降解性。降解产物带有一定正电荷，能从血液中分离出血小板因子，增加血清中H-6水平，促进血小板聚集或凝血素系统，作为止血剂有促进伤口愈合，抑制伤口愈合中纤维增生，并促进组织生长的功能，对烧、烫伤有独特疗效。根据研究报道，由于天然高分子医用材料的独特临床效果，它的应用前景相当广阔。
4.2 合成生物材料
由于天然材料的有限，人们需要大量的生物材料来维持他们的健康。合成高分子材料因与人体器官组织的天然高分子有着极其相似的化学结构和物理性能，因而可以植入人体，部分或全部取代有关器官。因此，在现代医学领域得到了最为广泛的应用，成为现代医学的重要支柱材料。与天然生物材料相比，合成高分子材料具有优异的生物相容性，不会因与体液接触而产生排斥和致癌作用，在人体环境中的老化不明显。通过选用不同成分聚合物和添加剂，改变表面活性状态等方法可进一步改善其抗血栓性和耐久性，从而获得高度可靠和适当有机物功能响应的生物合成高分子材料。目前，使用于人体植入产品的高分子合成材料包括聚酰胺、环氧树脂、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乳酸、聚甲醛、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、聚醋酸乙烯酯、硅橡胶和硅凝胶等。应用场合涉及组织粘合、手术缝线、眼科材料(人工玻璃体、人工角膜和人工晶状体等)、软组织植入物(人工
心脏、人工肾、人工肝等)和人工管形器(人工器官、食道)等。合成医用高分子材料发展的第一阶段始于1937年，其特点是所用高分子材料都是已有的现成材料，如用丙烯酸甲酯制造义齿的牙床。第二阶段始于1953年，其标志是医用级有机硅橡胶的出现，随后又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及四种聚(醚一氨)酯心血管材料，从此进入了以分子工程研究为基础的发展时期。目前的研究焦点已经从寻找替代生物组织的合成材料转向研究一类具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料，这标志着生物医用高分子材料的发展进入了第三个阶段，其特点是这种材料一般由活体组织和人工材料有机结合而成，在分子设计上以促进周围组织细胞生长为预想功能，其关键在于诱使配合基和组织细胞表面的特殊位点发生作用以提高组织细胞的分裂和生长速度。
4.3 目前已开发并投入使用的医用高分子材料的原材料分类列于表
5．医用高分子材料的特性
除了作为材料在力学强度等方面的普遍要求之外，医用高分子材料的特殊要求可以综合
概括为以下４个方面：
1)生物功能性:因各种生物材料的用途而异,如:作为缓释药物时,药物的缓释性能就是其生物功能性。
2)生物相容性:可概括为材料和活体之间的相互关系,主要包括血液相容性和组织相容性。组织相容性主要指无毒性,无致癌性,无热原反应,无免疫排斥反应,不破坏邻近组织等。血液相容性一般指不引起凝血,不破坏红细胞,不破坏血小板,不改变血中蛋白,不扰乱电解质平衡。
3)化学稳定性: 耐生物老化性或可生物降解性。对于长期植入的医用高分子材料,生物稳定性要好;对于暂时植入的医用高分子材料,则要求在确定时间内降解为无毒的单体或片段,通过吸收、代谢过程排出体外。
4)生产加工性:首先,严格控制用于合成医用高分子材料的原料纯度,不能带入有害物质,重金属含量不能超标;其次,材料加工助剂必须符合医用标准;第三,对于体内应用的高分子材料,生产环境应当具有符合标准的洁净级别;第四,便于消毒灭菌(紫外灭菌、高压煮沸、环氧乙烷气体消毒和酒精消毒等)。
6．医用高分子材料的主要应用 6.1 硬组织相容性高分子材料
硬组织相容性高分子材料(如各种人工骨、人工关节、牙根等)是医学临床上应用量很大的一类产品,涉及医学临床的骨科、颌面外科、口腔科、颅脑外科和整形外科等多个专科,往往要求具有与替代组织类似的机械性能,同时能够与周围组织结合在一起。
6.2 软组织相容性高分子材料
软组织相容性高分子材料主要用于软组织的替代与修复,如隆鼻丰胸材料、人工肌肉(硅橡胶和涤纶织物)与韧带材料等。这类材料往往要求具有适当的强度和弹性以及软组织相容性,在发挥其功能的同时,不对邻近软组织(如肌肉、肌腱、皮肤、皮下等)产生不良影响,不引起严重的组织病变。
6.3 血液相容性高分子材料
血液相容性高分子材料在医用高分子材料的应用方面,有相当多的器件必须与血液接触,例如:各种体外循环系统、介入治疗系统、人工血管(聚对苯二甲酸乙二酯)和人工心瓣等人工脏器。血液相容性高分子材料必须不引起凝血、溶血等生理反应,与活性组织有良好的互相适应性。
6.4 高分子药物和药物控释高分子材料
高分子药物指带有高分子链的药物和具有药效的高分子,如:抗癌高分子药物(非靶向、靶向)、用于心血管疾病的高分子药物(治疗动脉硬化、抗血栓、凝血)、抗菌和抗病毒高分子药物(抗菌、抗病毒)、抗辐射高分子药物和高分子止血剂等。高分子材料制备药物控制释放制剂主要有两个目的:1)为了使药物以最小的剂量在特定部位产生治疗药效;2)优化药物释放速率以提高疗效,降低毒副作用。高分子控制释放体系包括时间控制缓释体系(如康泰克等,理想情形为零级释放)、部位控制缓释体系(靶向药物)和脉冲释放方式(智能药物)。.医用高分子材料的发展及展望
我国生物医学高分子研究起步较晚。自20世纪70年代末起，北京大学和南开大学从事这一领域的研究。“九五”期间由何炳林与卓仁禧主持的国家自然科学基金重大项目组织大批科研力量进行研究，在此领域取得了显著成绩。1998年“生物医学高分子”项目获教育部科技进步一等奖。我国现有医用高分子材料60多种，制品达400余种。早在1999年6月，科技部生物领域专家组就在南京和上海召开了“生物芯片技术”和“组织工程技术”研讨会，会议决定启动这2个研究项目，并作为该领域的重点课题。东南大学、清华大学、华中农业大学、上海第二医科大学、第一军医大学和华东理工大学等单位承担了这些课题，其某些研究成果已见报道。此外，中科院化学所等多所高校以及军事医学科学院等单位也分别在组织工程、药物控释等方面展开了研究工作，使我国对医用高分子材料的研究起到了重要进展。
近年来，美国、欧洲和日本对生物医用高分子材料的研究与开发突飞猛进，从人工器官到高效缓释高分子药物都取得了很多成果和巨大效益。现在美国商业化的生物技术是以医药品为主的。加拿大的生物技术的优势领域在医疗器材和制
药业。德国1997年投入生物技术研究与开发的总经费大约为33亿马克。生物技术是日本21世纪创新产业的主要技术领域之一。在“生物技术立国”的口号下，日本政府5年内投资2万亿日元，其中生物降解材料和药物生产商业化是其重点支持的领域。韩国制定了《韩国生物技术2000纲要》，在实施纲要的14年期间，政府和企业将投资巨款用于该项建设。
医用高分子材料要应用于生物体必须同时要满足生物功能性、生物相容性、化学稳定性和可加工性等严格的要求。生物医用材料的研究和发展方向主要包括以下几方面: 7.1 组织工程材料
组织工程是应用生命科学与工程的原理和方法构建一个生物装置,来维护、增进人体细胞和组织的生长,以恢复受损组织或器官的功能。其方法是: 将特定组织细胞“种植”于一种生物相容性良好、可被人体逐步降解吸收的生物材料上,形成细胞-生物材料复合物;生物材料为细胞的增长繁殖提供三维空间和营养代谢环境;随着材料的降解和细胞的繁殖,形成新的与自身功能和形态相适应的组织或器官。
7.2 生物医用纳米材料———药物控释材料及基因
治疗载体材料高分子药物控制释放体系不仅能提高药效,简化给药方式,大大降低药物的毒副作用,而且纳米靶向控制释放体系使药物在预定的部位,按设计的剂量,在需要的时间范围内,以一定的速度在体内缓慢释放,从而达到治疗某种疾病或调节生育的目的。目前,高分子纳米材料和脂质体是基因治疗的理想载体,它具有承载容量大、安全性能高的特点。
7.3 复合生物材料
作为硬组织修复材料的主体,复合生物材料受到广泛重视,它具有强度高、韧性好的特点,目前已广泛用于临床。通过具有不同性能材料的复合,可以达到“取长补短”的效果,可以效地解决材料的强度、韧性及生物相容性问题,是生物材料新品种开发的有效手段。根据使用方式不同,研究较多的是合金、碳纤维/ 高分子材料、无机材料(生物陶瓷、生物活性玻璃)、高分子材料的复合研究。
7.4 生物材料表面改性是永久性课题
材料表面改性是生物材料研究的永久性课题。如:在选用合成高分子材料制造人造器官时,可以用共聚的方法,把两种以上的高分子合成在一起,使材料分子中的亲水基团稀稀落落分布于各处,呈微观体均匀结构状态,这样可以大大提高抗血栓功能。
展望未来,高新技术的注入将极大地增强医用高分子材料产业的活力。常规医学材料的应用中所面临的人工关节失效的磨损碎屑问题,心血管器件的抗凝血问题,材料的降解机制问题,评价材料和植入体长期安全性、可靠性的可靠方法和模型等问题有望得到改善。但同发达国家相比,我国的医用高分子相关产业的规模以及研究开发的水平都还有较大的差距。我国加入WTO 后医用材料产业将面临重大挑战和机遇,所以应在国家的大力支持下,跨部门、跨学科通力合作,通过走自力更生与技术引进相结合之路,在生物材料、分子设计、仿生模拟、智能化药物控施等方面重点投入。医用高分子材料必将为造福人类作出更大贡献。
参考文献：
生物医用金属材料 篇3
天然高分子一般是指自然界动、植物以及微生物资源中的生物大分子[1]。目前应用于生物医用领域的天然高分子主要包括多糖类和蛋白质类等(表1)。
1 具有特殊功能和生物活性的天然多糖
多糖为单糖组成的天然高分子化合物,广泛地存在于动、植物和微生物体中。纤维素(Cellulose)是地球上最丰富的天然高分子,是自然界中取之不尽、用之不绝的可再生资源。纤维素主要来源于树木、棉花、麻、谷类植物。一些纤维素衍生物,如甲基纤维素、羧甲基纤维素以及羟乙基纤维素等常用作药物载体、药片黏合剂、药用薄膜、包衣及微胶囊材料。
通过细菌的酶解过程产生的纤维素(即细菌纤维素),具有良好的生物相容性、湿态时高的力学强度、优良的液体和气体通透性,能防止细菌感染,促使伤口的愈合。细菌纤维素的应用领域包括:(1)人造皮肤和外科敷料,Biofill®和Gengiflex®是两个典型的细菌纤维素产品,Biofill®已成功地用于二级和三级烧伤、溃疡等的人造皮肤临时替代品[2],Gengiflex®已用于牙根膜组织的恢复[3]。(2)人造血管,Klemm等[4]研究发现内径为1mm的BASYC(BActerial SYnthesized Cellulose,图1)在湿的状态下具有高机械强度,高持水能力,低粗糙度的内径以及完善的生物活性等优良特性,证明了它在显微外科中作为人工血管的巨大应用前景。(3)软骨组织工程,将未经修饰的细菌纤维素应用于人软骨细胞,发现它可以支持软骨细胞增殖,并且用透射电镜可以检测到软骨细胞在支架内部生长网,证明细菌纤维素在软骨组织工程中是一种非常有潜力的生物支架材料[5]。(4)医疗护理品,细菌纤维素具有良好的机械性能、抗形变和撕裂能力,可以用来生产外科手术用品,如外科手术的手套、用于擦拭血液、汗液等的带子[6]。
甲壳素(chitin)是一种广泛存在于昆虫、海洋无脊椎动物的外壳以及真菌细胞中的多糖。壳聚糖(chitosan)是甲壳素脱乙酰基后的产物,具有良好的生物相容性和生物可降解性。在医学领域,壳聚糖可作为生物相容性很好的可降解材料,制成手术缝合线、人造血管和人工皮肤等医疗产品;在药学领域,壳聚糖具有抗肿瘤、治疗心血管疾病和促进伤口愈合等功效[7]。此外,壳聚糖还具有选择性促进表皮细胞生长的独特生物活性,因此可将壳聚糖作为良好的支架材料广泛地应用在组织工程学中[8],如应用于皮肤、骨、软骨、神经等组织工程[9,10,11,12]。将壳聚糖乙酸溶液和聚乙二醇溶液混合后,通过静电纺丝得到纳米纤维[13],研究显示软骨细胞(HTB-94)在该纤维上面繁殖良好(图2),表明壳聚糖复合材料在骨组织材料工程中很有应用前景。
香菇多糖(Lentinan)是从香菇子实体、菌丝体或发酵液中提取出来的一种水溶性葡聚糖,它在水溶液中能形成三螺旋链构象(图3)[14],具有抑制肿瘤、抗菌消炎、抗辐射提高机体免疫力等多种生理活性。日本学者早于80年代开始将香菇多糖作为生物反应调节剂应用于临床;国内也于90年代开始将香菇多糖大量应该用于临床治疗恶性肿瘤及病毒性肝炎等疾病,显示出较好的疗效[15,16]。
从裂褶菌(又名白参、树花)子实体、菌丝体或发酵液中提取出一种水溶性多糖,即裂褶菌多糖(Schizophyllan)。它具有与香菇多糖类似的化学结构(图4a)、三螺旋构象(图4b)[17]和生理活性。近期研究发现[18,19],将裂褶菌多糖的三螺旋链解开得到单股无规线团能与单螺旋的寡核苷酸重新组合成三螺旋构象,可以将寡核苷酸运输进入细胞中(图5),从而提高基因的转染效率。
2 两亲性多糖衍生物
多糖具有良好的生物相容性和降解性,是理想的药物载体原材料。一些水溶性多糖链上存在大量可反应的活性基团(如羟基、氨基和羧酸基团),通过化学反应在亲水性的多糖主链上偶联一些疏水基团(如长链烷基、胆甾基团等),可合成两亲性多糖衍生物(Amphiphilic polysaccharide derivatives)[20]。在水溶液中,两亲性多糖衍生物通过疏水基团间的非极性相互作用力,自聚集形成热力学稳定的纳米胶束,作为载体材料用于药物的传输,有利于实现缓时释放药物的目的[21]。如图6所示,在非极性相互作用力的驱动下,疏水性药物与两亲性多糖衍生物自组装形成载药胶束[22],被负载的药物可通过扩散或多糖衍生物的降解而被缓慢地释放出来。
近几年来本课题组开展了一系列两亲性多糖衍生物的研究工作,已合成出一些两亲性多糖衍生物(表2),并对它们在水溶液中的胶束化行为以及负载药物的性能进行了研究。
胆固醇广泛地存在于动物体内,其多元环状结构表现出极强的疏水性。胆固醇分别与羧甲基纤维素和海藻酸钠反应后可得到两亲性的多糖衍生物[22,23,24]。通过原子力显微镜(AFM)观察到含胆固醇基羧甲基纤维素衍生物(CCMC)形成的胶束形态如图7所示,它们在水溶液中聚集成为粒径约为50 nm的球状粒子[23]。CCMC负载吲哚美辛药物的实验表明[22],在p H为6-8范围内,CCMC胶束负载药物的能力随p H值升高而增加。CCMC载药胶束的体外释放药物行为也显示出对p H值的敏感性,p H值越高载药胶束释放药物的速度越快。吲哚美辛大约在8h后被完全释放出来,即能起到缓释吲哚美辛的作用,将有利于吲哚美辛起到长时间治疗疾病的效果。
聚乳酸、聚己内酯生物相容性很好,在体内能被降解,将它们作为疏水性单体与不同的多糖通过化学反应可合成出各种两亲性多糖衍生物[25,26,27,28]。含聚乳酸侧链的两亲性壳聚糖衍生物胶束对肝癌细胞(Hep G-2)的生长无抑制作用,显示出良好的生物相容性;通过基因转染实验,发现衍生物胶束的转染效率为18%,优于未改性壳聚糖的转染效率,显示出作为性能优良基因载体的应用前景[27]。含脂肪族聚酯侧链的两亲性葡聚糖衍生物胶束对小鼠成纤维细胞(L929)生长无抑制作用,表现出良好的生物相容性;通过小鼠体内代谢动力学实验,发现载药胶束将5-氟尿嘧啶在小鼠体内半衰期提高了4倍;通过体内抑瘤实验,发现载药胶束将肿瘤细胞的杀伤率提高了27.1%[25]。
近期一些对环境敏感的聚合物引起了人们的关注。如聚(N-异丙基丙烯酰胺,PNIPAAM)和聚(N-乙烯基己内酰胺,PNVC)都具有温度敏感性,它们形成的水溶液在温度低于32˚C时为均相溶液,而高于该温度时则会出现相分离现象。该温度点通常被称为最低临界溶解温度(LCST)。利用PNIPAAM和PNVC对温度敏感以及离子多糖对p H敏感的特性,本课题组合成了环境响应型的两亲性多糖衍生物,如温度响应型的PNIPAAm/羧甲基-羟丙基瓜尔胶衍生物[29]以及PNVC/葡聚糖衍生物[31],温度和p H双重响应型的PNIPAAm/羧甲基纤维素衍生物[30]等。研究结果表明,它们在水溶液中随着周围环境(如温度、p H值)的变化会出现相转变现象并伴随有自缔合行为,因而它们在用作智能药物控释载体、蛋白质复性助剂等方面具有较好的应用前景。
3 生物大分子前药
前药(Prodrugs)是原药与载体通过化学键连接起来的一种暂时性化合物,它可以改变或修饰原药的理化性质,在体内降解成原药后再发挥药效。这种概念自从20世纪50年代提出后,已经在药物结构修饰、药物化学发展中发挥了重要的作用,并已成为21世纪药物设计与开发的重要手段。前药设计的目的在于[32]:改善药物的一些不良因素如水溶性低、组织或黏膜刺激等;或者改善药动学上一些影响药效发挥的因素如易降解、半衰期(t1/2)太短或太长、药物透膜能力低,以及缺乏理想的靶向性等。天然高分子生物相容性好,容易被体内的各种酶降解,因而非常适合用作前药的载体材料。
3.1 血清白蛋白载体的前药
血清白蛋白(Albumin)显酸性,可在p H4~9的范围稳定存在,即使将它于60˚C下加热10 h也不会发生变性;血清白蛋白很容易被肿瘤和受感染的组织吞噬,并且具有很好的生物可降解性、无毒性以及无免疫活性。所以,这些特殊的性质决定了血清白蛋白非常适合用作治疗肿瘤的前药载体材料[33]。Wang等[34]将(+)-FDI-CBIM多肽偶联到人体血清白蛋白链上合成出一种前药,动物实验结果表明该前药能明显地抑制结肠癌和乳腺癌肿瘤的生长。Graeser等[35]报道了一种血清白蛋白前药具有非常强的抑制肿瘤生长的能力,在与阿霉素用药量相同的条件下,该前药能抑制62%体积的肿瘤生长。
3.2 多糖载体的前药
果胶(Pectin)存在于植物细胞壁中,它在人体胃和小肠生理环境内能保持结构的完整性,但是在结肠中能被梭杆菌、真杆菌和双歧杆菌等细菌降解,所以果胶被广泛用于结肠靶向前药的载体材料[36]。Xi等[37]合成了以共价键结合的果胶-酮洛芬前药,将其与酮洛芬原药分别通过灌胃方式对大鼠进行给药,一定时间后取出大鼠胃肠道中不同部位的内容物,测定药物的分布。结果表明,酮洛芬原药在大鼠的胃和小肠中均有分布,而从前药中释放的酮洛芬主要分布在大鼠的盲肠和结肠,说明前药具有结肠定位释放药物的性能。
葡聚糖(Dextran)是一种主要由1,6-α-D-吡喃葡糖苷键接而成的多糖,该糖苷键可以被结肠中的细菌酶以及哺乳动物细胞中的葡聚糖酶降解[38,39],因而葡聚糖作为一种前药的载体材料已得到了广泛的研究[40]。Harboe等[41]将药物分子偶联到葡聚糖大分子链的末端合成出一种大分子前药,它在胃和小肠内保持完好;而在结肠中,随着前药中糖苷键被葡聚糖酶的降解,药物被缓慢地释放出来。一些药物如萘普生、布洛芬、5-氨基水杨酸、甲基脱氢皮质甾醇和地塞米松都通过以上方法制备出前药,并且在猪体内外进行了实验,结果发现药物在猪结肠内的释药量是胃肠道内的17倍。这些葡聚糖前药系统能实现药物在结肠部位的靶向缓释,从而提高了药物的生物利用度。
硫酸软骨素(Chondroitin sulphate)是一种存在于动物结缔组织中的黏多醣,它能被人体大肠产生的厌氧细菌降解[42]。Peng等[43]分别将三种不同的非甾体抗炎药布洛芬、酮洛芬、萘普生通过化学键偶联在硫酸软骨素上合成出三种大分子前药,结果发现前药的水溶性比原药的好;药物释放研究表明,三种前药能降低原药对上消化道的损伤,并能缓慢地释放出药物。
本课题组最近的研究结果表明[44],羟乙基纤维素-吲哚美辛前药在模拟胃液和小肠液基本不释放吲哚美辛原药;而在结肠酵解液中,该前药能被结肠细菌酶缓慢降解,进而持续释放出吲哚美辛,具有较好的结肠靶向缓释药物特性。
4 天然高分子类水凝胶
水凝胶是一类吸水后能发生溶胀、并能保持大量水分而不溶解的网络高聚物。物理交联水凝胶可以通过分子间的弱相互作用力形成,如静电作用力、氢键、疏水作用等。而化学交联水凝胶通常是通过化学反应以化学键交联而形成的三维网络聚合物。由于天然高分子材料制备的化学交联水凝胶具有良好的生物相容性、溶胀性和负载的药物不易失活等特性,因此,它们在药物释放和组织工程生物医学领域得到了广泛的应用。
壳聚糖是一种含有氨基阳离子的多糖,具有良好的细胞相容性、抗菌性、形状可塑性和成空性等特点,所以,壳聚糖水凝胶在关节和软骨等组织的构建、基因的传输以及药物控制释放等领域的研究引人注目。Hong等[45]报道,含丙烯酸和乳酸的壳聚糖衍生物在引发剂的作用下生成化学交联水凝胶,软骨细胞能在该水凝胶中生存12天,说明该水凝胶有希望作为可注射的支架材料在组织工程和矫形外科中获得应用。
戊二醛通常作为交联剂用于合成化学交联的壳聚糖水凝胶。近期研究发现[46,47],从栀子果提取出的一种天然葡萄糖配基化合物-京尼平(Genipin)也能与壳聚糖的氨基反应,形成强度较高、可生物降解的水凝胶。值得注意的是京尼平的毒性比戊二醛低5,000~10,000倍[1],因而更适合在生物医学领域中应用。
本课题组最近以大豆蛋白为基质材料[48],在京尼平的交联作用下合成出化学交联的水凝胶(图8)。研究表明固定凝胶化温度为35˚C,当京尼平的加入量由2.5 mmol/L增加至10.0 mmol/L时,凝胶化时间由119.8 min缩短为18.5 min;固定京尼平的加入量为5.0mmol/L,当凝胶化温度由35˚C升高至50˚C时,凝胶化时间由44.7 min缩短为27.6 min。京尼平交联的大豆蛋白水凝胶能吸附蛋白质的模型化合物-牛血清蛋白(BSA),并在p H7.4的PBS缓冲溶液中5h内能缓释BSA,表明该水凝胶可作为蛋白类药物载体在肠部位缓释药物。
大豆蛋白在谷氨酰胺转移酶(transglutaminase)的交联作用下也能形成化学交联的水凝胶[49],凝胶过程的影响因素主要是大豆蛋白和谷氨酰胺转移酶的加入量、凝胶化时间等。以5-氨基水杨酸为模型药物,原位合成了负载5-氨基水杨酸的酶交联大豆蛋白水凝胶,体外释放实验表明,该载药水凝胶能起到缓释药物的作用,因此谷氨酰胺转移酶交联的大豆蛋白可应用于药物释放。
5 展望
生物医用金属材料 篇4
生物医用材料市场重点发展领域分析
生物医用材料是指一类区别于传统材料、人体必需又安全无害的具有特殊性能的材料。医用材料在人体植入体和组织修复等方面具有广泛的应用。2016年出台的《“十三五”科技创新规划》第五章“构建具有国际竞争力的现代产业技术体系”中明确指出要大力发展新材料技术和先进高效生物技术。
在生物医用材料方向，指出以组织替代、功能修复、智能调控为方向，加快3D生物打印、材料表面生物功能化及改性、新一代生物材料检验评价方法等关键技术突破，重点布局可组织诱导生物医用材料、组织工程产品、新一代植介入医疗器械、人工器官等重大战略性产品，提升医用级基础原材料的标准，构建新一代生物医用材料产品创新链，提升生物医用材料产业竞争力。从规划内容不难看出，本次规划的重点主要集中在植介入器械、组织修复材料和前沿新技术三个大方向。
在国家科技政策和计划资助下，我国生物医用材料已取得了长足进步，生物医用材料目前在医学领域的应用和研究热点主要集中在骨科仿骨植入体（包括创伤类产品、脊柱类产品、人工关节产品、运动医学类产品、神经外科产品等）、植入和介入器械（包括人工心脏、心脏瓣膜、起搏器、封堵器、支架、介入导管和导丝、人工血管等）、金属和陶瓷等高分子材料（包括种植牙、义齿、3D打印、口腔修复等）、组织工程和再生医学（包括器官移植、人工器官、杂化人工器官和组织重建等）、高新技术和矫形领域。
1、骨科植入物市场
骨科植入物是骨肌系统治疗的方式之一，植入物的主要功能是全部或者部分替代人体关节、骨骼或肌肉骨骼系统。骨科植入市场中最常用到的三个产品类别为：关节植入物、脊柱植入物、创伤植入物，其2016年全球市场占比可参考下图。
图表 2016年全球骨科植入物销售额
单位：亿美元
数据来源：GBI Research 根据中投顾问发布的《2017-2021年中国生物医用材料行业投资分析及前景预测报告》调查数据，中国的骨科植入物市场规模在2015年达到166亿元，预计到2017年将达到218亿元。相比国际市场，该行业
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整体渗透率低于欧美国家。相比国际品牌，国产品牌在创伤类植入物中的占比相对大，而在关节和脊柱植入物中国产品牌占比低于国际品牌，因此国产品牌在关节和脊柱植入物领域有一定的提升空间。纵观我国骨科植入物产业现状，除了国家的政策支持和市场监管措施逐步进行改革之外，产品技术创新和品牌认知度是产业发展的壁垒。
2、心血管植入器械
除了人体植入骨之外，植入和介入器械在心血管领域的应用也是非常大的。应用比较广泛的产品有冠状动脉植入医疗器械（包括支架、导管和导丝等）、先天性心脏病植入医疗器械（包括封堵器、心脏起搏器、心脏瓣膜等）、脑血管植入医疗器械（颈动脉支架、椎动脉支架、颅内血管支架、覆膜支架、球囊扩张导管、微导管、微导丝、远端保护器械等）、外周血管介入器械（动脉支架、主动脉瘤覆膜支架、股静脉支架等）。
根据我国冠心病政策模型预测，2010年至2030年仅考虑人口老龄化和人口增加的因素，我国35岁至84岁人群中心血管病事件数增加将大于50%；如果考虑血压、总胆固醇、糖尿病、吸烟的因素，心血管病事件将额外增加23%。在我国城乡居民主要疾病死亡构成中，心血管病占据首位。从总体来看，我国的心血管植入器械本土企业与欧美外资企业实力悬殊很大，市场也大都掌握在外资企业手中。2004年以来，自微创医疗成为国内第一家具有药物洗脱冠脉支架系统生产能力的企业之后，随着国内心血管介入医疗器械进口替代步伐的逐步加快，我国药物洗脱冠脉支架系统的市场占有率在逐渐提高。目前，国内药物洗脱支架系统市场份额主要由国内的微创医疗、乐普医疗和吉威医疗等企业和国外的强生、BostonScientific、美敦力等企业占有，其中微创、乐普和吉威医疗占据了70%的市场份额。
3、医用新材料领域
医用新材料首次应用在人体组织修复上药追溯到公元前5000年，人类首次使用黄金修复失牙，中国和埃及在公元前2500年开始使用假牙、假手等人工假体。在近代，最先应用于临床实践的金属材料是金、银、铂等贵重金属，从1588年使用黄金修复颚骨到20世纪90年代以后，科学家借助于生物技术和基因工程的发展，由无生物存活性材料扩展到具有生物学功能的材料领域，生物医用材料的应用和发展经历了漫长的时期。近年来，随着社会经济的发展和科学技术的突飞猛进的飞跃，人们的目光开始投向精、新、前沿技术上。
我国解放军军事医学科学院野战输血研究所、全军干细胞与再生医学重点实验室裴雪涛团队历经10年急智公关，建立“人工血液”制备工艺，并通过干细胞技术，成功制备出“人工红细胞”。经军地卫生和药监权威机构检测，该“人工红细胞”与正常红细胞的血红蛋白含量、携氧能力和渗透脆性等各项指标基本一致，是干细胞来源、体外制备最接近临床应用的生物科技成果，扩增率可达10万倍以上，明显优于以往技术水平，为规模化生产奠定了重要基础，使中国干细胞制备“人工血液”的研发水平进入国际一流行列。该团队下一步将致力于规模化制备红细胞，与特定功能血浆复合，形成具有完整生理功能的新型“人工血液”。4、3D打印技术领域
近年，在3D打印技术方面，突破性的进展还是比较多的。2015年12月份中国科学院上海硅盐研究所研究员吴成铁与常江带领的研究小组首次提出将骨组织工程与光热治疗相结合的思想，在制备用于治疗与修复骨肿瘤缺损的光热功能化的生物活性陶瓷支架的研究中取得了新进展。该研究通过3D打印技术制备出
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生物陶瓷与氧化石墨烯复合支架，在超低功率近红外光下可使支架温度迅速升高，且其光热性能可控。在体外骨肿瘤细胞杀伤率达到90%，另外，该研究小组通过三年的探索，成功解决了传统3D打印生物陶瓷支架大孔尺度与大孔结构可控性不高的问题，相关研究工作得到了中组部青年千人计划、科技部“863”计划以及所创重点项目支持；此外，2015年湖南省肿瘤医院肝胆肠外科利用3D打印技术，设计了3D模型引导下的肝切除导板—3D打印肝截板，仅用两个小时，就完美地切除了肝脏上乒乓球大小的肿瘤，出血量仅100ml，成功破解两难谜题。目前3D打印肝截板技术已成功申请专利。这在肝脏疾病上的治疗又是一个大的突破。
虽然新技术和前沿研究正在取得重大的进展，但是由于技术及其他原因，传统材料至少仍将是未来20-30年内生物医学工程产业的基础和临床应用的重要材料。传统生物医用材料性能和生物相容性的改进和提高，亦是当代生物医用材料发展的另一个重点。生物医用材料和人体植入医疗器械科学和产业将发生革命性的变化，一个为再生医学提供可诱导组织或器官再生或重建的生物医用材料和植入器械新产业将成为生物医用材料产业的主体。
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生物医用金属材料 篇5
生物医用高分子材料是生物材料的重要组成部分,它发展最早、应用最广泛、用量最大、品种繁多,主要包括:塑料、橡胶、纤维、粘合剂等。随着医学的发展,这些材料在医学领域得到广泛的应用。如:膨体聚四氟乙烯人造血管、聚矾中空纤维人工肾、硅橡胶医用导管、介入栓塞材料、介入诊疗导管以及护理方面使用的一次性医疗用品等,都是由高分子材料制成的。这些产品在临床诊断、治疗、护理等方面起着越来越重要的作用。正是由于高分子材料在医学上的独特作用,因而在高分子化学上出现了一个新的分支—医用高分子(Medical high polymers)。它是把高分子化学的理论、研究方法、临床医学的需要结合起来,用于研究生物体的结构、生物体器官的功能及医用材料的应用等的一门年轻而边缘性的学科。它涉及到化学、物理学、生物化学、高分子化学与工艺学、生物物理学、药物学、制剂学、解剖学、病理学、基础医学与临床医学等很多学科。因此,医用高分子又是一门交叉学科。
据1996年12月美国健康工业制造者协会的资料表明,1995年世界医疗器械市场己达1200亿美元,美国达510亿美元,相当于美国半导体工业的产值,而医疗器械市场份额的60%以上来源于生物医学材料和医用植入体。随着人口的老龄化,现代工业、交通和体育事业的发展,人们对于生物医学高分子材料及其制品的需求量日益增大。预计21世纪初生物医学高分子材料及其制品的发展将成为国民经济的支柱产
2 生物医用高分子材料的基本要求
医用高分子材料,是指在医学上使用的高分子材料。其对于挽救生命、救治伤残、提高人类生活质量等方面具有重要意义。能被应用到医疗器械领域的高分子材料对其性能要求十分苛刻,主要要求为:(1)生物相容性。生物相容性是描述生物医用材料与生物体相互作用情况的。是作为医用材料必不可少的条件,包括血液相容性,组织相容性,生物降解吸收性。(2)生物功能性。生物功能性是指生物材料具有在其植入位置上行使功能所要求的物理和化学性质,具体有:可检查、诊断疾病;可辅助治疗疾病;可满足脏器对维持或延长生命功能的性能要求;可改变药物吸收途径;控制药物释放速度、部位、满足疾病治疗要求的功能等。(3)无毒性。无毒性即化学惰性。此外,还应具备耐生物化,物理和力学稳定性,易加工成型,材料易得、价格适当,便于消毒灭菌;以及还要防止在医用高分子材料生产、加工过程中引入对人体有害的物质。
对于不同用途的医用高分子材料,往往又有一些具体要求。在医用高分子材料进入临床应用之前,都必须对材料本身的物理性能、机械性能以及材料与生物体或人体的相互适应性进行全而评价。通过评价之后经国家管理部门批准才能临床使用。
3 硅橡胶在医疗上的应用
橡胶表现出疏水性、耐氧化以及抗老化性。此外,在正常使用温度(250度以下)不发生裂解、氧化等反应,故又具有优异的耐热性,可用作医疗器械、人造脏器和药物缓释体系。对人体有良好的生物相容性。正因为硅橡胶具有以上的特点,从而成为典型的医用高分子材料并获得广泛的应用。
硅橡胶模拟制品可长期埋置于人体内作为人体内某个部位不可缺少的元件。包括脑积水引流装置、人工肺、视网膜植入物、人工脑膜、喉头、人工手指、手掌关节、人造鼓膜、牙齿印膜及托牙组织面软衬垫、人工心脏瓣膜附件、人工肌腱以及用于消化系统和妇外科制品的各种导管等。脑积水引流装置是最旱的硅橡胶植入物,上世纪50年代开始被成功地应用于医疗方面,至今为止,硅橡胶仍是这一装置的惟一材料。人造鼓膜的研究,最早开始于1960年,是将结构类似于人体鼓膜的硅橡胶薄膜贴补在穿孔的鼓膜上。复合人工脑膜用于修补外伤性硬脑膜缺损及因切除肿瘤在硬脑膜的基蒂或浸润区所造成的硬脑膜和硬脊膜缺损。1963年,硅橡胶人工指关节推向市场。1964年,开发出人工心脏瓣膜产品。但由于硅橡胶的异物效应仍不能全部消除,容易引发癌症,因此有逐渐被代用的趋向。
硅橡胶在整容和修复方面也有很广地应用。如:人工颅骨的修复,在用尼龙、聚醋纤维等增强后作人造皮肤,提高视力的隐性眼镜,修补面容的缺陷,修补前额、鼻、下颌、颈部,治疗外耳的缺损,以及争议较大的人工乳房等。
在医疗器械方面,硅橡胶可作为导管短期置入人体的某个部位,作为抢救和治疗各种病例的重要辅助材料和手段。如:为肝功能不全、肠瘘、烧伤等病人进行补液用的静插管,为急慢性功能衰竭病人解除药物中毒的动静外瘘管和腹膜透吸管,以及导尿管、输液管、泄压管、胸腔引流管、中耳炎通气管、洗胃管、灌肠器等一次医疗用品。此外,硅胶材料还可用于人工心肺机、膜式人工肺、胎儿吸引器吸头、医用电极板基质及生物传感器包装材料等。
硅橡胶还可作为消泡剂治疗某些疾病。如:用于抢救急性肺水肿,可迅速疏通呼吸道,改善缺氧状况,减少或避免因泡沫阻塞气流通过而导致的窒息死亡;感冒咳嗽患者服用含硅油的糖浆可有效减少支气管分泌液起泡,使咳嗽大为减弱等。
4 聚氯乙烯(PVC)在医疗中的作用
PVC是常用医用高分子材料之一,可以制成贮血袋、输液(血)器具、导液管、呼吸面具、肠道和肠道外营养管、腹膜透析袋、体外循环管路、膜式氧合器和血液透析管路、各种医用导管等一次性医疗用品。其给治疗护理带来诸多方便,并能防止交叉感染,在临床上广泛使用,但它存在着一些不可忽视的弊端。如药物吸附、增塑剂毒性等。此外,由PVC塑料制成的输液管、包装袋、血袋、呼吸面具、食品袋等产品对人类发育和繁殖有害。
鉴于上述原因,目前各国都在从事PVC改性、替代材料的研究开发。最近一些发达国家研究开发了几种热塑性弹性体,用于医用制品的原材料,效果令人满意。例如:美国壳牌公司研制的SEBS热性弹性体;美国啕氏化学公司于1944年采用茂金属催化技术合成的乙烯一辛烯共聚物,称之为聚烯烃弹性体。此外,超低密度聚乙烯(VLDPE)在医疗器械方面作为聚氯乙烯的替代品之一也用于输液器具的生产。近年来,由美国Unichem公司生产的一种邵尔A型硬度为35-65度的医用高弹性聚氯乙烯混料,也较广泛地应用于医疗领域。该混料与通常的聚氯乙烯不同之处在于其具有内在的高弹性和优异的形状记忆能力,即当外界压力除去之后能快速地回复到原来的形状。是用于制造需反复夹紧和松开的医疗器械配套软管,理想且廉价的选用材料,如可用于制作医用蠕动泵软管。该混料为白色或半透明状,且易于着色,可经受杀菌处理,适用于制作美国药典中的第6大类医疗用品。
目前,上海氯碱化工股份有限公司已成功研制出了医用级聚氯乙烯树脂,并通过国家级鉴定。该种树脂的成功开发,标志着主要用于制造输血器材的聚氯乙烯树脂有了可靠的国产替代品,拓宽了聚氯乙烯树脂的应用领域,满足了国内医用塑料制品行业的市场需求,为“绿色PVC制品”提供了可靠的原料。这对规范医用聚氯乙烯制品市场,推进行业技术进步,保障人民身体健康都具有重要的意义。
5 聚氨酯弹性体在医疗中的作用
从上世纪50年代聚氨酯首次应用于生物医学起,四十多年来,聚氨酯弹性体在医学上的用途日益广泛。1958年聚氨酯首次用于骨折修复材料,而后又成功地应用于血管外科手术缝合用补充涂层。70年代开始,聚氨酯作为一种医用材料己倍受重视。到了80年代,用聚氨酯弹性体制造人工心脏移植手术获得成功,使聚氨酯材料在生物医学上的应用得到进一步的发展。
具有记忆功能的聚氨酯称为室温形状记忆性聚氨酯,工作原理是利用其硬段和软段二相间的玻璃化温度的差别来实现形状记忆过程。它可用于制作各种矫形、保形用品。如:牙科矫形器、肾科矫形器、绷带、乳罩、腹带等。其可以先做成所希望的形状,在使用时再加热使其恢复原有形状,从而达到预期的效果。
形状记忆聚氨酯的应用前景非常广阔,但其成本相对高,加工性差,实现通用化的难度依然很大。从其发展而言,改善其恢复性形状温度的精确性,应为研究的重点。只有准确地恢复温度,形状记忆制品才有使用性。
目前,热塑性聚氨酯弹性体(TPU)在医疗卫生领域的开发,正向生物工程、细胞工程、免疫工程等方而迅速发展。从长远看,组织工程是生物医学工程领域一个快速发展的新方向.这门交叉科学的核心是应用生物学和工程学的原理和方法来发展具有生物活性的人工替代品用以维持、恢复或提高人体组织功能。因此,为了获得更长远的发展,必须对聚氨酯这种生物材料进行改性,才能适应组织工程的发展。
由于价格的原因,在医用合成材料中,聚氨酯只占小部分份额。美国等国家的应用聚氨酯材料早己商业化。新材料、新用途仍在开发中。国内也有不少从事过或正在从事医用聚氨酯的应用,如:中山大学、上海橡胶制品研究所、江苏省化工研究所等。但推广应用不够、影响不大,与发达国家相比差距很大。因此,国内应该加强该方而的研究和推广应用,使医用聚氨酯的应用前景更加广阔。
聚氨酯弹性体能广泛应用于生物医学,与它所具有的优异性能是分不开的。其主要性能为:(1)具有优良的抗凝血性能;(2)毒性试验符合医用要求;(3)临床应用中生物相容性好,无致畸变作用,无过敏反应,可解决天然胶乳医用制品存在的“蛋白质过敏”和“致癌物亚硝胺析出”两个问题,从而成为许多天然胶乳医用制品的更新换代产品;(4)具有优良的韧性和弹性,加工性能好,加工方式多样,是制作各类医用弹性体制品的首选材料;(5)具有优异的耐磨性能、软触感、耐湿气性、耐多种化学品性能;(6)能采用通常的方法灭菌,暴露在r射线下而性能不变,可适合于所需的医疗环境。由于其突出的物理机械性能、良好的生物相容性和血液相容性以及方便的加工工艺,在医学上有着广泛的应用,尤其近30年来开发出的热塑性聚氨酯弹性体(TPU)更是受到普遍的关注,其应用范围不断扩大,得到医学界的肯定。
目前,全世界每年有1.6万吨的TPU用于制作医疗器具。TPU医用制品种类繁多,涉及临床各科室,主要应用领域包括:(1)植入制品。主要有人工心脏、人工心脏瓣膜、人造血管、血管修补片、主动脉内反博气囊、输血泵、人工硬脑膜、人造颅骨、骨粘合剂、计划生育输精管栓塞、介入栓塞材料等。(2)导管类制品。如J型导管(猪尾巴管)、血液透析插管(分短期、长期两种)、中心静脉留置导管、肝胆引流导管、胃镜软管、肠造痰管、胃肠营养管、膀胱测压管、化疗泵管、介入造影导管、微导管、热稀释气囊漂浮导管、导管鞘等。(3)膜类制品。医用手术膜、透明敷料膜、人造皮肤、医用防护服、避孕套、医用手套、冷敷冰袋、血浆袋、血栓捉捕器等。此外,聚氨酯还可用于导丝表面涂层、医用绷带、假肢材料、组织工程材料、药物缓释材料、隐形眼睛材料等。
6 展望
生物技术将是21世纪最有前途的技术,医用高分子材料将在其中起到重要的作用,其性能将不断提高,应用领域也将进一步拓宽,尤其在医疗卫生领域。其未来发展可概括为四个方面:一是,生物可降解高分子材料的应用前景更加广阔。其中医用可生物降解高分子材料因其具有良好的生物降解性和生物相容性而受到广泛的重视,它在缓释药物、促进组织生长的骨架材料方面具有极大的发展潜力。尤其是可对生物降解型聚合物进行物理和化学修饰,研发出适合于不同药物的聚合物基材料,使之达到理想的控制释放效果;二是,复制具有人体各部天然组织的物理力学性质和生物学性质的生物医用材料,达到高分子的生物功能化和生物智能化,是医用高分子材料发展的重要方向;三是,人工代用器官在材料本体及表面结构的有序化、复合化方面将取得长足进步,以达到与生物体相似的结构和功能,其生物相容性也将明显提高;四是,药用高分子和医药包装用高分子材料的应用将会继续扩大。
生物医用金属材料 篇6
1 聚乳酸
聚乳酸 (PLLA) 是FDA (美国食品和药物管理局) 认可的一种可完全生物降解, 对环境无污染的聚酯类高分子材料, 属于人工合成的科生物降解的热塑性脂肪族聚酯。聚乳酸合成的主要原料是乳酸, 乳酸是一类可再生的资源, 而且具有无毒无刺激的特性。PLLA具有适应的生物降解特性、良好的生物相容性和可加工性, 以及优良的力学强度。已广泛应用于可吸收缝合线、药物缓释材料、人工血管、止血剂、外科粘合剂和骨折内固定等领域, 近几年来引起人们广泛的关注。
1.1 PLLA用于支架材料
此应用是基于组织工程的生物装置。是为了保证人体细胞和组织的生长, 从而达到理想的身体组织功能。PLLA作为一种工程支架材料, 具有工程支架材料所必需的两个条件:一是细胞生长和输送营养所必需的孔结构;二是助于细胞生长所需要的几何形状和机械强度。PLLA组织工程支架最早经过在材料上培养组织细胞且不断演变为组织和器官, 在这一过程中会缓慢的降解不断地被组织肌体所吸收。
1.2 PLLA用于骨科和牙科材料
在高分子医用材料发张起来之前, 骨科的固定和牙科的填充物多数是金属材料。比如骨科的固定多数是不锈钢等材料, 但是这些金属材料会引发一个问题, 那就是“应力屏蔽效应”造成金属材料周围的骨组织因为收不到引力刺激形成骨质疏松和骨退化。这种效应的原因是金属在刚度上远远超过人骨, 在力学性能上难以跟随骨折的恢复情况适时调整。而聚乳酸等高分子材料在强度刚度韧性上和人体接近, 而且随着骨折的愈合会被慢慢的降解吸收, 不仅发挥了良好的性能, 也避免了二次手术, 减轻病人的痛苦。
1.3 PLLA纳米纤维编织缝合线
以PLLA为原料, 采用静电纺丝和圆盘定向收集得到具有有序排列的纳米纤维束, 并将其编织成线, 得到PLLA纳米纤维缝合线。这是一种新的应用。对新型可吸收PLLA缝线的微观形貌、血液相容性、细胞毒性进行了性能表征, 并测试了其力学性能。结果表明, 纳米纤维在一定的圆盘转速下表现出较好的定向性, 力学性能良好。MTT实验结果表明缝线材料无细胞毒性, 且显示出较高的增殖率, 说明新型可吸收PLLA纳米纤维缝线具有良好的生物相容性和安全性。缝线在溶血试验中溶血率<5%, 符合医用材料的溶血要求。
2 聚丙烯腈
丙烯腈又称PAN, 是重要的合成纤维原料, PAN含量为89%共聚物称为腈纶, 用于医学应用中的人工血管、超滤装置、和透析型人工肾中中空纤维的制造。用以超滤清除中大分子的物质, 但是有无其是憎水性的, 所以在应用中应与亲水性单体共聚来改性, 这个是医用材料研究表面改改性的部分。PAN纤维经高温碳化可以制成碳纤维, 用于增强复合材料以制作假肢、假牙、人工肌腱、韧带、牙槽骨、下颌骨以及软骨等。此外, 丙烯腈还可以和其他的聚合物形成共聚物应用于医学的其他方面, 例如脑动脉瘤加固保护剂等。PAN基的碳纤维还具有良好的吸附特性, 可以用于制作吸附性人工肾, 人工肝等。
3 聚四氟乙烯
聚四氟乙烯主要应用于隆鼻术, 他是一种惰性膨体聚合物, 其内部由许多结节组成, 结与结之间细小的纤维多方向立体交织在一起, 形成超微多空的结构。他的主要性能如下:非极性、线性结晶聚合物, 一般结晶度在55%~75%之间, 有时高达94%;分子量一般为40万到100万之间, 化学稳定性良好, 耐强酸强碱强氧化剂等, 甚至于耐受王水的腐蚀, 对很多物质均无黏附作用。所以这种材料可以耐受反复的高温消毒灭菌, 流变性好, 易于加工成型。其具体优点如下: (1) 性能稳定, 无毒, 耐高低温, 耐腐蚀; (2) 有海绵状、膜状、块状、片状等不同形状, 而且容易塑形, 可随意雕成各种形状; (3) 材料光滑, 黏性系数摩擦系数极小, 有弹性和一定的柔韧性, 不易撕断; (4) 内部的超微多孔结构可以允许周围的组织血管和肉芽组织长入, 从根本上避免了术后远期发生假体活动等不良效果; (5) 材料具有坚实柔软且允许组织长入的特点, 隧道填充效果完美且与周围组织紧密镶嵌, 作为隆鼻材料可以使鼻子外观更趋于自然, 形状手感自然逼真。聚四氟乙烯在心血管系统也有很多引用, 比如血管的修复, 人工瓣膜的低缓, 阻塞球和缝合环包布, 人工肺气体交换膜, 燃供肾和人工肝的解毒罐, 心血管导管引导钢丝的表面涂层等。是在人体内如果磨损产生颗粒, 对其生物相容性就会产生不利的影响。
4 结语
以上我介绍了三种高分子聚合物的特性及应用, 当然有的材料优点很多但在实际引用中还应考虑制造工艺以及成本问题, 例如膨体聚四氟乙烯, 如果在工艺上能改进, 降低成本, 相信可以得到广泛引用。
摘要：生物医用材料的种类越来越多, 而生物高分子材料在医学上已经得到广泛引用的, 高分子材料一般不管是在生物相容性还是机械性能上都有很大的优势, 本文主要介绍几种医用高分子材料的特性应用。
关键词：聚乳酸,聚丙烯腈,聚四氟乙烯,医学应用
参考文献
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[3]余耀庭, 王深琪.生物聚合物材料[J].生物医用材料篇, 2009, 12, 8:12～19.
生物医用金属材料 篇7
生物医用材料是和生物系统相互作用,用来对生物体进行诊断、治疗、修复和置换病变或损坏组织、器官或增进其功能的一类材料[1]。近年来,随着人们生活水平不断改善及平均寿命延长,对生物医用材料的需求快速增长。2005年,全世界生物医用材料的市场总额已经达到了2100亿美元,而我国生物医用材料的销售总额为800亿人民币。预计美国生物相容性材料的市场规模在2012年将达到309亿美元,其中生物医用的植入体占很大比例[2]。植入体需要针对每位患者实现个性化设计和快速制造,以抓住最佳治疗时机和减轻患者病痛。而传统加工方式周期长、成本高,尤其是形状复杂的生物植入体用传统工艺很难操作和控制。
快速成形技术(Rapid prototyping,简称RP技术)是20世纪80年代末发展起来的一种新型制造技术,基于离散/堆积原理,汇集了计算机科学、CAD技术、激光加工技术、数控技术和新材料技术等,可以自动、快速、精确地将设计的三维CAD模型直接转化为具有一定结构和功能的原型或直接制造零件,尤其是在制作具有复杂形状且只需单件或小批量生产的零件时更有优势,现已被广泛应用于各个行业,在医学领域的应用占12%左右。目前,比较成熟和典型的快速成形工艺有:光固化立体成形(Stereo lithography apparatus,SLA)、分层实体制造技术(Laminated object manufacturing,LOM)、熔融沉积制造(Fused deposition modeling,FDM)、三维打印(3Dprinting,3DP)和选择性激光烧结(Selective laser sintering,SLS)等[3]。其中,SLS技术具有原材料选择广泛、工艺过程简单、成形效率高、无需支撑等优点,得到医学领域的高度重视。
本文主要介绍了SLS快速成形技术及其在生物医学方面的应用,并指出了SLS技术存在的问题及在生物医用材料制备领域的发展方向。
1 选择性激光烧结快速成形技术
1.1 SLS技术的工作原理
SLS技术最初由美国德克萨斯大学奥斯汀分校(The University of Texas at Austin)的Carl Deckard于1989年在硕士论文中提出,随后美国DTM公司于1992年将其商业化。在我国,SLS技术研究始于20世纪90年代。
SLS技术的整个工艺装置主要由粉末缸(Powder cylinder)、成形缸(Model cylinder)、激光器(Laser)和计算机控制系统(Computer control system)4部分组成,如图1所示[4]。工作时,粉末缸上升一个截面层厚,滚筒在成形缸工作面上均匀铺上一层粉末,激光束在计算机控制系统的精确引导下,按照零件原型的截面轮廓有选择性地进行烧结,凝固后形成零件的一个截面;烧结完一层截面后,成形缸下移一个截面层厚,滚筒铺放新的粉末,计算机控制激光束再次扫描进行下一层的烧结;如此循环,层层叠加,就得到三维实体零件;最后,将零件从成形缸粉末中清理出来,而未烧结粉末回收到粉末缸中重复利用。
1.2 SLS技术的工艺特点
与其他快速成形技术相比,SLS技术有如下特点:
(1)粉末材料的选择范围广。从理论上说,任何加热后能够产生粘结的粉末材料都可作为SLS原材料,包括塑料、陶瓷、金属及其复合粉末。
(2)成形过程与零件复杂程度无关,几乎可以成形任意几何形状的零件,是真正意义上的自由制造,尤其对具有复杂内部结构的零件,SLS具有传统制造方法无法比拟的优势。
(3)生产周期短,开发成本低。从CAD设计到零件加工,只需几小时到几十小时,整个生产过程数字化,可以随时修正、随时制造,这一特点使其特别适合于新产品的开发。
(4)产品的单价几乎与批量无关,特别适合于新产品的开发和单件少批量零件的生产。
(5)采用非接触加工方式,不需要任何刀具和模具,未烧结粉末可重复利用,成形过程无振动和噪声,是一种绿色环保的制造技术。
1.3 SLS技术制备材料的工艺过程
可采用SLS技术制备的材料主要有聚合物、陶瓷、金属及复合材料。
SLS技术常以CO2激光器为热源,有机高分子材料对其吸收率高,故高分子聚合物粉末可以直接SLS成形,并可通过调节SLS工艺参数,如激光功率、扫描间距、扫描速度、切片厚度及预热温度等,有效控制高分子材料的力学性能。
Salmoria等[5]直接采用SLS技术烧结了PA12、HDPE及PA12/HDPE的复合粉末,并对比分析了在不同的PA12与HDPE的配比(100/0、80/20、50/50、20/80和0/100)下试样的抗拉强度、蠕变及疲劳性能。张建梅等[6]采用正交试验法对ABS粉末的SLS工艺参数进行优化,得到一组最佳的工艺参数,即激光功率30W、扫描速度1200mm/s、铺粉厚度0.20mm及预热温度75℃,并利用SLS技术制造了高质量、高强度的产品。
在制备金属或陶瓷材料时,SLS技术是通过烧结添加在金属或陶瓷粉末中的有机高分子聚合物使粉末粘结在一起,成形结束后通过脱脂工艺使粘结剂彻底分解和挥发,这样就在材料内部留下大量的蜂窝状孔洞,材料致密度很低,力学性能极差。为了得到高密度高性能的SLS金属或陶瓷,需对脱脂件进行后处理,如高温烧结、熔渗较低熔点的金属和热等静压(Hot isostatic pressing,HIP)等。
Subramanian K等[7]首先采用喷射-干燥法制备了PM-MA及其共聚物覆膜的Al2O3粉末;然后将SLS成形得到的生坯浸入Al2O3溶胶中进行熔渗;接着把溶渗坯以50℃/h的速率从室温加热到600℃并保温12h,以完全脱除粘结剂;最后在1600℃高温烧结。氧化铝试样达到了50%的致密度,其内部孔隙相互连通,抗拉强度为2~8MPa。
白培康等[8,9]采用热熔胶包覆钼合金粉末,以SLS方法制备了钼合金粉末毛坯,通过脱脂、高温烧结和渗铜处理制造了致密的渗铜钼基合金,该材料的抗拉强度达到480MPa,延伸率为0.52%,可以作为SLS间接制造合金零件的原料,并可以成功制造功能件或结构件。
Agarwala M等[10]首次将HIP技术引入SLS工艺,对SLS成形的Bronze-Nickel形坯制作玻璃包套,并进行HIP后处理,得到了高致密度的零件。刘锦辉等[11]通过机械混合金属粉末和环氧树脂粉末配制SLS烧结用的复合材料,利用SLS方法制备了形坯,然后依次经过脱脂预烧、冷等静压(Cold isostatic pressing,CIP)、高温烧结和HIP复合工艺制造了高致密高性能且形状复杂的金属零件。
目前,北京科技大学新材料技术研究院正在研究采用SLS成形技术结合后处理的方法制备生物医用的多孔金属材料,已经取得了一定的成果。
2 SLS技术制备生物医用材料
SLS技术制备的生物医用材料主要为生物医用高分子材料、生物医用金属材料和生物医用复合材料,这些医用材料在医学领域主要用来制作医用模型、植入体及赝复体和组织工程支架。
2.1 医用模型
SLS技术最早在生物医学领域的应用是用来制作医用模型,为临床提供医疗诊断、外科手术的设计与规划、手术过程的模拟及医用教学。
颅颌面缺损是外科修复的常见疾病,其曲面复杂、中空结构多,现有的修复方法均不能达到理想的个体颅颌骨形态,只能大致恢复面部形貌,不能满足患者的美观要求。SLS技术制作个性化头颅骨模型是一种极为可行的解决办法,其具体操作过程为[12,13,14,15]:(1)建模素材。选取一个经防腐处理的头颅骨标本。(2)CT扫描。采用CT扫描机对头颅标本进行连续螺旋扫描,将得到的断层扫描图像传入重建工作站,以DICOM格式存储。(3)三维模型重建。采用Mimics软件自动读取DICOM格式的图像文件,通过对骨组织区域识别、提取和三维叠加,完成头颅骨缺损几何模型的三维重建,重建好的数据通过CTM模块输出为STL格式文件。(4)SLS快速成形。采用Magics RP实体分层软件,以一定的间距对STL格式文件分层,生成SLS所需的断层STL文件,然后将分层的STL文件输入SLS成形机,将模型加工成形。
研究表明,综合运用CT扫描、三维建模和SLS等技术,针对不同的患者设计不同的方案,制作的个性化缺损模型和修复体模型的形态、结构及大小与头颅骨标本基本一致,符合颌面外科的要求,可用于术前辅助诊断和手术规划,图2(a)为头颅骨标本,图2(b)为SLS制作的头颅骨蜡模。
2.2 植入体与赝复体
植入体与赝复体采用与人体相容的生物材料制作,植入或戴入人体后可以起到治疗和康复作用。从生物医学工程的角度,植入物必须满足以下3个条件:(1)足够的机械强度,以承受机体的自重和运动时的冲击;(2)个体匹配性,以与缺损部位和周围组织相匹配;(3)良好的生物组织相容性[16]。然而,现存的植入物缺乏个体匹配性。材料科学、计算机技术和SLS技术的迅速发展,使植入物的个体化设计、快速制造及普及成为可能。
李兰风等[17]采用层析法获得左侧耳廓数据,三维重建左侧耳廓数字模型,镜像反求出右侧耳廓的三维数字模型,用蜡粉采用SLS技术制作出右侧耳廓的蜡模,并进行皮肤纹理及毛孔的雕刻,最后通过水浴加热法去蜡复制出硅橡胶耳赝复体。这样得到的耳廓蜡模具有良好的外形和精度,达到了临床应用的要求,而且蜡模可以直接进行赝复体的后期处理工作,快速制作出耳赝复体。
图3(a)为SLS制作的右耳蜡模,图3(b)为蜡模翻制的右耳硅橡胶赝复体,其外观逼真,形态、位置、外展角度等与左耳高度对称,患者十分满意。
陈德敏等[18]通过螺旋CT扫描、CAD三维重建成像、SLS技术,首先制成与患者颅骨缺损部位几何形态相同的个性化实体模型,然后应用翻模工艺和EH复合型生物活性人工骨材料,制成用于患者骨修复治疗的颅骨。该人工颅骨几何外形与骨缺损部位非常吻合,与健康侧对称,临床效果非常理想。
采用以上两种方法制备赝复体的共同之处是:首先采用CT扫描和三维重建获得修复体的模型,然后通过SLS技术制造出实体,最后使用翻制工艺得到人工的赝复体。与传统制作方法相比,节约了时间和材料费用,减少了制作步骤和成本,为SLS技术在生物医学领域的推广应用提供了依据。
为了快速精确地制作具有复杂形状的生物活性植入体,Hao L等[19,20,21,22]采用SLS技术制备了羟基磷灰石/聚酰胺(HA/PA)和羟基磷灰石/高密度聚乙烯(HA/HDPE)的复合材料,并分析了其内部结构、形貌、孔隙度和动态力学性能。其中,聚合物基体中羟基磷灰石的最大含量可达30%~40%(体积分数),基体内部的孔结构相互连通且贯穿整个基体,孔隙度达35%~46%,最大孔隙尺寸可达200μm。通过调整激光工艺参数和粉末性能,可以方便地控制复合材料的孔隙度、孔形貌和尺寸,对细胞延展、增殖和骨再生极其重要。
多孔结构的金属植入体,不仅具有优良的力学性能,而且其高孔隙度有利于骨细胞在植入体表面生长。Dewidar M M等[23]采用SLS技术制备了多孔的316L不锈钢,通过调整工艺参数,孔隙度可达40%~50%,抗压强度为21~32MPa,相应的弹性模量为26~43GPa;而利于新骨组织生长的植入材料,其最佳的孔隙度为20%~59%。这表明,SLS不锈钢的孔隙度和力学性能与人骨匹配,是一种很有发展前途的生物植入材料。
为了改善金属植入体的生物活性,Hao L等[24]在不锈钢粉末中添加了羟基磷灰石,通过SLS技术制备了不锈钢与羟基磷灰石的复合材料(316LSS/HA),其最大的抗拉强度与人体自然骨相近,能够用于制造承载的骨植入体。
2.3 组织工程支架
组织工程是应用工程科学和生命科学的原理和方法,开发用于恢复、维持或改善受损组织或器官功能的生物替代物的新兴交叉学科。生物材料用于组织工程支架需要满足以下要求:(1)三维多孔的网络结构,以利于细胞增殖、营养物质和代谢废物传递;(2)良好的生物相容性,即无明显的细胞毒性、炎症反应和免疫排斥;(3)适当的生物降解性,降解速度与新组织细胞的生长和繁殖相匹配;(4)合适的表面理化性质,以利于细胞的粘附、增殖和分化;(5)一定的生物力学性能,能在体内生物环境中保持结构和外形的稳定性和完整性[25]。
用于组织工程支架的材料主要有天然生物材料、生物陶瓷和人工合成的聚合物材料。传统制备工艺如纤维粘结法、溶液浇注-沥滤法、相分离法、气体发泡法和颗粒烧结法等得到的组织工程支架,其力学强度差、孔隙相互贯通程度低、孔隙度与孔结构的可控性不灵活[26]。SLS快速成形技术通过选择性烧结聚合物或聚合物/生物陶瓷复合材料制造支架,支架的微观结构可通过调节SLS工艺参数来控制,而且得到的支架都是多孔结构。
美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Vail N K等[27]选用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)及其共聚物作为粘结剂,与多种磷酸钙盐粉末混合,SLS成形支架原型,再通过烧结等后处理工艺去除PMMA有机物质,形成羟基磷灰石(HA)多孔支架,其密度为1.4g/cm3,孔隙率为30%,抗压强度为18.6MPa。通过研究兔和狗的骨缺损修复,发现其具有良好的生物相容性和可吸收性,支架与原骨结合良好并在缺损区形成骨连接,4个月时支架内部孔隙中充满成熟骨组织,支架多孔结构内显示出明显的骨浸润现象。
新加坡南洋理工大学在应用SLS技术制造组织工程支架方面做了很多工作,并取得了大量成果。Tan K H等[28]采用SLS技术成形生物可降解的高分子材料,如聚乙烯醇(PVA)、聚己内酯(PCL)和聚L-乳酸(PLLA),制造了高孔隙度的组织工程支架,并对该支架进行显微组织分析,发现其具有生长能力。
聚醚醚酮(PEEK)的弹性模量与皮质骨的弹性模量接近,并且具有良好的生物相容性[29]。Tan K H等[30,31]采用SLS技术烧结PEEK/HA复合粉末,HA的含量在10%~40%(质量分数)变化,制作了多种成分的无溶剂多孔复合材料支架,并分析了支架的孔隙度、微观结构、化学成分、生物活性和体外细胞的生殖能力,指出SLS技术能够控制支架的微观结构,这对于获得具有相互连接网络孔结构的三维支架是非常重要的。
采用SLS技术制备的生物可降解高分子材料和生物活性陶瓷的复合材料,在生物组织工程中得到了广泛应用。Chua C K等[32,33]采用SLS技术制备PVA/HA复合材料,并将其浸入模拟人体环境中,发现其具有生物活性,适合制造组织工程支架。Wiria F E等[34]采用SLS技术烧结PCL和不同质量分数(10%、20%和30%)的HA的混合粉末,制成组织工程支架。在该支架上培养骨肿瘤细胞,扩散形态表明细胞生长良好,而且支架的烧结过程和消毒处理没有影响细胞的生长。
爱尔兰都柏林城市大学的Eosoly等[35]采用SLS快速制造聚己内酯/羟基磷灰石(PCL/HA)复合材料支架,研究发现SLS工艺参数和成形方向对支架的精度和力学性能有显著的影响。
华中科技大学将SLS技术与微球技术相结合,首先采用乳液法制备粒径为5~30μm的PLLA微球和PLLA/CHAp(碳化羟基磷灰石)纳米复合微球,其中CHAp质量分数仅为10%,微观结构分析表明,CHAp纳米球均匀分散在PLLA微球中,形成纳米复合结构;然后以优化的工艺参数对这两种微球粉末SLS烧结成形,成功制作出多孔生物支架[36],如图4所示。
从图4中可以清楚地看到,PLLA微球支架和PLLA/CHAp纳米复合支架均是由专门设计的宏观孔和不完全烧结得到的微观孔构成的多孔结构,与只含有微孔的支架相比,这种多孔结构更便于体液流入,促进营养物质和新陈代谢废物交换,因而更利于细胞生长。
3 结语
SLS技术制备生物医用材料,不仅能够实现个性化设计和加工,满足不同患者的个性化需求,而且能通过调节其工艺参数和后处理方法灵活控制生物医用材料的微观组织结构和力学性能。但是,SLS技术制备的生物医用材料普遍存在致密度低、表面粗糙及力学性能偏低等问题,尤其是聚合物和聚合物/陶瓷的复合材料,不能满足生物医用材料力学相容性要求。然而,利用SLS技术的这些特点,能方便地制备利于细胞粘附和长入的表面粗糙且多孔的金属材料,尤其是生物相容性和力学性能优良的钛及钛合金材料,这将是SLS技术在制备生物医用材料领域的一个重要发展方向。
摘要：阐述了选择性激光烧结(Selective laser sintering,SLS)技术的工作原理、工艺特点及在制备生物医用材料方面的研究进展和应用现状,并探讨了今后SLS技术制备医用材料的发展方向。指出采用SLS技术可快速制造医用模型、个体化设计和生产植入体及组织工程支架,并可通过调整SLS和后处理的工艺参数,实现对生物医用材料的微观组织结构及力学性能的控制,在生物医学领域具有重要的应用价值。
生物医用金属材料 篇8
在健康领域, 医用生物材料常用于修补或者替换人体结构的部分或全部自然功能。很多医用生物材料作为医疗器械的部件使用, 例如, 心脏瓣膜、骨折固定器械、内部组织胶、手术止血材料、防粘连材料, 以及皮肤替代物, 或者能够释放药物的药物洗脱支架等材料。
据多个机构的预测, 全球医用生物材料市场规模, 将从2005年的200亿欧元增长到2020年的1000亿欧元, 复合年化增长率为10%~15%[1]。促进全球医用生物材料市场成长的主要因素有投入该领域的巨额投资、技术进步、医用生物材料应用的拓展, 及日益增长的老龄化人口 (医用生物材料最大的目标用户) 。整形外科的发展和老龄化以及糖尿病发病人口的增加 (糖尿病溃疡的增长) 是市场成长的主要动力。亚洲已超过北美或欧洲成为全球成长最快的市场[2]。影响医用生物材料市场增长的因素有:医用生物材料的免疫和炎性反应、缺乏严格的监管体系、高额赔偿, 以及断裂、疲劳和磨损的生物力学问题[3]。
急剧增长新产品将促进医用生物材料市场大规模成长。从技术角度看, 这些新产品需要以特殊设计的方式与周围环境发生相互作用, 适合于通过改变人体自然生理反应来促进组织和器官再生的所谓“智能”生物材料, 在很大程度上, 这一领域依赖“非智能”生物材料, 包括传统分类中的聚合物、金属、陶瓷, 及复合材料。这些材料仅部分满足临床需要, 如替换受损组织和器官的医疗植入物、通过药物的受控释放治疗疾病的药物载体、辅助诊断和监测的造影剂和生物传感器。医疗植入物的寿命过短以及生物传感器、药物载体和造影剂的生物相容性 (不对生物体造成有害影响) 较差是医用生物材料的局限性, 并在很大程度上决定使用某种医用生物材料治疗的成功性。交互式或者智能生物材料的这一生物相容性研究预期成为“地平线2020计划”中的重点研发领域[4,5], 有助于将研究转化为商业上可行的解决方案。
未来中短期内主要的重大突破是从简单地替换天然功能转向促进人体的自愈能力, 再生和更新人体的自身功能, 通过调控人体本身免疫功能治疗疾病。利用一种先进治疗药品 (ATMP) 或者医疗器械深入患病器官来修复受损组织。
组织工程是ATMP的另一个重要领域, 是未来若干年中伤口愈合技术新发展的焦点。当需要皮肤和组织再生的场合, 进行组织工程操作的医用生物材料的需求将急剧上升。如:⑴甲壳素——具有高度生物相容性, 同时具有广泛的潜在功能 (加速皮肤修复、激发免疫, 作为需要投送的药物的稳定剂) 。⑵使用适合的医用生物材料所进行的干细胞疗法也同样有效地应用于伤口愈合领域 (目前医疗上采取自体移植) 。
生物环境、药物投送、医用生物材料的降解和残留, 以及组织-医用生物材料相互作用和体内实验干扰效应等问题如果不能更好地解决, 智能生物材料的合理设计就无法进行。特别是所有炎症过程的控制, 在人体组织与医用生物材料相互作用中成为最重要的因素。研究将聚焦于能用于非侵入的临床操作, 符合可注射、自组装, 以及生物相容性要求的医用生物材料。对关键疾病, 例如神经组织退行性病变 (如阿尔茨海默症、帕金森症和多发性硬化) 以及心血管疾病、肿瘤、糖尿病等疾病的诊断、管理和治疗都日益重要。
2 欧洲监管要求对于医用生物材料研发的促进作用
当前涉及到用于医疗器械或先进治疗药品的医用生物材料研发活动 (含零起步) 都应该考虑监管要求。监管专家应该在企业进行的基础研究活动中就参与进来, 以便使研发工作从一开始便遵循监管的细节要求。
监管是令采用智能生物材料的产品更容易被医疗卫生体系所接纳的一个正面因素。清晰的监管路径应作为项目建议书获得资金资助的一项要求。对于安全性和有效性的证据要求来自于监管者、最终用户和医保支付方, 包括了“从实验室到病床”的全过程价值链。生产企业的生产放大是一个重要考虑因素。作为监管实践的一部分, 有必要发展更新更好的标准化、安全性评价, 以及临床评估的方法, 并在当创新性科学进步出现时留出适当的空间, 而不是取代现行的监管审批体系。
2.1 欧洲在医疗器械领域所采取的监管措施
欧洲委员会在2012年9月26日通过了健康领域创新的一系列文件[6~8]。为医疗器械总体监管过程营造了新环境, 对该领域, 包括医用生物材料未来的研发有着重要意义。
作为这一揽子法规的结果, 有若干措施确保器械及其成分的可追溯性和透明度, 对医用生物材料成为器械组成部分是极为重要的。按要求编入欧洲唯一器械标示 (UDI) , 以标注其特殊产品类型和批次, 所有经营者均能以此识别供应链中所涉及到的产品。未来的研发项目中需要考虑此类问题, 以便转化为实际临床应用。这事关符合性评估、监督审查、测试, 以及体系核查。同时也有更为详细的要求以便应对上市前临床评估以及上市后临床随访。分类规则和风险分类程序的调整, 及临床证据要求的加强都为更为复杂的欧洲医疗器械监管行动做出了贡献。
2.2 欧洲在先进治疗药品领域所采取的监管措施
医用生物材料在先进治疗药品中潜在应用将比医疗器械领域更广泛, 开发此类人 (兽) 用产品的中小型企业 (SME) 可从在欧盟监管此类产品上市的欧洲药品管理局 (EMA) 提供的多种激励措施中获益。包括行政和程序帮助、费用减免及延后支付、文件翻译, 及登录欧盟药物警戒数据库时免收监管行为词典Med DRA许可费用等措施。这些激励措施能覆盖针对人用ATMP的科学建议的总申请费的90%, 非孤儿药总申请费的90%, 及总申请费的延迟支付或者上市批准申请的有条件费用豁免。更多细节请见EMA的相关文件[9]。
3 中国医用生物材料产业的发展现状
中国医用生物材料产业自21世纪以来已从起步转入高速发展阶段[10]。近年来, 国际医用生物材料平均增长水平为10%~15%, 而中国的复合年化增长率高达30%, 2010年市场销售额已近700亿元人民币, 10年内中国很有可能成长为仅次于美国的世界第二大医用生物材料市场。现阶段, 我国医用生物材料产业主要集中在珠三角、长三角和京津冀地区, 三大区域各有其产业布局重点。
我国医用生物材料产业经过改革开放后的快速发展, 依然与发达国家存在较大差距。主要表现在企业实力不强, 2014年我国从事医用生物材料及医疗器械的企业超过1.4万家, 有三类医疗器械注册证书的企业不足4000家, 多以生产低附加值的仿制器械, 如输注类器具、医用纱布等低端医疗器械。我国医用级高分子材料 (医用级聚乙烯、聚丙烯等材料、高端敷料等医用纺织品) 主要依赖进口。
为了促进我国医用生物材料产业发展, 实现进口替代。在国家政策层面, 科技部于2011年12月针对重点开发需求量大、应用面广以及主要依赖进口的基础装备和医用材料, 出台了《医疗器械科技产业”十二五”专项规划》。在基础研究领域, 重点研究不同物质的生物学效应, 重点开展医用生物材料与细胞组织相互作用机制研究。在应用研究领域, 重点进行介入支架、人工关节、骨修复等新型医用材料的设计、制备、制造的工程化研究。到2015年, 争取开发出具有自主知识产权, 具有国际竞争力的新型介入支架、人工关节、骨修复材料、人工血管、口腔种植系统等重点产品[11]。
国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 于2014年6月1日正式颁布实施了《医疗器械监督管理条例》, 增加了多项措施鼓励医疗器械, 包括医用生物材料的研发和注册上市的重大措施。与条例相配套, CFDA制定了《医疗器械注册管理办法》和《创新医疗器械特别审批程序 (试行) 》, 进一步细化和完善了医疗器械审评审批要求, 为我国企业研发新型医疗器械, 包括医用生物材料提供了新的机遇。
4 欧洲监管对于我国相关领域的启示
欧洲需要解决医用生物材料的研发所面临的现实困难, 克服实验室的基础研究与有利于患者且在商业上可行的解决方案之间的鸿沟。企业在新型医用生物材料的基础研究项目中必须考虑监管需求, 将有助于该医用生物材料的最终应用, 还能获得监管者给予的帮助和激励, 加速研发项目进程。欧洲监管机构强调研发的实际应用应与重大社会需求相结合, 有助于提高现有的研究基础架构, 更有效的将研究结果转化为产品, 进一步加强欧洲的技术创新、开发新型医用生物材料[1]。欧洲的监管经验对探索适合我国国情的新型医用生物材料研发和注册上市路径的监管工作具有启示作用。
关键词：医用生物材料,治疗药品,医疗器械,监管
参考文献
[1]European perspectives on biomaterials for health.Fergal Donnelly.EWMA Journal, 2015;15 (1) :54-58
[2]Biomaterials Market-Global Forecasts to 2017, Healthcare Consulting-Markets and Markets.2013
[3]European Research and Innovation in Materials Science and Engineering:What to change in the future?Report from the Materials Summit in Brussels, 10 September 2012, 2013 Research and Innovation EUR 25606, ISBN 978-92-79-27540-1
[4]Biomaterials For Health-A Strategic Roadmap for Research and Innovation-Horizon 2020, http://ec.europa.eu/research/industrial_technologies/pdf/biomaterials-roadmap-for-horizon-2020_en.pdf[Accessed 07.04.14]
[5]Communication from the Commission to the European Parliament, the Council, the European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions:”A European strategy for Key Enabling Technologies-A bridge to growth and jobs”, Brussels, 26.6.2012, COM (2012) 341 final
[6]Communication from the Commission to the European Parliament, the Council, the European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions:”Safe, effective and innovative medical devices and in vitro diagnostic medical devices for the benefit of patients, consumers and healthcare professionals”Brussels, 26.9.2012, COM (2012) 540 final
[7]Proposal for a Regulation of the European Parliament and of the Council on medical devices, and amending Directive2001/83/EC, Regulation (EC) No 178/2002 and Regulation (EC) No1223/2009:Brussels, 26.9.2012 COM (2012) 542 final 2012/0266 (COD)
[8]Proposal for a Regulation of the European Parliament and of the Council on in vitro diagnostic medical devices (Text with EEArelevance) Brussels, 26.9.2012 COM (2012) 541 final 2012/0267 (COD)
[9]Explanatory note on fees payable to the European Medicines Agency, 20 March 2014, EMA/800328/2013, Executive Director, European Medicines Agency, London, UK.
[10]奚廷斐.我国生物医用材料现状和发展趋势[J].中国医疗器械信息, 2013;14 (8) :1~5
生物医用超高强纳米钛的制备 篇9
性能指标
(1) 纳米Ti板材:长度200 mm、宽度200 mm、厚度3mm时, 强度和塑性都明显超过通用钛合金 (Ti-6Al-4V:屈服强度850～900 MPa、抗拉强度960～970 MPa、拉伸延伸率10～15%) 。
(2) 纳米Ti棒材:直径10 mm、长度100 mm时, 屈服强度680 MPa、抗拉强度780 MPa、拉伸延伸率23%。
适用范围、市场前景
骨创伤及脊柱矫形内固定系统、牙种植体、人工关节、人工心脏瓣膜、介入性心血管支架。据统计, 每年关节置换量约150万例。近10多年以来, 生物医用材料及制品的市场增长率一直保持在20%～25%左右, 钛作为生物医用金属材料的首选, 预计未来10至15年内, 包括生物医用材料在内的医疗器械产业将达到医药制品市场规模, 成为21世纪世界经济的支柱产业之一。
合作方式
技术转让, 技术交易额面议。
单位:江苏大学机械学院
地址:江苏镇江学府路301号
邮编:212013