心肌重构（共7篇）
心肌重构 篇1
在急性心肌梗死 (acute myocardial infarction, AMI) 发展为心力衰竭 (心衰) 的过程中, 左心室大小、形态、组织结构、功能状态发生了进行性变化, 即梗死后心室重构 (left ventricular remodeling, LVRM) , 其贯穿于整个病程的始终, 是梗死后心力衰竭的主要病理基础, 与AMI早期的心脏破裂、室壁瘤形成等并发症有关, 是影响AMI近、晚期预后的主要原因, 其发生机制是目前研究热点。
1 梗死后心室重构定义及发生率
心室重构分为生理性和病理性, 生理性心室重构对机体有益, 如胎儿发育及体育锻炼。梗死后心室重构属于后者, 是指由于心肌梗死后在血流动力学、神经体液等因素综合作用下使心脏从基因表达到结构、代谢和功能均经历了一个模式改建的过程, 主要包括结构重构、功能重构以及电重构, 病理变化包括心肌细胞肥大、凋亡, 胚胎基因和蛋白质的再表达, 心肌细胞外基质量和组成的变化等;临床表现为心肌质量、心腔容量的增加、室性心律失常的发生以及心功能的减退等。由于左心室在心功能中起主要的作用, 故目前心室重构狭义上就是指左室重构。在心肌梗死发生后, 即使梗死范围很小, 病理性刺激即会触发心室重构, 实际上, 心室重构发生包括心肌梗死、非梗死部位。动物实验显示, 左心室发生心肌梗死还会触发右心室重构的发生[1]。
2 梗死后心室重构的刺激因素
2.1 血流动力学因素
由于AMI后心肌损伤程度不同, 心脏各部位舒缩不协调, 负荷状态的改变通常能够造成室壁应力的不均一性即异质性增高, 必将降低心室的收缩功能, 导致心输出量下降, 左室舒张末压升高, 整体的心室扩张和扭曲, 进一步影响心脏的舒张和收缩功能, 加重血流动力学障碍[2]。
2.2 神经内分泌系统的激活
心室重构的病理过程主要包括交感神经系统 (SNS) 和肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的参与, 梗死后心肌损害引起交感神经激活, 其初始目的为心室重构的适应性代偿, 但持续过度的交感神经兴奋可下调β受体密度, 对心肌产生直接的毒性作用[3]。RAAS的效应激素是血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 和醛固酮 (ALD) 。AngⅡ可直接作用于心肌细胞和间质细胞启动重构[4], 也可通过自分泌或旁分泌的方式直接促使心室肥大和纤维化[5]。AngⅡ还可刺激内皮素 (ET21) 、ALD、心房肽 (ANP) 、肿瘤坏死因子α (TNF-α) 、白介素 (IL-21、IL-22) 等激素及细胞因子的释放, 这些活性物质增加可促进心肌细胞肥厚和间质细胞增殖, 共同参与左心室重构的过程。
2.3 炎性细胞因子的作用
炎症反应和其细胞因子的作用越来越受到重视, 炎性细胞因子, 如TNF-α、IL-1β、IL-6在正常心脏组织中持续表达[6]。AMI后通过机械应力、外源性应激 (包括缺血刺激) 、反应性活性氧、细胞因子的自我放大途径等机制短期内机体即产生大量炎性细胞因子[7], 炎性细胞因子的效应贯穿于AMI整个病程的始终, 在AMI急性期, 炎性细胞因子对心肌细胞的作用呈多效性, 可诱导其存活并发生肥大, 也可诱导其凋亡。这一动态平衡对心室重构起着决定性作用。长期持续高浓度炎性细胞因子通过多种途径介导心肌肥大, 最终引起心脏扩大、炎症细胞浸润以及间质明显纤维化[8]。炎性细胞因子通过诱发胶原沉积积极参与重构。实验发现, 大鼠AMI模型中TNF-α、IL-6和IL-1β表达增多与Ⅰ型和Ⅲ型胶原的沉积密切相关, 其中TNF-α能独立通过上调血管紧张素Ⅱ1型受体 (AT1) 而增强AngⅡ介导的纤维化效应[9,10]。炎性细胞因子如TNF-α和IL-6通过上调并激活基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs) , 调控胶原的降解, 引起间质纤维化和胶原沉积。Puhakka等[11]认为可将炎性细胞因子作为心衰的一项预测指标。
2.4 细胞坏死、凋亡的发生
过去认为, 梗死区心肌细胞的死亡形式主要是坏死, 而最近研究结果证实, 有更多的心肌细胞是凋亡。研究发现细胞凋亡广泛存在于梗死区、非梗死区, 其发生机制与机械应力、神经激素系统、炎症细胞因子、氧化物、一氧化氮等多种诱导凋亡刺激物密切相关, 心肌凋亡的意义不仅在于扩大心肌梗死范围, 亦触发启动心室重构。梗死区大量心肌细胞凋亡, 心肌细胞数量急剧减少, 心肌细胞间失去正常的紧密连接, 局部室壁变薄, 在内压作用下引起心肌细胞束间的侧向滑移, 从而导致梗死区膨出, 之后, 各种因素导致非梗死区心肌细胞持续凋亡, 心肌细胞产生侧滑移, 导致左心室进行性离心性肥厚、扩张, 非梗死区心肌细胞凋亡与晚期重塑互为因果, 促进心功能不断恶化。Saitoh等[12]发现梗死后早期心室扩大与梗死区和周边心肌细胞凋亡和坏死相关。Palojki等[13]发现非梗死区心肌细胞凋亡数量与心室舒张期内径呈正相关, 提示该区域的心肌细胞凋亡在心肌梗死后的心室重塑中起了一定作用。Abbate等[14]发现无论是梗死区还是非梗死区其凋亡心肌指数都与进行性的左室重构数量呈显著正相关。
2.5 MMPs表达或活性增强
心肌胶原代谢失衡是心室重构的重要环节, 心肌胶原代谢受MMPS和基质金属蛋白酶组织抑制剂 (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs) 调控。TIMPs是MMPs的天然抑制物, MMPs选择性地消化分解细胞外基质的各成分, 而TIMPs起抑制作用, 二者相互作用形成相对平衡, 控制调节细胞外基质组织胶原的生成代谢和更新。MMPs/TIMPs的平衡调节及心室胶原重塑受激素及一些细胞因子的调控, 而心肌梗死后局部浓度依赖性的生物活性分子, 如SNS、RAAS及TNF-α、PDGF、EGF、TGF-α等细胞因子的释放, 均可使重塑心肌内MMPs和TIMPs不平衡, MMPs/TIMPs比值升高, 正常的胶原蛋白被升高的MMPs降解, 并被缺乏连接结构的纤维性间质所取代, 从而参与左室重构的始终[15]。
3 AMI后心室形态学变化
3.1 大致形态学变化
心室重构的主要形态学改变为梗死区膨展, 心室肥厚和心室总体的扩张。梗死区膨展是指梗死区域大量心肌细胞凋亡、缺失, 而来自白细胞的丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶迅速降解胶原, 成熟的瘢痕尚未形成, 在心室内压力的作用下, 薄弱的瘢痕易被牵拉力伸展而导致室壁变薄、扩张。这一过程主要发生在心肌梗死开始后至6周左右, 通常将这一阶段称之为“早期重构”。表现为左室收缩功能下降, 舒张末期压增高, 压力容量曲线右移, 梗死区膨展和变薄。心室肥厚主要是指非梗死心肌增厚、拉长。为应对血流动力学超负荷反应, 尽可能维持心脏功能接近正常, 非梗死心肌必须代偿无收缩区心肌的功能, 收缩期室壁应力的急剧增加诱发心肌细胞增粗而使室壁变厚, 舒张期室内压增高导致心肌细胞长度增加而使心腔容积增大, 心腔半径增大又使收缩期室壁应力增大 (Lap lace定律) , 在心室周期性收缩、舒张过程中, 心肌细胞反复增长、增粗, 其结局通常为室壁张力的不断增加, 进行性左室收缩、舒张末期容量的增加以及心室扩张和扭曲 (即心室总体的扩张) , 左室正常椭圆形态的丧失和球样变, 可持续6周到1年, 所以称作“晚期重构”。
3.2 微观形态学变化
3.2.1 心肌肥大并表性转换:
心肌肥大是一种典型的病理性适应过程, 梗死后出现机械应激、多种神经体液因子, 如儿茶酚胺 (CA) 、AngⅡ、内皮素 (ET) 、心房钠尿肽 (ANP) 等, 以及物理因素 (前后负荷增加、室壁应力增加) , 在这些信号刺激下诱发心肌肥大, 并且通常在成年个体心脏处于静止状态的胎儿期基因被激活, 并表达胎儿型蛋白质, 经历了一个“模式改建”的过程[16]。
3.2.2 组织修复的过程:
从心肌损伤开始到组织坏死和修复, 心肌经历了一个完整的损伤修复的病理过程, 坏死心肌修复的理想目标是, 修复组织完全达到正常心肌的结构和功能, 并可促进局部血管新生和侧支循环的建立, 以有利于改善局部的缺血状态, 由于心肌细胞的自身分化能力有限, 组织缺损只能由胶原纤维组织代替, 间质细胞及细胞外基质的修复是AMI后组织修复的主导, 在瘢痕形成的过程中, 发生着心室重构, 这一过程始于急性缺血触发的炎症反应[17], 坏死心肌组织的清除和新生 (extracellular matrix, ECM) 的填充交织在整个炎症进程中, 梗死区域的修复要依次经历坏死组织酶解吸收、肉芽组织新生和重塑以及瘢痕结构的形成等病理生理学过程。在愈合早期, 不成熟胶原较多以及Ⅲ型胶原增加, 薄弱的瘢痕易被牵拉力伸展而导致心室扩张。在愈合晚期, 成熟的心肌瘢痕组织主要由非弹性的胶原构成, 可使左心室壁僵硬度增加导致舒张功能障碍, 导致心腔内各方向压力重新分布, 进而加重未梗死区心肌重构。
4 AMI左室重构的临床预后
心脏破裂、室壁瘤、心律失常、心力衰竭是AMI左室重构的通常结局。心脏破裂被认为是梗死区膨展超过极限, 导致心脏不能维持其完整性, 室壁瘤形成则是梗死区膨展的常见结局。重构早期, 梗死扩展促进梗死区薄化, 特别是在胶原沉积和瘢痕形成之前, 梗死区太薄而不易保持室壁的完整性, 易发室壁瘤和心脏破裂。心肌梗死后神经内分泌因素的激活、心室曲率半径增大、心肌细胞间胶原沉积的增加、心内膜下缺血等因素均可导致心律失常。长期的左室重构扩张和室壁压力的增加造成非梗死区收缩功能的损害, 弥漫性心脏胶原的沉积造成心脏纤维化, 顺应性下降, 舒张功能受损, 最终造成心脏收缩和舒张功能的衰竭。
5 小结与展望
AMI后的左室重构是一个复杂病理生理过程, 涉及到血流动力学、神经体液、基因表达以及结构、代谢和功能的模式改建, 是当前心血管领域中研究的热点。预防心肌梗死后的心室重构是预防心力衰竭的重要环节, 及早再灌注治疗是关键, 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 、血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 、β受体阻滞剂的临床益处已经明确, 但左室重构启动与进展是多种因素的综合作用, 需要人们的继续关注。
心肌重构 篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2011年4月-2013年5月收治的100例急性心肌梗死合并泵功能衰竭患者作为观察对象, 其中男72例, 女28例, 年龄35~74岁, 平均年龄61.5岁。心功能Killip分级:Ⅱ级63例, Ⅲ级29例, Ⅳ级8例。将所有患者随机分为研究组和对照组, 每组50例, 两组患者在性别、年龄和心功能分级上的差异无统计学意义 (P>0.05) 。
1.2纳入及排除标准
患者具有典型的心绞痛症状, 且发作时间超过0.5h;心电图发现至少有2个相邻导联ST段抬高>0.1mV (肢导) 或0.2mV (胸导) ;肌酸激酶同工酶水平高于正常范围上限2倍以上, 肌钙蛋白现阳性, 且动态演变出现。本文排除75岁以上, 合并严重肾脏、呼吸系统疾病和恶性肿瘤, 有既往急慢性心衰和心肌梗死病史以及有药物使用禁忌证的患者。
1.3 治疗方法
两组患者均行一般常规治疗, 卧床休息, 控制钠摄入, 同时服用利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂、强心药、抗凝药、β-受体抑制剂等心血管药物, 对呼吸困难患者可适当吸氧, 维持体内水电解质平衡。研究组在此基础上行重组人脑利钠肽治疗, 首次负荷剂量1.5μg/kg静脉注射, 然后维持剂量0.007 5~0.01μg/ (kg·min) 静脉滴注, 共用3d。
1.4超声心电图检查
两组患者在治疗前和治疗1年后, 采用彩色多普勒超声分别测定左室射血分数 (LVEF) 、左室舒张末期内径 (LVEDD) 和左心房内径 (LAD) 三项指标, 仪器型号为飞利浦iE33超声心动图仪, 探头频率1~5MHz, 所有检查均由专业心脏超声医师操作。
1.5 疗效评价和随访
治疗2周后对患者进行疗效评价:患者心功能提升2级或以上为显效, 提升1级为有效, 未能提升达到1级为无效, 降低或死亡为恶化, 总有效为显效和有效之和。本文对所有患者进行治疗后1~2年的随访, 随访主要记录患者的不良心脏事件发生情况, 并及时救治。
1.6 统计学方法
本文的临床数据采用SPSS19.0软件处理分析, 计量资料采用 (±s) 表示, 组间比较采用t检验, 计数资料的组间比较采用χ2检验, 以P<0.05表征数据之间的差异存在统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效与不良心脏事件发生情况比较
2周后, 研究组和对照组患者的治疗总有效率分别为94%和76%, 两组患者治疗效果的差异具有显著性 (P<0.05) , 见表1。随访记录显示, 研究组和对照组患者的不良心脏事件发生率分别为18%和44%, 两组间的差异同样存在显著性 (P<0.05) , 见表2。
注:P<0.05。
2.2 超声心电图指标比较
两组患者治疗前的LVEF、LVEDD和LAD 3项指标间的差异均无显著性 (P>0.05) , 而治疗1年后复查以上3项指标的差异则具有显著性 (P<0.05) , 见表3, 说明研究组治疗较对照组对心脏功能的改善更为明显。
注:P<0.05。
3 讨论
急性心肌梗死是心肌重构, 是导致心衰的常见原因, 其病理机制主要是冠状动脉急性闭塞, 短时间内导致心肌细胞不可逆性凋亡, 激发体内应激反应和代偿机制, 导致心缩能力下降, 心室扩张, 出现心衰[2]。脑利钠肽由心室分泌, 是一种内源性激素, 具有扩张血管, 降低心脏前后负荷, 增加心输出量的功能, 而无直接的正性肌力作用。心衰发生时, 内源性脑利钠肽虽能够维持代偿期的心脏功能, 但在失代偿期则无法对抗肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAAS) 系统激活带来的不良影响。
因此, 补充外源性脑利钠肽不仅能降低心脏前后负荷, 改善血液流变性指标, 缓解肺水肿、呼吸困难等病症, 还能够抑制RAAS系统激活, 延缓心脏重塑作用, 降低患者的病死率[3]。本文结果显示, 重组人脑利钠肽可在2周迅速起效, 其疗效优于传统治疗方式。在随访过程与1年后的复查中, 其不良心脏事件发生率较低, 超声心电图指标有明显改善, 提示重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死合并泵功能衰竭导致的心肌重构, 能够显著改善心脏功能, 降低心脏损伤, 对心脏有良好的保护作用。
综上, 重组人脑利钠肽对急性心肌梗死合并泵功能衰竭患者心肌重构具有良好的抑制效果, 可提高临床疗效, 改善患者预后, 减低心血管不良事件发生情况, 具有良好的临床推广价值。
摘要：目的:探讨重组人脑利钠肽对急性心肌梗死合并泵功能衰竭患者心肌重构的影响。方法:将我院收治的100例急性心肌梗死合并泵功能衰竭患者随机分为研究组和对照组各50例, 对照组行常规治疗, 研究组在此基础上采用重组人脑利钠肽治疗。对比两组患者的临床疗效、不良心脏事件发生率和超声心电图各指标。结果:研究组患者的治疗总有效率、不良心脏事件发生率和治疗1年后超声心电图的3项指标均显著优于对照组 (P<0.05) 。结论:重组人脑利钠肽对急性心肌梗死合并泵功能衰竭患者心肌重构具有良好的抑制效果, 可提高临床疗效, 改善患者预后, 减低心血管不良事件发生情况, 具有良好的临床推广价值。
关键词：重组人脑利钠肽,急性心肌梗死,泵功能衰竭,心肌重构
参考文献
[1]唐学弘.重组人脑利钠肽对急性心肌梗死合并泵功能衰竭患者心肌重构的影响[J].现代中西医结合杂志, 2014, 23 (10) :1092-1093.
[2]毛张凡, 徐小惠, 黄杰, 等.五甲基槲皮素对行颈静脉移植的心肌重构大鼠的治疗作用[J].中国医药导报, 2012, 9 (30) :13-15.
心肌重构 篇3
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
芍药苷由南京春秋生物工程有限公司提供(CAS号:23180-57-6)。Trizol和c DNA合成试剂盒为Invitrogen品牌产品。引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。
1.2 实验分组及造模
选择10周龄C57BL/6小鼠64只,体重22~28 g,由武汉大学动物实验中心[实验动物合格证号:SCXK(鄂)2013.0021]提供。将小鼠随机分为4组:包括对照组、模型组、低剂量组、高剂量组,每组10只。对照组及模型组仅给予普通饲料喂养,低剂量组在普通饲料中添加芍药苷(25 mg/kg),高剂量组在普通饲料中添加芍药苷(50 mg/kg),连续喂养2周后,于小鼠12周龄时行AMI造模处理:对照组仅开胸不结扎冠状动脉,其余组均行开胸,于左心耳下缘约1.5~2.0 mm处缝扎冠状动脉。动物模型成功的标准为:肉眼可见缺血区域变白,出现阶段性运动不良;结扎后心电图出现ST段抬高或QRS波增宽畸形并持续存在。术后第1日每2 h观察1次,以后每日观察2次,共计观察2周。观察小鼠有无心脏破裂死亡。心脏破裂者可见胸腔大量暗红色凝血块包裹心脏,镜下可见破裂口。
1.3 小鼠心脏超声检测
AMI 2周后,应用美国惠普Sonos 5500超声仪及15 MHz高频线阵探头对各组存活小鼠行经胸超声检查。获得M型超声心动图像后,测量心率(HR),左心室收缩期前壁厚度(Awsth)、舒张期前壁厚度(Awdth)、收缩期后壁厚度(Pwsth)、舒张期后壁厚度(Pwdth),左心室收缩末期内径(LVESD)、舒张末期内径(LVEDD);左心室短轴缩短率(FS)按以下公式计算:FS%=[(LVEDD-LVESD)/LVEDD]×100。所有测量均由两位超声医师双盲法操作,计算平均值。
1.4心肌炎症因子及心室重构相关基因表达的检测
超声检测完成后小鼠禁食12 h,并统一处死小鼠,迅速分离左心室组织,用液氮速冻并保存于-80℃冰箱中,用于分子生物学检测。检测前每组取3只小鼠标本,行3个复孔检测,检后每组共计9个数据进行统计分析。用Trizol提取心室肌总RNA,然后用紫外分光光度计测定其纯度并定量,1%琼脂糖凝胶电泳验证RNA完整性。按照逆转录试剂盒说明进行逆转录合成c DNA;以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)为内对照,进行半定量RT-PCR。引物在Genebank查到全序列,使用Primer Express5.0进行设计。IL-6引物序列:forward 5’--GAACTCCCTCTCCACAAGC-3’,reverse 5’-TTCTTGTCAAGCAGGTCTCC-3’;TNF-α引物序列:forward 5’-GAGTCCGGGCAGGTCTACTTT-3’,reverse 5’-CAGGTCACTGTCCCAGCA-TCT-3’;VCAM-1引物序列:forward 5’-GGTAAGGAATCATTGCCAGACCGAA-TAG-3’,reverse 5’-CCAGTACTTCGGCTAAGTAGCTTGGACT-3’;MMP-2引物序列:forward 5’-AATGCCATCCCTGATAACCT-3’,reverse 5’-TGCTTCCAA-ACTTCACGCT-3’;MMP-9引物序列:forward 5’-GGTGCCCCATGTCACTTTC-3’,reverse 5’-CACAGGGTTTGCCTT CTCC-3’;TIMP-2引物序列:forward 5’-ACGCTTAGCATCACCCAGAAG-3’,reverse 5’-GGACAGCGAGTGATCTTG-CA-3’;NF-κB引物序列:forward 5’-TGTCAGAGCCCTTGAAACTG-3’,reverse 5’-CTGTGGGTAGGATTTCTTGT-3’;GAPDH引物序列:forward 5’-TCACCACCATGGAGAAGGC-3’,reverse 5’-GCTAAGCAGTTGGTGGTGCA-3’。各组反应条件为:94℃预变性3 min后,94℃变性30 s,57℃退火30 s,72℃延伸30 s,共进行40次循环,最后再72℃延伸10 min,4℃冷却终止反应。每样品实验重复3次,整个过程中收集荧光,反应结束后,使用7300 System SDS software软件分析PCR过程各检测样本的Ct值,根据Ct值计算出各组样本m RNA含量的相对比值。熔解曲线判断PCR反应的特异性。
1.5统计学分析
采用SPSS 17.0统计学软件进行分析,计数资料采用卡方检验,计量资料以±s表示,多组间比较采用单因素方差分析,两组间采用成组t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 芍药苷对心脏破裂的影响
小鼠AMI 14 d后,模型组心脏破裂率为43.8%,而低剂量组及高剂量组心脏破裂率均为12.5%,较模型组明显降低,见表1。说明芍药苷能够降低心梗后心脏破裂。但相对小剂量组,大剂量芍药苷无更多获益。
2.2 芍药苷对心肌梗死后心室重构的影响
与对照组相比,AMI后小鼠心脏扩大(LVEDD、LVESD值增高)、心室壁变薄(Awsth、Awdth、Pwsth、Pwdth值减小)、收缩减弱(FS减退)(P<0.05),见表1。芍药苷干预后,小鼠心脏扩大程度减弱、心室壁稍变薄、收缩力增强,整体心室重构程度较轻(P<0.05),但低剂量组与高剂量组无显著差异,说明提高芍药苷浓度对心室重构短期的改善效应不大,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
2.3 芍药苷对心肌炎症因子及重构相关基因的影响
Real-Time PCR结果显示,模型组小鼠心肌组织的IL-6、TNF-α、VCAM-1、NF-κB m RNA表达与正常组比较,含量升高(P<0.01),见图1。提示心梗重构时组织炎性水平上升,芍药苷干预后其炎症显著降低(P<0.05),尤其以高剂量组明显(P<0.05);同时有关血管重构的相关因子亦发生相应变化。由图2可知,基质金属蛋白(MMP-2、MMP-9)在模型组中表达升高,而人TIMP-2表达受到抑制(P<0.05),芍药苷干预后,逆转了这一结果,其中高剂量组在MMP-2,9两指标上显示出更强的效果,差异均有统计学意义(P<0.05)。
3 讨论
在我国,心血管病发病率呈逐年递增和年轻化的趋势,AMI发病率亦明显上升[1,2]。AMI发生后,大量炎症细胞及炎症因子释放、神经内分泌因子激活,心室进行一系列改建,导致其几何形状的改变,即心室重构[3,10]。心室重构的效应是多水平的,包括心肌质量/胶原比发生变化,出现反应性和修复性纤维化(组织构成)、分子与细胞水平的机制变化[4,6]。心室重构是AMI后重要的病理和病理生理过程,影响心梗的预后[5,11]。尽管目前在防治心室重构的药物上有血管紧张素酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、螺内酯等,但寻找更安全、有效、低廉的药物仍是药物治疗学研究的热点[12]。目前越来越多的研究热点集中在天然化合物上。天然化合物由于其来源广泛、价格低廉、安全无毒且可作饮食添加受到了人们的青睐。
祖国医药常采用芍药配伍治疗胸痹,认为芍药有通经活络、止痛等功效。现代研究证明,芍药苷是其主要活性成分,其成分单一、药理作用明确、不良反应小,安全性高[7,9]。我们的实验显示,预防性服用芍药苷能明显提高小鼠AMI后心脏破裂发生率。但加大干预剂量未能更进一步降低心脏破裂的发生率,说明在小剂量时芍药苷即具有较强的防猝死功能,与及早改善了心室重构有关。因此,我们采用心脏超声进一步评估,结果发现芍药苷确实有抑制心脏扩大、梗死区扩展、减小心室重构、加强心肌收缩等作用,但不同剂量未能显现出差异性,说明尽早给予芍药苷干预而无论剂量大小可减轻心室重构,短期内加大干预剂量无更多获益。为明确其具体保护机制,我们检测了血管壁的炎症因子的表达。研究显示,模型组血管炎症因子显著升高,包括IL-6、TNF-α、VCAM-1等。也检测了NF-κB的表达水平,NF-κB是一种重要的早期转录因子,炎症反应各阶段的许多分子都受其调控[10]。本研究显示心梗2周后,心室肌中NF-κB表达仍较高,表明炎症活动较为明显。芍药苷干预后炎症因子包括IL-1β、TNF-α、MCP-1等及NF-κB均显著下降,大剂量组尤为明显,表明大剂量芍药苷更能减轻血管炎症,而这一作用可能与其能进一步降低NF-κB有关。因此,我们认为尽管短期内大剂量组未能显示出更强的心室重构改善作用,但却能明显减轻炎症,可能对重构的长期干预有较好收益,值得进一步探讨。
注:与对照组比较,aP<0.05,bP<0.01;与模型组相比,cP<0.05,dP<0.01。LVEDD—左心室舒张末期内径;LVESD—左心室舒张期内径;Awsth—左心室收缩期前壁厚度;Awdth—左心室舒张期前壁厚度;Pwsth—左心室收缩期后壁厚度;Pwdth—左心室舒张期后壁厚度;FS—左心室短轴缩短率;HR—心率;BW—体重。
注:与对照组比较,aP<0.01;与模型组相比,bP<0.01;与低剂量组相比,cP<0.05
注:与对照组比较,aP<0.01;与模型组相比,bP<0.01;与低剂量组相比,cP<0.05,dP<0.05
心脏的重塑包括心肌细胞的重塑和细胞外基质的重塑。心梗时细胞外基质的改变与梗死区炎症细胞浸润尤其是成纤维细胞和单核巨噬细胞有关,这两种细胞可分泌MMPs[13]。因此,我们检测了心脏中MMP-2,9及其抑制物TIMP-2的表达。MMP是一族可降解细胞外基质(ECM)的重要蛋白酶类,被认为参与了心室重构的形成与发展[14]。而MMP-2,9最为活跃,是其中的重要代表。基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)是MMPs的抑制物,两者及其调节因子之间的相互作用决定了ECM的重构过程。研究显示,在模型组MMP-2,9显著升高,而其抑制物TIMP明显下降,考虑为心梗发生后心室重构较明显,ECM的降解异常活跃。芍药苷干预后,上述指标发生逆转,我们认为芍药苷可通过调控MMP-2,9及TIMP-2发挥抑制心室重构的作用。
综上所述,本研究显示芍药苷降低了AMI后心脏破裂发生率,减轻了血清炎症水平,改善了心梗后心室重构。其作用一方面可能通过调控NF-κB活性影响多个炎症因子的表达而实现;另一方面通过对MMPs及其抑制物的影响改善了心室重构。因此,我们认为芍药苷对心梗后心室重构的临床防治可能有广阔的应用前景。
心肌重构 篇4
随着对CHF发生发展机制的不断研究和深入, 慢性心衰治疗理念经历了三个阶段。从传统的短期纠正血流动力学异常到长期调控神经体液乃至试图逆转心肌重构的策略, 是治疗CHF理念的一个很大转变。神经激素学说治疗方法的应用, 很大程度上改善了CHF患者的预后、降低了死亡率, 开创了CHF治疗史上的一个里程碑。但神经激素学说解释不了CHF发生发展中的所有问题, 抑制恶性神经体液因子的治疗策略仍不能阻止大多数CHF患者的病情进展和死亡[1]。因此, 21世纪, 以心肌代谢重构为靶点的心肌代谢疗法成为了治疗CHF的热点, 这也可能成为慢性心衰治疗史的第二次飞跃。
心肌代谢重构是Van Bilsen等2004年提出的。心脏属高耗能器官, 主要利用能量底物脂肪酸或葡萄糖, 在线粒体内进行氧化磷酸化合成三磷酸腺苷 (Adenosine Triphosphate, ATP) , 为心脏收缩和舒张提供能量。慢性心力衰竭时, 心脏底物利用变化、线粒体机能障碍、心肌高能磷酸盐减少致使心肌能量严重匮乏。在心肌代偿性肥大和心肌衰竭的整个过程中都伴随着心肌能量代谢紊乱, 是心肌重构和慢性心力衰竭进展的重要原因。
对慢性心衰的中医文献和临床研究发现, 心气虚是CHF的基本病机之一。“气”在中医中是构成人体和维持生命活动的最基本物质, 能推动各种生理活动正常运行。而心气是推动血运、维持血液运行和心脏正常搏动的基本动力。心气虚无力鼓动血脉, 血行不畅, 瘀血内生、心脉瘀阻, 水湿内停, 痰浊水饮, 最终阴阳俱虚, 阴不敛阳, 阳不固脱, 从而导致心衰[2]。所以心气虚被普遍认为是慢性心力衰竭发展恶化的重要因素, 并且贯穿于CHF的始终。这与心肌细胞能量代谢障碍贯穿CHF全过程、是慢性心力衰竭发生发展的重要机制一样, 而“能量”在现代生物学被认为是机体各种生命活动的推动力。由此可见, 中医学的“气”很大程度上与“能量”密切相关, 这也提示了CHF病人心气虚证与其心肌能量代谢有着极其密切的关系[3]。中医治疗CHF具有一定的特色和优势, 近年来, 中医药治疗心力衰竭心肌能量代谢的研究已有一定进展, 现总结如下。
1 调节心脏代谢底物
心脏是“杂食者”, 可以利用许多不同的能量底物包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸, 但主要通过利用游离脂肪酸 (FFA) 和葡萄糖产生心肌需要的95%能量, 其中60%~90%能量来自于FFA, 另外10%~40%来源于葡萄糖。在心衰状态下, 心肌能量代谢底物将发生变化。一般在心衰早期, 心肌底物代谢保持正常或略微增加;在终末期, 心肌FFA氧化代谢显著减弱, 而葡萄糖氧化代谢却显著增强, 表明心肌底物代谢从利用FFA向利用葡萄糖逐渐过渡, 而葡萄糖利用率的增加, 抵消不了脂肪酸氧化率降低所致的能量合成减少, 因此慢性心力衰竭患者能量匮乏, 需要迅速、高效地氧化供能才能满足衰竭心脏的能量需求。最初的设想是调节心脏代谢底物, 增强心肌脂肪酸氧化, 但脂肪酸的氧耗机制加重心肌缺血, 临床效果不理想。近年来, 对于葡萄糖的利用以及脂肪酸氧化所表现出的直接或间接作用, 受到了肯定。黄芪、党参等补气药是治疗CHF的临床常用药, 在调节脂质和糖代谢方面已经显示出了较好效果[3]。胡鸣旭[4]在观察参芪益心方对去甲肾上腺素诱导H9C2大鼠心肌细胞的保护作用中发现, 参芪益心方能有效调节受损心肌细胞能量代谢, 通过抑制PPARa的表达抑制脂肪酸代谢, 增加葡萄糖的氧化, 高效合成ATP, 明显改善了心功能。
2 改善线粒体功能
线粒体是能量代谢的主要场所, 心肌细胞的能量底物经分解后形成脂酰辅酶A、丙酮酸进入线粒体, 再转化成乙酰CoA经呼吸链氧化磷酸化生成ATP。心脏衰竭时, 由于缺血缺氧加上中间代谢产物堆积等导致线粒体内膜电位降低, 电子传递速度与ADP的磷酸化脱藕联, 线粒体氧化磷酸化效率明显减低, ATP生成减少。线粒体氧化应激产生的氧自由基增多, 不但加重线粒体的功能损害, 还能诱发心肌细胞进入不可逆的凋亡导致线粒体数量减少, 产能进一步减少。周凤娇[5]研究养心康片对慢性心力衰竭心气虚证的干预, 大鼠心肌细胞线粒体Na+-K+-ATP酶活性可以通过养心康得到提高, 增强线粒体的呼吸功能, 提高大鼠心肌ATP含量;提高超氧化物歧化酶 (SOD) 活性、降低丙二醛 (MDA) 水平, 调节氧化与抗氧化平衡, 抑制心肌细胞的凋亡及心室的重构, 改善大鼠心肌能量代谢, 减轻心肌损伤。史振羽等[6]观察加味参附颗粒对慢性心力衰竭大鼠血流动力学及心肌能量代谢的影响, 结果表明, 加味参附颗粒可提高心肌线粒体蛋白浓度及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性, 改善心肌能量代谢, 进而改善心衰大鼠血流动力学。
3 改善ATP转移和利用
生物氧化产生能量物质ATP, 可直接供给心肌细胞利用。同时ATP还可将~P转移给肌酸生成磷酸肌酸 (PCr) , 作为能量储备。当心肌能量需求增加时, 线粒体肌酸激酶 (CK) 可以快速逆向转化PCr和ADP到ATP和肌酸 (Cr) , 为心肌的收缩提供能量。多个研究发现, 心衰时, ATP转移和利用亦受损。李岩等[7]在益气药对慢性心力衰竭心气虚证模型大鼠总肌酸激酶活性、肌酸激酶同工酶及腺苷酸转位酶mRNA表达的影响研究中发现, 益气药通过升高CHF模型组大鼠血清总CK活性, ANT1、ANT2mR-NA表达水平稳定能量物质转运酶系, 从而改善心肌舒缩功能。张安晶[8]研究心复康口服液对心梗后心衰大鼠心功能及高能磷酸盐代谢影响, 发现心复康口服液上调大鼠心脏PCr/ATP比值, 增加心肌磷酸肌酸穿梭的效率;降低ADP/ATP比值, 增强心肌ADP与ATP的转换效率, 增强ATP的合成效率, 改善心功能。
慢性心力衰竭时, 心肌能量代谢在能量底物的摄取和利用、线粒体的氧化磷酸化、ATP的转运和利用均存在障碍。中医药可通过干预能量生成和利用的不同环节纠正慢性心力衰竭心肌能量代谢障碍。并且中药复方制剂多途径、多靶点优势在各项实验和临床研究中不断突显, 这为弥补心肌代谢疗法临床用药的局限性、寻找治疗慢性心力衰竭的中药提供了思路和参考, 同时也为中西医治疗慢性心力衰竭的契合点提供了更多依据。
摘要：慢性心力衰竭属世界范围内突出的公共卫生问题。对其病理机制研究的不断深入引发了治疗理念的更新, 心肌代谢重构与慢性心力衰竭的关系越来越受到人们的重视, 与之相应的心肌代谢疗法逐渐成为治疗慢性心力衰竭的新靶点。中医药干预慢性心力衰竭心肌能量代谢的研究已取得一定进展, 对此做一综述。
关键词：慢性心力衰竭,心肌代谢重构,心肌代谢疗法
参考文献
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[4]胡鸣旭.参芪益心方对H9C2心肌细胞能量代谢的影响及机制研究[D].哈尔滨:黑龙江中医药大学, 2014.
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[7]李岩, 农一兵, 林谦.益气药对慢性心力衰竭心气虚证模型大鼠总肌酸激酶活性、肌酸激酶同工酶及腺苷酸转位酶mRNA表达的影响[J].中华中医药杂志, 2011, 26 (5) :1216-1221.
心肌重构 篇5
1 材料与方法
1.1 主要试剂与仪器
Ghrelin购自美国Alexis公司;日本Bioer定量PCR检测系统;S-P免疫组化染色试剂盒购自于深圳晶美生物科技公司;DBA显示试剂盒购自于深圳晶美生物科技公司;抗兔多克隆抗体及化学发光工具包购自于碧云天生物技术研究所;α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 购自于武汉博士德公司。
1.2 动物模型制作及分组
清洁级健康雄性SD大鼠, 10周龄, 体重为200~250 g购自华中科技大学同济医学院实验动物中心。3%戊巴比妥钠 (30 mg/kg) 腹腔给药麻醉动物后气管插管, 连接小动物呼吸机, 然后暴露心脏, 在左心耳与肺动脉圆锥之间结扎冠脉前降支制成心肌梗死 (MI) 模型。纳入实验的雄性SD大鼠65只, 随机分为假手术组 (15只) , 心肌梗死盐水组 (25只) , 心肌梗死Ghrelin组 (25只) 。
1.3 药物干预
在MI模型成功建立后第7天, 开始药物干预。心肌梗死Ghrelin组大鼠按100μg/kg皮下注射大鼠Ghrelin, 每天两次, 假手术组及心肌梗死盐水组在相应部位注射生理盐水, 给药时间为4周。
1.4 实时定量PCR (RT-PCR) 方法检测VEGF m RNA表达
取梗死边缘区左室心肌组织100~150 g, 加入l m L Trizol, 冰上匀浆, 提取总RNA, 并合成c DNA。所有引物均参照Gen Bank提供的序列, 用Primer 5.0设计, 由上海生物工程公司合成。引物序列如下:VEGF (15 bp) :上游5′-GGGATGATGACGACCTGC-3′, 下游5′CCACTTGTTGGCT-TATGTT-3′;GAPD (10 bp) :上游5′-GCAAGTTCAACG-GCACAG-3′, 下游5′-TTGCGTTTCCAAAGTAAGTG-3′;反应条件:第1次循环94℃预变性1 min, 其后以94℃变性1 min;56℃退火15 s, 72℃延伸5 s, 循环50次, 最后72℃5 min终止。反应完成后计算机自动分析Ct值。Ct值定义为每个反应管内的荧光信号到达设定的域值时所经历的循环次数。根据溶解曲线和产物电泳结果判断反应产物特异性。
1.5 Western Blot方法分析检测VEGF蛋白表达
取梗死边缘区心肌组织, 按照蛋白抽提试剂盒说明书分离提取胞浆蛋白。利用12%聚丙烯酰胺凝胶电泳后将蛋白转移至硝酸纤维素膜上。置于5%脱脂奶粉中室温封闭l h, 加入1∶500稀释的一抗 (VEGF多克隆抗体) 和1∶2000的磷酸甘油醛脱氢酶抗体, 4℃孵育过夜。T-TBS洗涤3次后加入l∶1500稀释的辣根过氧化物酶标记的二抗 (抗兔Ig G) 中室温下孵育1 h, 然后T-TBS洗膜3次。将膜与增强化学发光 (ECL) 反应1~5 min后, 曝光于X光胶片上, 显影、定影。GAPDH作为上样内参, 目的条带积分光密度值 (OD) 与上样内参积分OD比较, 得出的相对OD值为VEGF蛋白表达水平。实验重复3次, 取其平均值为最终结果。
1.6 免疫组织化学法分析新生血管的密度
取梗死边缘区和非梗死左室心肌组织100~150 mg, 免疫组化分析切片组织具体同文献[7]。小动脉被定义为圆形的, α-SMA阳性血管直径>10μm, 直径>20μm为大动脉。通过免疫组化图像分析系统测量光学密度, 分析血管密度。
1.7 统计学方法
应用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析, 计量资料以均数±标准差表示 (x±s) , 多组间比较用方差分析, 组间两两比较采用LSD-t检验;以Kaplan-Meier曲线分析生存率。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 动物存活情况
24 h内死亡情况比较:心肌梗死盐水组与心肌梗死Ghrelin组死亡率分别为18.0%和16.0% (P>0.05) 。术后存活24 h的45只动物进行Kaplan-Meier生存分析显示, 心肌梗死盐水组和心肌梗死Ghrelin组28 d生存率比较, 差异无统计学意义 (66.1%比81.2%, P>0.05) 。对死亡动物解剖分析未见到左室破裂, 死亡原因多为急性充血性心力衰竭或心律失常。
2.2 Ghrelin对VEGF表达的影响
为了阐明血管生成的机制, 在MI后的28 d, 收集边界区的心肌组织进行实时定量PCR方法和Western blot分析方法对VEGF m RNA和VEGF蛋白含量进行测定。与假手术组相比, 心肌梗死盐水组VEGF m RNA表达水平显著降低;与心肌梗死盐水组相比, 心肌梗死Ghrelin组能显著提高MI大鼠降低的VEGF m RNA表达量 (0.65±0.05比0.35±0.03, P<0.05) ;心肌梗死Ghrelin组的VEGF蛋白表达水平显著提高 (0.75±0.04比0.50±0.03, P<0.05) 。Ghrelin促进血管生成可能是由于增加了局部VEGF的表达。见图1。
2.3 Ghrelin对梗死区和梗死周围血管密度的影响
与心肌梗死盐水组相比, 心肌梗死Ghrelin组血管α-SMA在心肌梗死部位密度较高[ (6±2.1) /mm2比 (4±1.8) mm2 (P<0.05) ], 在梗死边缘区密度较高[ (25±9.5) /mm2比 (15±5.7) /mm2, (P<0.05) ]。因此认为Ghrelin可有效的诱导缺血心肌的血管生成。见图2。
3 讨论
本研究利用MI动物模型证实了通过Ghrelin治疗能够诱导缺血心肌血管生成。Ghrelin对于MI后的血管重建的积极作用在于增加心肌VEGF的表达。
新生血管形成是梗死愈合过程的一个主要组成部分, 特别是在梗死后早期, 以及在后期的重塑阶段[8]。新生血管有利于建立侧支循环并减缓后期重塑的进展。VEGF是一个同型二聚体, 在血管新生、动脉粥样硬化和损伤后应答的血管重塑中起着重要的作用[2,9]。基础和临床研究资料表明, VEGF能诱导缺血心肌的血管新生, 改善心肌梗死心脏的功能[10,11]。过度表达的VEGF通过促进血管生成和抗凋亡作用改善心功能[8]。在愈合期增加的VEGF表达可促进伤口新生血管的形成[10]。在本模型中, 笔者发现Ghrelin进一步增加心肌梗死后28 d动物的α-SMA阳性血管密度。Ghrelin增加心肌边界区域VEGF m RNA和蛋白表达水平, 这表明Ghrelin使梗死心肌的新生血管增多可能是通过VEGF水平增加所介导的。Ghrelin使新生血管的增加可能改善心功能障碍和防止心脏重塑。
A:VEGF mRNA的相对表达水平, 与假手术组比较, *P<0.05, 与心肌梗死盐水组比较, #P<0.05;B:VEGF蛋白表达的Western blotting条带;C:各组VEGF蛋白表达定量分析, 与假手术组比较, *P<0.05, 与心肌梗死盐水组比较, #P<0.05;VEGF:血管内皮生长因子, GAPDH:甘油醛-3-磷酸脱氢酶
A:小动脉镜下α-SMA阳性;B:两组α-SMA阳性血管数量比较, 与心肌梗死盐水组比较, #P<0.05;α-SMA:α-平滑肌肌动蛋白
Ghrelin发挥上述积极作用可能存在如下机制: (1) PI3激酶/Akt信号通路在诱导MI后的心肌血管再生中有潜在的作用[12]。已有报道, 胰岛素调控心肌VEGF的基因表达和血管生成, 特别是通过胰岛素受体和激活PI3K/Akt通路[4,13]。 (2) ERK1/2 MAP激酶途径也是通过抑制细胞凋亡调节血管生成的一个关键的级联反应[5,14], Ghrelin通过激活ERK2信号刺激HMVEC增殖、迁移和血管生成[15]。 (3) Ghrelin使体外培养的内皮细胞 (ECs) 和完整的血管内的一氧化氮 (NO) 合酶 (e NOS) 激活[16,17]。 (4) 体内Ghrelin干预可能会加大心脏原始干细胞增殖或补充外周血干细胞到梗死的心肌以促进血管形成[18]。综上提示, Ghrelin可能通过不同的信号通路介导血管生成。
综上所述, 本研究显示Ghrelin能增加MI后心肌VEGF的表达, 从而促进血管生成。Ghrelin治疗可望成为抑制心肌梗死后左室重塑的一种新对策。同时, Ghrelin对血管生成的作用更为详细的信号通路和分子机制仍需要进一步研究。
摘要：目的 研究Ghrelin在心肌梗死 (MI) 后大鼠心肌血管重构中的作用及其可能的机制。方法 成年SD雄性大鼠通过结扎冠状动脉前降支制作心肌梗死模型, 假手术组开胸后剪开心包腔, 但不结扎左前降支。心肌梗死Ghrelin组大鼠皮下注射Ghrelin, 2次/d, 剂量为100μg/kg;心肌梗死盐水组皮下注射等量的生理盐水, 观察4周。利用RT-PCR法检测VEGF mRNA表达, 利用蛋白质印迹 (Western-blot) 法检测各组动物VEGF蛋白的表达, 免疫组化法分析新生血管的密度。结果 心肌梗死盐水组与心肌梗死Ghrelin组24 h内死亡情况分别为18.0%比16.0% (P>0.05) 。术后存活24 h的45只动物进行Kaplan-Meier生存分析显示, 心肌梗死盐水组和心肌梗死Ghrelin组28 d生存率为66.1%比81.2% (P>0.05) 。与心肌梗死盐水组相比, Ghrelin显著增加梗死边缘区VEGF mRNA (0.65±0.05比0.35±0.03, P<0.05) 及VEGF蛋白表达水平 (0.75±0.04比0.50±0.03, P<0.05) 。与心肌梗死盐水组相比, Ghrelin能显著增加血管α-平滑肌肌动蛋白在心肌梗死部位密度[ (6.0±2.1) /mm2比 (4.0±1.8) /mm2, P<0.05) 和在梗死边缘区密度[ (25.0±9.5) /mm2比 (15.0±5.7) /mm2, P<0.05) 。结论 Ghrelin可通过增加的VEGF表达促进血管生成, 从而改善心功能、防止心脏重塑。Ghrelin可望作为心肌梗死后抑制左室重塑一种新的对策。
心肌重构 篇6
1 单味药
1.1 人参
人参为五加科多年草本植物, 人参皂甙为其主要成分。人参二醇组皂苷是以20 (S) -Protoparaxadiol为甙元的人参皂苷, 主要包含人参Rb1、Rb2、Rc、Rd等皂苷单体。人参皂甙Rb1是二醇组人参皂甙含量最高、具有代表性的单体。研究发现, 人参皂甙Rb1治疗组可明显降低心梗后4周大鼠左室重量指数、左室截面直径、Ⅰ型胶原含量及左室舒张末压、左室梗死面积, 升高左室收缩压及左室内压最大上升和下降速率, 降低左心室肌肾素活性 (RA) 和血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 含量, 降低血清丙二醛 (MDA) 含量, 提高超氧化物歧化酶 (SOD) 活性。人参皂甙Rb1对心梗大鼠左室重构具有治疗作用, 其作用机制可能与抑制肾素-血管紧张素系统活性和抗氧化作用有关[4,5]。人参二醇组皂苷能明显降低心室重构大鼠血浆AngⅡ、心钠素 (ANP) 、醛固酮及内皮素含量, 降低血清MDA及心肌AngⅡ含量, 提高血清SOD及谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px) 活性。人参二醇组皂苷对大鼠心肌梗死后心室重构具有保护作用, 可能与其抑制肾素血管紧张素醛固酮系统从而降低缩血管物质水平及增强心肌的抗氧化能力有关[6]。
1.2 黄芪
黄芪具有正性肌力、降低氧自由基、保护缺血心肌、减少梗死面积等作用, 对梗死后左室形态学可产生有益的影响[7]。黄芪可改善心梗大鼠血流动力学指标, 降低血浆、非梗死区心肌AngⅡ及血浆醛固酮 (ALD) 水平, 明显升高左室最大收缩、舒张期压力微分水平, 减少非梗死区左室心肌羟脯氨酸的含量, 降低非梗死区左室心肌胶原含量及Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的比值, 减轻大鼠心肌梗死后梗死膨展及左室扩大值[8,9]。
1.3 三七
三七总皂苷 (PNS) 是三七主要有效成分, 其活性成分主要为三七皂苷R1、人参皂苷Rgl和人参皂苷Rb1[10]。有研究证实PNS可通过抑制AMI后左室重构大鼠脂质过氧化反应, 扩张冠状动脉增加其血流量, 降低动脉外周阻力, 改善心脏结构的病理损伤和心脏指数, 具有抑制心肌肥大和改善左室重构作用[11]。PNS能够抑制AMI后左室重构大鼠血清肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 与基质金属蛋白酶-2 (MMP-2) 的分泌与释放, 通过提高左室收缩和舒张功能, 降低外周阻力, 减轻AMI后左室重构大鼠的心肌缺血再灌注损伤, 对病鼠AMI后左室重构心功能有保护和改善作用[12]。
1.4 当归
当归可降低大鼠心梗模型血浆MDA浓度, 升高血浆SOD浓度, 降低非梗死区心肌巨噬细胞阳性表达率、心肌胶原容积分数及血管周围胶原面积, 改善心功能。当归可能通过清除体内自由基、增强机体的抗氧化能力、抑制巨噬细胞在非梗死区的浸润和聚积, 阻断促左室肥厚和反应性纤维化发生等环节, 防治和逆转左室重构[13]。当归能显著降低心梗大鼠各时间点非梗死区巨噬细胞阳性表达率、升高血浆NO浓度, 并减轻心肌纤维化程度和改善心功能[14]。上调凋亡抑制基因Bcl-2和下调凋亡加速基因Bax的表达, 抑制梗死灶边缘区的心肌细胞凋亡, 减少梗死灶边缘区心肌细胞的坏死[15]。
2 复方药
2.1 益气活血药
杜立建等[16]研究益气活血化瘀汤 (黄芪、丹参、川芎、葛根、红花等) 对大鼠急性心肌梗死后心室重构的影响。建立大鼠AMI模型, 治疗4周后进行血流动力学、血浆SOD、血浆AngⅡ和血浆Ⅲ型前胶原氨基端肽 (PⅢNP) 含量检测和心肌病理分析。益气活血化瘀中药可降低左室收缩压、左室舒张压末、左右心室相对质量、AngⅡ、血浆Ⅲ型前胶原氨基端肽 (PⅢNP) 水平, 升高左室内压最大收缩率、舒张率和SOD水平。礼海[17]通过建立心梗后心力衰竭大鼠模型, 观察益气活血复方 (黄芪、红花、丹参、益母草、三七粉、葶苈子等) 对慢性心衰大鼠心肌基质金属蛋白酶-1 (MMP-1) 和基质金属蛋白酶特异性抑制物-1 (TIMP-1) 的影响。益气活血复方可降低心梗后心衰大鼠心肌MMP-1表达, 升高TIMP-1表达而抑制心室重构。
2.2 益气温阳活血药
孙慧茹等[18]观察益气温阳活血方 (人参、黄芪、制附子、毛冬青、益母草) 对AMI模型大鼠左心室重构的影响, 治疗8周后, 中药组心脏质量指数、左心室壁面积、左心室腔面积和膨胀指数均较模型组下降。郑锵等[19]应用补阳还五汤改善心肌梗死后心室重构大鼠左心室功能, 治疗90d后, 超声显示左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、收缩末期左心室后壁厚度、左室射血分数、左心室短轴缩短率与模型组比较, 差异均有统计学意义 (P<0.01) 。有研究表明[20,21], 益气温阳活血方 (人参、黄芪、丹参、益母草、白术、茯苓、桂枝等) 能减少心肌中炎症因子TNF-α、白介素-18 (IL-18) 的含量和抑制心肌信号转导通路中核因子-κB (NF-κB) 及蛋白质的表达, 并通过减少心肌细胞中钙离子的含量, 抑制钙调磷酸神经酶 (CaN) 信号通路的活化, 阻断AngⅡ受体等基因的表达, 改善心肌供血、供氧, 减少心肌细胞肥大和胶原产生, 逆转心腔扩大、心室肥厚, 最终改善左室重构和心脏功能。
2.3 益气养阴活血解毒药
王伟[22]观察益气养阴活血解毒中药 (西洋参、熟地、白芍、麦冬、丹参、三七、川芎、茯苓皮、竹沥、黄连、炙甘草) 对大鼠AMI后梗死心肌与心室重构的影响, 中药组大鼠心脏质量、心脏质量指数、左心室质量、左心室质量指数、心肌梗死面积、血清胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ含量均显著减小 (P<0.05) , 益气养阴活血解毒中药可缩小AMI后心肌重构大鼠心肌梗死面积, 抑制胶原蛋白合成、分泌和心肌肥厚、心肌纤维化。徐伟等[23]研究益气养阴活血与解毒活血中药对心肌梗死后大鼠早期心室重构的影响及作用机制, 结果显示解毒活血组能明显降低血清IL-6, 益气养阴活血组和解毒活血组均能使心肌组织PPAR-γ和NF-κBp65mRNA表达明显降低。益气养阴活血与解毒活血中药组分通过不同途径减轻大鼠AMI后组织炎症基因的表达, 抑制大鼠AMI后的心室重构。
3 中成药
3.1 芪参益气滴丸
据实验研究报道[24,25], 芪参益气滴丸组可降低左室重量指数、室间隔厚度、左室舒张末压和梗死面积, 光镜和电镜观察显示芪参益气滴丸组可减轻心肌损害, 并可通过降低血清AngⅡ、BNP、TNF-α和内皮素 (ET-1) 水平, 降低心肌细胞凋亡指数、Bax蛋白阳性表达, 升高心肌Bcl-2蛋白阳性表达, 改善心梗模型大鼠心室重构。
3.2 芪苈强心胶囊
李娅等[26]研究发现, 经芪苈强心胶囊治疗后左室功能有明显改善, 基质金属蛋白酶2、9活性降低, α肌球蛋白重链/β肌球蛋白重链mRNA的比值升高。林锐波[27]观察芪苈强心胶囊对心梗后心力衰竭大鼠心功能及凋亡蛋白Caspase-3表达的影响, 芪苈强心胶囊治疗组与模型组相比, 均能有效降低心梗后心衰大鼠体重、心脏质量指数、左室质量指数, 并可降低左室舒张末压, 增加左室收缩末压、左室最大压力上升及下降速度, 降低Caspase-3蛋白表达。
3.3 通心络胶囊
研究发现[28,29,30], 通心络胶囊组可降低心梗大鼠胶原含量、心肌AngⅡ水平, 降低血浆降钙素基因相关肽、ET、ANP的含量, 并可降低血清Ⅰ型胶原羧基末端肽 (PICP) 、血清Ⅲ型胶原氨基N末端肽 (PⅢNP) 含量, 提高心肌细胞钙调控蛋白mRNAd的转录和蛋白质的表达。电镜观察显示通心络胶囊组可减轻心肌损害, 可在一定程度上抑制心梗后大鼠的心室重构。
4 中药注射剂
实验研究表明[31,32], 心梗模型大鼠经参麦注射液治疗1周、2周后均能明显升高左室内压最大上升速率和下降速率、左室收缩压, 并能明显降低、左室舒张末压, 降低心梗后2周心脏湿重、心室重量指数和左室截面直径, 提高心肌细胞活力、降低AngⅡ诱导的心肌细胞凋亡率, 同时, 参脉注射液组心肌肌丝排列规则、整齐, 保留心肌组织增多, 间质水肿减轻, 梗死区面积减小, 线粒体肿胀、峭断裂等损伤液得到明显改善。有报道[33,34], 心梗后兔经黄芪治疗后左室重量和全心重量均下降, 心肌AngⅡ含量明显下降, 梗死区羟脯氨酸 (HP) 含量略有下降, 并下调凋亡基因Caspase-3表达, 改善大鼠心肌梗死后左室重构。杨阳叶等[35]观察参麦注射液与川芎嗪注射液配伍可抑制AMI后早期左室重构的发生, 并利于心功能改善。推测其作用机制可能与益气活血中药能改善心脏血流动力学、干预心脏局部内分泌、抑制心肌细胞凋亡、降低外周血肿瘤坏死因子水平、改善心肌线粒体三羧酸循环和氧化磷酸化过程, 解决心衰心肌的能量供应等作用有关。
5 结语
心室重构是AMI后心力衰竭的主要病理机制, 心肌梗死属于中医“胸痹心痛、真心痛”的范畴。中医认为, AMI的病机属本虚标实, 本虚以气虚 (阳虚) 、阴虚为主, 标实以血瘀、痰浊阻滞多见。如张伯臾[36]认为:真心痛由心痹发展而来, 为本虚标实证, 所不同者, 正气更虚, 邪气更实, 而邪气是指痰、瘀、气滞。蒲辅周、赵锡武认为心梗虚多实少, 因虚致实为其病机。邝安堃等[37]也强调本虚为心梗的根本, 明确AMI的病机是因虚致实。中国中医研究院等通过430例心梗患者的观察, 认为心梗以气虚或阴虚为本, 血瘀为标, 本虚标实贯穿于病程的始终, 而以气虚血瘀占主导地位[38]。因此, 在AMI所致的心室重构中, 其基本病机为本虚标实, 以气虚血瘀为主。
中医药对心室重构的研究多以益气活血类药物做为干预手段。宋启刚等[39]利用Meta分析方法评价益气活血中药对心肌梗死后心室重构的疗效。益气活血中药是通过多靶点干预或逆转心肌梗死后心室重构的发生和发展, 今后应在中医理论指导下积极探索和寻找防治心梗后心室重构的有效方药, 对预防心梗后心力衰竭有重要意义。
心肌重构 篇7
关键词：缺血预适应,心肌梗死,左室重构
多数研究认为反复短暂的心肌缺血/再灌注产生缺血预适应 (IP) , 作为一种内源性自我保护机制对心肌在后续更长时间缺血中有保护作用[1], 该研究2010年1月—2013年5月期间采用超声心动图观察老年急性心肌梗死患者的左室重构发生情况, 旨在探讨IP对老年AMI患者左室重构的影响, 现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择于该院住院资料齐全的年龄≥60岁首次STEMI患者60例, 排除合并瓣膜病、先心病者, 均未经药物溶栓及冠脉介入再灌注治疗, 诊断标准符合2007ESC/ACC/AHA/WHF心肌梗死定义。男43例, 女17例, 年龄60~74岁, IP组年龄 (66.1±3.5) 岁, NIP组年龄 (65.4±3.9) 岁;按心肌梗死发病前72 h内有无心绞痛分为缺血预适应 (IP) 组, 及非缺血预适应 (NIP) 组, IP组31例, NIP组29例。两组性别、年龄、合并症、Killip分级、梗死部位等方面具有可比性, 见表1。
1.2 观察指标及测量方法
分别于发病后1周及1个月使用飞利浦彩色多普勒仪行超声心动图检查, 探头频2.5 MHz。行二维及M型超声检查, 同步记录心电图。尽量于心尖四腔心切面获取左室腔最大面积图像, 应用改良Simpson法连续测算3个心动周期左室收缩末期容积 (LVESV) 、左室舒张末期容积 (LVEDV) 及左室射血分值 (LVEF) , 取均值。取左室长轴及胸骨旁各左室短轴切面, 以RWMI计分观察室壁运动状态:1分:运动正常、2分:运动减弱、3分:运动消失、4分:矛盾运动、5分:室壁瘤。
1.3 统计方法
应用SAS9.0软件进行分析, 计量资料以 (±s) 表示, 组间比较用t检验, 计数资料对比采用χ2分析。
2 结果
心梗后1周及1个月时IP组患者左心室容积测值、室壁运动积分较NIP组低, 左心室功能指标EF值高于NIP组, 组间比较差异有统计学意义 (P<0.05) ;IP组于发病后1周~1个月各项指标的差异无统计学意义 (P>0.05) , 而NIP组LVEDV、LVESD、RW-MI升高及EF值减低均更显著, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 见表2。
3 讨论
超声心动图检查仍是近期评价心室重构的主要手段。该研究采用LVEDDV、LEVDSV、LVEF、RWMI为评测指标, 观察老年人AMI后1周~1个月左室重构的形成。MI后心室重构[2]指心肌因局部缺血坏死丧失收缩功能, 心室收缩运动不协调, 导致梗死区室壁膨展、变薄, 心室几何构造变化, 同时梗死边缘或非梗死区心肌纤维被牵拉伸长, 引起整体心腔进行性扩张。其动态过程存在于整个MI病程, 是影响心室功能及近、远期预后的主要因素。Korup等[3]观察急性心梗病例连续心脏超声检查的某些参数变化特征, 发现左室扩大于心梗发病后3 h内即开始。Mckay等[4]发现梗死面积是影响心梗后左室重构形成的重要因素, 范围大则坏死的心肌细胞数目多, 室壁更易变薄、膨出;梗死膨展于梗死范围>10%时才发生[5];梗死部位:重构于前壁AMI更易发生;左室负荷状态:负荷升高增加室壁应力, 高血压使左室壁收缩期应力加大, 加重重构;再灌注治疗可缩小梗死面积, 限制左室重构。
注:均>0.05。
该研究所选病例两组间梗死部位、血压无明显差异, 均未进行血运重建, 故NIP组左室重构较显著其机制可能与IP对心肌的保护作用有关。Murry[6]由动物实验提出多次短暂缺血使心肌在之后较长时间内对缺血的耐受性增强, 称为缺血预适应现象;可增加心肌对缺血、缺氧的耐受性, 降低其在后续的持续缺血中所受进行性损害, 延缓心肌细胞死亡, 缩小梗死范围, 减轻心肌超微结构损伤。有学者表明IP能提高射血分数[7]。研究认为IP的作用与心肌能量代谢及腺苷受体的调节有关[8]。
观察结果表明IP组左心室舒张及收缩末期容积、室壁运动积分明显低于NIP组, 而EF值较高, 差异显著;NIP组1周~1个月左室容积、室壁运动积分增加, EF值显著下降, 而IP组变化不明显;说明IP组左室重构较NIP组轻, IP可限制左室重构的发生。
参考文献
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