生物制剂（精选12篇）
生物制剂 篇1
沧州旺发生物技术研究所成立于1993年, 是专业研发微生态制剂的省级高科技生物技术民营企业。十余年来完成了《菌藻修复水产养殖环境的技术研究》、《基因工程菌修复池塘养殖环境应用技术与示范》等国家“863”科技项目的研发, 取得了多项科研成果。厂区占地40余亩, 布局和设备全部按GMP标准规划建设。设置了动物营养、生物技术、畜牧兽医、水产生物等专项实验室、培养室和8个生产车间。化验设备、分析仪器齐全, 居国内先进水平。储备了具有国内外现代新型生物技术领域的微生物菌株380余种。两条固体发酵生产线已实现自动化控制, 发酵生产效率高, 为用户提供高活性、高纯度、功能性极强的全发酵 (非吸附) 畜禽、水产养殖用微生态制剂单一菌粉、复合菌粉及成品。
益优健 (母猪专用、仔猪专用、育肥猪专用系列产品)
优菌素 (肉鸡专用、蛋鸡专用系列产品)
生物有机肥发酵剂 EM菌剂
单一菌粉:枯草芽孢杆菌, 纳豆芽孢杆菌, 硝化细菌, 地衣芽孢杆菌, 植物乳杆菌光合细菌, 乳酸菌, 肥水菌, 底改活菌
总部地址:河北省沧州市解放西路颐和国际商务中心A座1区807-8120317-2188466 2128466 传真:0317-2188466
四川销售处:成都市静渝路38号四川农业高新技术产品市场2区5—3成都发展饲料商贸部电话:028-66041559联系人:李军
生物制剂 篇2
学生姓名： 学 号： 指导教师： 所在学院： 专 业：
中国·大庆 2013 年 6 月
农业微生物制剂的活性菌分离与鉴定
摘要：微生物制剂是以自然界中分离的有益菌为主体开发的产品，在健康、环保及农业生产上应用广泛。某农业微生物制剂在海南的热带农业生产中能显著增产和增强作物抗性，为了了解该微生物制剂的作用机制，本研究采用平板划线法对活性菌进行分离和纯化，对分离菌株进行生长、形态及显微观察，对16S rDNA 进行序列PCR 扩增、测序及生物信息学分析，鉴定活性菌的种属。结果表明，分离得到2个形态不同的细菌菌株，通过形态观察及16S rDNA 序列的分子鉴定，发现这2个菌株与枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）具有99.9%的同源性；2 个菌株的16S rDNA 序列的比较结果发现它们有7个碱基的差别，说明这2个菌株可能是不同的生理小种。
关键词：农业微生物制剂；活性菌分离；16S rDNA；分子鉴定
Isolation and identification of active bacteria from agricultural
microbial agents Abstract：Microbial agents are useful products made of beneficial bacteria that isolated from nature environment, and it was extensively applied to healthcare, environment protection and agricultural production.A microbial agent has significant effects on increasing yield and improving disease resistance for Hainan tropical agriculture.In order to discover the activity mechanism of this microbial agent, it was necessary to isolate and identify its active bacteria.In this research, the following methods were applied, including active bacteria isolating and purifying, growth observation, morphological and microscopic observation, PCR amplification of 16S rDNA, sequencing and bioinformatic analysis.The results showed that two bacterial strains with different morphological character were isolated,16S rDNA sequences were amplified and sequenced，bioinformatic analysis indicated that 16S rDNA sequences of the two strains had 99.9% identities with that of Bacillus subtilis.Moreover, the 16S rDNA sequences of the two strains were compared with each other, and 7 base differences were found, it indicated that the two strains were different physiological races of Bacillus subtilis.Key words： agricultural microbial agents;isolation of active bacteria;16S rDNA;molecular identification
前言
随着科技进步，发展有机农业和生态农业是大势所趋[1-2]，农业微生物制剂在农业生产中正发挥着越来越重要的作用。农业微生物制剂通常含有单一或多种特定的功能菌株，能为植物提供有效养分或防治植物病虫害，并在保持土壤肥力、提高化肥利用率、促进作物生长、拮抗土传病害、维持生态系统平衡等方面起重要作用[3-4]。枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）是微生物制剂中的常用菌类之一，为革兰氏阳性需氧菌，无荚膜，有鞭毛，能活动，芽孢位于菌体中央或稍偏，广泛分布在土壤及腐败的有机物中。枯草芽孢杆菌在农业病害的生物防治上具有很大的潜力，菌体生长过程中产生的枯草菌素、多粘菌素、制霉菌素、短杆菌肽等活性物质，对几十种真菌、细菌和病毒性病害有明显的抑制和杀灭作用，具有净化土壤环境、保护作物根系、减轻土传病害的发生的作用[5-6]。枯草芽孢杆菌对外界有害因子的抵抗力强、分布广、耐热性好，是理想的生防菌对象，目前全世界收集保存了几百株野生型枯草芽孢杆菌菌株，能够产生40 多种具有不同结构的抗菌物质。香蕉枯萎病影响全球香蕉种植业的发展，采用拮抗细菌来对香蕉枯萎病进行防治成为人们研究的热点，徐雪莲等[7]从红树林中分离得到2 株对香蕉枯萎病有抑制作用的内生芽孢杆菌菌株。
本研究对具有增产和抗病效果的某农业微生物制剂中的活性菌进行分离纯化、形态观察和分子鉴定，以研究微生物制剂中活性菌的组成情况。材料与方法
1.1 试验材料
某农业微生物制剂、高压灭菌器、超净工作台、恒温培养箱、高速冷冻离心机、PCR 仪、各种型号移液器、电泳系统、凝胶成像系统。Taq DNA 聚合酶、dNTPs 等均购自上海生物工程有限公司。
1.2 试验方法
1.2.1 活性菌的分离与纯化
分离活性菌采用涂布分离法，LB 培养基配方参照《植病研究方法》[8]。将培养皿、蒸馏水、培养基等用品在0.103 Mpa、121℃条件下高压蒸气灭菌20 min；在超净工作台进行无菌操作，每皿约含15 mL培养基，待其冷却凝固。取约0.1 g 微生物制剂粉末放入1.5 mLEP 管中，加1 mL无菌水配成悬浮液，然后依次稀释成10-1、10-
2、10-
3、10-4 的样液。取上述样液用涂布法分别划线接种到4 个培养皿中，用封口膜将培养皿密封，标注日期及对应编号，37℃恒温培养箱中培养观察。挑取单克隆进行纯化培养，并对纯化的菌落进行形态观察和显微观察。
1.2.2 CTAB 法提取细菌DNA及电泳检测
采用改良CTAB 法（1.7％ CTAB，1.17 mmol/L NaCl，17.5 mmol/LEDTA，80 mmol/L Tris-HCl，pH8.0，1％β-巯基乙醇），小量法提取细菌基因组DNA[9]。刮取纯化培养的菌体约0.2 g，收集在1.5 mL EP 管中，加入1 mL CTAB 抽提液，充分混匀，65℃温育30 min，中间摇匀2 次；加入等体积的V氯仿：V 异戊醇=24∶1 混匀，12 000 r/min 离心10 min，取上清，重复1 次；上清中加入等体积异丙醇，混匀静置5 min，12 000r/min 离心10 min；弃上清，得DNA 沉淀，用75%乙醇清洗2 次，稍晾干后用TE 溶解。用1%琼脂糖凝胶电泳检测DNA 完整性，用紫外分光光度计测定DNA 浓度，保存于-20℃备用。
1.2.3 PCR 扩增与电泳检测
以提取的细菌DNA 为模板，对16S rDNA 的基因进行扩增，引物序列为16S rDNAF(5’ATCGGAGAGTTTGATCCTGGCTCAG3’)、16S rDNA-R [10]。PCR 反应体系为20 μL，包括：2 μL 10×Buffer、0.3 μL dNTP(10 mmol/L)、Taq DNA 聚合酶1 U、0.8 μL 引物（10 μmol/L）、DNA 模板40 ng。PCR 反应程序为：95℃ 5 min，1 个循环；95℃ 40 s，55℃ 1 min，72℃ 1 min，35 个循环；72℃ 10 min，1 个循环；4℃保存终止反应。扩增产物用1%琼脂糖凝胶电泳检测，在Gel-2000 凝胶成像系统（Bio-Rad 公司）观察记录。
1.2.4 16S rDNA 序列的测序及生物信息分析
将PCR产物条带切胶回收纯化，与pGEM-T 载体连接，42℃热击法转化感受态细胞DH5α，通过蓝白斑筛选，挑取白斑菌落转化子，通过菌落PCR 验证阳性克隆，将阳性克隆摇菌，送上海生物工程公司测序。将测序结果通过BLASTn软件与GenBank 中的NR 核酸数据库进行序列相似性检索，通过比较与已知序列信息的同源程度，推测16S rDNA 序列代表的细菌种属。结果与分析
2.1 活性菌的分离纯化与观察
通过分离纯化，从微生物制剂中分离得到2个菌株，2个菌株的共同点是菌落表面粗糙不透明、污白色或微黄色。2个菌株在菌落形态上也存在一些差异，1 号菌的菌斑边缘光滑，2 号菌的菌斑边缘呈锯齿状（图1）。对2个菌株进行革兰氏染色观察，发现革兰氏染色为阳性，菌体为杆状，染色时着色均匀，能活动。2 个菌株在显微镜下没有观察到形态上的显著差异。
2.2 16S rDNA 序列的PCR 扩增
分别提取2个菌株DNA，对16S rDNA 序列进行PCR扩增，产物进行琼脂糖凝胶电泳检测，结果如图2 所示，可见1 号菌株（K01）和2号菌株（K02）的PCR 产物都在1 500 bp 左右，条带清晰唯一，可进行后续试验。
2.3 重组子的菌液PCR 鉴定
将1号和2号菌株的16S rDNA 的PCR 产物切胶回收，与T 载体连接，转化大肠杆菌DH5α，经过蓝白斑筛选，挑取阳性克隆，摇菌，用16S rDNA 的引物对菌液重新进行PCR扩增，电泳检测结果如图3所示。结果表明，阳性克隆的PCR 产物大小在1500bp左右，与预期的结果相符。
2.4 测序及生物信息学分析
将阳性克隆的菌液送到上海生物工程公司测序。测序得到1 号菌的序列全长1 518 bp，通过NCBI 网站进行生物信息学分析，通过BLASTn 检索，得知1 号菌的16SrDNA 序列与枯草芽孢杆菌基因组（AL009126.3，Bacillus subtilis supsp ste.168 complete genome）的相似程度为99.67%。测序得到的2 号菌株的序列全长1 519 bp，通过NCBI 网站进行生物信息学分析，通过BLASTn 检索，得知1 号菌的16S rDNA 序列与枯草芽孢杆菌基因组（AL009126.3，Bacillus subtilis supsp ste.168 complete genome）的相似程度为99.87%。
2.5 菌株之间16S rDNA 序列的比较
通过NCBI 网站BLASTn平台的bl2seq 程序，对1 号菌株和2 号菌株的16S rDNA 序列进行双序列比较，结果表明，两个菌株的16S rDNA 序列，有1 512 个碱基是一致的，有7 个碱基位点存在差异（图4）。由于这2 个菌株在菌落形态方面有差异，16S rDNA 的序列从分子水平进一步验证了这种差异，说明这2 个菌株可能是枯草芽孢杆菌的两个不同生理小种。结论与讨论
16S rDNA 是编码原核生物核糖体小亚基16S rRNA的基因，长度约为1 500 bp，是细菌分类学研究中最常用、最有用的“分子钟”，其序列包含10 个可变区（variable region）和11 个恒定区（constant region）。可变区因细菌种类而异，且变异程度与细菌的系统发育密切相关，现代细菌分类学以此作为重要的分类依据[10]。16S rDNA 的保守性使应用单一方法进行细菌的统一检测成为可能，基因诊断的灵敏度高、快速准确。
参考文献
生物制剂 篇3
【关键词】 红斑狼疮，系统性；生物制剂；综述
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）为免疫系统紊乱引发的疾病，好发于成年女性，临床表现比较复杂，容易造成多器官受损，病程多表现为病情的反复加重与缓解交替。目前有关研究认为，SLE的发病机制与多基因遗传、神经内分泌因素、环境因素（紫外线、药物性狼疮）、病毒等有关。B细胞、T细胞、血清白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）等因素均参与SLE的免疫介导及炎症生成，生物制剂通过靶向作用于以上致病因素，从而缓解SLE患者临床症状，降低异常实验室指标。
1 靶向B淋巴细胞的生物制剂
1.1 抗CD20抗体 B细胞分化成熟过程中均与CD20有关，通过钙离子调节通路直接影响B细胞的分化。拮抗血液中的CD20可加速B细胞的凋亡。利妥昔单抗（Rituximab，RTX）为抗CD20抗体的代表药物，是一种拮抗人类CD20的特异性嵌合单克隆抗体，它可以选择性地诱导CD20+B细胞短暂性的耗竭。主要与以下机制相关：抗体诱导和补体依赖细胞毒素作用及抑制B细胞生成。RTX作为抗CD20单克隆抗体，在治疗重症SLE上陆续有病例报道，如狼疮肾炎、神经精神狼疮、抗磷脂综合征、SLE合并弥散性肺泡出血等。根据EXPLORER试验和LUNAR试验这2个大型临床随机对照研究结果，RTX未显示出临床疗效。Weidenbush等[1]系统分析了已报道的RTX治疗难治性狼疮肾炎的疗效，报道中300例患者平均随访期为60周，其中狼疮肾炎部分缓解/完全缓解为87%（Ⅲ型）、76%（混合型）。RTX诱导的完全缓解率为60%（Ⅲ型）、45%（Ⅳ型）、40%（Ⅴ型）和24%（混合型）。以上结果显示，在常规治疗效果不佳时，RTX可能有效。虽然缺乏随机对照临床试验证据，但有文献表明小剂量使用RTX有着良好的疗效和安全性[2]。2008年，Halim等[3]首次用RTX治療1例SLE继发血栓性血小板减少性紫癜女性患者，该患者伴肾功能不全、低蛋白血症、双侧胸腔积液，在给予大剂量激素加血浆置换治疗2周后病情仍无明显改善。给予RTX每周500 mg，连续治疗6周，治疗开始后4周患者血小板、血红蛋白水平上升，凝血功能及肾功能改善，肌肉酶谱水平明显下降，补体水平及清蛋白水平升高，随访1年患者病情平稳。有学者研究发现，RTX对疾病活动性、免疫学参数和撤减激素方面疗效明显，强烈推荐用于脏器特异性表现如关节炎、血小板减少的难治性SLE患者；但因其有严重的不良作用（包括感染、白细胞/中性粒细胞减少及低血压），所以从长远治疗的角度看，仍需要高质量的临床研究。
1.2 抗CD22抗体 CD22表达于B淋巴细胞表面，为传导B细胞的一种抑制性受体，通过干预免疫系统过度表达发挥生物学效应。依帕珠单抗为抗CD22单克隆抗体，能抑制B细胞的增殖并影响黏附分子、CD62L及B7整合素的表达。体外研究表明，在外周B细胞发现依帕珠单抗锚定大量CD22和高表达CD22的CD27一/B细胞，在T细胞表面没有发现CD22的粘合，而单核细胞中仅有少量的粘合[4]。Cogollo等[5]认为，其治疗SLE的作用机制与活化B细胞的调节、迁移和机能状态有关，并可阻断B细胞受体的信号转导，从而提高生活品质，降低疾病发作及药品不良反应发生的风险。一项关于依帕珠单抗随机、对照、双盲Ⅱ期的临床试验结果表明，依帕珠单抗的临床效果与累计治疗剂量有关。累计2400 mg的依帕珠单抗可改善中重度SLE全身疾病活动度，提高生活质量，减少糖皮质激素使用剂量，且该疗效可维持2年以上，其安全性、不良反应发生率与安慰剂组类似。由此可见，依帕珠单抗可作为治疗SLE的一项选择。确切临床效果无太多病例报道，目前正在进行Ⅲ期临床试验。
1.3 B淋巴细胞刺激因子（BLys）/B细胞活化因子抑制剂（BAFF） BAFF属于TNF中的一种，其别称有BLys、TNF、TALL-I、CD257等。BAFF缺乏可造成免疫功能低下，而过度表达可生成高滴度的抗体，进而引起包括SLE在内的多种免疫系统疾病。血液中BAFF水平与SLE病情变化密切相关。因此，使用BLys/BAFF可作为生物靶点，从源头上阻止SLE的发生。贝利单抗是目前唯一被美国FDA批准用于治疗SLE的药物。它是人类Ig-GIλ单克隆抗体，可以阻断可溶性BLys与B细胞表面的BAEF受体（BAFF.R）结合，导致B细胞存活信号被阻断。在BLISS-52和BLISS-76这2项采用随机、双盲的对照试验中，研究对象为接受标准治疗SLE患者，抗核抗体或抗ds-DNA抗体为阳性，疾病活动性评分≥6分的患者，列入排除标准的患者不纳入该研究，分别比较2个试验中贝利单抗与安慰剂组的疗效差别。Strand等[6]合并2项试验数据得出，贝利单抗1 mg·kg-1组、10 mg·kg-1组、安慰剂组的SRI分别为46%、51%、39%，表明贝利单抗疗效较安慰剂组显著。虽然该试验证明贝利单抗可适用于自身抗体阳性SLE接受标准治疗的成年患者，能降低IgG和抗ds-DNA，增加补体C3、C4水平等；但此类实验室检查指标正常化的临床意义暂未明确。此外，该临床试验对于重症狼疮性肾炎及中枢神经系统的狼疮患者不纳入研究，无法得知此类患者使用该药物的疗效。另外，部分纳入试验的活动性不明显的狼疮患者，试验数据却显示使用该药物能减少蛋白尿及保护肾脏不受损害，这些问题仍需更多临床试验来解决。Richard等[7]采用关于贝利单抗治疗难治性SLE国际多中心、随机、安慰剂对照临床试验设计，入选患者819例，研究发现在第52周时，虽然贝利单抗1 mg·kg-1与安慰剂无明显差异；但贝利单抗10 mg·kg-1临床疗效优于安慰剂，且至第76周时，SLE严重发作风险也明显小于贝利单抗1 mg·kg-1，严重不良反应包括感染、严重代谢紊乱、肿瘤及死亡。本研究提示，贝利单抗联合标准治疗可以明显缓解SLE反应指数，减少疾病活动及严重发作，且临床耐受良好。因此，可选择使用贝利单抗联合标准方案治疗SLE，从而达到改善病情，降低疾病活动度的目的。全人源化重组融合蛋白（Atacicept，TACI-Ig）与BAFF作用相似，ARPIL有促进细胞增殖和调节免疫系统的作用[8]。Atacicept是一种水溶性的重组融合蛋白，它是BAFF与增值诱导配体（APRIL）的共同受体。其通过抑制未发育成熟的B细胞，阻断B细胞的过度表达，从而减少自身免疫抗体的产生。对于Atacicept是否可用于治疗SLE，当前尚有争议。在一项动物实验中，实验组对象为15～21周龄的雌性NZBWF1小鼠（一种SLE模型小鼠），给予腹腔注射Atacicept（每次100 μg，每周3次，共5周）；对照组小鼠以Fc蛋白或磷酸缓冲液（PBS）腹腔注射，该实验观察Atacicept对抗ds-DNA抗体滴度偏高、蛋白尿和肾小球肾炎等症状的狼疮小鼠的影响。结果显示，实验组尿蛋白水平在1 g·L-1 以上的动物比例显著降低，且此药效在给药后的10周内均得以保持；此外，Atacicept组小鼠在第38周龄时，存活率为100%，而Fc蛋白组小鼠在末次给药后第12周（32～38周龄）的存活率仅为47%，2组动物在抗ds-DNA抗体的产生上未见有显著差异；与Fc蛋白组相比，Atacicept组小鼠在28周龄时，外周血B细胞百分比显著降低了53%，且一直持续到31周龄（最后一次用药后5周），直到37周龄时方才恢复。另外，在一项TACI-IgIIb期临床试验中观察到，TACI-Ig可减少SLE耀斑发生率，防止其复发。TACI-Ig治疗组与安慰组相比，受试者生活质量能显著提高[9]。以上动物及临床试验均表明，Atacicept对SLE存在一定疗效。因此，TACI-Ig的开发还是比较有临床价值的。目前，TACI-Ig治疗非狼疮肾炎的患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究尚在进行中。
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2 靶向细胞因子的生物制剂
2.1 抗IL-6受体抗体 IL-6作为炎性因子，与狼疮活动程度及抗ds-DNA抗体水平密切相关。研究发现，在明显活动性狼疮肾炎患者尿液中IL-6增多，血液中也存在较高浓度的抗ds-DNA抗体。因此，抗IL-6受体抗体治疗SLE是合理的。托珠单抗是一种IL-6受体单克隆抗体，它可以阻止IL-6与膜结合型IL-6R/可溶性IL-6R结合，抑制炎症的产生。一项Ⅰ期开放性临床研究纳入16例患者，结果显示，7例伴有关节炎的SLE患者关节症状均缓解，15例患者中有8例获得疾病活动度改善。该研究证实了托珠单抗在SLE患者使用中的安全性以及有效性。在该试验中部分患者出现白细胞减少，有多数患者出现感染，整体耐受良好。有关托珠单抗的疗效，尚待进行更多临床试验证实。
2.2 抗TNF-α治疗 TNF-α在SLE患者中有较高水平，与疾病活动度有关。最初应用于RA的治疗取得较好效果，但对于SLE的疗效存在争议。英利昔单抗是人/鼠嵌合的抗TNF-α单克隆抗体。有文献报道，使用英利昔单抗能缓解SLE患者临床症状，特别是改善关节症状、降低狼疮性肾炎患者的尿蛋白水平；但对自身抗体无显著影响。Matsumura等[10]报道，英利昔单抗能够降低复发性狼疮性肾炎患者的蛋白尿及活动性指数。对SLE患者使用英利昔单抗的2个开放性临床试验中，2项试验结果都证明了英利昔单抗能够改善SLE患者的活动度；但个别患者继发药物性狼疮，长期随访后发现该药可导致严重的不良反应。抗TNF-α治疗诱导机体产生自身抗体，严重者导致狼疮样综合征，终止治疗后，症状能够改善。虽然短期内应用抗TNF-α治疗SLE有效，但应该警惕诱发SLE样综合征的不良反应，有待进一步评价其安全性和长期疗效。
2.3 IL-1β受体拮抗剂 IL-1β是由人体遭受炎症及肿瘤应答反应时所生成的一种细胞因子，能起到免疫调节及组织修复的作用。研究发现，IL-1β表达水平受体内TNF-α及抗ds-DNA抗体影响，其表达水平与SLE患者病理指数紧密相关[11-12]。阿那白滞素为IL-1受体拮抗剂。有开放性临床研究已证实，阿那白滞素对治疗无效的SLE患者的关节炎症有部分改善作用；但容易复发，并对肌肉疼痛无显著影响，可用于常规治疗效果不佳的SLE患者的替代治疗。
3 T、B淋巴细胞相互作用的生物制剂
3.1 B7（CD80/86）分子阻断剂 CD28与共和刺激因子B7参与T细胞的活化过程，CD28表达于T细胞，其配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86）表达于抗原提呈细胞（Arcs）中。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）通过与Arcs上表达的B7-1和B7-2结合抑制T细胞活化[13]。阿巴西普（Abatacept，CTLA-4Ig）可阻断CD80/86与其配体CD28-B7的结合，抑制T细胞的活化。在一项纳入298例Ⅲ期/Ⅳ型LN患者的临床试验中观察到，阿巴西普能够明显降低SLE患者抗ds-DNA水平。另外，122例受试者的蛋白尿及肌酐水平均有所降低。一项用于狼疮肾炎晚期的动物实验也证实了阿巴西普的有效性；但一项纳入175例SLE患者（病情处于中度活动，以关节炎、皮损为主，肾功能正常，自身抗体阳性）的Ⅱ期临床试验结果表明，试验组与对照组病情改善无明显差异。虽然多项试验结果显示阿巴西普作用于SLE的疗效存在差异；但其作用机制优于传统药物，仍具有较高临床价值。
3.2 B细胞耐受原 T细胞通过多肽片段识别耐受原，已证实合成多肽为一种理想的耐受原。由于B细胞介导多种自身抗体，造成人体免疫系统絮乱，从而导致SLE的发生。耐受原治疗SLE的机理是通过抑制人体内自身免疫抗体生成，达到改善SLE症状。阿贝莫司（Abetimus sodium，IJP-394）能有效识别B细胞表面抗ds-DNA抗体继而誘导B细胞对其产生免疫耐受[14]，其作用机制表现为：①抑制自身免疫抗体及复合物的生成，避免在肾脏沉积；②诱导淋巴细胞凋亡。一项关于IJP-90-09 Ⅲ期临床研究结果表明，IJP-394没有明显延缓肾炎的复发，对比安慰组，治疗组肾耀斑发生率较其减少25%，1年内治疗组蛋白尿频率比安慰组降低50%。该研究还发现，IJP-394不仅能显著降低抗ds-DNA抗体水平，而且可以升高补体C3水平。但在2009年一项全球性、随机、双盲和安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验，通过有效性分析证实无临床意义，该研究已被终止。
3.3 治疗性疫苗 治疗SLE的疫苗通常是通过基因工程构建的致病原修饰物或类似物，具有免疫原性且无生物活性。SLE患者体内多种致病原是过表达的自体蛋白[BAFF、干扰素-α（IFN-α）]，SLE的治疗性疫苗诱导体液免疫应答，产生抗体与自体蛋白发生交叉反应，中和过表达蛋白，有效抑制细胞因子对淋巴细胞的增殖作用，改善SLE患者临床症状。IFNα-Kinoid（IFN-K）是一种自身免疫病疫苗，其载体分为无活性的IFN-α、钥孔血蓝蛋白（KIH）。IFN-K通过刺激机体产生抗IFN-α抗体，减少T、B细胞的活化。一项IFN-K的Ⅰ/Ⅱ期采用双盲、安慰剂对照、剂量对比的临床研究，结果表明，IFN-K治疗的80%患者经诱导出现了抗IFN-α的抗体，证明IFN-K对免疫反应的诱导有显著作用。IFN-K治疗组干扰素水平显著降低，IFN-α相关的受体因子出现显著下调。IFN-K给药所诱导的抗IFN-α抗体表现很强的生物活性[15]。目前，IFN-K正在研发中，为今后SLE患者在生物制剂治疗上提供了多重选择。
4 结 语
治疗SLE的方法颇多，但缺乏根治的药物及疗法。近十年，生物制剂不断被研发及运用于临床。有些生物制剂不仅治疗狼疮肾炎显效，且能够延缓肾脏损害；但对于治疗SLE其他的症状（关节炎、红斑、血液系统破坏、神经系统受累等）是否有效，罕见相关文献报道，也缺乏大量临床试验证实。与糖皮质激素、免疫抑制剂等传统治疗药物相比，潜在的副作用有些尚未明确。基于生物制剂能否取代糖皮质激素、免疫抑制剂作为治疗SLE的基础药物，目前尚在探索中。相信随着医学水平的发展，这个目标不会太遥远。
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5 参考文献
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收稿日期：2015-12-01；修回日期：2016-01-11
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生物制剂 篇5
北京市的地表水水质日益恶化,富营养化表现突出.目前改善水质、抑制藻类生长是解决富营养化水体的关键.试验采用从美国引进的`新型生物制剂Eclean应用于北京动物园富营养化水体,试验结果表明,水体中的CODMa、总氮(TN)、总磷(TP)、浊度、叶绿素a、藻类浓度各项指标均有明显下降,水质明显改善,藻类生长基本得到控制.
作 者：王迎春 王立刚 耿旭 任天志 Wang Yingchun Wang Ligang GONG Xu Ren Tianzhi 作者单位：王迎春,Wang Yingchun(中国农业科学院农业环境与持续发展研究所,北京,100081)
王立刚,任天志,Wang Ligang,Ren Tianzhi(中国农业科学院农业自然资源和农业区划研究所,北京,100081)
耿旭,GONG Xu(美国加州大学戴维斯分校农业与草地科学系,USA,95616-8515)
刊 名：环境污染治理技术与设备 ISTIC PKU英文刊名：TECHNIQUES AND EQUIPMENT FOR ENVIRONMENTAL POLLUTION CONTROL 年，卷(期)： 6(6) 分类号：X522 关键词：生物制剂 地表水 富营养化 北京
生物制剂 篇6
关键词：生物酶制剂 动物饲料 应用机理
中图分类号：S816.7 文献标识码：A 文章编号：1672-5336（2013）12-0032-02
随着近代生物工程研究的深入，其技术得到了进一步的发展。在应用中，通过利用微生物酶制剂，不仅可以实现动物饲料利用率的提高，消除饲料的抗营养因子，而且还可以提高动物对食物的消化能力，因此生物酶制剂作为一种环保的和绿色的饲料添加剂，已经得到了饲料工业方面的高度重视，具有十分广阔的发展前途。
1 酶制剂
就目前的研究成果来看，外源性酶制剂有接近100种种类，其中较为常用的酶制剂有50多种。在20世纪60年代，关于外源性酶制剂对反刍动物作用的研究逐步开展，但是在研究的过程中，发现酶制剂的效果具有不稳定性，因此其研究慢慢被搁浅。近年来，随着发酵技术的提高，发酵成本降低，研究领域推出了具有更高活性的酶制剂，因此外源性酶制剂对反刍动物作用的研究重新兴起，饲用酶制剂的应用，不仅能够提高动物饲料的利用率，促进动物吸收各种营养物质，从而促进生长，而且还能够预防一些疾病的发生。因此，饲用酶制剂作为一种无毒、无残留，更无各种副作用的“绿色添加剂”，有着广阔的应用前景。
饲用外源性酶制剂主要包括即单一酶以及复合酶制剂两大类。单一酶的主要成分是植酸酶，而复合酶制剂主要是由非淀粉多糖酶（NSP酶）构成。多糖酶主要由果胶酶、纤维素酶以及半纤维素酶组成。其中，半纤维素酶主要包括甘露聚糖酶、木聚糖酶以及B—葡聚糖酶等。在植物性的饲料中，由于富含非淀粉多糖，例如果胶、木聚糖、纤维素以及B—葡聚糖等，动物在吸收的过程中，会产生反营养作用，不利于动物的生长。因此，为了最大限度地降低最容易消化的碳水化合物在瘤胃中的酵解程度，最大限度地提高最难消化的碳水化合物的发酵，同时实现非蛋白氮（NPN）最大程度地合成微生物蛋白，并最大限度地降低优质的蛋白质在瘤胃中的分解程度，因此在反刍动物的饲料中添加酶制剂具有很重要的作用。
2 饲用微生物酶制剂的作用
2.1 分解饲料中抗营养因子，促进对营养物质的吸收，提高饲料的利用率
动物所吃的饲料中，存在一些物质，直接对营养成分的吸收或者对动物的消化功能产生影响，不利于动物的生长。例如动物饲料大部分是饼粕、麦麸以及谷类等等农副产品，由于是植物性饲料，存在着植物细胞壁，大大影响了动物对营养物质的消化和吸收。如果利用饲用微生物酶制剂进行处理后，植物的细胞壁就会被破坏，非淀粉多糖，例如果胶、木聚糖、纤维素以及B—葡聚糖等，就会被分解成为小分子物质，当把这些抗营养因子消除后，其带来的影响得到有效地解决，从而促进了动物对饲料养分的消化和吸收，最终提高了饲料的利用率。
2.2 提高饲料中营养物质的转化率，减轻畜禽养殖业对环境的污染
目前的养殖业一般是集约化生产，这种生产方式对环境产生了极其严重的污染。如果在吃饲料中添加饲用微生物酶制剂，例如植酸酶等，可以促进植物性饲料中的植酸磷进行分解，成为磷酸根离子，由于磷酸根离子易于吸收，因此动物可以大大减少磷的排泄量，从而减少对环境的污染。因此具有重大的意义。
3 饲用微生物酶制剂在饲料中的应用
3.1 根据日粮情况合理使用酶制剂
酶由于具有底物专一性，因此日粮类型对饲用酶制剂的作用效果的发挥有较大的影响。从实际情况来看，日粮配方是玉米—豆粕型的日粮，其粘度较低，所以，酶制剂应该主要选择木聚糖酶、果胶酶、β—葡聚糖酶等；而米糠、大麦以及小麦等粘度高的日粮，当其进入了动物的消化道后，粘度依然相对较高，是由于饲料中的β—葡聚糖以及木聚糖的存在原因，因此，生物酶制剂应该选择以β—葡聚糖酶以及木聚糖酶为主；糟渣、麦麸、稻壳粉等含量较高的日粮，由于属于高纤维饲料，因此生物酶制剂应该选择以β—葡聚糖酶、果胶酶、纤维素酶以及半纤维素酶为主。
3.2 根据不同动物的不同日龄合理选择酶制剂
动物的不同生长阶段，对酶的需求也会不同，因此应该根据不同动物的不同日龄合理选择酶制剂，以实现酶制剂作用合理、科学的发挥。对于幼龄动物而言，由于其消化系统还未发育完全，分泌的各类消化酶不足，因此酶制剂一般选取消化酶含量较多的，例如含有酸性蛋白酶、淀粉酶的酶制剂，不仅有利于促进幼龄动物消化、吸收营养物质，还可以减少腹泻，消除消化不良等常见问题。而成年动物消化系统发育完善，消化酶充足，能够较好地消化和吸收各种营养物质，如果成年动物的日粮中含有较多的抗营养因子，那么应该选择β—葡聚糖酶、果胶酶以及纤维素酶等酶类，能消除抗营养因子的不良影响。
4 结语
由于种种优点，生物酶制剂不仅在饲料方面得到了广泛的应用，同时也得到了其他各行业的青睐。相信随着未来生物工程技术的进一步发展，生物酶制剂将会有更进一步的研究，从而为生产、生活做出极大的贡献。
参考文献
[1]吴丹莉.微生物酶制剂在食品生产中的应用[J].企业科技与发展：下半月，2010（8）.
[2]刘汉灵，叶进容，黄菊.生物酶制剂在肉类加工中的最新应用动态[J].肉类工业，2012（10）.
[3]丁振江.饲用微生物酶制剂的应用模式与待解决的问题[J].养殖技术顾问，2011（5）.
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生物制剂与银屑病治疗 篇9
1 银屑病的免疫病理机制
随着银屑病发病机制研究的显著进展及环孢霉素A在银屑病治疗中取得了巨大成功, 目前认为银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫性疾病, 其中T细胞是维持银屑病疾病活动性的中心环节。参与银屑病发病的T细胞经历3个阶段的变化:树突状细胞呈递抗原激活T细胞, T细胞被激活后迁移至病变皮肤, 活化的T细胞释放细胞因子发挥多种功能, 而银屑病皮损中T细胞活化是银屑病表皮过度增殖的关键。T淋巴细胞根据其免疫表型与功能的不同分为两个亚型:CD4+辅助性T细胞 (Th) 与CD8+细胞毒性T细胞 (Tc) 。研究发现, 银屑病与T细胞中的CD4+T细胞、CD8+T细胞和细胞因子网络直接相关[3], 是一种在一定遗传背景下CD4+T细胞介导的自身免疫紊乱性疾病[4,5,6]。
近年来研究发现在银屑病的发生发展中一些特定的细胞因子起到重要作用, 其中包括Th17细胞分泌的IL-12, IL-23和肿瘤坏死因子-α。IL-12和IL-23可激活自然杀伤细胞、CD8+T细胞及CD4+T细胞, 促进后者向Th1和Th17细胞的分化。Th1细胞产生炎性细胞因子, 主要为INF-γ和TNF-α。Th17细胞产生不同的后续效应和多种前炎性细胞因子, 包括TNF-α、IL-17和IL-22[7]。TNF-α对银屑病皮损的形成及维持具有重要的作用, 它具有促进角质形成细胞增殖, 促进T淋巴细胞向皮肤趋化等多种功能[8]。
2 用于治疗银屑病的生物制剂
目前, 治疗银屑病的生物制剂主要包括以下几种:单克隆抗体、融合蛋白、重组人源细胞因子或生长因子。对于银屑病的生物学治疗主要是针对其病因而进行的, 包括以下几个方面:抑制T细胞活化和抑制活化T细胞增殖的生物制剂、调节细胞因子平衡、TNF-α阻断剂、抗IL-12/IL-23抗体。
2.1 抑制T细胞活化和抑制活化T细胞增殖的生物制剂
2.1.1 阿法赛特
阿法赛特是一种新型生物制剂, 含LFA-3膜外第1区融合Ig G1铰链CH2和CH3序列, 可以清除局部和 (或) 循环病理性T细胞数量, 该药最早被批准用于治疗慢性中重度斑块型银屑病, 这种生物制剂的药理作用于T细胞上CD2的人融合蛋白, 用以阻断刺激信号, 使其选择性诱导活化记忆T细胞凋亡, 达到治疗银屑病的目的[9]。有关学者进行了一项51个中心Ⅲ期临床试验[9], 试验中对553例银屑病患者应用阿法赛特静脉注射治疗12周和随访12周为一个疗程, 随机把553例银屑病患者分为3组, 每组采取不同的治疗时间, 其中第1组2个疗程, 用法为阿法赛特7.5mg/周;对于第2组的治疗略有不同, 首先应用阿法赛特7.5mg/周治疗1个疗程, 之后在进行1个疗程安慰治疗;对第3组的治疗又变换了方式, 首先进行1个疗程安慰治疗之后, 再采用阿法赛特7.5mg/周治疗1个疗程。24周时, 达到PASI 75和PASI 50者分别占28%和56%, 48周时, 分别占40%和71%, 均显著高于安慰剂组。
2.1.2 依法利珠
依法利珠是抗CD11α的人源化单抗, 其药理作用是与T细胞表面的LFA-1结合, 阻断了抗原呈递细胞、内皮细胞、活化的角质形成细胞表面的ICAM-1、2和3与LFA-1的相互作用, 阻断T细胞活化的第二信号以及T细胞迁移到外周皮肤组织。在一项Ⅲ期临床研究中[10], 约2700名银屑病患者参加, 治疗方案分为短期 (12周) 、中期 (24周) 、长期 (36月) 及安慰剂对照组, 治疗后PASI75%下降率分别为27%、44%和47%。
2.1.3 达克珠单抗
达克珠单抗是CD25的人源化单克隆抗体, CD25是T淋巴细胞上IL-2受体的a链, 而此药能阻断IL-2结合CD25, 故对T淋巴细胞的活化和增殖有抑制作用。Krueger等[11]对19例中到重度银屑病患者进行了一次临床研究, 结果显示此药对CD25的阻断作用非常稳定, 但如果减少药物剂量, 就会减弱其阻断作用, 也会使病情的缓解率下降。此药的不良反应很少, 患者的接受程度良好。
2.2 调节细胞因子平衡
2.2.1 重组人白细胞介素-10
白细胞介素10 (IL-10) 是人体多种细胞产生的重要免疫调节细胞因子, 具有广泛的生物学活性, 包括免疫抑制、抗炎及免疫调节特性, 主要生物学功能是限制和终止炎性反应, 调节多种免疫细胞的分化和增殖, 同时也具有调理免疫刺激的特性, 清除感染和非感染的颗粒。一项针对2例患者的实验:对2例银屑病患者采用IL10~20μg/kg每周3次的治疗方法, 治疗后的随访中得知, 其中1例银屑斑彻底消除;前6~8周, 抗银屑病作用较强, 诱发了患者免疫学的明显改变, 治疗12周后皮损平均降低了35%。关于此药的不良反应很少有报道[12]。
2.2.2奥普瑞白细胞介素是重组人IL-11, 此药对巨噬细胞和Ⅰ型T淋巴细胞的功能部位有直接作用, 在转录水平会减少TNF-a等因子的产生。此药在治疗银屑病时, 通过生物学方法分析皮损标本, 结果显示此药在降低TIF-a等的水平有一定作用, Trepicchio等[13]第一次报道, 可以通过外源性免疫调节治疗选择性地抑制I型细胞因子。此药治疗银屑病的临床试验结果显示:皮损内T淋巴细胞浸润减少, 炎症减轻且改善了角质形成细胞增生。
2.3 TNF-α阻断剂
2.3.1 英利昔单抗
英利昔单抗是一种抗TNF-α的嵌合单克隆抗体。阻断TNF-a与细胞表面的TNF受体p55和p57蛋白结合, 使TNF-a丧失生物活性。Antoniou等[14]用英利昔单抗治疗62例重症银屑病, 其中30例关节型银屑病, 18例曾住院治疗, 57例曾应用系统治疗, 22例应用过其他生物制剂有弱效或无效。用药6周时达到PASI 70的患者占70.0%, 用药14周占84.4%。19例患者应用英利昔治疗1年, PASI评分下降达到92.2% (皮疹达到了清除或完全清除) 。其中关节型银屑病患者第一次用药后关节症状即显著缓解。
2.3.2 依那西普
依那西普由人类TNF-α受体P57的细胞外部分与Ig G1的Fc段连接产生, 能与可溶性的TNF-α, TNF-β结合, 并使之丧失生物活性。近年来研究发现TNF是银屑病发病机制中最重要的细胞因子之一, 而本品特异性地与TNF-α和TNF-β受体结合, 使之丧失活性;此外, 本品还可以调节TNFα诱导或者介导的生物学作用。按照美国风湿病学会的标准和银屑病性关节炎疗效反应标准 (PSARC) , 银屑病的关节炎患者的I期 (60例) 和Ⅲ期 (205例) 临床研究结果都是疗效很明显, 患者皮损的PASI评分也会降低很明显[15]。关于此药的不良反应, 只有很少的一部分 (约1/4) 患者反应注射部位会有轻微的不适, 但能慢慢消失在后续的治疗中, 故此药的不良反应会很轻微。
2.3.3 阿达木单抗
阿达木单抗是一种抗TNF-a的全人源性Ig G1单克隆抗体, 可与游离的TNF-a以及膜结合型TNF-a特异性结合, 并阻断TNF-a与细胞表面TNF受体p55及p75的相互作用。在一项随机对照的比较研究中[16], 将271例中、重度银屑病患者分为阿达木单抗治疗组 (108例) 、甲氨蝶呤治疗组 (110例) 和安慰剂组 (53例) , 16周后三组PASI评分达到75的患者的比率分别为79.6%、35.5%和18.9%, 统计学同时表明有更多的阿达木单抗治疗组的患者 (16.7%) 比甲氨蝶呤治疗组 (7.3%) 和安慰剂组 (1.9%) 达到皮疹彻底清除。
2.4 抗IL-12/IL-23抗体
Ustekinumab为人源化抗IL-12/IL-23单克隆抗体, 与人类IL-12和IL-23的p40亚单位结合, 抑制IL-12和IL-23的生物活性。在一项多中心双盲安慰剂对照实验中[17], 共将766名中、重度银屑病患者随机分为低剂量组 (45mg, 255例) 、高剂量组 (90mg, 256例) 和安慰剂组 (255例) 。在0、4周分别给药, 以后每12周给药。12周时三组PASI评分达到75的患者的比率分别为67.1%、66.4%和3.1%。每12周给药一次可以使多数患者疗效持续一年以上。
3 前景
与传统的治疗银屑病药物相比, 生物制剂具有它自身的突出特点, 包括毒不良反应小, 无免疫抑制作用等, 故可长期应用, 为银屑病的治疗提供了一个有效且安全的方案, 所以临床应用前景非常好。随着科学的发展, 对银屑病关键环节的进一步明确, 同时深入研究其发病机制, 更多的用于治疗银屑病的生物制剂一定会出现, 但同时我们也因该注意, 生物制剂在银屑病的临床治疗上还不是非常成熟, 有很多还处于临床研究阶段, 要在临床上推广生物制剂还需要进一步研究。
摘要：银屑病是一种CD4+T淋巴细胞介导的自身免疫紊乱性疾病, 临床用于银屑病治疗的药物很多, 疗效确是不容乐观, 而且不良反应比较大, 随着银屑病免疫病理机制研究的不断深入及基因工程技术的发展, 生物制剂为银屑病的治疗指引新的方向, 现就近年来生物制剂治疗银屑病的情况进行综述。
生物制剂 篇10
1. 助应素
由猪的脑垂体等腺体, 经提取分离而制成的注射剂。具有明显的消炎、止痛、解热, 恢复关节功能, 改善全身机能状态, 促进核酸合成的作用。对类风湿关节炎的疗效, 优于国内外通用的阿司匹林等非甾体抗炎药。应用较大剂量时亦未见有糖皮质激素所致的免疫抑制、蛋白质分解及对肾上腺皮质的负反馈作用。临床用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎, 为我国创新的生化药物。
2. 甲状腺粉或片
用牛、羊等动物的新鲜甲状腺, 除去脂肪后低温干燥制成, 主要成分是四碘甲状腺氨酸。呈微黄色粉末, 略有肉臭, 味咸, 部分溶于水。临床用于由甲状腺机能不足产生的黏液样水肿、单纯性甲状腺肿大, 还可用于肥胖症和脂肪过多症。
3. 胸腺蛋白口服溶液
从健康乳猪新鲜胸腺中提取的主要蛋白质的灭菌水溶液。
药理作用经体外细胞培养试验证明, 对内皮及成纤维细胞有促增殖作用;动物实验表明, 对不同因素所致的胃溃疡有明显的预防和治疗作用, 其特点是通过增强胃黏膜Na+、K+-ATPase的活力和提高胃黏液细胞功能, 增加胃黏膜前列腺素合成及降低血浆内皮素水平等机制, 达到保护和营养胃黏膜, 促进其损伤修复的作用。适用于胃溃疡及十二指肠溃疡的治疗。
4. 胸腺因子D
由猪胸腺提取的富含多种胸腺激素的多肽水溶液。能刺激前T淋巴细胞转化成有细胞免疫功能的T淋巴细胞, 可使活性花环上升、胸腺和脾脏等免疫器官增大、巨噬细胞吞噬功能增强。适用于急慢性病毒性肝炎、难治性肺结核、银屑病、支气管哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮, 也可用于恶性肿瘤和白血病的免疫治疗。
5. 睾丸粉
哺乳动物睾丸的提取物。临床用于神经衰弱、发育迟缓、男子更年期障碍等, 为雄性激素制剂。
6. 前列腺浸膏
用雄狗等健康动物的前列腺制得的提取物, 含有氨基酸、核苷酸、糖类、金属离子及短肽。具有特异的脏器亲和性, 可刺激前列腺组织的分泌活性, 加强膀胱利尿肌收缩力, 提高膀胱尿意压和意识压, 有助于减少组织充血, 抑制尿道周围肥大, 消除下尿道功能障碍。临床用于改善前列腺肥大所致各种下尿道症状, 如排尿困难、滞尿、慢性前列腺炎、尿失禁、排尿痛以及前列腺手术后的治疗。
7. 牛胎盘浸膏
以新鲜牛胎盘为原料制备的水溶性提取物。含有多种生理活性成分, 如促性激素、C17甾酮类酸性磷酸酯酶、碱性磷酸酯酶、多种维生素、胆碱、安息香酸、肌醇、酯类、γ-球蛋白、氨基酸类、核酸以及金属元素等。适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等。
8. 胎盘脂多糖
从人或猪胎盘中提取的脂多糖类物质。呈无色澄明液体, 具有增强体液免疫功能, 可激活B细胞, 促进抗体IgM的分泌。猪胎盘脂多糖除显著增多Ig M的分泌外, 对IgG、IgA的升降不一, 对E玫瑰花结形成率和淋巴母细胞转化试验无规律性作用。另外, 尚能使c AMP含量升高。还具有抗感染、抗过敏以及扩张血管、改善循环等作用。
临床用于喘息型气管炎、支气管哮喘及预防感冒, 还可改善隐性冠心病可见症状和改善缺血性心脏病。
产品有人胎盘脂多糖注射剂和猪胎盘脂多糖注射剂两种, 其作用与用途相同。
9. 松弛素
从孕猪卵巢黄体提取而得的水溶性多肽或蛋白质, 相对分子质量为5000～10000。临床特别适用于防止怀孕29～36周孕妇的早产, 也用于子宫无力、难产、痛经以及某些胶原性疾病。
联系人:金绍黑
单位:成都航空职业技术学院
成都金鹰翔生物技术研究所
地址:成都二环路南一段20号
邮编:610021
生物制剂 篇11
2007年，美国FDA共批准了17个新分子实体。其中除4个抗肿瘤新药、2个抗感染新药和2个抗病毒新药外（见本刊上期介绍），尚包括2个精神神经系统用新药二甲磺酸赖右他明（lisdexamfetamine dimesylate/Vyvanse。以下简称为赖右他明）和罗替戈汀（rotigotine/Neupro）、3个心血管系统用新药半富马酸阿利克仑（aliskiren hemifumarate/Tektuma。以下简称为阿利克仑）、安巴生坦（ambrisentan/Letairis）和奈比洛尔（nebivolol/Bystolic）及4个其它药效类别新药醋酸兰来肽（lanreotide acetate/Somatuline Depot。以下简称为兰来肽）、二盐酸沙丙蝶呤（sapropterin dihydrochloride/Kuvan。以下简称为沙丙蝶呤）、羟乙基淀粉（hydroxyethyl starch/Voluven）和用作放射性诊断剂的氨（N13）（ammonia N13/Ammonia N13）。FDA还在2007年批准了2个新生物制剂依库株单抗（eculizumab/Soliris）和甲氧基聚乙二醇化倍他依泊汀（methoxy polyethylene glycol-epoetin beta/Mircera。以下简称为MPEG-βEPO）。
1 精神神经系统用药
1.1 赖右他明
Shire和New River制药两公司合作开发，2007年2月23日获得FDA批准，用于治疗儿童注意力缺乏和多动症。
赖右他明是专为降低安非他明（amphetamine）的滥用倾向而设计的一个前体药物，其分子实由右安非他明（dexamphetamine）和天然氨基酸左赖氨酸（L-lysine）共价结合组成。由于赖右他明被胃肠道吸收后才能转化为活性形式右安非他明，故可减少滥用风险。
赖右他明为一日1次用口服胶囊制剂，有30、50和70 mg/胶囊三种剂量规格。来自Ⅱ和Ⅲ期试验的数据证实，赖右他明三种剂量治疗均能较安慰剂在任一研究时段显著改善6～12岁患者的注意力缺乏和多动症症状。赖右他明在临床研究中通常可被很好耐受，它治疗儿童患者的最常见副反应包括食欲下降、难以熟睡和腹痛等。
1.2 罗替戈汀
Schwarz生物科学公司开发，2007年5月9日获得FDA批准，用于治疗早期帕金森氏病症状。罗替戈汀为透皮贴膏制剂，是FDA迄今批准的第一个抗帕金森氏病用经皮给药疗法药物，剂量规格有2、4和6 mg/24 h三种。
帕金森氏病是一种运动原系统疾病，它由脑中多巴胺生成细胞丧失所致。罗替戈汀属非麦角碱类多巴胺受体激动剂，其贴膏因被设计为能通过经皮途径连续24 h释药，故可一日1次用药并由此提高患者的依从性。多巴胺受体激动剂是经激活脑内的多巴胺受体，进而模拟多巴胺神经递质效应而最终呈现抗帕金森氏病作用的。
罗替戈汀治疗早期帕金森氏病症状的疗效已得到三项总计包括 1 154例未服用其它抗帕金森氏病药物患者的随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验的证实。这些试验中一项为固定剂量响应研究，另两项是灵活剂量研究。罗替戈汀的最常见副反应包括贴膏部位皮肤反应、头晕、恶心、呕吐、瞌睡和失眠等，它们大多是多巴胺受体激动剂的典型不良反应。罗替戈汀的其它潜在安全性问题有睡眠发作、幻觉和体位性低血压等。
帕金森氏病有4种主要症状：手、臂、腿、颌和脸部震颤；四肢和躯体强直；运动徐缓或迟缓；平衡和协调性下降(或称体位性不稳定性)。随着上述症状日趋明显，患者可能发展到难以行走、讲话或完成其它简单的任务。罗替戈汀先前已于2006年1月获得欧盟委员会的批准，且其适应证还包括与左旋多巴（levodopa）合用治疗进行性帕金森氏病患者。
2 心血管系统用药
2.1 阿利克仑
Novartis公司开发，2007年3月6日获得FDA批准，用于单用或合用其它抗高血压药物治疗高血压，后者是引致中风、心脏病发作、肾衰竭、心力衰竭，甚至死亡的主要原由。阿利克仑为一日1次用口服片剂，其剂量规格有150和300 mg/片两种。
阿利克仑是FDA十几年来批准的第一个具有新型作用机制的抗高血压药物，属口服肾素抑制剂，而肾素则是一种在血压调控环路中起到重要作用的肾分泌蛋白质。阿利克仑的作用点在于肾素-血管紧张素系统的顶端，目前市场上的高血压治疗药物大多作用在此系统的较后环节。阿利克仑于2007年8月获得欧盟委员会的批准。
阿利克仑的降压疗效已经6项总计包括2 000多例轻至中度高血压受试者的安慰剂对照8 wk临床试验的证实。阿利克仑对所有人口统计学亚组人群且不论患者性别和年龄均有效，尽管它对非洲裔美国人的降压效果似要较对白种人和亚洲人小些。阿利克仑合用利尿药氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）等绝大多数其它类别抗高血压药物还能获得更显著的降压幅度。
阿利克仑的安全性也已在6 460多例(其中1 740例用药6个月以上，1 250例用药超过1年)的患者中予以评价，结果表明其副反应通常轻微和短暂。阿利克仑治疗人群最常报告的副反应是腹泻，它在较高剂量用药患者中的发生率接近2%。相比之下，安慰剂组的腹泻发生率约是1%。与其它作用于肾素-血管紧张素系统的抗高血压药物相似，阿利克仑偶尔也会致某些个体发生过敏反应并表现出面部、唇、舌肿大和呼吸困难等症状。
2.2 安巴生坦
Gilead科学有限公司开发，2007年6月15日获得FDA批准，用于治疗肺动脉高血压。安巴生坦属内皮素受体拮抗剂，其作用类似于已上市的同类药物如波生坦（bosentan/Tracleer）等，但潜在药物相互作用更少。安巴生坦为一日1次用口服片剂，规格有5和10 mg/片两种。
肺动脉高血压是一种罕见但却危及生命的严重疾病。在肺动脉高血压患者中，由于肺中小动脉已呈狭窄或有阻塞，故心脏须更努力工作才能使血液通过这些肺小动脉。长期如此，过度工作的心脏肌肉就会变得衰弱并逐渐丧失将足够血液泵过肺的能力。肺动脉高血压个体的症状包括呼吸短促、疲劳、胸痛、头晕甚至昏晕等。
安巴生坦是作为罕见病用药并经优先审批程序获得FDA批准的。两项合计包括393例受试者的国际性临床试验证实，安巴生坦能较安慰剂显著改善以标准6 min行走实验指示的身体活动能力且具延缓肺动脉高血压恶化作用。安巴生坦治疗安全，最常见的副反应包括腿和裸关节肿胀、鼻充血、窦炎和面部发红等。
2.3 奈比洛尔
Forest Lab公司开发的一个新β-阻滞剂，2007年12月17日获得FDA批准，用于一日1次单用或合用其它类别抗高血压药物治疗高血压。奈比洛尔在每日剂量≤10 mg时呈选择性β1-受体阻滞活性，这使其尚具有能致血管舒张和减少总外周阻力的额外药理学性质。奈比洛尔先前已由Janssen制药公司在除北美地区外的世界50多个国家注册并上市。
β-阻滞剂是在美国应用最广的一类抗高血压药物。一项总计涉及2 000多例受试者(包括26%的黑种人、54%的男性、19%的老年人和8%的糖尿病患者)的广泛临床试验计划已经证实，奈比洛尔能够显著降低广泛高血压人群的坐姿舒张压和收缩压，其抗高血压疗效与其它β-阻滞剂相当。研究也发现奈比洛尔耐受性良好，且它的传统β-阻滞剂样副反应发生率更低一些。奈比洛尔治疗的最常见副反应有头痛、疲劳感、头晕和腹泻等。但其与其它β-阻滞剂一样，亦会降低心率和心肌收缩力及抑制肾素活性。
3 其它药效类别药物
3.1 兰来肽
Beayfour Ipsen公司开发，2007年8月30日获得FDA批准，用于治疗罕见然而却可能危及生命的成人肢端肥大症，后者常由源自脑垂体良性肿瘤触发的生长激素异常分泌所致。兰来肽的具体适应证是：长期治疗对外科手术和（或）放射疗法没有适当响应或不适合使用这些手段治疗的成人肢端肥大症患者。
兰来肽属生长抑素类似物，它能降低体内某些激素(包括生长激素和胰岛素样生长因子-1)的水平。过度分泌的生长激素会促使肝脏产生并释放胰岛素样生长因子-1，由此直接刺激骨骼和组织生长且多表现出手、足、头的肥大，面部变化和心、肝、肾、脾等内脏肥大。肢端肥大症若不予以有效治疗，则患者常会因易患上心脏和呼吸疾病、糖尿病和结肠癌等而缩短生命。肢端肥大症的发病率约为60例/100万人左右，他们的预期寿命一般较健康人少5～10年。
兰来肽治疗肢端肥大症的安全性及其症状控制疗效已经得到两项分别在美国和欧洲进行的总计包括400多例受试者的关键性1年期、随机、多中心临床研究的证实。兰来肽为贮库型缓释制剂，它有60、90和120 mg三种规格，推荐剂量方案是每28 d注射1次。兰来肽的最常见副反应有腹泻、胆结石、瘙痒等皮肤反应、心率减缓和血糖水平变化等。兰来肽此前已在包括欧盟国家在内的世界近60个国家获准上市。
3.2 沙丙蝶呤
BioMarin制药公司开发，2007年12月13日获得FDA批准，由此成为迄今获得FDA批准的第一个苯丙酮尿症特异性治疗药物。沙丙蝶呤的具体获准适应证为：在遵从苯丙氨酸限制性饮食的基础上，用于减少4岁以上因四氢生物蝶呤响应性苯丙酮尿症所致高苯丙氨酸血症患者的血中苯丙氨酸水平。沙丙蝶呤的推荐起始剂量是一日1次口服10 mg/kg。若该剂量水平没有适当响应，则应提高剂量至1日1次20 mg/kg。沙丙蝶呤用药的具体剂量可依个体响应情况而在5～20 mg/（kg•d）范围间予以调整，推荐治疗期限为1个月。
沙丙蝶呤实为四氢生物蝶呤的合成形式，而四氢生物蝶呤是一种天然发生的辅酶因子，它能联合苯丙氨酸羟化酶代谢苯丙氨酸。沙丙蝶呤先前已在美国被批准为罕见病用药，其治疗苯丙酮尿症患者的疗效和安全性也已得到4项研究的证实。沙丙蝶呤在临床试验中报告的最严重副反应（不计因果关系）为胃炎、脊髓损害、链球菌感染、睾丸癌和泌尿道感染；最常见的不良反应包括头痛、腹泻、腹痛、上呼吸道感染、咽喉疼痛、呕吐和恶心等。
苯丙酮尿症属罕见基因疾病，它在发达国家中的已诊出患者数约为5.0万人。苯丙酮尿症因苯丙氨酸羟化酶缺乏所致，而此酶是代谢绝大多数含蛋白质食品都含有的苯丙氨酸这一基本氨基酸的必需酶。若个体缺乏充足的活性苯丙氨酸羟化酶，那便会致使血中的苯丙氨酸水平异常升高并对脑产生毒性，进而发展成包括严重心智迟缓、脑损害、精神疾病、癫痫发作、震颤和有限认知能力等在内的各种并发症。
3.3 羟乙基淀粉
Fresenius Kabi有限公司开发，2007年12月27日获得FDA批准，用于静脉内给药预防和治疗在手术中和手术后可能发生的严重血容量丧失。后者因能引起体内循环红血球和血浆量的迅速下降，故可致使个体休克，而此具潜在致命性。所以，临床上常对严重血容量丧失人群给予血容量扩充剂，以期快速恢复他们已丧失了的部分血容量，进而使得剩余红血球仍能继续向机体组织释放所需的氧。
羟乙基淀粉制剂由6%羟乙基淀粉130/0.4溶于0.9%氯化钠溶液组成，它能扩充血浆这一血液液体部分的容量，由此驱使血液进入小血管即毛细管。临床试验表明，羟乙基淀粉的作用类似于其它已获准的血容量扩充剂。譬如，在整形手术中，羟乙基淀粉被证实它的疗效和安全性与先前已上市的一个淀粉类血容量扩充剂Hespan相当。而在经历主要手术的新生儿和婴儿人群中，羟乙基淀粉在扩充血容量方面的疗效和安全性也被确认等效于白蛋白类血容量扩充剂。
在美国以外地区进行的诸研究还表明，羟乙基淀粉在经历各种外科程序之2～75岁广泛患者中的安全性类似于那些国家临床上常用的其它血容量扩充剂。羟乙基淀粉的最常见副反应是恶心和瘙痒。但羟乙基淀粉不推荐用于已经历体液过载或存在与低血容量无关的肾衰竭、或正行透析的肾衰竭患者，亦不推荐用于血钠或血氯化物水平严重升高或颅内出血个体。
4 新生物制剂
4.1 依库株单抗
Alexion制药公司开发，2007年3月16日获得FDA批准，由此成为迄今获得FDA批准治疗阵发性夜间血红蛋白尿症的第一个药物。阵发性夜间血红蛋白尿症是一种可致患者劳动能力丧失和过早死亡的罕见血液疾病，它在美国的诊出率约为1/100万人。
阵发性夜间血红蛋白尿症通常见于成人，它以红细胞异常发育为特征。由于血流中存在异常细胞，所以担负消灭细菌和其它引致感染生物体的天然发生蛋白即补体系统就会分解这些细胞，结果导致出现异常深色尿液，更重要的是引致贫血。取决于疾病的严重程度，阵发性夜间血红蛋白尿症个体可能表现出疼痛、疲劳、虚弱、需频繁输血、血液凝结及发生危及生命或致死性的中风、心脏病发作和肠疾等症状和并发症。
依库株单抗能通过阻滞补体系统活性而阻止红细胞分解，但它不具阵发性夜间血红蛋白尿症治愈效果。依库株单抗是以一项包括87例阵发性夜间血红蛋白尿症患者的随机、双盲、安慰剂对照临床研究和一系列其它试验数据而获FDA批准的。其中对照研究结果表明，依库株单抗治疗26 wk后的血红蛋白浓度稳定患者比例达到50%，而安慰剂组的相应指标值为0。依库株单抗治疗也能显著减少个体需输血的次数。
依库株单抗因阻滞了机体的天然免疫系统，故会提高患者对某些严重感染(尤其是可致细菌性脑膜炎的脑膜炎球菌感染)的易感性。鉴于相关研究揭示严重脑膜炎球菌感染是依库株单抗治疗患者的最重要副反应，所以随后临床已推荐所有接受依库株单抗治疗个体都必须事先接种脑膜炎球菌疫苗。
4.2 MPEG-βEPO
Roche公司开发的一个长效促红细胞生成刺激剂，2007年11月14日获得FDA批准，用于治疗正进行透析和尚未接受透析患者的慢性肾病相关贫血。MPEG-βEPO是现在美获准以每2 wk1次频率给药纠正贫血的唯一一个促红细胞生成刺激剂及能以一月1次或每2 wk1次剂量方案维持所有慢性肾病人群稳定血红蛋白水平的唯一一个促红细胞生成刺激剂。
与促红细胞生成素（erythropoietin）不同，MPEG-βEPO具有相对新型的作用机制，它属连续促红细胞生成素受体激活剂。MPEG-βEPO具有较之促红细胞生成素更大的体内活性且其半衰期在所有FDA业已批准促红细胞生成刺激剂中最长，分别为阿法达贝依泊汀（darbepoetin alfa）和阿法依泊汀（epoetin alfa）半衰期的6和20多倍。因此，MPEG-βEPO能较促红细胞生成刺激剂更真实地模拟机体的生理学过程而刺激红细胞生产，由此导致释放可预计的和稳定的血红蛋白水平。MPEG-βEPO获准用于所有慢性肾病人群，其中用作慢性肾病相关贫血即俗称肾性贫血维持疗法时可节减透析患者几近半数的医疗时间，临床益处显著并具药物经济学价值。
FDA主要依据来自迄今在慢性肾病相关贫血治疗领域中进行过的一项最大规模临床计划的疗效和安全性数据作出上述批准决定的。该临床计划共由总计包括29个国家的2 700多例患者的10项国际性研究组成，后者包括两项纠正和4项维持疗法Ⅲ期试验。它们证实MPEG-βEPO纠正正进行透析和尚未接受透析患者肾性贫血的疗效与已上市的促红细胞生成刺激剂相当，其中在现未接受促红细胞生成刺激剂治疗人群中有97.5%的个体经以每2 wk1次给药MPEG-βEPO治疗而达到了血红蛋白≥11 g/dL这一目标水平。另外，对自接受一种较短效促红细胞生成刺激剂而转用每月1次给药MPEG-βEPO治疗者，他们的血红蛋白水平也能得到稳定维持（±1 g/dL）。
肾性贫血的治疗目标是首先安全、平稳地提高血红蛋白水平至目标范围、然后予以长期有效维持以避免各种并发症的发展。MPEG-βEPO治疗安全，其安全性分析共包括近1 800例接受该药和约900例使用某种促红细胞生成刺激剂治疗患者。分析发现约6%的MPEG-βEPO治疗个体经历了副反应，其中最常报告症状是高血压。MPEG-βEPO的安全性与其它促红细胞生成刺激剂相似且耐受性通常良好。MPEG-βEPO可室温储存，它先前已于2007年7月获得了欧盟委员会的批准。
生物制剂处理油田污水的应用研究 篇12
目前,油田只对普通油田污水进行处理,主要目的是回注。而对洗盐污水和洗井水不加任何处理,就地排放,易造成环境污染。对于三采污水迄今为止还没有有效的处理方法。
本文中所使用的生物制剂为MICROPAN PETROL,是从自然界中筛选的优势菌种或通过基因组合技术生产出的高效菌种,是采用先进的生物技术和特殊的生产工艺制成的高效生物活性菌剂。
2 污水处理实验过程与结果讨论
水样取自大庆油田采油厂,主要由压裂液返排液组成,含有胍胶(非离子聚糖)5.5%,助排剂(sp.169,op.10,含氧表面活性剂:山梨醇)1%,黏土稳定剂(环氧氯丙烷,二甲胺,三甲胺)<5%。
测定未经处理的原水COD(O2,mg/L)为3016mg/L,氨氮含量为69.79mg/L,浊度为23.3NUT,p H为6.5。
2.1 生物制剂投加量对处理污水的影响
在4个500ml烧杯中分别注入250ml水样,然后分别加入生物制剂1、3、5、8mg/L,依次定为No.1-No.4试验,将各烧杯放入恒温水浴箱中,保持温度为30℃,p H为7左右,在不同处理时间内,监测各烧杯中污水COD值。
分析不同生物制剂投加量下COD浓度值随时间变化的结果,生物制剂投加量对污水中COD去除效果影响很大。投加量过少,COD去除效果较差,可能是加入生物制剂量太少,则外源菌不能成为净化污水的优势菌,会使污水中微生物浓度过低,微生物自身生长代谢,分解污染物的能力有限。投加量过大,污水中COD浓度值反而略有升高,是因为生物制剂本身就是一种有机物,自带的有机物和微生物大量繁殖死亡导致污水中有机物浓度增加。
2.2 温度对生物制剂处理污水的影响
在4个500ml烧杯中分别注入250ml水样,然后分别加入生物制剂5mg/L,用冰块或恒温水浴箱控制各烧杯中的温度依次为10℃、20℃、30℃、40℃,各烧杯内污水的p H值为7左右,每天取样1次,分析COD浓度。
不同温度下生物制剂对污水中COD的去除率影响较大。在20-30℃这个温度段,生物制剂对污水COD去除效果最好,经过5天处理,污水中COD去除率达84.1%-89.3%,COD浓度值为324.2-481.0mg/L,低于国家石油化工类污水三级排放标准(500mg/L)。
2.3 p H值对生物制剂处理污水的影响
在3个500ml烧杯中分别注入250ml水样,然后分别加入生物制剂5mg/L,用恒温水浴箱保持各烧杯的温度为30℃,用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节各烧杯中污水的p H值依次为3、7、11,在不同时间内,监测各烧杯中污水COD值。
经实验分析,在p H=7时,生物制剂去除污水中COD效果最好,即经过5天处理,污水中COD去除率已高达89.3%,此时COD浓度值仅为324.2mg/L,低于国家石油化工类污水三级排放标准(500mg/L)。
2.4 溶解氧对生物制剂处理污水的影响
在2个500ml烧杯中分别注入250ml水样,然后分别加入生物制剂5mg/L,保持各烧杯的温度为30℃,调节p H值为7左右,其中No.1试验插入砂芯曝气头从底部进行曝气,曝气强度以烧杯内溶解氧(DO)浓度为2-5mg/L为宜,No.2试验呈自然敞开状态,在不同处理时间内,监测两烧杯中污水COD及溶解氧浓度值。
经试验结果分析,前3天,No.1试验较No.2试验污水COD去除率上升快,但经过5天处理,COD去除率分别达90.0%和89.3%,COD浓度值分别为301.2mg/L和324.3mg/L,低于国家石油化工类污水三级排放标准(500mg/L),已经降到基本一样的水平。只是No.l试验比No.2试验处理效率稍有提高。若对处理时间要求不高的情况下,为了节省能源,可直接投用生物制剂,不必进行曝气,这样可以大大节约运行费用。
2.5 最适条件实验
由上述实验测得结果可知,在处理油田污水压裂液反排液时,处理条件为生物制剂投加浓度5mg/L,温度为20-30℃,p H值为7左右时,并进行曝气,处理效果最佳。现在在最适条件下进行如下分析。
在1个500ml烧杯中注入250ml水样,然后分别加入生物制剂5mg/L,保持各烧杯的温度为30℃,调节p H值为7左右,并且插入砂芯曝气头从底部进行曝气,曝气强度以烧杯内溶解氧(DO)浓度为2-5mg/L为宜,在不同处理时间内,监测两烧杯中污水氨氮、浊度浓度值。
在最适合去除COD的条件下,氨氮和浊度都有很好的去除率,经过5天的处理相比于COD的去除率89.3%,氨氮和浊度的去除率同样可分别达88.29%和85.41%,并氨氮值降为8.17mg/L,根据GB8978-1996氨氮值已经达到国家一级排放标准15mg/L。在此过程中,污水在化能自养菌亚硝化菌和硝化菌的作用下,将有机氮依次转化为氨氮、亚硝酸盐氮,硝酸盐氮,再通过反硝化作用,依靠兼性异养菌将硝态氮还原成氮气从反应体系内滋出,使氨氮降低。并同时使污水浊度降低,使水资好转,变得清澈。
3 结论