控释制剂（精选6篇）
控释制剂 篇1
摘要：本文通过复习国内文献, 分析和归纳了目前国内有关缓控释制剂发展慨况、处方设计和制备工艺, 为开展这方面的工作提供了有价值的资料, 可供同道在工作中作参考。
关键词：口服,缓释剂,控释剂,处方设计,制备工艺
口服缓释剂系指口服药物在规定溶剂中, 按要求缓慢释放, 且每日用药次数与相应普通制剂比较, 至少减少一次或用药时间有所延长的制剂。口服控释剂系指口服在规定的溶剂中, 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂。其释药动力学过程主要有零级动力学过程和一级动力学过程。控释制剂释药速度符合零级过程, 缓释制剂释药速度符合一级动力学过程。缓控释制剂有其重要的特点, 首先它减少了给药次数, 尤其是对半衰期短或需要频繁给药的药物;其次避免了峰谷现象, 保持血药浓度平稳, 降低药物的毒副作用;它还能延长药物的作用时间, 特别是对于治疗指数窄的药物.本文在讨论中将涉及缓控释制剂十余种, 如控释小丸、缓释胶囊、骨架片、包衣缓控释制剂等剂型, 对设计新缓控释制剂有参考价值[1]。
1 处方设计
口服缓、控释制剂一般通过对药物的溶出、扩散、渗透、及离子交换等特点加以控制。通常情况下, 主要根据药物的性质, 通过选择适宜的辅料, 采用制剂枝术来达到延缓、控释释药的目的。
设计缓释、控释制剂应首先考虑药物本身理化性质的药代动力学的影响, 如结晶的类型, 药物的光学纯度, 溶解度, 分配系数, 药物在消化液中的稳定性及体内半衰期, 体内的吸收与血浆蛋白的结合率, 药物的pKA与生物膜通透性间的关系等。同时, 也应考虑到生理因素对缓释、控释制剂的影响:药物的吸收、分布、代谢, 药物作用持续时间, 治疗指数及疾病的状况等。加强对胃排空、解剖学的肠滞留长度、药物的“吸收窗”和药物制剂在胃肠道内通过时间等方面的研究, 以使机体合理转运药物[2,3]。
1.1 药物的剂量:
口服剂量>0.5 g的药物不宜制成控释制剂。因为考虑到工艺的原因, 制剂剂量越大, 所做的剂型相应增大, 使用不方便。
1.2 水溶性
适于制成缓释、控释系统的药物大多为固体药物。一般而言, 水溶性较大的药物比较适合, 溶解度<0.01 mg/ml的药物在制成缓释、控释系统时, 常需要同时考虑增加溶出度或生物利用度的问题。另外也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。
1.3 分配系数:
药物口服进入胃肠道后, 必须穿过各种生物膜才能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜, 药物的分配系数对能否有效地透过膜起决定的作用。分配系数过高或过低会造成吸收进入机体过快或过慢, 以致给剂型设计增加困难。
1.4 分子量
药物分子量过大, 则其扩散速率势必较小, 对缓控释制剂的设计不利, 分子量在500～700范围内较佳。
1.5 药物稳定性
缓释、控释制剂药物口服后, 在胃肠道的存留时间较长, 且要经受酸碱的水解和酶的降解作用, 如果释放出的药物在胃肠液中不稳定, 则不宜制成缓控释制剂。
1.6 半衰期
t1/2/2～8 h的药物制成缓控释制剂较为理想。半衰期很短 (t1/2<1 h) 的药物制成缓控释系统比较困;半衰期长的药物 (t1/2>12 h) 一般不采用控释制剂, 因为其本身已有药效持久的作用, 制成缓控释制剂会增加在体内积蓄的可能性。
1.7 吸收
一般认为大多数药物和制剂在胃肠道吸收部位运行的时间为8～12 h, 因此吸收的最大半衰期约3～4 h, 否则药物还没有释放完, 制剂已离开吸部位。而相应的最小表观吸收系数为0.17～0.23 h, 即吸收达80%～95%。对于吸收差的药物, 可考虑制成胃漂浮制剂, 延长在胃内的滞留时间, 或者使用吸收促进剂。
1.8 代谢
在胃肠道或者其他部位代谢速度不大的药物, 制成缓、控释制剂时可延缓药物的代谢。
1.9 治疗指数
治疗指数过窄, 要求严格控制血药浓度的药物, 应考虑制成缓、控制剂。缓释、控释制剂的周密设计研究将有助于:探明药物在胃肠道内输送、吸收等诸问题, 以获得药代动力学的关健参数:拟定口服药物处方的最佳剂量和辅料的最佳用量;在给药系统中提出策略和提供选择的方法。此外, 在设计缓释、控释制剂时, 还要注意到其他不利的一面, 如缓释、控释制剂制备工艺较复杂, 国内可供选择的辅料少, 因稳定性问题可造成药物释放速度改变, 价格较贵, 血药浓度持续稳定有可能会更快形成耐药性等[4,5]。
2 制备工艺
2.1 水凝胶骨架控释片 对水溶性药物, 将药物与亲水性高分子辅料混匀, 加湿润剂或黏合剂制粒, 压片。该片剂服用后, 表面的药物很快溶解, 然后片剂与消化液交界处的胶体由于水合作用而呈凝胶状, 片剂表面形成一层稠厚的凝胶屏障, 阻滞药物的释放。常用的亲水性物质有海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 、甲基纤维素、羧甲基纤维素 (CMC-NA) 、Carbopol1934等。
2.2 水凝胶溶释性骨架型控释片 对水溶性药物, 将药物与亲水性高分子辅料 (必要时可加适量表面活性剂) 混匀, 制软材, 湿粒干燥, 压片。片剂表面水溶性高分子材料遇体液后膨胀形成凝胶层, 在片剂缓慢溶释中凝胶层不断脱落, 同时释放药物 以延长作用时间。
2.3 水不溶性骨架型缓释片 将药物与疏水性高分子辅料, 如高级脂肪醇单 (或双) 硬脂酸甘油酯、硬脂酸或其镁盐混匀, 以有机溶剂 (如乙醇) 作润湿剂或用低浓度的乙基纤维素、乙醇液作黏合剂, 制软材, 湿粒干燥, 压片。疏水性高分子药用辅料作为阻滞剂, 可以延缓药物的溶出。
2.4 胃内滞留漂浮型控释片 将药物与亲水性或疏水性高分子辅料共同混匀, 用适宜浓度的乙醇作润湿剂, 或用低浓度的丙烯酸Ⅱ号树脂, HPMC、乙基纤维素等辅料作黏合剂, 制软材、湿粒干燥、压片。疏水性辅料常用的有十八醇、十六醇、硬脂酸镁、乙基纤维素等。根据用量可将片剂相对密度调节到小于1 (比胃液相对密度小) 以使片剂滞留在胃内时间较长, 使药物在胃内释放完全。另一种为溶蚀型漂浮片, 这主要取决于亲水性和疏水性辅料的用量。如亲水性辅用量少, 则片剂在人体胃液中一层一层脱落, 同时释放药物。
2.5 制成缓释膜制剂 将药物与高分子化合物、多聚物和共聚物如醋酸纤维素、聚乳酸、聚维酮、聚乙烯醇 (PVA) 、乙烯-醋酸乙烯共聚物等作为成膜材料, 通过特殊工艺过程制成。药膜剂中可加入增塑剂来调节药物的释放速度, 聚乙二醇4000可增加咖啡因在乙基纤维素膜中的渗透性等。
2.6 包衣缓释制剂 以药物颗粒或片子的外面用含有阻滞剂的有机溶剂包上不同厚度的衣膜而制成.如以颗粒包衣, 则包衣颗粒剂一般由普通速释颗粒和缓释颗粒 (不同厚度的衣) 组成, 这两种颗粒可按一定比例装入胶囊内服用, 包衣缓释剂仅适用于水溶性药物。包衣材料常用乙基纤维素、丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维素、单醋酸纤维素、蜂蜡等。
2.7 制成缓释微囊 利用微囊枝术使药物缓释是根据药物释放的扩散原理进行设计的。通过增加扩散膜的厚度来降低药物向体液扩散的速度, 从而达到缓释延效的目的。常用的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇 (PEG) 、乙基纤维素 (EC) 、聚乳酸等。
2.8 制成包上微孔膜的片剂 先将水溶性的药物部分与适当的药物辅料混匀压成片心, 然后用一层胃肠液不溶的聚合物 (如聚氯乙烯、醋酸乙烯酯) 包衣, 在这种包衣的聚合物中加入少量的水溶性致孔性无机性或有机物 (如月桂酸硫酸镁) , 当片剂与胃肠液接触时可以产生多孔性结构部分, 改变聚合包衣膜的结构, 进而调节恒定速度下药物释放快慢。
2.9 制成控释膜溶解性的片剂 先将水溶性的药物部分与适当的辅料混合均匀压成片剂, 然后包上一层热塑性多聚物 (如聚氯乙烯) , 这层聚合包衣物至少含有80%增塑剂 (如二辛基邻苯二酸盐) , 以便在胃肠道中可部分溶解而产生多孔性膜。该药物的释放速率可被控制, 并通过测定聚合物中增塑剂的浓度可以预测释放速度。
2.10 片剂通过包上一层不溶于肠液的聚合物 (如羟甲基纤维素肽酸酯) 而制成缓释片, 在肠道中, 羟甲基纤维素肽酸酯成分被肠液溶出, 而留下乙基纤维素微孔膜, 使药物在胃肠道中受到控制释放[6]。
参考文献
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浅析缓控释制剂的研究进展 篇2
【关键词】缓控释制剂 研究进展 临床应用
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2015）19-0097-01
1 缓控释制剂的概念
缓释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。控释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物。与其相应的普通制剂相比，这两种制剂给药频率至少减少一半或有所减少，能增加或显著增加患者的依从性，其中控释制剂比缓释制剂的血药浓度更加平稳。缓控释制剂是应临床治疗需要而产生的。
2 缓控释制剂缓慢释放药物特点
2.1 能使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别是对于治疗窗窄的药物，可保证其安全性及有效性。
2.2 使血药浓度在较长时间内维持在有效治疗浓度范围内，对于半衰期短的药物，可降低给药频率，避免夜间给药，使用更方便。
2.3 最大限度减少毒副作用。
3 缓控释制剂类型
3.1 骨架片
骨架片是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的片剂。按骨架材料的性质可分为三种：（1）亲水凝胶骨架片，如格列奇特缓释片（达美康）。（2）生物溶蚀性骨架片，如硫酸吗啡控释片（美施康定）。（3）不溶性骨架片，如单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多）。
3.2 渗透泵型控释片
这种制剂是利用渗透压原理达到控释目的的制剂，一般由片芯和包衣膜两部分构成，按照结构特点可分为单室泵和多室泵两型。单室渗透泵片由片芯、包衣膜和释药小孔组成。多室泵制剂适用于难溶性药物的制备，可制成双层或双室渗透泵片。这种制剂的体内释药不仅均匀恒定，而且不受胃肠道可变因素（如蠕动、pH、胃排空时间等）的影响，是目前应用较为广泛的口服控释制剂。硝苯地平控释片（拜新同）就属于渗透泵型控释片。
3.3 膜控型片剂
这类制剂是通过在普通片剂外包以具有良好机械性能和成膜性能的高分子聚合物形成的薄膜而达到缓释的制剂。依据包衣材料性能和包衣工艺，这类制剂可大致分为微孔膜包衣片和肠溶膜控释片两类。
3.4 缓控释微丸
缓控释微丸是指将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包缓控释衣膜而制备的小型丸剂，其直径范围为0.5 ～1.5 mm。任君刚等[8]采用溶剂- 熔融法制备了硝苯地平固体分散体，加以乙基纤维素骨架材料、微晶纤维素等赋形剂用挤出滚圆法制备了24 h 的硝苯地平骨架缓释微丸。
3.5 胃内漂浮缓控释制剂
胃内漂浮滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作的一种特殊缓释制剂。口服后能较长时间在胃中呈漂浮状态，而不受胃排空速率的影响，药物以预期的速率从体系中缓慢释放，从而达到缓释的效果。这类制剂特别适用于治疗慢性胃病或主要在胃和十二指肠吸收的药物。
4 缓控释制剂技术研究进展
4.1 半固体骨架制剂技术在缓控释制剂中的应用
半固体骨架制剂技术目前在药剂学领域主要应用于制备缓控释制剂及提高药物生物利用度，是将具有流动性的半固体状态药物及其载体装入硬胶囊的一种新技术，国内称之为半固体骨架（semi2solid matrix，SSM）制剂技术。这种剂型与传统的固体制剂相比有许多优点：处方制剂具灵活性，药物及辅料可以是液态，也可以是半固体状态；处方简单，不需要润滑剂、助流剂、黏合剂、崩解剂等辅料；工艺简单，只需要将药物和辅料混合后直接灌装即可，是生产缓控释制剂最简单的方法。另外，此种剂型能够保证小批量生产与最后的大规模生产所得的产品在性质上的一致性。目前使用最多的制备缓控释制剂的方法是调整剂型中的剂量，但是这种方法只能用于以溶解或溶蚀为控释机制的颗粒、微丸或者片剂的骨架体系。另外一个较常用的控释药物方法就是采用聚合物包衣技术，即采用流化床或者其他的常规包衣器械将具有pH 依赖性或非pH 依赖性的聚合物对不同的剂型进行包衣。现在市场上的缓控释剂型大多是采用上述技术所制备，可是对于那些低熔点或者在室温下处于亚稳态的药物，则唯一能够应用的固体剂型就是软胶囊，但软胶囊的制备工艺相当复杂。如果应用SSM技术，药物可以液态、半固态或者糊状形式装入硬胶囊中，则较适合这些低熔点的物质或低剂量的高效药物以及对氧气和湿度敏感的物质，并且还可以提高药物的生物利用度。欲使SSM技术更加完善，我们应找到更合适的高熔点脂肪酸酯。现在发现了一种新型的以植物油为基质的具有触变性质的载体，其组成是84%～95%的植物油、1%～9%的黏度调节剂及1 %～15 %的表面活性剂。这种载体在搅拌情况下呈流动态，当搅拌停止后，则由流动态变成半固体状态，这样即使大剂量的药物也能与基质形成均一稳定的分散体，所得剂型均匀性好，且稳定，药物不易从明胶胶囊中泄漏出来。
4.2 固体分散技术在缓控释制剂中的应用
固体分散体（SD）系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。由于SD 能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度、提高口服生物利用度，已受到各国学者普遍关注。近年来SD 技术应用于缓控释制剂的研究日益增多用SD 技术制备缓控释制剂，按制备工艺分为两种类型，一类是直接制成缓控释型SD 后制成缓控释制剂；另一类则是制成速释型SD 后用缓控释材料制成缓控释制剂。近年来用SD 技术制备的缓控释剂型有混悬剂、缓控释颗粒压制片剂、制成多层骨架片剂、胃内漂浮剂、胶囊剂、长效滴丸剂等。
参考文献：
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药物缓控释制剂的研究概况 篇3
1 缓控释制剂的载体材料
载体材料由缓控释制剂的辅料构建, 主要用于调节药物释放速率, 使制剂中药物的释放速率和释放量达到医疗要求, 确保药物以一定的速率输送到病患部位, 并在体内维持一定浓度, 获得预期的效果, 减小毒副作用。缓控释制剂的载体材料多为高分子化合物, 高分子化合物在现代药剂学领域应用尤为广泛, 主要作为药物传递系统的组件、膜材、骨架。药用高分子材料的发展推动了药剂学领域的飞速发展。通过合成、改性、共混和复合等方法, 使得一些高分子材料在分子尺寸、电荷密度、疏水性、生物相容性、生物降解性、增加智能功能团方面呈现出理想的特殊性能, 是开发缓控释制剂的必备品。目前载体材料主要有赋形剂、附加剂、阻滞剂和增稠剂等。其中高分子薄膜材料--肠溶液性材料应用最为广泛, 这些材料能使药物的包衣膜在肠道内不同的PH条件下溶解或崩解, 还可控制膜的渗透性, 使得药物在体内缓慢释放, 以达到定时、定位释放的目的[2]。
此外, 还有一些绿色、环保、节能的新型缓控释载体也正在研发, 它们不仅能调节药物的释放速率, 还能使药物在一些病灶的靶点释放, 这些辅料的应用将会使药物更加地安全, 有效。
2 缓控释制剂的剂型
2.1 口服固体制剂
口服缓控释系统发展迅速, 已成为药学研究的热点之一。口服缓控释制剂可以缓慢、持久地传递药物, 减少用药频率, 避免或减少血药浓度“峰谷”现象, 深受临床和病人的欢迎。
口服的缺点是必须每天摄入一定量, 而且血药浓度总是变化起伏。目前, 口服缓控释制剂给药系统主要有:骨架片、微丸、胃滞留给药系统、肠道延迟释药系统等多种常见缓控释制剂。如Michel等制备了一种新型的口服控制吸收系统片剂, 该片剂在胃肠道上端能迅速水合成凝胶, 使药物可以持续释放[3]。格列吡嗪控释片系采用胃肠道治疗系统释药技术开发的新型控释片。其有5mg、10mg规格, 每日服用1次, 可持续控制血糖浓度达24h, 可提高患者的顺应性。现国内已开发上市的口服控释制剂有长效氨茶碱片、硝苯地平控释片等20多种, 正在研制中的有美托洛尔胃内漂浮片、心律平渗透泵片等50种左右。王智军等利用固体分散体技术制备了尼莫地平速释及缓释微丸, 提高尼莫地平的溶出速度, 延长了药物在体内的吸收时间。
2.2 透皮制剂
透皮控释制剂也是目前国内外极为重视的新药剂型开发热点, 其重要性仅次于口服剂和注射剂。透皮释药发展迅速, 全世界透皮吸收制剂的销售额逐年增加。自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来, 现已有多种透皮吸收制剂, 国际上市场份额如下:芬太尼31%, 硝酸甘油27%, 雌二醇14%, 尼古丁7%, 可乐定6%, 睾丸激素6%, 妥洛特罗4%, 复合雌激素2%, 疼痛贴片2%, 东莨菪碱1%等。
随着新材料、新技术和新设备的不断开发[4], 经皮给药促渗透方法的研究也取得了很大进展。许多新型载体的应用, 使更多药物开发成透皮给药制剂成为可能。众多研究表明, 脂质体用作皮肤给药的载体, 具有皮肤组织靶向性, 它可使药物具有较大的角质层透过量, 而进入血液循环的药量少。固体脂质体纳米粒作为经皮给药载体已经展现出较高的应用前景和价值, 如咪喹莫特固体脂质体纳米粒和雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒以生理相容性好的天然脂质材料为载体, 不仅减少了药物对皮肤的刺激性, 还在不同程度上降低了不良反应。姜素芳等制备的盐酸青藤碱传递体透皮制剂。饶跃峰等制备的非那甾胺醇质体和脂质体透皮制剂。这些项目都还处于研究阶段, 但都已说明了国内外透皮缓控释制剂研究的热潮。
2.3 液体型缓控释制剂
液体型缓控释制剂是目前国际药学领域研究的热点, 其中尤以注射剂临床应用最为广泛。除了开发最早的溶液型缓控释注射剂以外, 还包括微球、纳米囊、亚微乳等混悬型微粒分散制剂, 其中以微球居多。根据注射液中粒子粒径大小, 可分为溶液型, 聚合物胶体和微粒型注射剂。
此外, 一些学者还利用基因治疗技术, 开发了一种新型给药系统——缓释基因给药系统。如Ran等用Pluronic和二乙二醇二乙烯醚合成了一种新型高分子材料——MBCP作为基因载体用于局部缓释基因给药系统。Ankit等将阳离子聚合物——聚二乙胺基乙基异丁烯酸 (PDEAEM) 通过共价键与Pluronic共聚物相连作为基因载体, 并通过静电结合作用是该载体与DNA形成纳米复合物制成的缓释基因给药系统, 该复合物体系一经注射后, 在体温条件下便可立即形成凝胶, 使DNA缓慢释放, 从而达到治疗的效果。但是这些技术均处在研究阶段, 目前尚不能应用于临床。
液体缓控释制剂的应用前景广阔, 可用于组织修复、免疫治疗、抗肿瘤治疗等方面, 还可作为基因、蛋白以及多肽类等药物的给药系统。这些药物不但稳定性高, 膜透过性好, 疗效强, 毒性低, 还可减少给药次数, 稳定血药浓度, 提高病人用药依从性。
2.4 植入式缓控释制剂
植入剂不仅能较好的保持药物生物活性, 且能是药物的作用时间延长, 从而提高药物的生物利用度。目前临床应用较广, 已经扩大到肿瘤、心血管、眼科等方面的治疗。陈天宁等提出一种带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体系统, 通过药物的渗透扩散和降解扩散的联合效应, 实现药物的长期线性释放, 该载体结构用可降解材料聚乳酸—羟基乙酸制备而成, 在体液和生物酶的作用下可被人体吸收, 而无需取出, 减少病人的痛苦。
总之, 缓控释制剂作为一种新型药物载体系统, 是国内外药物制剂研究的一个重要方向, 具有广阔的开发前景。但是现阶段缓控释制剂仍存在着一些不足: (1) 药物在体内的滞留时间长, 可能使药物对人体的毒性增强; (2) 工艺路线复杂, 难以进行工业化大规模生产; (3) 辅料种类少, 应用范围受限制; (4) 前期成本投入高, 使得药物的价格上涨等, 诸如此类的许多问题限制着缓控释制剂的发展。但是, 随着科研人员的深入研究, 将会一一克服这些困难, 为人类医疗卫生事业做出更大的贡献。
摘要：缓控释制剂是指在水中或某些特殊介质中缓慢释放药物的制剂, 可适用于多种给药途径, 制作成多种药用剂型。缓控释制剂作为一种特殊释药系统一直在药剂专业范围内被广泛关注。本文就缓控释制剂的载体材料及剂型进行概述。
关键词：缓释制剂,控释制剂,载体材料
参考文献
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控释制剂 篇4
1 缓/控释药物制剂的优缺点和使用范围
1.1 优点
(1) 缓控释制剂的释药方式平稳, 能有效的防止血药浓度波动, 使药物的不良事件减少; (2) 缓控释制剂一般都是长效的, 患者每次仅需服用1或2次, 可以提高患者的依从性, 减少患者长期服药的不便; (3) 能减少药物对胃肠的刺激作用, 使胃肠道不良反应发生率大大降低。
1.2 缺点
(1) 其使用的都是新材料和新工艺, 相对来说药物的价格较高; (2) 一般缓控释制剂的给药量较大, 如使用不当可导致药物过量而中毒; (3) 胃肠道运动对某些缓控释制剂有很大的影响; (4) 使用缓控释制剂如需停用更换其他药物, 需要较长时间, 导致给药方案不灵活。
缓/控释药物制剂的适用范围:
(1) 有很强的首过效应的药物;
(2) 半衰期很短、需要反复给药的药物; (3) 某些抗菌类药物;
(4) 某些易成瘾性的药物[2]。
2 口服缓/控释制剂的类型
口服缓/控释药物制剂主要分为3类:定速释放制剂、定时释放制剂和定位释放制剂, 其各有千秋, 现分述如下。
2.1 定速释放制剂
此类制剂在服用后以一定的速度均匀、连续的释放, 其释药速度和体内药物的吸收速率无绝对的相关性, 这对慢性病需要长期服药的患者有很好的作用, 可以提高顺应性。例如双氯芬酸钠因其生物半衰期短、口服吸收迅速等缺点, 使用聚合树脂包衣缓释片, 改善了该药的临床效果。2.1.1骨架型
属于扩散控释系统类, 按一级过程释药, 此类制剂骨架材料有很大的差异。
(1) 凝胶型骨架材料:亲水凝胶骨架材料是在实际应用中使用最广泛的一类, HPMC类骨架材料一般仅限于实验室科研应用。
(2) 溶蚀型骨架材料:其骨架材料使用的是惰性脂肪或蜡类。
(3) 不溶型骨架材料:其骨架材料使用的是不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物、无毒塑料。
2.2 膜控型
是对固体药物进行缓控释包衣, 服药后药物从包衣内部经膜孔缓慢释放, 其使用的高分子材料主要有3类:肠溶型、肠不溶型和渗透型。
3 定时释放制剂
定时释放制剂是指在服药后一定的时间后按生物时间节律释放适量药物的制剂, 对有生物节律的疾病有很好的治疗作用。定时释放制剂分为闭环式给药系统和开环式给药系统。脉冲片、脉冲微丸和脉冲胶囊是闭环式给药系统的三种常见制剂。定时释放制剂可以针对人体的生物节律进行单次或多次释放药物, 能防止持续性高血药浓度使受体脱敏的产生。该类释药系统也适用于浓度依赖性抗菌药物, 可以提高疗效和降低细菌耐药性的产生。其释药一般借助渗透泵或亲水凝胶溶胀产生的力或包衣层控制释药时间[3]。
4 定位释放制剂
定位释放制剂是指在胃肠道的特定部位使药物释放, 其一般机制是利用制剂的理化性质和胃肠道局部p H值、胃肠道酶的差异、制剂在胃肠道的吸收特点等生理学特性, 这样有利于药物在靶部位发挥更好的药效。定位释放制剂可以防止药物在未达到靶部位前就被降解失活, 增加药物的生物利用度, 降低药物的首过效应, 有效的防止了因胃肠运动引起的药物吸收不完全现象的发生。
(1) 胃内滞留给药:有胃内漂浮、胃内膨胀、生物黏附的方式, 能使药物在胃内滞留时间延长, 增加药物的吸收时间, 以达到有效的血药浓度;
(2) 结肠定位释药:该类给药系统被用于结肠疾病的治疗, 能在结肠局部形成很好的药物浓度, 保护蛋白质和多肽类药物不被胃肠道内的消化酶破坏, 增加了药物的吸收, 使药物生物利用度得到提高[4]。
5 缓/控释药物制剂的注意事项
(1) 剂量突释:是指服药后缓控释制剂突然大量释放的现象。究其原因如下:
(1) 生产工艺有问题, 规定的释放速率标准没有被严格执行;
(2) 患者在服药时咀嚼或辗碎后服用, 使缓控释制剂的包衣膜、骨架或渗透泵结构遭到破坏, 导致药物迅速大量的释放。一般的缓控释制剂的药物剂量较大, 如发生剂量突释的现象, 极易发生药物中毒的情况。
(2) 服用间隔:缓控释制剂一天一般只要服用1或2次, 为了维持有效的血药浓度, 患者不能漏服, 以免造成病情反复, 也不可随意增加药物剂量, 避免药物不良反应的发生, 患者在服药时应注意服用间隔的一致性。
(3) “整排”现象:有些缓控释制剂使用的是不吸收的骨架结构, 药物释放完成后骨架可随粪便排出。在使用前应提醒患者, 以免造成患者的误解。
(4) 中毒救治:缓控释制剂具有吸收滞后、达峰时间延长, 血药浓度维持时间较长等特点, 当发生缓控释制剂中毒时, 患者的中毒症状会维持很长的时间, 给治疗带来了很大的麻烦, 需要对患者进行更长时间的紧急治疗和监护, 以免造成意外的发生[5]。
综上所述, 口服缓/控释药物制剂具有很好的应用前景, 但是在使用过程中应合理、正确的使用, 随着工艺的革新, 笔者相信缓/控释药物制剂会得到更大的应用, 会取得更安全的疗效。
摘要：目的:对口服缓/控释药物制剂的技术进行研究分析。方法:大量阅读国内外文献, 对口服缓/控释药物制剂的技术进行归纳总结。结果:该系统分为定速释放制剂、定位释放制剂和定时释放制剂, 3类制剂各有特色, 互为补充。结论:口服缓/控释药物制剂的技术在增加患者的顺应性、提高药物疗效、减少药物不良反应等方面发挥着重要作用, 具有很强的临床实用性, 值得深入的科研研究。
关键词：口服缓/控释药物制剂,研究分析,释药系统
参考文献
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控释制剂 篇5
1 缓释、控释制剂的特点
1.1 概述
口服缓、控释制剂作为一种较新剂型, 它克服了常规制剂一日给药频繁、使用不便而且血药浓度起伏很大、有“峰谷”现象、不良反应多等缺点, 可较持久释放药物, 减少用药频率、降低血药浓度“峰谷”现象、提高药效和安全度[2,3]。缓释制剂系指用药后能在体内较长时间持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。控释制剂是指药物在设定的时间内自动以设定的速度释放, 使血药浓度长时间恒定在有效浓度范围内的制剂。缓释、控释制剂是一种长效制剂, 是通过药剂设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障, 药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药, 使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8～12h, 达到减少给药次数的目的。
1.2 优点
1.2.1 降低给药频率, 方便给药, 提高患者的顺应性
对于半衰期短或需要多次给药的药物制成缓释或控释制剂可以减少服药次数, 如从每天3～4次减少至1～2次, 大大提高患者依从性, 尤其适用于心血管疾病和糖尿病等需要长期服药的慢性病患者。
1.2.2 减少血药浓度波动, 提高药物疗效, 降低毒副作用
常规制剂不论口服或注射常需要一日几次给药, 不仅使用不方便, 而且血药浓度起伏很大, 有“峰谷”现象, 血药浓度高时, 可产生不良反应甚至中毒, 血药浓度处于“波谷”时可能在有效浓度以下, 不能发挥药效。而缓释、控释制剂提供平衡持久的有效血药浓度, 克服了“峰谷”现象, 降低了药物的毒副作用, 提高了临床用药的安全性与有效性, 这对于需长期用药的患者, 临床意义尤为显著。
1.2.3 增加药物的稳定性, 降低药物对胃肠道的刺激性
有些药物制成一般制剂, 在贮藏期间容易发生氧化或水解反应而变质失效、或口服后经胃酸作用而破坏, 制成缓释或控释制剂后, 使其化学稳定性增加或口服后不被胃酸所破坏。普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出, 对胃肠产生较大的刺激作用, 制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。
1.2.4 治疗费用降低
虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高, 但从全程治疗花费上看, 缓释制剂具有一定优越性, 可减少用药总剂量, 以最小剂量达到最大药效。
1.3 缺点
缓释、控释制剂不能灵活调节给药方案, 释药速率相对较慢, 药物起效也较慢, 且制备工艺复杂、成本高, 价格较常规制剂昂贵。制备工艺稍有不慎, 药物的释放速度就难以符合设计要求, 甚至出现药物的突释现象, 产生毒性反应。
2 我院口服缓控释制剂的临床应用情况
目前我院应用的口服缓释、控释制剂有非洛地平缓释片, 吡贝地尔缓释片、双氯芬酸钠缓释片、氯化钾缓释片、盐酸吗啡缓释片、盐酸坦洛新缓释胶囊、硝苯地平控释片等。在使用中存在着一些医师对缓释、控释制剂的剂型特点缺乏了解, 错把缓释、控释制剂给药次数按普通制剂常规给药次数给药, 有的医师对于病情轻的病例, 把只能整片吞服的缓释、控释制剂开出服用1/2、1/3、2/3等剂量的情况。如:双氯芬酸钠缓释片的正确给药方法为每天1次, 每次1片, 医师却开出每次1片, 每天3次或每次半片, 每天3次;非洛地平缓释片平均半衰期为25h, 每日早晨服用1次即可, 而有的医师却开出每天用2次或3次的医嘱;盐酸坦洛新缓释胶囊的正确给药方法为成人每日1次, 每次1粒或2粒 (0.2或0.4mg) , 整粒吞服, 有的医师却开出了每日2次, 每次1粒或2粒 (0.2或0.4mg) 的医嘱。
3 讨论
我院的口服缓释、控释制剂在临床应用中存在不合理现象, 主要是给药次数不合理、掰断使用、剂量过大等, 以服用次数过多的差错率最高, 与文献报道的用药次数过多的差错率占品种的60%以上一致[4]。出现这些现象的原因, 主要是由于一些临床医师不了解缓释、控释制剂的特点, 把缓释、控释制剂当作常规制剂来给药, 还可能和临床医师潜意识地执行每天3次的医嘱有关[5]。因而, 药师应加强药学服务工作, 加强与临床医师的沟通, 经常向临床医师介绍药物新剂型的特点、使用方法及执行医嘱注意事项, 使临床医师及时了解新剂型的优缺点, 正确使用缓释、控释制剂, 发挥药物应有的疗效, 减少患者的治疗费用。药师在发出药品时要向患者详细交代缓释、控释制剂的正确服用方法及注意事项, 使药物治疗真正达到安全、有效、合理、经济的目的。
摘要：目的 了解我院口服缓释、控释制剂在临床中的应用情况, 促进临床合理用药。方法 调查我院2012年1月至12月门诊处方、住院医嘱, 就口服缓释、控释制剂在应用中存在的问题进行分析。结果 我院口服缓释、控释制剂在临床应用中存在用法、用量不正确, 给药频次错误等问题。结论 药学人员应加强药学服务工作, 指导医师、患者正确使用口服缓释、控释制剂, 以保证患者用药安全、有效、经济、合理。
关键词：口服,缓释制剂,控释制剂,临床应用
参考文献
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[4]毛万岳.新型中药缓控释制剂的研究现状及进展[J].中国现代医生, 2008, 46 (1) :149-151.
控释制剂 篇6
聚乳酸类材料具有良好的生物相容性, 故应用范围广泛。因其具备降解时间可控的性能, 故多用这类材料制成缓控释制剂以提高半衰期短且需多次给药的药物疗效, 减少频繁给药带来的不便, 有效地拓宽给药途径以及避免药物毒副作用。美国FDA已批准聚乳酸用作医用材料和缓控释药物制剂材料, 截至2012年美国FDA批准的9个微球制剂均是以PLGA作为微球的载体材料。近年来国内外的研究主要集中在以聚乳酸类材料制备微粒体、长效凝胶、缓释支架和缓释埋植剂。
1 微粒给药制剂
利用聚乳酸材料制备的多单元给药体系具有不少优点 (如粒径分布均匀、流动性和分散性较好等粉体学性能) , 可提高药物在体内的吸收和稳定性, 增加药物的给药途径和扩大适用范围。目前, 以聚乳酸微粒体制剂作为多肽、蛋白类药物、抗肿瘤药物、抗生素以及其他药物的载体材料已得到广泛应用[1,2,3,4]。
1.1 微球
聚乳酸材料作为微球制剂已有很多的应用报道, 如Panusa等[5]制备的甲基强的松龙PLGA微球关节腔注射剂, 与注射剂用甲基强的松龙相比, 可延长药物在关节腔内的作用时间, 维持药物浓度。Koppolu等[6]制备了具有缓释及靶向功能的复合微球, 由N-异丙基丙烯酰胺磁性纳米粒结聚成核心, 再用PLGA进行包裹, 这种微球的特点是可装载两种不同的药物, 实现复式载药。聚乳酸微球可用作蛋白类药物的载体, 将药物用聚乳酸材料包裹到微球内, 使蛋白得到保护而延长其稳定性, 通过对聚乳酸材料的修饰控制其降解, 可避免蛋白质在肠道中失活而保证蛋白类药物的活性[7]。Selvam等[8]制备了姜黄素-PLGA-聚乙二醇-壳聚糖复式微球, 一方面聚乙二醇镶嵌在微球表面可提高其亲水性;另一方面, 壳聚糖易吸水溶胀形成凝胶粘附层, 除增加微球的黏附性, 还可以使药物的释放通过壳聚糖溶胀层厚度来控制。
吸入用聚乳酸微球制剂被吸入后能提高药物在特定部位 (鼻腔或肺部) 的分布, 增加药物的局部浓度和生物利用度[9,10,11]。多孔微球 (Porous microspheres, PMS) 是指表面具有多个中空孔隙, 呈蜂窝状结构的微球制剂, 其表面多元孔隙使微球具有比普通实心微球更低的密度和更优异的空气动力学特性。Kim等[12]对艾塞那肽 (Exenatide, Ex) 进行修饰 (Pal-Ex) 后作为模型药物, 以PLGA为载体、HP-β-CD作致孔剂, 再以白蛋白进行表面修饰制备PLGA多孔微球, 这种多孔结构不但提高了微球的释放性能, 还改善了其吸入后在肺部的沉积效果。体内实验结果显示:Pal-Ex4-PLGA微球经肺部给药后, 小鼠的血糖水平能够在5天内维持在稳定的水平。多孔微球的孔隙是通过加入致孔剂产生的, 微球表面的孔隙率越大其密度越小, 在气体的带动下能更好地分散到肺部, 达到更好的肺部沉积效果[13]。多孔微球的缺点是其载药量和包封率均比一般的实心微球低且药物的突释明显, 原因可能是加入致孔剂使表面形成微孔后, 微球的表面积和腔室体积减少, 导致微球可承载药物的能力减小[14]。多孔微球中致孔剂的选择是影响其释放的重要因素, 致孔剂在制备过程中通过两相间的渗透或产生气泡的方式在微球表面形成孔道。其中渗透致孔剂能使内外水相形成渗透梯度, 水分子从内水相中转移至外水相而形成一致的孔隙, 与同类致孔剂相比还能提高多孔微球对药物的包封率[9,15,16]。
1.2 纳米粒
当微球的粒径降低到纳米水平后, 其载药量、药物释放性能以及到达体内后的分布发生明显的变化。用聚乳酸类材料制备纳米粒作为注射、口服、鼻腔给药的载体, 可提高药物生物利用度、延长药物半衰期和改变药物的体内分布, 开拓更多临床治疗的手段, 其应用前景诱人。
Seju等[17]制备了奥氮平-PLGA纳米粒, 并将其作为鼻腔给药的载体, 结果显示:纳米粒对鼻腔黏膜无刺激性, 对黏膜组织无损伤, 体内外的研究结果说明药物以Fick′s扩散方式进行释药, 体外释放中具有双相释放的特性, 但体内释放中未见类似释放行为, 可能是PLGA与鼻黏膜组织的屏障作用相互影响导致的。纳米粒能使药物稳定释放, 同时提高药物在脑部的局部浓度, 说明该纳米粒鼻腔给药载体具有送药向脑的作用。聚乳酸类材料因其良好的生物相容性而成为蛋白、多肽等生物活性分子理想的载体。Thomas等[11]以纳米粒作肺部吸入载体, 将乙肝表面抗原分别装载于不同聚乳酸材料中并制备纳米粒, 可延长抗原生物免疫活性。采用ELISA法测定抗体滴度, 结果表明:利用PLGA (85∶15) 制备的纳米粒能较好地包裹并保护表面抗原, 与普通肌注疫苗相比, 其免疫活性更好。
1.3 微囊
随着吸入式胰岛素的开发, 糖尿病患者在治疗方案上有更多选择, 其有效性也在大量的临床研究中得到证实。聚乳酸类材料是制备吸入用胰岛素微囊的理想材料, 将胰岛素微囊化后不但能提高其体内稳定性还能控制胰岛素的释放速度。Hamishehkar等对此展开了一系列研究[18,19,20], 采用乳化-溶剂挥发法制备胰岛素PLGA微囊, 通过二级碰撞采集器 (TSI) 侦测其肺部药物的沉积量, 结果显示:微囊与分散载体 (如山梨醇和甘露醇) 的配伍对提高肺部沉积有显著的影响, 所选择的载体粒径越大、表面形态越粗糙, 越能提高吸入制剂肺部药物沉降量。体内药动学研究结果表明:胰岛素PLGA微囊吸入剂能达到长效释放, 在肺部作用时间分别是可吸入喷雾干燥胰岛素和皮下注射长效胰岛素的4倍和5倍。
对于蛋白或多肽类药物, 用聚乳酸类材料进行微囊化后能在提高其体内稳定性的同时, 实现缓释或控释。通过修饰提高聚乳酸亲水性, 增大其对多肽及蛋白的亲和力, 抑制蛋白质的聚集和失活, 提高微囊的包封率和药物稳定性。
2 凝胶制剂
聚乳酸类可降解生物材料是在预防组织间粘连方面应用最为广泛的可吸收材料, 基于这类材料能在组织液环境下由液体或半固体转变为凝胶状固体的特性, 凝胶涂抹在创面后能在创面表面形成黏附膜, 有利于手术后对组织的保护, 其较长的降解时间可大大减少术后组织的反复粘连, 减轻患者的痛苦, 从而提高术后痊愈的质量[21]。
侯振伟等[22]以PLGA (75∶25) 作为基质制备布洛芬缓释凝胶, 将其局部注射到牙周袋以持续释放药物治疗慢性牙周炎。聚乳酸类材料还能制备成具有温敏性的水凝胶, 这种水凝胶在低于相变温度 (28℃) 时保持自由流动的液体状态, 当注射到人体后, 在体温环境下迅速形成凝胶起到局部定位作用。通过聚合修饰制备的凝胶还能改善部分难溶性药物的释放, Gao等[23]以开环聚合法制备PLGA-PEG-PLGA三聚体复合温敏凝胶, 该复合水凝胶明显提高了多西紫杉醇的释放度, 对接种A-549肺癌细胞的裸鼠进行肿瘤内注射后发现, 其抗癌活性是静脉注射的3倍, 且释放时间延长, 作用长达3周以上, 大大减少多次给药的不便, 降低了毒副作用。
3 缓释支架
因具有生物相容性和可降解性, 聚乳酸被广泛应用于组织工程中的缓释支架材料。当支架植入到受损部位代替损伤组织, 可作固定支架支撑受损组织、促进组织的自我修复和包裹组织起到保护作用, 通过不同的加工或负载不同药物后可获得不同功能的支架材料[24]。
3.1 骨组织工程支架
普通药物制剂治疗骨组织的损伤或病变的效果较差且全身副作用大, 药物制剂与组织工程技术结合可提高治疗效果, 利用聚乳酸类材料制备药物制剂再与组织支架结合, 在实现局部治疗的同时可降低全身不良反应。聚乳酸材料应用于骨组织工程材料, 与金属材料相比对组织相容性好, 可降解吸收, 其独特的局部压电特性使得聚乳酸在受压后能产生微量电流刺激生发层, 从而促进多能干细胞的分化, 令骨膜内和骨内成骨的速度增加。Hollinger等[25]用PLGA (50∶50) 共聚物治疗鼠胫骨缺损, 发现这种共聚物可产生正性压电效应, 在治疗早期加速愈合过程, 证明这种材料具有成骨诱导活性。自该研究发现聚乳酸材料具有的正性压电效应可有效促进成骨细胞的形成后, 这类材料在骨组织工程中的应用开始得到重视。
有研究将PLGA与羟基磷灰石 (Hydroxyapatite, HAp) 结合制备出性能优异的组织工程支架复合材料, 一方面HAp的应力屏蔽作用因与PLGA结合后减少, 另一方面PLGA能装载药物使支架具有药物缓释作用[26,27]。Son等[28]以PLGA和HAp制备出一种新型的多孔、互联的骨组织支架。首先, 将地塞米松和PLGA制备成载药微球, 通过聚乙烯亚胺表面修饰和无线电频率等离子体双辉光放电等一系列处理使微球表面荷正电, 再将荷电的微球通过静电吸附的方式固定在表面荷负电的HAp上, 形成多联、孔状的支架。结果显示:在治疗Beagle犬股骨缺损中, 药物从支架中释放的时间可达4周且呈双相动力学释药特性, 含有微球的羟基磷灰石支架对股骨缺损部位的修复效果更显著。
3.2 血管组织工程支架
由于聚乳酸类材料具有较高的初始强度且降解速度缓慢, 因此显示出用于血管组织工程支架材料的优势。药物洗脱支架在冠心病介入治疗领域被誉为第三个里程碑, 用聚乳酸类可生物降解材料制备载药血管支架, 载于支架上的药物在血流的洗脱作用下被逐渐洗脱释放, 支架本身对血管组织的副作用较少[29]。在体内研究中, 支架具有良好的药物缓释性能, 且提高了血管组织的愈合速度, 这种支架材料对于预防术后血管内膜增生、并发炎症或再收缩有很好的效果[30]。Kim等[31]使用超声雾化喷雾涂布的方法, 将载有雷帕霉素的PLGA溶液均匀地涂布于金属支架上, 既可提高金属支架的抗拉伸性能, 又可使药物在流动血液的洗脱作用下缓慢释放, 其释放时长可达28天, 结果显示:植入该药物洗脱支架, 与普通金属支架相比血管内皮增生减少, PLGA在支架表面降解, 无血管组织并发炎症。
药物洗脱支架是目前冠心病介入治疗的主要手段, 利用可降解生物材料 (如PLA、PCL等) 包被金属支架后通过洗脱方式释放药物发挥治疗作用, 其良好的生物相容性可大大降低因聚合物滞留在组织间发生的血管过敏或炎症反应, 提高药物洗脱支架的应用安全性。
3.3 其他组织工程支架
聚乳酸材料在其他组织工程方面也有很广阔的应用前景。Kotsar等[32]以PLGA作为输尿管支架材料, 再包裹载有吲哚美辛的外消旋聚乳酸膜, 结果显示:支架以及膜材对输尿管组织相容性好, 降低支架对组织带来的刺激, 药物又能有效减少尿道内上皮息肉的增生和炎症反应。Heo等[33]在金属支架表面用电喷雾的方式依次喷涂明胶溶液和PLA-PCL共聚物 (PLCL) 形成纳米纤维制备复合气管支架, 再以吸附方式负载吲哚美辛制成载有药物的复合气管支架以预防支架的植入给支气管带来不良反应, 结果显示:随着药物浓度的增加和浸泡时间的延长, 支架的载药量提高, 药物的释放具有双相释放特点, 其释放性能取决于支架中载入药物的量、聚合物的溶胀能力以及聚合物的降解速率。
4 缓释埋植剂
埋植制剂即把载有药物的埋植物植入皮肤或肿瘤等组织中, 通过释放药物到病灶进行局部治疗。对埋植剂的要求是埋植物必须具有良好的生物相容性, 因此聚乳酸类材料是埋植剂的理想载体。
微管、微针以及微桩植入型制剂能以较小的体积植入到患者皮肤或组织中, Kim等[34]用N-异丙基丙烯酰胺-PLGA作为针头材料制备皮下埋植针, 以裸鼠作体内研究模型考察药物释放特性。当植入皮肤后埋植针吸水凝胶化并发生降解, 药物持续释放起到局部治疗作用。抗癌药物埋植剂可植入到肿瘤组织内, 在植入部位维持局部高浓度, 降低毒副作用, 还可通过改变药物与材料的比例控制药物的释放[35]。由于聚乳酸类材料具有较低熔点, 能在生理条件下凝胶化或形成固体、半固体药物贮库而缓慢释放药物, 为在体成形给药系统提供理想的载体料, 其中聚酸酐、PCL、PLA或以PEG修饰的聚乳酸共聚物常用作在体成形给药系统的载体材料[36]。为避免二氯甲烷等有毒溶剂的使用, Camargo等[37]分别采用4种不同生物相容性的溶剂制备伊佛霉素-PLA在体成形埋植剂, 通过溶剂的配合和聚合物用量可控制药物的释放。
埋植剂的应用还能拓展到生物传感器上, 普通生物传感器在植入人体后容易引起机体的免疫或排斥反应而导致传感器的失效, 通过在传感器上涂布生物相容性好的材料或负载抗炎药物可避免上述问题的发生。Shen等[38]用地塞米松微球-多孔胶原骨架复合物对葡萄糖传感器进行外层包裹, 复合物在表面起保护作用, 载药微球不影响传感器运作, 药物释放能有效减少植入后的炎症反应, 这也间接有助于保护传感器的正常运作[39]。
5 结语