缓控释材料论文（精选7篇）
缓控释材料论文 篇1
聚乳酸材料是以乳酸为主要合成单体, 利用化学聚合而成的聚酯类可生物降解材料。随着对聚乳酸结构及性质的研究逐渐深入, 衍生出了多种聚乳酸材料, 如聚乳酸 (PLA) 、聚乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA) 、聚ε-己内酯 (PCL) 和聚乳酸-聚乙二醇共聚物 (PLA-PEG) 等, 从而扩大了这类材料的应用范围。
聚乳酸类材料具有良好的生物相容性, 故应用范围广泛。因其具备降解时间可控的性能, 故多用这类材料制成缓控释制剂以提高半衰期短且需多次给药的药物疗效, 减少频繁给药带来的不便, 有效地拓宽给药途径以及避免药物毒副作用。美国FDA已批准聚乳酸用作医用材料和缓控释药物制剂材料, 截至2012年美国FDA批准的9个微球制剂均是以PLGA作为微球的载体材料。近年来国内外的研究主要集中在以聚乳酸类材料制备微粒体、长效凝胶、缓释支架和缓释埋植剂。
1 微粒给药制剂
利用聚乳酸材料制备的多单元给药体系具有不少优点 (如粒径分布均匀、流动性和分散性较好等粉体学性能) , 可提高药物在体内的吸收和稳定性, 增加药物的给药途径和扩大适用范围。目前, 以聚乳酸微粒体制剂作为多肽、蛋白类药物、抗肿瘤药物、抗生素以及其他药物的载体材料已得到广泛应用[1,2,3,4]。
1.1 微球
聚乳酸材料作为微球制剂已有很多的应用报道, 如Panusa等[5]制备的甲基强的松龙PLGA微球关节腔注射剂, 与注射剂用甲基强的松龙相比, 可延长药物在关节腔内的作用时间, 维持药物浓度。Koppolu等[6]制备了具有缓释及靶向功能的复合微球, 由N-异丙基丙烯酰胺磁性纳米粒结聚成核心, 再用PLGA进行包裹, 这种微球的特点是可装载两种不同的药物, 实现复式载药。聚乳酸微球可用作蛋白类药物的载体, 将药物用聚乳酸材料包裹到微球内, 使蛋白得到保护而延长其稳定性, 通过对聚乳酸材料的修饰控制其降解, 可避免蛋白质在肠道中失活而保证蛋白类药物的活性[7]。Selvam等[8]制备了姜黄素-PLGA-聚乙二醇-壳聚糖复式微球, 一方面聚乙二醇镶嵌在微球表面可提高其亲水性;另一方面, 壳聚糖易吸水溶胀形成凝胶粘附层, 除增加微球的黏附性, 还可以使药物的释放通过壳聚糖溶胀层厚度来控制。
吸入用聚乳酸微球制剂被吸入后能提高药物在特定部位 (鼻腔或肺部) 的分布, 增加药物的局部浓度和生物利用度[9,10,11]。多孔微球 (Porous microspheres, PMS) 是指表面具有多个中空孔隙, 呈蜂窝状结构的微球制剂, 其表面多元孔隙使微球具有比普通实心微球更低的密度和更优异的空气动力学特性。Kim等[12]对艾塞那肽 (Exenatide, Ex) 进行修饰 (Pal-Ex) 后作为模型药物, 以PLGA为载体、HP-β-CD作致孔剂, 再以白蛋白进行表面修饰制备PLGA多孔微球, 这种多孔结构不但提高了微球的释放性能, 还改善了其吸入后在肺部的沉积效果。体内实验结果显示:Pal-Ex4-PLGA微球经肺部给药后, 小鼠的血糖水平能够在5天内维持在稳定的水平。多孔微球的孔隙是通过加入致孔剂产生的, 微球表面的孔隙率越大其密度越小, 在气体的带动下能更好地分散到肺部, 达到更好的肺部沉积效果[13]。多孔微球的缺点是其载药量和包封率均比一般的实心微球低且药物的突释明显, 原因可能是加入致孔剂使表面形成微孔后, 微球的表面积和腔室体积减少, 导致微球可承载药物的能力减小[14]。多孔微球中致孔剂的选择是影响其释放的重要因素, 致孔剂在制备过程中通过两相间的渗透或产生气泡的方式在微球表面形成孔道。其中渗透致孔剂能使内外水相形成渗透梯度, 水分子从内水相中转移至外水相而形成一致的孔隙, 与同类致孔剂相比还能提高多孔微球对药物的包封率[9,15,16]。
1.2 纳米粒
当微球的粒径降低到纳米水平后, 其载药量、药物释放性能以及到达体内后的分布发生明显的变化。用聚乳酸类材料制备纳米粒作为注射、口服、鼻腔给药的载体, 可提高药物生物利用度、延长药物半衰期和改变药物的体内分布, 开拓更多临床治疗的手段, 其应用前景诱人。
Seju等[17]制备了奥氮平-PLGA纳米粒, 并将其作为鼻腔给药的载体, 结果显示:纳米粒对鼻腔黏膜无刺激性, 对黏膜组织无损伤, 体内外的研究结果说明药物以Fick′s扩散方式进行释药, 体外释放中具有双相释放的特性, 但体内释放中未见类似释放行为, 可能是PLGA与鼻黏膜组织的屏障作用相互影响导致的。纳米粒能使药物稳定释放, 同时提高药物在脑部的局部浓度, 说明该纳米粒鼻腔给药载体具有送药向脑的作用。聚乳酸类材料因其良好的生物相容性而成为蛋白、多肽等生物活性分子理想的载体。Thomas等[11]以纳米粒作肺部吸入载体, 将乙肝表面抗原分别装载于不同聚乳酸材料中并制备纳米粒, 可延长抗原生物免疫活性。采用ELISA法测定抗体滴度, 结果表明:利用PLGA (85∶15) 制备的纳米粒能较好地包裹并保护表面抗原, 与普通肌注疫苗相比, 其免疫活性更好。
1.3 微囊
随着吸入式胰岛素的开发, 糖尿病患者在治疗方案上有更多选择, 其有效性也在大量的临床研究中得到证实。聚乳酸类材料是制备吸入用胰岛素微囊的理想材料, 将胰岛素微囊化后不但能提高其体内稳定性还能控制胰岛素的释放速度。Hamishehkar等对此展开了一系列研究[18,19,20], 采用乳化-溶剂挥发法制备胰岛素PLGA微囊, 通过二级碰撞采集器 (TSI) 侦测其肺部药物的沉积量, 结果显示:微囊与分散载体 (如山梨醇和甘露醇) 的配伍对提高肺部沉积有显著的影响, 所选择的载体粒径越大、表面形态越粗糙, 越能提高吸入制剂肺部药物沉降量。体内药动学研究结果表明:胰岛素PLGA微囊吸入剂能达到长效释放, 在肺部作用时间分别是可吸入喷雾干燥胰岛素和皮下注射长效胰岛素的4倍和5倍。
对于蛋白或多肽类药物, 用聚乳酸类材料进行微囊化后能在提高其体内稳定性的同时, 实现缓释或控释。通过修饰提高聚乳酸亲水性, 增大其对多肽及蛋白的亲和力, 抑制蛋白质的聚集和失活, 提高微囊的包封率和药物稳定性。
2 凝胶制剂
聚乳酸类可降解生物材料是在预防组织间粘连方面应用最为广泛的可吸收材料, 基于这类材料能在组织液环境下由液体或半固体转变为凝胶状固体的特性, 凝胶涂抹在创面后能在创面表面形成黏附膜, 有利于手术后对组织的保护, 其较长的降解时间可大大减少术后组织的反复粘连, 减轻患者的痛苦, 从而提高术后痊愈的质量[21]。
侯振伟等[22]以PLGA (75∶25) 作为基质制备布洛芬缓释凝胶, 将其局部注射到牙周袋以持续释放药物治疗慢性牙周炎。聚乳酸类材料还能制备成具有温敏性的水凝胶, 这种水凝胶在低于相变温度 (28℃) 时保持自由流动的液体状态, 当注射到人体后, 在体温环境下迅速形成凝胶起到局部定位作用。通过聚合修饰制备的凝胶还能改善部分难溶性药物的释放, Gao等[23]以开环聚合法制备PLGA-PEG-PLGA三聚体复合温敏凝胶, 该复合水凝胶明显提高了多西紫杉醇的释放度, 对接种A-549肺癌细胞的裸鼠进行肿瘤内注射后发现, 其抗癌活性是静脉注射的3倍, 且释放时间延长, 作用长达3周以上, 大大减少多次给药的不便, 降低了毒副作用。
3 缓释支架
因具有生物相容性和可降解性, 聚乳酸被广泛应用于组织工程中的缓释支架材料。当支架植入到受损部位代替损伤组织, 可作固定支架支撑受损组织、促进组织的自我修复和包裹组织起到保护作用, 通过不同的加工或负载不同药物后可获得不同功能的支架材料[24]。
3.1 骨组织工程支架
普通药物制剂治疗骨组织的损伤或病变的效果较差且全身副作用大, 药物制剂与组织工程技术结合可提高治疗效果, 利用聚乳酸类材料制备药物制剂再与组织支架结合, 在实现局部治疗的同时可降低全身不良反应。聚乳酸材料应用于骨组织工程材料, 与金属材料相比对组织相容性好, 可降解吸收, 其独特的局部压电特性使得聚乳酸在受压后能产生微量电流刺激生发层, 从而促进多能干细胞的分化, 令骨膜内和骨内成骨的速度增加。Hollinger等[25]用PLGA (50∶50) 共聚物治疗鼠胫骨缺损, 发现这种共聚物可产生正性压电效应, 在治疗早期加速愈合过程, 证明这种材料具有成骨诱导活性。自该研究发现聚乳酸材料具有的正性压电效应可有效促进成骨细胞的形成后, 这类材料在骨组织工程中的应用开始得到重视。
有研究将PLGA与羟基磷灰石 (Hydroxyapatite, HAp) 结合制备出性能优异的组织工程支架复合材料, 一方面HAp的应力屏蔽作用因与PLGA结合后减少, 另一方面PLGA能装载药物使支架具有药物缓释作用[26,27]。Son等[28]以PLGA和HAp制备出一种新型的多孔、互联的骨组织支架。首先, 将地塞米松和PLGA制备成载药微球, 通过聚乙烯亚胺表面修饰和无线电频率等离子体双辉光放电等一系列处理使微球表面荷正电, 再将荷电的微球通过静电吸附的方式固定在表面荷负电的HAp上, 形成多联、孔状的支架。结果显示:在治疗Beagle犬股骨缺损中, 药物从支架中释放的时间可达4周且呈双相动力学释药特性, 含有微球的羟基磷灰石支架对股骨缺损部位的修复效果更显著。
3.2 血管组织工程支架
由于聚乳酸类材料具有较高的初始强度且降解速度缓慢, 因此显示出用于血管组织工程支架材料的优势。药物洗脱支架在冠心病介入治疗领域被誉为第三个里程碑, 用聚乳酸类可生物降解材料制备载药血管支架, 载于支架上的药物在血流的洗脱作用下被逐渐洗脱释放, 支架本身对血管组织的副作用较少[29]。在体内研究中, 支架具有良好的药物缓释性能, 且提高了血管组织的愈合速度, 这种支架材料对于预防术后血管内膜增生、并发炎症或再收缩有很好的效果[30]。Kim等[31]使用超声雾化喷雾涂布的方法, 将载有雷帕霉素的PLGA溶液均匀地涂布于金属支架上, 既可提高金属支架的抗拉伸性能, 又可使药物在流动血液的洗脱作用下缓慢释放, 其释放时长可达28天, 结果显示:植入该药物洗脱支架, 与普通金属支架相比血管内皮增生减少, PLGA在支架表面降解, 无血管组织并发炎症。
药物洗脱支架是目前冠心病介入治疗的主要手段, 利用可降解生物材料 (如PLA、PCL等) 包被金属支架后通过洗脱方式释放药物发挥治疗作用, 其良好的生物相容性可大大降低因聚合物滞留在组织间发生的血管过敏或炎症反应, 提高药物洗脱支架的应用安全性。
3.3 其他组织工程支架
聚乳酸材料在其他组织工程方面也有很广阔的应用前景。Kotsar等[32]以PLGA作为输尿管支架材料, 再包裹载有吲哚美辛的外消旋聚乳酸膜, 结果显示:支架以及膜材对输尿管组织相容性好, 降低支架对组织带来的刺激, 药物又能有效减少尿道内上皮息肉的增生和炎症反应。Heo等[33]在金属支架表面用电喷雾的方式依次喷涂明胶溶液和PLA-PCL共聚物 (PLCL) 形成纳米纤维制备复合气管支架, 再以吸附方式负载吲哚美辛制成载有药物的复合气管支架以预防支架的植入给支气管带来不良反应, 结果显示:随着药物浓度的增加和浸泡时间的延长, 支架的载药量提高, 药物的释放具有双相释放特点, 其释放性能取决于支架中载入药物的量、聚合物的溶胀能力以及聚合物的降解速率。
4 缓释埋植剂
埋植制剂即把载有药物的埋植物植入皮肤或肿瘤等组织中, 通过释放药物到病灶进行局部治疗。对埋植剂的要求是埋植物必须具有良好的生物相容性, 因此聚乳酸类材料是埋植剂的理想载体。
微管、微针以及微桩植入型制剂能以较小的体积植入到患者皮肤或组织中, Kim等[34]用N-异丙基丙烯酰胺-PLGA作为针头材料制备皮下埋植针, 以裸鼠作体内研究模型考察药物释放特性。当植入皮肤后埋植针吸水凝胶化并发生降解, 药物持续释放起到局部治疗作用。抗癌药物埋植剂可植入到肿瘤组织内, 在植入部位维持局部高浓度, 降低毒副作用, 还可通过改变药物与材料的比例控制药物的释放[35]。由于聚乳酸类材料具有较低熔点, 能在生理条件下凝胶化或形成固体、半固体药物贮库而缓慢释放药物, 为在体成形给药系统提供理想的载体料, 其中聚酸酐、PCL、PLA或以PEG修饰的聚乳酸共聚物常用作在体成形给药系统的载体材料[36]。为避免二氯甲烷等有毒溶剂的使用, Camargo等[37]分别采用4种不同生物相容性的溶剂制备伊佛霉素-PLA在体成形埋植剂, 通过溶剂的配合和聚合物用量可控制药物的释放。
埋植剂的应用还能拓展到生物传感器上, 普通生物传感器在植入人体后容易引起机体的免疫或排斥反应而导致传感器的失效, 通过在传感器上涂布生物相容性好的材料或负载抗炎药物可避免上述问题的发生。Shen等[38]用地塞米松微球-多孔胶原骨架复合物对葡萄糖传感器进行外层包裹, 复合物在表面起保护作用, 载药微球不影响传感器运作, 药物释放能有效减少植入后的炎症反应, 这也间接有助于保护传感器的正常运作[39]。
5 结语
聚乳酸类材料还在美容化妆品、医药食品包装材料等方面应用广泛。作为缓控释药物制剂的理想材料, 聚乳酸类材料的生物相容性和可降解性受到高度重视, 但是在某些方面 (如生产成本、制备过程中的有毒溶剂残留等方面的控制) 仍有待改善。由上海丽珠制药公司生产的PLGA (25∶75) 及注射用醋酸亮丙瑞林微球已于2009年正式获SFDA批准, 成为国内首个药辅级PLGA生产及应用于药品的品种, 对填补国内PLGA作为药辅应用的这片空白及未来向产业化发展起到奠基的作用。
缓控释肥料的类型及其优点 篇2
据相关统计,化肥投入约占农民进行种植业生产总投入的50%左右,发展中国家粮食增产中50%来自于化肥的作用。但目前我国当季氮肥利用率仅为20%~35%,磷肥的利用率为10%~20%,钾肥的利用率为30%~60%,远低于世界发达国家利用水平。肥料利用率低不仅造成资源的巨大浪费,还给人类赖以生存的环境造成了严重污染。因此缓控释肥料已经成为了肥料界研究领域中新的热点。为了解决肥料养分释放速率与植物养分吸收速率不吻合的问题,20世纪初提出了缓释肥料的概念。1955年,微溶性脲醛化合物(UF)商品化合成,缓释肥料才真正意义上用于农业生产。1961年,美国研制出硫包膜尿素。
在我国,早在20世纪60年代末,中国科学院南京土壤研究所就开始长效氮肥的研究,在国内首先研制成功了包膜长效碳酸氢铵。与此同时,上海化工研究院、湖南、福建、黑龙江等省市农科院、沈阳应用生态研究所、西北水保所和郑州工业大学等也开展了这方面的研究。近几年我国缓释肥料发展迅速,主要采取两种技术路线,分别是将肥料进行微溶化或包膜处理来实现肥料养分的缓控释。前者的代表性产物有脲醛化合物(UF),后者的代表性产物有硫包膜尿素(SCU)、聚合物包膜尿素(PCU)等。
所谓缓控释肥,是指通过各种调控机制使其养分最初缓慢释放,延长作物对其有效养分吸收利用的有效期,使其养分按照设定的释放率和释放期缓慢或控制释放的肥料。这种肥料具有提高化肥利用率、减少使用量与施肥次数、降低生产成本、减少环境污染、提高农作物产品品质等优点,突出特点是其释放率和释放期与作物生长规律有机结合,从而使肥料养分有效利用率提高30%以上。缓控释肥是在传统肥料外层包一层特殊的膜,根据作物养分需求,控释养分释放速度和释放量,使养分释放曲线与作物需求相一致。该肥料突出特点是按照作物生长规律曲线同步供给有效养分,从而使肥料养分有效利用率得到大幅度提高,在确保作物生长的前提下,与同浓度肥料相比,肥效利用率可提高30%以上,可使传统化肥的用量大大减少。由于缓控释肥具有减少施肥量、节约化肥生产原料(煤、电、天然气)、提高肥料利用率、减少生态环境污染等优点,因此被称为“21世纪高科技环保肥料”,成为肥料产业的发展方向。
1缓释肥料
通过化学的和生物的因素使肥料中的养分释放速率变慢。主要为缓效氮肥,也叫长效氮肥,一般在水中的溶解度很小。施入土壤后,在化学和生物因素的作用下,肥料逐渐分解,氮素缓慢释放,满足作物整个生长期对氮的需求。缓释肥料是指能延缓或控制养分释放速度的新型肥料。相对于速效肥,有以下一些优点:①在水中的溶解度小,营养元素在土壤中释放缓慢,减少了营养元素的损失。②肥效长期、稳定,能源源不断地供给植物在整个生产期对养分的需求。③由于肥料释放缓慢,一次大量施用不会导致土壤盐分过高而“烧苗”。④减少了施肥的数量和次数,节约成本。
2控释肥料
通过外表包膜方式将水溶性肥料包在膜内使养分缓慢释放。当包膜的肥料颗粒接触潮湿土壤时,土壤中的水分透过包膜渗透进入内部,使部分肥料溶解。肥料释放的速度取决于土壤的温度以及膜的厚度,温度越高,肥料溶解速度及穿越膜的速度越快;膜越薄,渗透越快。根据成膜物质不同,分为非有机物包膜肥料、有机聚合物包膜肥料、热性树脂包膜肥料,其中有机聚合物包膜肥料是目前研究最多、效果最好的控释肥。
包膜控释肥通过十几种不同厚度、不同材料的包膜材料控制肥料养分释放速度,使肥料养分释放速度与作物生长周期需肥速度相吻合,相对常规肥料它有以下特点:①肥效利用率高,常规肥料的养分通过空气蒸发,地下渗透,以及地表水冲失。真正被作物利用的不到30%。而包膜控释肥通过外层包膜材料的控制,避免了以上流失是肥效利用率达到80%以上。②增产效果明显,通过包膜控制养分释放,使作物养分供应平稳有规律,避免作物脱肥与徒长,增产幅度大都在1500kg/hm2以上。③省时省力解放劳动力,使用某些优质控释肥,大部分作物都可以实现一季作物只施一次肥,终生不用施肥,省时、省力,减少浪费。④杀菌驱虫效果明显,控释肥包膜材料采用多硫化合物,可以杀菌驱虫。⑤长期使用改善土壤,养分释放完后的空壳即可蓄水保墒,又能起到通气保肥功能,使长期板结的土壤变得疏松。⑥补充作物硫元素,硫元素也是作物生长不可或缺的中量元素,控释肥释放完的空壳破碎后可直接参与养分释放,被作物吸收。
口服缓控释制剂的研究近况 篇3
关键词：口服,缓释剂,控释剂,处方设计,制备工艺
口服缓释剂系指口服药物在规定溶剂中, 按要求缓慢释放, 且每日用药次数与相应普通制剂比较, 至少减少一次或用药时间有所延长的制剂。口服控释剂系指口服在规定的溶剂中, 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。其释药动力学过程主要有零级动力学过程和一级动力学过程。控释制剂释药速度符合零级过程, 缓释制剂释药速度符合一级动力学过程。缓控释制剂有其重要的特点, 首先它减少了给药次数, 尤其是对半衰期短或需要频繁给药的药物;其次避免了峰谷现象, 保持血药浓度平稳, 降低药物的毒副作用;它还能延长药物的作用时间, 特别是对于治疗指数窄的药物.本文在讨论中将涉及缓控释制剂十余种, 如控释小丸、缓释胶囊、骨架片、包衣缓控释制剂等剂型, 对设计新缓控释制剂有参考价值[1]。
1 处方设计
口服缓、控释制剂一般通过对药物的溶出、扩散、渗透、及离子交换等特点加以控制。通常情况下, 主要根据药物的性质, 通过选择适宜的辅料, 采用制剂枝术来达到延缓、控释释药的目的。
设计缓释、控释制剂应首先考虑药物本身理化性质的药代动力学的影响, 如结晶的类型, 药物的光学纯度, 溶解度, 分配系数, 药物在消化液中的稳定性及体内半衰期, 体内的吸收与血浆蛋白的结合率, 药物的pKA与生物膜通透性间的关系等。同时, 也应考虑到生理因素对缓释、控释制剂的影响:药物的吸收、分布、代谢, 药物作用持续时间, 治疗指数及疾病的状况等。加强对胃排空、解剖学的肠滞留长度、药物的“吸收窗”和药物制剂在胃肠道内通过时间等方面的研究, 以使机体合理转运药物[2,3]。
1.1 药物的剂量:
口服剂量>0.5 g的药物不宜制成控释制剂。因为考虑到工艺的原因, 制剂剂量越大, 所做的剂型相应增大, 使用不方便。
1.2 水溶性
适于制成缓释、控释系统的药物大多为固体药物。一般而言, 水溶性较大的药物比较适合, 溶解度<0.01 mg/ml的药物在制成缓释、控释系统时, 常需要同时考虑增加溶出度或生物利用度的问题。另外也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。
1.3 分配系数:
药物口服进入胃肠道后, 必须穿过各种生物膜才能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜, 药物的分配系数对能否有效地透过膜起决定的作用。分配系数过高或过低会造成吸收进入机体过快或过慢, 以致给剂型设计增加困难。
1.4 分子量
药物分子量过大, 则其扩散速率势必较小, 对缓控释制剂的设计不利, 分子量在500～700范围内较佳。
1.5 药物稳定性
缓释、控释制剂药物口服后, 在胃肠道的存留时间较长, 且要经受酸碱的水解和酶的降解作用, 如果释放出的药物在胃肠液中不稳定, 则不宜制成缓控释制剂。
1.6 半衰期
t1/2/2～8 h的药物制成缓控释制剂较为理想。半衰期很短 (t1/2<1 h) 的药物制成缓控释系统比较困;半衰期长的药物 (t1/2>12 h) 一般不采用控释制剂, 因为其本身已有药效持久的作用, 制成缓控释制剂会增加在体内积蓄的可能性。
1.7 吸收
一般认为大多数药物和制剂在胃肠道吸收部位运行的时间为8～12 h, 因此吸收的最大半衰期约3～4 h, 否则药物还没有释放完, 制剂已离开吸部位。而相应的最小表观吸收系数为0.17～0.23 h, 即吸收达80%～95%。对于吸收差的药物, 可考虑制成胃漂浮制剂, 延长在胃内的滞留时间, 或者使用吸收促进剂。
1.8 代谢
在胃肠道或者其他部位代谢速度不大的药物, 制成缓、控释制剂时可延缓药物的代谢。
1.9 治疗指数
治疗指数过窄, 要求严格控制血药浓度的药物, 应考虑制成缓、控制剂。缓释、控释制剂的周密设计研究将有助于:探明药物在胃肠道内输送、吸收等诸问题, 以获得药代动力学的关健参数:拟定口服药物处方的最佳剂量和辅料的最佳用量;在给药系统中提出策略和提供选择的方法。此外, 在设计缓释、控释制剂时, 还要注意到其他不利的一面, 如缓释、控释制剂制备工艺较复杂, 国内可供选择的辅料少, 因稳定性问题可造成药物释放速度改变, 价格较贵, 血药浓度持续稳定有可能会更快形成耐药性等[4,5]。
2 制备工艺
2.1 水凝胶骨架控释片 对水溶性药物, 将药物与亲水性高分子辅料混匀, 加湿润剂或黏合剂制粒, 压片。该片剂服用后, 表面的药物很快溶解, 然后片剂与消化液交界处的胶体由于水合作用而呈凝胶状, 片剂表面形成一层稠厚的凝胶屏障, 阻滞药物的释放。常用的亲水性物质有海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 、甲基纤维素、羧甲基纤维素 (CMC-NA) 、Carbopol1934等。
2.2 水凝胶溶释性骨架型控释片 对水溶性药物, 将药物与亲水性高分子辅料 (必要时可加适量表面活性剂) 混匀, 制软材, 湿粒干燥, 压片。片剂表面水溶性高分子材料遇体液后膨胀形成凝胶层, 在片剂缓慢溶释中凝胶层不断脱落, 同时释放药物 以延长作用时间。
2.3 水不溶性骨架型缓释片 将药物与疏水性高分子辅料, 如高级脂肪醇单 (或双) 硬脂酸甘油酯、硬脂酸或其镁盐混匀, 以有机溶剂 (如乙醇) 作润湿剂或用低浓度的乙基纤维素、乙醇液作黏合剂, 制软材, 湿粒干燥, 压片。疏水性高分子药用辅料作为阻滞剂, 可以延缓药物的溶出。
2.4 胃内滞留漂浮型控释片 将药物与亲水性或疏水性高分子辅料共同混匀, 用适宜浓度的乙醇作润湿剂, 或用低浓度的丙烯酸Ⅱ号树脂, HPMC、乙基纤维素等辅料作黏合剂, 制软材、湿粒干燥、压片。疏水性辅料常用的有十八醇、十六醇、硬脂酸镁、乙基纤维素等。根据用量可将片剂相对密度调节到小于1 (比胃液相对密度小) 以使片剂滞留在胃内时间较长, 使药物在胃内释放完全。另一种为溶蚀型漂浮片, 这主要取决于亲水性和疏水性辅料的用量。如亲水性辅用量少, 则片剂在人体胃液中一层一层脱落, 同时释放药物。
2.5 制成缓释膜制剂 将药物与高分子化合物、多聚物和共聚物如醋酸纤维素、聚乳酸、聚维酮、聚乙烯醇 (PVA) 、乙烯-醋酸乙烯共聚物等作为成膜材料, 通过特殊工艺过程制成。药膜剂中可加入增塑剂来调节药物的释放速度, 聚乙二醇4000可增加咖啡因在乙基纤维素膜中的渗透性等。
2.6 包衣缓释制剂 以药物颗粒或片子的外面用含有阻滞剂的有机溶剂包上不同厚度的衣膜而制成.如以颗粒包衣, 则包衣颗粒剂一般由普通速释颗粒和缓释颗粒 (不同厚度的衣) 组成, 这两种颗粒可按一定比例装入胶囊内服用, 包衣缓释剂仅适用于水溶性药物。包衣材料常用乙基纤维素、丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维素、单醋酸纤维素、蜂蜡等。
2.7 制成缓释微囊 利用微囊枝术使药物缓释是根据药物释放的扩散原理进行设计的。通过增加扩散膜的厚度来降低药物向体液扩散的速度, 从而达到缓释延效的目的。常用的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇 (PEG) 、乙基纤维素 (EC) 、聚乳酸等。
2.8 制成包上微孔膜的片剂 先将水溶性的药物部分与适当的药物辅料混匀压成片心, 然后用一层胃肠液不溶的聚合物 (如聚氯乙烯、醋酸乙烯酯) 包衣, 在这种包衣的聚合物中加入少量的水溶性致孔性无机性或有机物 (如月桂酸硫酸镁) , 当片剂与胃肠液接触时可以产生多孔性结构部分, 改变聚合包衣膜的结构, 进而调节恒定速度下药物释放快慢。
2.9 制成控释膜溶解性的片剂 先将水溶性的药物部分与适当的辅料混合均匀压成片剂, 然后包上一层热塑性多聚物 (如聚氯乙烯) , 这层聚合包衣物至少含有80%增塑剂 (如二辛基邻苯二酸盐) , 以便在胃肠道中可部分溶解而产生多孔性膜。该药物的释放速率可被控制, 并通过测定聚合物中增塑剂的浓度可以预测释放速度。
2.10 片剂通过包上一层不溶于肠液的聚合物 (如羟甲基纤维素肽酸酯) 而制成缓释片, 在肠道中, 羟甲基纤维素肽酸酯成分被肠液溶出, 而留下乙基纤维素微孔膜, 使药物在胃肠道中受到控制释放[6]。
参考文献
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药物缓控释制剂的研究概况 篇4
1 缓控释制剂的载体材料
载体材料由缓控释制剂的辅料构建, 主要用于调节药物释放速率, 使制剂中药物的释放速率和释放量达到医疗要求, 确保药物以一定的速率输送到病患部位, 并在体内维持一定浓度, 获得预期的效果, 减小毒副作用。缓控释制剂的载体材料多为高分子化合物, 高分子化合物在现代药剂学领域应用尤为广泛, 主要作为药物传递系统的组件、膜材、骨架。药用高分子材料的发展推动了药剂学领域的飞速发展。通过合成、改性、共混和复合等方法, 使得一些高分子材料在分子尺寸、电荷密度、疏水性、生物相容性、生物降解性、增加智能功能团方面呈现出理想的特殊性能, 是开发缓控释制剂的必备品。目前载体材料主要有赋形剂、附加剂、阻滞剂和增稠剂等。其中高分子薄膜材料--肠溶液性材料应用最为广泛, 这些材料能使药物的包衣膜在肠道内不同的PH条件下溶解或崩解, 还可控制膜的渗透性, 使得药物在体内缓慢释放, 以达到定时、定位释放的目的[2]。
此外, 还有一些绿色、环保、节能的新型缓控释载体也正在研发, 它们不仅能调节药物的释放速率, 还能使药物在一些病灶的靶点释放, 这些辅料的应用将会使药物更加地安全, 有效。
2 缓控释制剂的剂型
2.1 口服固体制剂
口服缓控释系统发展迅速, 已成为药学研究的热点之一。口服缓控释制剂可以缓慢、持久地传递药物, 减少用药频率, 避免或减少血药浓度“峰谷”现象, 深受临床和病人的欢迎。
口服的缺点是必须每天摄入一定量, 而且血药浓度总是变化起伏。目前, 口服缓控释制剂给药系统主要有:骨架片、微丸、胃滞留给药系统、肠道延迟释药系统等多种常见缓控释制剂。如Michel等制备了一种新型的口服控制吸收系统片剂, 该片剂在胃肠道上端能迅速水合成凝胶, 使药物可以持续释放[3]。格列吡嗪控释片系采用胃肠道治疗系统释药技术开发的新型控释片。其有5mg、10mg规格, 每日服用1次, 可持续控制血糖浓度达24h, 可提高患者的顺应性。现国内已开发上市的口服控释制剂有长效氨茶碱片、硝苯地平控释片等20多种, 正在研制中的有美托洛尔胃内漂浮片、心律平渗透泵片等50种左右。王智军等利用固体分散体技术制备了尼莫地平速释及缓释微丸, 提高尼莫地平的溶出速度, 延长了药物在体内的吸收时间。
2.2 透皮制剂
透皮控释制剂也是目前国内外极为重视的新药剂型开发热点, 其重要性仅次于口服剂和注射剂。透皮释药发展迅速, 全世界透皮吸收制剂的销售额逐年增加。自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来, 现已有多种透皮吸收制剂, 国际上市场份额如下:芬太尼31%, 硝酸甘油27%, 雌二醇14%, 尼古丁7%, 可乐定6%, 睾丸激素6%, 妥洛特罗4%, 复合雌激素2%, 疼痛贴片2%, 东莨菪碱1%等。
随着新材料、新技术和新设备的不断开发[4], 经皮给药促渗透方法的研究也取得了很大进展。许多新型载体的应用, 使更多药物开发成透皮给药制剂成为可能。众多研究表明, 脂质体用作皮肤给药的载体, 具有皮肤组织靶向性, 它可使药物具有较大的角质层透过量, 而进入血液循环的药量少。固体脂质体纳米粒作为经皮给药载体已经展现出较高的应用前景和价值, 如咪喹莫特固体脂质体纳米粒和雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒以生理相容性好的天然脂质材料为载体, 不仅减少了药物对皮肤的刺激性, 还在不同程度上降低了不良反应。姜素芳等制备的盐酸青藤碱传递体透皮制剂。饶跃峰等制备的非那甾胺醇质体和脂质体透皮制剂。这些项目都还处于研究阶段, 但都已说明了国内外透皮缓控释制剂研究的热潮。
2.3 液体型缓控释制剂
液体型缓控释制剂是目前国际药学领域研究的热点, 其中尤以注射剂临床应用最为广泛。除了开发最早的溶液型缓控释注射剂以外, 还包括微球、纳米囊、亚微乳等混悬型微粒分散制剂, 其中以微球居多。根据注射液中粒子粒径大小, 可分为溶液型, 聚合物胶体和微粒型注射剂。
此外, 一些学者还利用基因治疗技术, 开发了一种新型给药系统——缓释基因给药系统。如Ran等用Pluronic和二乙二醇二乙烯醚合成了一种新型高分子材料——MBCP作为基因载体用于局部缓释基因给药系统。Ankit等将阳离子聚合物——聚二乙胺基乙基异丁烯酸 (PDEAEM) 通过共价键与Pluronic共聚物相连作为基因载体, 并通过静电结合作用是该载体与DNA形成纳米复合物制成的缓释基因给药系统, 该复合物体系一经注射后, 在体温条件下便可立即形成凝胶, 使DNA缓慢释放, 从而达到治疗的效果。但是这些技术均处在研究阶段, 目前尚不能应用于临床。
液体缓控释制剂的应用前景广阔, 可用于组织修复、免疫治疗、抗肿瘤治疗等方面, 还可作为基因、蛋白以及多肽类等药物的给药系统。这些药物不但稳定性高, 膜透过性好, 疗效强, 毒性低, 还可减少给药次数, 稳定血药浓度, 提高病人用药依从性。
2.4 植入式缓控释制剂
植入剂不仅能较好的保持药物生物活性, 且能是药物的作用时间延长, 从而提高药物的生物利用度。目前临床应用较广, 已经扩大到肿瘤、心血管、眼科等方面的治疗。陈天宁等提出一种带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体系统, 通过药物的渗透扩散和降解扩散的联合效应, 实现药物的长期线性释放, 该载体结构用可降解材料聚乳酸—羟基乙酸制备而成, 在体液和生物酶的作用下可被人体吸收, 而无需取出, 减少病人的痛苦。
总之, 缓控释制剂作为一种新型药物载体系统, 是国内外药物制剂研究的一个重要方向, 具有广阔的开发前景。但是现阶段缓控释制剂仍存在着一些不足: (1) 药物在体内的滞留时间长, 可能使药物对人体的毒性增强; (2) 工艺路线复杂, 难以进行工业化大规模生产; (3) 辅料种类少, 应用范围受限制; (4) 前期成本投入高, 使得药物的价格上涨等, 诸如此类的许多问题限制着缓控释制剂的发展。但是, 随着科研人员的深入研究, 将会一一克服这些困难, 为人类医疗卫生事业做出更大的贡献。
摘要：缓控释制剂是指在水中或某些特殊介质中缓慢释放药物的制剂, 可适用于多种给药途径, 制作成多种药用剂型。缓控释制剂作为一种特殊释药系统一直在药剂专业范围内被广泛关注。本文就缓控释制剂的载体材料及剂型进行概述。
关键词：缓释制剂,控释制剂,载体材料
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缓/控释肥料的研究现状及进展 篇5
化学肥料因其速效、高产及施用方便,深受广大农民喜爱,占据了农用肥料的绝大部分。但化肥的利用率低,且肥效逐年下降。据文献报道,国外氮肥的利用率为35%～60%,钾肥为60%～80%,磷肥为20%～50%。我国尿素利用率为28%～32%碳酸氢铵的利用率为20%～25%,磷肥的利用率为10%～20%,钾肥的利用率为35%～60%[1]。化肥的增产效果也逐年下降,1960年以前每千克化肥可增产15kg,1960～1980年,每千克化肥增产8～10kg,1980年以后每千克化肥增产仅为6.5kg。养分损失主要来源于以下几个方面:(1)淋溶损失:主要是氮肥和钾肥中可溶性氮素和钾素随雨水和灌溉水流失;(2)分解损失:主要是铵的分解;(3)磷是由水溶性磷转化成难溶的构溶性磷而失去肥效。
化肥工业是高耗能工业,也是消耗资源并产生环境污染的工业。生产1t合成氨,要排放900m3工业废水,全国每年排入江河湖泊的废水达12亿m3。磷肥生产的主要原料之一是浓硫酸,全国仅普钙生产约需硫酸700万t。生产700万t硫酸可产生1亿m3含酸废水,700万m3矿渣、气态S02、及氟化物。可见提高化肥的利用率是件非常有利于国计民生的事情,也是21世纪绿色化工的前沿课题。上世纪70年代,发达国家已开始研制和应用缓释肥料[2]。近年来我国化工界也对此给予了相当程度的重视。
2 缓/控释肥料的开发
2.1 缓/控释化肥的定义
一般认为,所谓“释放”是指养分由化学物质转变成植物可直接利用的有效形态的过程(如溶解、水解、降解等)。“缓释”是指化学物质养分释放速率远小于速溶性肥料施入土壤后转变为植物有效养分的释放速率。施入土壤后转变为植物有效态养分的释放速率远小于速溶肥料,在土壤中能缓慢放出其养分,它对作物具有缓效性或长效性,它只能延缓肥料的释放速度,达不到完全控释的目的。缓释肥料的高级形式为控释肥料,它使肥料的养分释放速度与作物需要的养分量一致,使肥料利用率达到最高,广义上来说控释肥料包括了缓释肥料。控释肥料是以颗粒肥料(单质或复合肥)为核心,表面涂覆一层低水溶性的无机物质或有机聚合物,或者应用化学方法将肥料均匀地融入分解在聚合物中,形成多孔网络体系,并根据聚合物的降解情况而促进或延缓养分的释放,使养分的供应能力与作物生长发育的需肥要求相一致协调的一种新型肥料,其中包膜控释肥料是最大的一类[3]。
2.2 对缓/控释化肥的评价
目前对缓释/控释肥的评价还没有统一标准。经济效益评价主要是对缓/控释肥料成本及效果的评价。对肥料成本的评价比较容易,而对效果的评价则有一定的难度。我国已有一些测定办法[4,5,6]。国外对此也做了不少工作,欧洲标准委员会(Comite Eauopende Nomnalisation,CEN),对评判缓释肥料(TC260/WG4/TFsrf)作了如下说明,若营养释放在25℃,能满足下列3个条件,则该肥料可称为缓释肥料[7]:①24h释放不大于15%;②28d释放不超过75%;③在规定时间内,至少有75%被释放。通常以肥料在水中的溶出率来评价肥料的缓释性。例如,日本对包膜肥料采用初期溶出率与微分溶出率来测定肥料缓释率。显然这只是考虑了缓释效果本身,而忽视了与作物的关系,评价结果可能存在偏颇。
另一类测定包膜肥料养分释放速率的方法为土壤溶出率。美国宾西法尼亚州立大学E.J.Holcomb设计了一种简易方法,将“养分从肥料颗粒中溶出与养分被一定量土层的吸附”一并考虑,测定养分从土层中溶出的量以判断缓释肥料的释放期,但这种测试变异性大,因为不同的土壤环境对控释肥料的控释因素的影响可能存在很大差异,因此,这种测试结果作横向比较是不合适的,但不失为一具体的对控释肥料效果的直接检验方法。
总的来说,对缓/控释肥料经济效益的评价还不明确,还有待于建立一个完善的评价标准,这个标准还应考虑缓/控释肥料的缓/控释周期与作物需肥周期的关系[8]。
2.3 缓释肥料
通过化学反应将易溶性肥料变为缓释肥料,将肥料直接或间接的以共价或离子键接到预先形成的聚合物上,构成一种新型的聚合物。如:将尿素转变为较难溶解的脲甲醛、脲乙醛、异丁叉二脲(又称亚异丁二脲)、丁烯叉二脲、草酸胺,或使速效性铵盐转变为微溶性的金属磷酸铵等[9]。
脲甲醛是尿素与甲醛缩合制成的缓释氮肥,是目前应用的主要缓释肥料之一,有很长的研究应用和生产历史。脲甲醛含氮量33%～38%,其中50%～60%以上溶于水,在土壤中转化主要靠生物作用,是氨化作用与硝化作用联合作用的结果,因此氮的释放取决于环境因子,强烈的依赖于土壤性质的变化(如生物活性、粘粒含量、pH和外界条件(如水分含量、干湿状况和温度等)[10]。
对磷肥的研究发现:金属磷酸MNH4PO4·XH2O(M=Mg,Fe,Zn,Cu,Co…)具有缓释性,其中磷酸铵镁,最具可调性,将过磷酸盐和钾盐在SiO2、AL2O3共存下烧结,能制得具有长效性的缓释性磷钾肥(其中主要成分是聚磷酸钾和偏磷酸钾)[11]。
以脲甲醛低聚物和磷酸二氢钾-磷酸混合液反应合成一种多营养元素高分子缓释化肥。通过控制投料比使其N:P2O5:K2O=1:0.8:0.4,大田实验表明这种高分子化肥的增产率为53.29%,明显高于常规施肥[12]。
1-脒基-2硫脲(ATO或ASC)有控制土壤中亚硝化毛杆菌活性的功能,起到延缓土壤中铵的硝化速率,从而提高尿素的利用率。经同位素N15测定,氮元素利用率在加入氮素量1%～3%脒基硫脲后,利用率提高9.2%～16%。硝化时间可持续3～4个月。掺入脒基硫脲后,水稻、大豆、玉米、油菜可增产10%～15%。1980年在江西东乡糖厂大田甘蔗试验中,施此掺和肥后每亩净增产甘蔗1980kg,增产率20%,甘蔗的含糖量也提高了具有阻硝化作用的化合物还有:2-氯-6-三氯甲基吡啶、2-氨基-4-氯-6甲基嘧啶,双氰胺、4-氨基-1,2,4三唑等[13,14]。
2.4 包膜肥料
包膜法是一种主要的控释技术,通常实现养分控释的方法就是包膜,所以包膜肥是一种常见的控释肥。给无机肥表面涂上一层较难溶解的物质形成包膜,制成包膜肥,是当今开发的主要控释肥料。包膜肥本身有一定的溶解性,肥料中的养分缓慢地进入土壤中,减少冲淋损失。包膜肥料的原理主要是应用物理障碍因素阻碍水溶性肥料与土壤水的接触,从而达到养分控释的目的,以亲水性聚合物包裹肥料颗粒或把可溶性活性物质分散于基质中,从而限制肥料的溶解性。
到目前为止,用于包膜的材料的种类很多,但总体上就是两类:一类是无机物质,一类是有机物质。
第一类无机物质包裹膜。无机化合物作为包膜原料不是很多,在文献中提到的有硫磺、MgNH4PO4·3H2O、硅酸盐、磷酸钙、P2O5/CaO玻璃体、金属盐,其它还有一些疏水性矿粉,如:石膏、滑石粉及粘土等[15]。
硫或金属硫化物包膜肥料的生产已有相当长的一段历史,1968年TennesseeValleyAuthority (TVA),Ala就研制开发了有关硫包膜尿素颗粒的加工技术,当肥料颗粒应用于土壤时降低其溶解率。LynchT.BMeisen与Mathur也详细的介绍了用硫磺做涂覆材料制备包膜肥料的方法[16]。通常先加热要包膜的肥料颗粒,然后用熔融的硫磺包裹预热后的肥料颗粒,再经过冷却即成。硫包膜肥料的最大优点在于制作工序简单,比较经济,也具有一定的缓释性,同时硫在一定程度上也可以用作农作物生长所需的养分。
第二类有机物质包裹膜。有机化合物的熔点比较低,易于熔化,水溶性差,在土壤中易于腐化分解,因而在包膜肥料中可用作包膜。包膜原料主要有蜡、油、松香、天然橡胶、聚烯烃类树脂、聚氨酯和醇酸树脂等一些特定的橡胶类物质及热塑性和热固性树脂等,在文献中见到的有松香、石蜡、烯烃聚合物或共聚物、尿素—甲醛和聚酯等[17]。其中,最早商品化生产的树脂包膜肥料是1967年美国在加利福尼亚生产的醇酸树脂包膜肥料。醇酸树脂是双环戊二烯和甘油酯的共聚物养份的释放,可以通过改变膜的成份或膜的厚度来控制[18]。
3 缓/控释化肥的国内外研究现状
1946年,Lee J.Y等发现尿素与甲醛的缩合物-甲醛脲可以降低释氨速度,并具有良好的肥效。80年代末,德国、日本等国家不断报道甲醛脲还具有促进土壤团粒结构、保墒、防止土壤沙化及增加作物根系穿透能力等作用[19]。
美国是世界上最早研究缓/控释肥料的国家,以包硫尿素(SCU)为主,此外还有包硫氯化钾(SCK)、包硫磷酸二铵(SCP)等。改进的包硫尿素在其表面包一层烯烃聚合物,产品名为Polys,这种产品售价比聚合物包膜肥料便宜,在美国市场上被广泛使用,目前Osmocote仍为世界上最有影响的包膜肥料;美国SCU典型组成为:尿素77.5%～79.5%,硫磺16%～718%,密封剂2.0%～72.1%,防结块剂2.3%～72.5%,总氮量为36%。美国的控释肥料很多是与速效肥料掺混使用,为防止掺混时包膜破裂,开发了耐磨控释肥;为减轻聚合物对环境的污染,又相继开发了生物降解膜控释肥料[20]。
日本是研究和应用控释肥料技术较先进的国家,以高分子包膜肥料为主。1975年研制生产出硫磺包膜肥料,应用于水稻、玉米、西瓜施肥取得良好肥效。20世纪80年代初窒素公司研制出热塑型树脂聚烯烃包膜肥料Nutricote,与美国的Osmocote同为国际知名品牌。日本多家公司相继都研制生产出具有本国特色的热塑型及热固型树脂包膜肥料,其养分释放具有精确控释和缓释的双重功能,产品在水稻、花卉、蔬菜作物上得到广泛应用。
欧洲各国侧重于微溶性含氮化合物缓释肥料的研究[21]。德国研究重点以聚合物为包膜材料生产包膜肥,它可以控制释放或适时释放养分,较好地匹配了作物对养分的需求。英国的控释肥专利是在磷酸盐玻璃中引入K、Ca、Mg,形成玻璃态控释肥,而氮以CaCN2的形式加入。这种肥料有一个不释放养分的诱导期,适合幼树苗生长。法国的缓释肥料一是用三聚磷酸钠或六偏磷酸钠包裹金属过氮化物作为土壤添加剂;二是用聚合物包膜肥料于细菌结合在一起。西班牙用松树木质素纸浆废液包膜尿素制得系列肥料。荷兰开发了一种用菊粉、甘油、土豆淀粉与肥料捏合制成生物可降解的包裹肥。前苏联制备包膜肥的专利为脲醛UF、磷酸、铝粉和丁二烯胶乳多层包膜及用聚乙烯乙酸脂和磷酸包膜尿素,肥料利用率可提高15%。捷克斯洛伐克用脲醛树脂包膜尿素,通过改变包膜剂粒度和包膜层厚度可以调节养分的释放速率[22]。
我国在1971年研制出脲甲醛肥料(UF),1973年又成功研制出钙镁磷肥包膜的碳酸氢铵,不仅控制了养分的释放,而且抑制了氨的挥发,具有良好的肥效,增产显著;20世纪80年代,南京土壤研究所、郑州工业大学开发出磷酸盐包膜尿素,制成了一类以复合肥包裹肥料的缓释肥,1987年包裹型缓释肥在中国取得发明专利,后被列为国家科委“七五”重大攻关子课题,后又被列为“八五”重点推广项目;北京市农林科学院植物营养与资源研究所在新型肥料的研究领域中,针对包膜型缓/控释化肥成本较高的问题,研制成功两项具有独立知识产权的研究成果一“沸石包衣尿素”及“可控缓释树枝包衣尿素”。进入90年代,郑州工业大学在研究包裹型复合肥料的基础上,开发了缓效多营养包硫尿素,并已经工业化生产,肥效期90～120d。在用肥量比习惯施肥减少1/3的情况下,水稻产量基本保持不变。在小麦上施用可得到57.2%的氮利用率[23]。中国科学院沈阳应用生态所研制出添加有腐殖酸、双氰胺及磷、钾、微量元素的多营养缓释氮肥和不引起环境污染的缓释花卉专用肥。90年代末期由沈阳农业大学韩晓日主持的教育部留学回国人员基金“新型包膜控效专用化肥研究”和辽宁省自然科学基金“新型水稻玉米控释专用化肥研究”,完成了应用聚乙烯醇(PVA)和淀粉为主要成分合成包膜剂,包膜与氮肥增效剂、缓释剂、保水剂及土壤改良剂等的混合包膜工艺,实现了常温下包膜,养分控释效果好,并可根据作物种类、土壤条件调节膜材料比例和厚度,保证一次施肥能满足物整个营养期对养分的需要,同时所用包膜材料在土壤中能降解,无毒副作用,符合环境友好型肥料要求。该项研究填补了国内在该领域的空白[24,25,26]。
综观国内外发展,针对提高化肥利用率、适应作物生长对营养元素的需求、改善环境和土质、提高资源利用率等方面,缓/控释肥料的研究应用无疑是较理想的途径,是近年国内外化肥和现代农业中开发、产业化和科学施用发展较快的系列技术品种,并在不断进步。该品种的技术是涉及多学科(化学、化工、物理、生物、机械、工程等)专业技术的综合,也是直接克服通用速效肥料自身不足的有效途径之一,必将成为21世纪化肥品种技术开发的重要主题之一。
4 缓/控释肥料的发展趋势
缓/控释肥料在我国开发研制已有30多年,并取得了良好的成果,尤其21世纪初,我国缓/控释化肥进入全面的发展时期,但总体发展缓慢,主要原因是主要是价格问题,与普通肥料相比,包膜控释肥料的生产成本比常规肥料高1～2倍,或3～5倍以上。而采用添加抑制剂的非包膜缓/控释肥料成本虽然增加不多,但养分控释效果不稳定。再有是产业化问题,目前以生物法生产的缓/控释肥料由于生产成本低,工艺简单,基本实现产业化;而包膜肥料生产工艺较复杂,养分控制要求比较高,产业化研究与开发相对滞后。此外,缓/控释肥料目前主要侧重氮素养分,对磷钾等养分的控释研究较少。
综上所述,缓/控释肥料是一类高效与环境友好型肥料,将在未来肥料领域占有重要的地位。目前随着化肥用量的不断增加,在追求农产品产量与质量并重,以及环境友好多重目标要求下,肥料的改性问题就显得更为重要。开发缓/控释肥料,提高肥料利用率,减少环境污染,是简单易行的措施,特别适合中国的国情。缓/控释肥料发展到今天,它的各方面的优势已凸显出来,有着广阔的发展和应用前景,势必成为将来肥料的主导。
摘要：在查阅大量有关缓/控释化肥资料的基础上,简要介绍了缓/控释肥料的发展历程,概述了缓/控释肥料的发展状况,对缓/控释肥料的发展前景进行了展望。
关键词：缓/控释肥料,研究现状,进展
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缓控释肥料对玉米产量的影响 篇6
控释肥料是国家农业部重点推广肥料之一, 是农业增产的第三次革命。1948年, 美国的CLART K G等人首先研究了尿素一甲醛缩合物作为缓控释肥料的指标和性质, 接下来缓控释肥料在日本、美国、德国、西班牙、英国、法国等发达国家迅速发展, 尤其在日、美两国更为突出[2]。我国于20世纪70年代初期开始研究, 应用以碳铵和磷酸铵镁制成的包膜粒状碳铵缓释肥, 但未形成规模生产。20世纪80年代末期再度重视也有一些化肥厂试产硫包膜尿素肥料。但是我国控释肥料研究水平、生产及应用规模与日、美等国差距甚大[3,4]。该试验通过对农大控释掺混肥料与常规施肥在产量以及肥料利用率等方面进行对比, 为探询该地区适合玉米施用缓控释肥料使用方法技术提供理论依据。
1试验材料与方法
1.1试验材料
供试作物:玉米, 品种为垦丰德美亚1号。供试肥料:农大控释掺混肥料总养分51%, 来源于山东农大肥业科技有限公司;尿素 (含纯N≥46.4%) , 黑龙江北大荒农业股份有限公司生产;磷酸二铵 (含纯N≥18%、P2O5≥46%) , 广西鹿寨化肥有限责任公司生产;氯化钾 (含K2O≥60%) , 俄罗斯进口。
1.2试验地基本情况
试验地于2011年设在黑龙江省农垦科学院内试验田, 土壤类型为黑土, 前茬玉米。土壤有机质含量为34%, 土壤中含全氮2.237g/kg、全磷1.02mg/kg、碱解氮154mg/kg、速效磷40.4mg/kg、速效钾205mg/kg、缓效钾793mg/kg, pH值为6.9。
1.3试验设计
试验共设7个处理, 分3个施肥量级, 其中处理1和处理2为100%常规施肥纯养分含量, 处理3和处理4为90%常规施肥纯养分含量, 处理5和处理6为80%常规施肥纯养分含量, 处理7为不施肥对照, 试验设3次重复, 公顷保苗8万株。
处理1为当地玉米常规施肥量, 基肥每公顷深施磷酸二铵100kg、尿素100kg、氯化钾50kg (含氧化钾60%) , 拔节期公顷追施尿素150kg;处理2每公顷施农大控释掺混肥料405kg;处理3基肥每公顷深施磷酸二铵90kg、尿素90kg、氯化钾45kg (含氧化钾60%) , 拔节期公顷追施尿素135kg;处理4每公顷施农大控释掺混肥料364.5kg;处理5基肥每公顷深施磷酸二铵80kg、尿素80kg、氯化钾40kg (含氧化钾60%) , 拔节期公顷追施尿素120kg;处理6每公顷施农大控释掺混肥料324kg;处理7为对照, 不施用肥料。
2试验结果与分析
2.1产量性状调查
从试验结果可知 (见表1) , 处理7不施肥对照株高矮小, 其余各处理在株高方面没有明显差异, 穗长和穗粗方面施用控释肥的各处理在同施肥量级的情况下较常规施肥高, 秃尖处理3、处理5、处理7比较长, 说明在施肥量低于正常施肥量的时候, 农大控释掺混肥料可以有效减少秃尖长度, 其余处理均照处理1高, 在穗粒数上同量级情况下施用农大控释掺混肥料各处理均高于常规施肥, 在不同量级情况下肥量与穗粒数成正比。
从表1的试验结果可以看出, 在几个处理中, 以处理2的产量最高, 处理4产量次之, 处理1产量只排在第3位, 在同施肥量级的情况下施用农大控释掺混肥料均较常规施肥增产, 并且在施用农大控释掺混肥料90%的情况下也较常规施肥100%养分增产, 农大控释掺混肥料在产量上对玉米生产有非常好的效果。
2.2经济效益分析
通过经济效益分析, 可以看出处理2利润最高, 处理4第2, 处理1利润排在第3位, 由此可知, 施用农大控释掺混肥料在不考虑人工费用的情况下的利润较常规施肥有所增加, 可以为玉米生产带来更高的经济效益。
2.3方差分析
通过方差分析计算可以看出该试验区组间差异不显著, 处理间差异显著, 有实际意义。
2.4肥效利用率分析
当季肥料利用率公式:肥料当季利用率=作物单位产量养分吸收量× (目标产量-空白田产量) /肥料中有效养分含量×施肥量×100%, 根据当季肥料利用率公式, 并查出玉米100kg经济产量形成所需要的养分量, 计算出肥料当季利用率。可以看出在同施肥量级的情况下, 施用农大控释掺混肥料的肥料当季利用率较常规施肥提高9%～25%, 其中在100%养分量级的情况下, 农大控释掺混肥料的肥料当季利用率较常规施肥提高9.2%, 施用农大控释掺混肥料可以减少肥料养分流失, 降低肥料施用对环境的影响。
3小结
通过2011年在黑龙江省农垦科学院试验田内试验, 可以看出农大控释掺混肥料对玉米生产有非常良好的效果, 在产量性状分析中穗长, 穗粗和穗粒数方面施用农大控释掺混肥料在同施肥量级的情况下较常规施肥高, 在不同量级情况下肥量与穗粒数成正比。在产量调查中, 实际产量在相同施肥量级的情况下施用农大控释掺混肥料较常规施肥产量高, 在同品种不同施肥量级的情况下施肥量越高产量越高;在所有处理对比中, 施用农大控释掺混肥料100%常规施肥养分的处理产量最高, 产量达到12061kg/hm2, 施用农大控释掺混肥料90%常规施肥量养分的处理产量次之, 达到11818kg/hm2, 常规施肥量100%养分的情况下产量只能达到第3位。
在经济效益分析中, 施用农大控释掺混肥料100%常规施肥养分含量的处理利润最高, 施用农大控释掺混肥料90%常规施肥养分含量的处理利润第2, 常规施肥100%含量的处理利润排在第3位, 可以为玉米生产带来更高的效益。在当季肥料利用率分析中可以看出, 在相同量级的情况下施用农大控释掺混肥料的各处理均较常规施肥提高当季肥料利用率, 其中, 在100%常规施肥量级的情况下施用农大控释掺混肥料当季肥料利用率最高较常规施肥提高9.2%。通过对比可以看出, 农大控释掺混肥料在玉米应用上效果非常显著, 可以增加产量, 提高收益, 提高肥料当季利用率减少肥料养分损失降低对环境的影响。
摘要：选用农大控释掺混肥料进行试验, 设定3个施肥量级, 分别是纯养分含量为当地常规施肥量的100%、90%和80%, 分别对生物性状、产量性状和产量以及肥料利用率进行测定。
化肥污染与缓控释肥料的应用 篇7
1 肥料不合理应用导致的环境问题
1.1 对海洋生态环境的影响
通过地表径流和淋溶而流失的营养元素 (如N、P) , 将在海岸带引起藻华或赤潮。藻体在分解过程中消耗水中溶解氧, 导致鱼类及其他海洋生物因缺氧死亡, 某些藻类分泌有毒物质对水体造成严重污染。藻华和赤潮都将使海洋的正常生态系统遭到严重破坏, 并导致海洋生物多样性降低。
1.2 对淡水水体的影响
通过地表径流和淋溶流失的肥料中的N、P将引起水体富营养化, 破坏水生生态系统。据研究, 含量仅为十亿分之十五的磷和百万分之零点三的氮, 就可使淡水水体产生藻华[2]。水体的污染还可能危害人类健康。
1.3 对大气和平流层的影响
化肥生产和使用过程中产生的N2O、CO2、NH3等是温室气体的主要来源之一[3]。据统计, 大气中约90%的N2O来自于化肥的使用。N2O不仅引起温室效应, 还导致平流层臭氧的消耗;养分的挥发将导致酸雨的产生, 从而引起土壤和水体的酸化, 促进有毒物质的释放, 严重时将直接损伤植物叶片, 并打破土壤的养分平衡。
1.4 对土壤及陆生生物的影响
化肥的大量使用将导致植物物种和土壤微生物的减少。长期大量施用化肥易造成土壤酸化, 土壤酸化后会导致有毒物质的释放, 或使有毒物质毒性增强, 对生物体产生不良影响, 甚至导致物种消亡。此外, 化肥无法补偿有机质的缺乏。长期施用普通化肥会造成土壤有机质下降, 影响土壤微生物的生存, 不仅破坏土壤肥力结构, 而且还降低肥效。
2 缓控释肥料的应用
肥料利用率低、易流失是造成环境污染的主要原因。缓控释肥料可通过降低 (控制) 养分的释放速度长期稳定地为农作物提供养分, 并可有效地避免养分流失, 降低肥料对土壤和环境的污染。
目前, 缓控释肥料主要有合成有机氮类缓释肥料和包膜型缓控释肥料, 其对养分的控制释放主要通过限制肥料的溶解性来实现。合成有机氮类缓控释肥料是由尿素与醛类物质经化学反应制得的, 氮素释放速度较慢的一类有机微溶性氮缓释肥料, 可通过土壤、水和微生物的作用缓慢降解释放养分[4]。包膜型缓控释肥料是在肥料颗粒表面包覆其他物质制成的缓控释肥料, 其可通过包膜的溶解或分解逐渐释放养分, 降低由于肥料的冲洗流失、分解挥发、硝化和反硝化作用引起的养分损失, 从而提高肥料的利用率。按包膜材料的主要成分, 可分为无机包膜肥料和有机包膜肥料。无机包膜肥料可用来成膜的物质主要有硫磺、磷酸盐、石膏等无机物。这类物质不仅不污染土壤, 还可作为植物“营养”。但无机薄层包覆时对肥料颗粒的封闭性差, 膜层表面容易形成较大尺度的空隙, 肥料养分容易快速溶出, 且膜层在储存或运输过程中容易脱落, 影响缓释性。有机包膜肥料可用来成膜的物质主要有纤维素、木质素、聚乙烯、聚乙烯醇等有机聚合物。相对于无机包膜而言, 聚合物包膜技术水平更高, 控释效果更好。但由于聚合物本身难以降解, 且在生产过程中大多要用到有机溶剂, 可能导致二次污染, 对溶剂回收、设备密封要求严格。另外, 聚合物包膜肥料的成本过高, 制约其生产和应用规模。
我国缓控释肥料总体发展缓慢, 一是由于价格高, 一般为普通肥料的3~9倍。二是由于工艺技术尤其是包膜造孔技术还未成熟掌握, 包膜肥料普遍只强调抑制养分释放, 未能做到促释和缓释双向调节。
3 我国缓控释肥料的发展方向
目前, 我国还没有真正意义上作物需多少营养就补充多少营养, 何时需要就何时释放的智能型肥料。因此, 提高缓控释效率、开发更为智能化的缓控释技术, 并能有效降低生产成本、实现工业生产, 是我国缓控释肥料研究的必然方向。
参考文献
[1]许秀成.提高肥料利用率化工部门能做些什么[J].磷肥与复肥, 1999, 14 (3) :6-11.
[2]BISWAS M R, BISWAS A K.Environmental impacts of increasing theworld’s food production[J].Agriculture and Environment, 1975 (2) :291-309.
[3]WRI, UNEP, UNDP, et al.World Resources:A Guide to the Global Envi-ronment[M].UK:Oxford University Press, 1996:97.