药物进展（精选12篇）
药物进展 篇1
痛风是指嘌呤代谢紊乱和 (或) 肾脏排泄尿酸减少, 引起尿酸盐在组织沉积的疾病。其自然病程分为四期:无症状高尿酸血症期、急性痛风性关节炎期、间歇期痛风、慢性痛风石性痛风, 长期痛风可导致肾损害[1,2]。美国约有300万人罹患痛风[3]。近年来, 全球痛风发病率明显增加, 尤其在发达地区, 我国东部地区痛风发病率明显高于农村地区[4]。
高尿酸血症是导致痛风发作的根本原因。体内尿酸20%来源于外源性富含嘌呤或核蛋白的食物的摄入, 是痛风诱发和加重的原因, 但不是主要原因;尿酸80%来源于内源性嘌呤的生物合成。尿酸排泄中, 约2/3是以游离尿酸钠盐形式由肾脏经尿液排泄, 1/3由肠道排出, 或在肠道内被细菌分解, 当肾功能不全时, 这部分尿酸的排泄方式在治疗上就很有意义。当机体产生尿酸增加 (占10%) , 或肾源性排泄尿酸不良 (占90%) , 则可发生高尿酸血症。痛风的治疗可根据不同病期选用不同的治疗方法。
1 无症状性高尿酸血症期
高尿酸血症期是指血尿酸高于正常值, 但无关节炎、痛风石等症状, 约有5%~12%的高尿酸血症患者最终表现为痛风发作[5]。为避免血尿酸过高, 应避免高嘌呤饮食, 避免高热量饮食, 避免酗酒, 避免创伤, 避免过度劳累, 避免精神紧张, 避免受湿冷等诱因, 并建议多饮水, 建议每日饮水>3 000 m L, 使每日尿量在2 000 m L左右, 有利于尿酸的排泄。不适宜在饭前短时间内和饭后立即大量饮水, 饮水最佳时间是清晨、两餐之间、晚间 (晚餐后45 min至睡前这一段时间) [6]。其可碱化尿液, 适用于任何时期, 尿酸碱度为5, 6, 7, 8者其尿酸溶解度分别为:15%, 22%, 158%~200%和1 520%, 服用碳酸氢钠片, 使尿p H值在6.2~6.8之间, 不要超过7.0, 否则易引起草酸钙或其他结石生成。当使用排尿酸药物时, 为防止尿路结石, 应碱化尿液。
2 急性发作期
急性期治疗的目的是迅速控制急性关节炎症状, 暂缓使用降尿酸药物。急性期应卧床休息, 抬高患肢及局部冷敷, 据报道:局部冷敷有利于减少滑膜渗液量及缓解炎症关节疼痛[7], 一般建议卧床休息至关节疼痛缓解72 h后方可恢复活动。急性期治疗的药物主要有秋水仙碱、糖皮质激素、非甾体类抗炎药及其他镇痛药。
2.1 秋水仙碱
作用机制为通过秋水仙碱和微管蛋白结合, 阻止微管蛋白构成微管, 从而阻止中性粒细胞的趋化运动。尽早给药, 急性发作的12 h~36 h内给药更有效, 传统给药方法为:首剂0.5~1.0 mg, 其后每小时0.5 mg, 直到下述三个标准达到其一: (1) 疼痛和炎症明显改善; (2) 胃肠道反应; (3) 正常肾功能和肝功能时秋水仙碱每日总量已达到6 mg。因其副作用大:治疗剂量与中毒剂量接近[8], 易中毒, 胃肠道反应大 (80%) , 肝肾损害, 骨髓抑制, 故小剂量方案更合理。欧洲风湿病防治联合会 (EULAR) 推荐:最初24 h的服用最大剂量为3×0.5 mg, 疗效与大剂量相当, 不良反应少。由于秋水仙碱具有光毒性、肝肾损害、骨髓抑制及中枢神经系统损害等不良反应, 所以在美国现在已经很少将秋水仙碱作为控制急性痛风的首选药, 而更多地使用非甾体类抗炎药 (NSAIDs) [9,10]。
2.2 非甾体类抗炎药 (NSAIDs)
非甾体类抗炎药是指不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物, 主要是通过抑制环氧化酶的活性, 阻断前列腺素的产生, 改善关节、滑膜的充血、渗出, 控制炎症反应, 达到控制关节疼痛的目的。非选择性NSAIDs, 可同时抑制环氧化酶COX-1和COX-2, COX-2作为诱导酶, 主要存在于炎症部位, 目前认为NSAIDs的抗炎作用主要是通过抑制COX-2实现的, 而NSAIDs的胃肠道不良反应与其抑制COX-1有关。现在临床上常用的非选择性NSAIDs药物有:吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬等。
新型的具有高度选择性抑制COX-2非甾体类抗炎药如塞来昔布、依托考昔、韦得考昔等, 治疗关节炎及痛风的疗效与非选择性NSAIDs一致, 且患者对这类药物耐受良好[11,12,13]。塞来昔布、美洛昔康均为选择性抑制COX-2非甾体类抗炎药, 塞来昔布镇痛作用与传统的NSAIDs相似, 但胃肠道的副作用发生率明显减低, 已广泛应用于急性和慢性疼痛的治疗[14]。美洛昔康半衰期 (T1/2) 长, 治疗剂量较小, 疗效确切, 胃肠道不良反应少, 患者耐受性好, 是一种新型高效安全的抗炎药物[15]。
有研究表明, 依托考昔治疗急性痛风疗效与口服吲哚美辛相当[16]。
临床治疗痛风还可以使用外用镇痛药, 如扶他林软膏。扶他林软膏的有效成分是双氯芬酸二乙胺盐, 其抑制前列腺素合成, 降低血管通透性, 以达抗炎镇痛作用, 并能通过降低血管通透性消除肿胀[17]。
2.3 糖皮质激素
糖皮质激素可用于急性痛风发作、不能耐受秋水仙碱及非甾体类抗炎药或病情较重者[18], 治疗起效快, 短期使用副作用少, 但停药后病情易反跳, 所以使用糖皮质激素的同时, 可应用维持量秋水仙碱1周。陶锡东[19]研究显示小剂量地塞米松缓解痛风的疼痛效果比秋水仙碱好, 而不良反应较少。
2.4 氨基葡萄糖[20]
氨基葡萄糖不但具有促进蛋白多糖及透明质酸的合成, 修复损伤关节软骨的作用, 还可提高免疫力, 清除关节间的有害因子, 控制炎症, 减轻痛风引起的关节肿胀疼痛、僵硬等症状。
2.5 黑皮质激素3型受体 (MC3-R) 激动剂
人工合成的长效化合物 (MTII) 和天然的黑皮质素, 可通过激活腹腔巨噬细胞MC3-R来抑制炎症反应[21]。
2.6 生物制剂
尿酸钠结晶可致痛风, IL-1β在尿酸钠相关炎症反应中起着重要作用, 因此抗IL-1β治疗可能有助于痛风炎症治疗[22]。
3 间歇期及慢性关节炎
此期治疗的目的是维持血清尿酸水平在正常范围和预防急性痛风发作。维持血清尿酸在正常范围, 需使用抑制尿酸生成、尿酸酶类、促进尿酸排泄药等药物, 当肾功能正常或仅有轻度损害、无尿路结石、无痛风石时, 可选用排尿酸药物, 如苯溴马隆等;当肾功能中度以上损害者, 可选用抑制尿酸生成的药物, 如别嘌醇, 但用量宜小;当血尿酸明显升高、痛风石大量沉积时, 可联合使用以上两类药物。预防急性痛风发作, 需预防性应用秋水仙碱。
3.1排尿酸药物的作用机制:抑制近端肾小管对尿酸的重吸收, 促进尿酸排泄, 现常用的药物有:丙磺舒、苯溴马隆等。丙磺舒对肾功能要求高, 且有溶血性贫血和严重的肝肾损害等不良反应, 现较少使用。苯溴马隆具有较好的排尿酸作用及一定降脂作用, 治疗原发病的同时还可以减少血管并发症, 但长期服用有出现胃肠道反应、肝肾功能损害、皮疹等不良反应的可能, 应定期复查肝肾功能。
3.2促进肠道尿酸排泄药物:1/3尿酸由肠道排出, 或在肠道内被细菌分解, 故可使用促肠道尿酸排泄药物, 如蒙脱石、药用炭等, 以促进尿酸排泄。蒙脱石:李军涛等[23]试验证实了蒙脱石是一种有效吸附肠腔中尿酸的药物。但蒙脱石也有一些不良反应, 如久服可引起便秘, 吸附的特异性较差, 可能会对营养物质也有吸附作用。但相对而言, 其缺点可能会比药用炭少。
3.3抑制尿酸生成药物:目前临床应用广泛的是别嘌醇, 该药及其代谢产物能抑制黄嘌呤氧化醇, 使尿酸生成减少, 但服用该药有发生表皮剥脱性皮炎、白细胞减少等不良反应。奥西嘌呤:为别嘌醇的活性代谢产物, 在体内奥西嘌呤对黄嘌呤氧化酶有较强的抑制作用, 可明显减少尿酸的生成, 其适用于别嘌醇治疗无效的患者。非布索坦是非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂, 该药2008年首次在欧盟注册, 2009年3月首次在美国上市, 临床用于治疗高尿酸血症。非布索坦对黄嘌呤氧化酶的抑制更具有特异性, 故疗效优于别嘌醇, APEX研究[24]显示:口服非布索坦组较口服别嘌醇组血尿酸下降明显。
3.4尿酸酶药物:人体内缺乏尿酸酶, 尿酸酶即尿酸氧化酶, 其能将尿酸迅速氧化成为具水溶性且较易被肾脏排泄的尿囊素。有效补充体内尿酸氧化酶, 能有效缓解高尿酸血症[25], 普瑞凯希[26]可迅速且显著地降低血尿酸水平, 消除痛风石, 对治疗失败的痛风患者有效[27]。
拉布立酶是一种来自黄曲霉菌属的重组尿酸酶, 其直接将体内尿酸分解为尿囊素排出体外, 能迅速降低血尿酸水平, Trif-ilio SM[28]等的临床试验表明:尿酸酶类药物拉布立酶能明显降低血尿酸, 有效治疗高尿酸血症。欧美将拉布立酶用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症。
3.5新确认的具降血尿酸作用药物二氢吡啶类钙通道拮抗药氨氯地平、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦除具有降压作用外, 还具有一定的降尿酸作用, 可降低因使用噻嗪类利尿药引起的血尿酸升高[29]。氯沙坦母体结构可抑制近曲小管对尿酸的重吸收, 增高排泄率 (高达30%) , 有剂量依赖性, 但不增加尿路结晶 (可以增加尿p H值, 碱化尿液) , 轻中度肾功能损害可不调量。降脂药阿托伐他汀有微弱的降尿酸作用, 菲诺贝特则可快速降尿酸[30]。Bastow等[31]发现非诺贝特降低血尿酸作用是由肾介导的, 可能与其结构有关, 且降尿酸的作用与降脂作用无关。还有报道, 非诺贝特的衍生物可通过肾旁路途径增加尿酸碎片及嘌呤的清除[32]。
4 前景和展望
近年来, 随着新药的开发, 痛风的治疗获得很大的进展。但由于药物治疗的不及时、不合理、依从性低及酗酒等不良生活的存在, 使治疗痛风的效果不佳, 易产生急性痛风的慢性化及耐受性痛风。因此在规范应用药物治疗痛风的同时, 提高群众对痛风的认知, 做好痛风的防治工作, 早期预防治疗与痛风相关的疾病, 如肥胖症、高血压、高脂血症、糖尿病、尿路感染、肾功能衰减等, 治疗效果会更佳。
药物进展 篇2
杨 阳，刘宝瑞，钱晓萍
（南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008）
摘要：随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平，新的治疗理念，治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上，恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。关键词：恶性肿瘤，分子靶向，抗肿瘤药物
Advances in the research on Specific Molecular Targeting
Anti-cancer Drugs
Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University，Nanjing 210008, P.R.China)
Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs
分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础，大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床，相对于传统的手术、放疗及化疗，具有更诱人的临床应用前景，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。
1.单克隆抗体
单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单
一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。
基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗单独应用治疗肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。
目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：（1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；（2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1]；②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2]；③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。
1.1.Herceptin 人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明，HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性，并对化疗及内分泌治疗耐药，是独立的预后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体，可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]：（1）下调细胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。
单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法，其作为一线药物的有效率为26%，其中HER-2（3+）患者有效率为35%[4]；作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似，主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重，常见心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时。
1.2.Mabthera Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤（NHL）中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：（1）抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；（2）诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；（3）抗体介导的肿瘤细胞凋亡；（4）使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。
Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，单药有效率为48% [8]；间隔6个月重复给药有效率可上升至73% [9]；对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫细胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B细胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分别38%、28%及14% [10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发，可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关，常发生在首次输注开始后30min至2h，暂停或减慢输注可缓解。
1.3.Panorex Panorex（edrecolomab）为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为：（1）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（2）补体依赖性溶细胞作用（CDC）；（3）诱导凋亡作用；（4）诱导对第一抗体（ab1）的免疫反应，即诱导了特异型网络反应（idiotypic network response）。
临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%；总生存期及无病生存期均明显延长；复发率及远处转移明显减少[13]。
2.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂
表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞生长与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功，前者如C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。
2.1.Iressa Iressa（gefitinib，ZD1839）是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，可抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。
在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性，尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验（INTACT）迅速进行，但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中，铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%，生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月，均无明显差异，副作用亦无增加[17]，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止，最常见为皮疹[18]。
2.2.Tarceva Tarceva（erlotinib，OSI-774）是另一种可口服的EGFR-TKI，在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用[19]，其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻，均轻微且可逆。
2.3.IMC-C225 Cetuximab（IMC-C225）是一种抗EGFR的单克隆抗体，其抗肿瘤的机制为：（1）调节细胞周期，导致细胞停留在G1期；（2）通过下调血管内皮生成因子（VEGF）等相关因子抑制血管生成及转移；（3）通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表达从而促进细胞凋亡；（4）增强化疗作用；（5）增强放疗作用。
Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌，无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率，延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗，总有效率分别达到了26%及20%[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性，这是通过增加G1期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有麻木、发热、恶心、皮疹，过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。
3.bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂
慢性骨髓样白血病（CML）大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体（Ph+），即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，编码p210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。
Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体（PDGFR）的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；其中c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者体内表达。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化；与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。
Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，及不能手术的GIST，其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率（CHR）分别为88%，63%及62%[20]，对进展期GIST总有效率53.7%[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：（1）bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围；（2）bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合；（3）体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。
多数患者可出现不良反应，表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛，但均为轻至中度，高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。
4.血管内皮生长因子抑制剂
人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径，抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体，前者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。
Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%[22]；联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%[23]。
5.法尼基转移酶抑制剂
大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧，接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号，在细胞内信号传导中发挥重要作用，其作用类似于开关，切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型，活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTI）干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。
Zarnestra（R115777）是一种可口服的FTI，能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语，其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。
6.蛋白酶小体抑制剂
蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中，在细胞内蛋白降解途径中起主要作用，其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂（proteasome inhibitor）能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。研究表明，蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多，除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外，正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物，抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定，而加强其效果。
蛋白酶小体抑制剂Velcade（bortezomib，PS-341）已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤，有效率为35%，患者接受输血次数可明显减少，肾功能不全患者病情得到稳定和改善，毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。
7.环氧化酶-2抑制剂
有研究表明，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎作用，COX是炎症过程中一个重要的诱导酶，能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都呈稳定的表达；COX-2定位核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时迅速从头合成，参与炎症过程及肿瘤的发生发展，除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达，其对肿瘤发生发展作用机制可能包括：（1）通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化；（2）抑制细胞凋亡；（3）使肿瘤细胞侵袭能力增强；（4）促进肿瘤血管生成；（5）诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs，特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用，而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。
目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib（SC-58635）是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗，次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。
8.基质金属蛋白酶抑制剂
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质（ECM）的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中，特异性MMP被用来促使细胞外基质解构，从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。
Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，对晚期胰腺癌，可延长患者生存期，疗效与健择相当[28]，常见副作用为骨骼肌肉疼痛，呈剂量依赖性，停药后消失；prinomastat（AG3340）是一种对MMP-2、3、9、14有选择性作用的MMP抑制剂，从而降低了副作用，目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验；其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。
9.小结
由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解，越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物，除了上文提及的药物外，还有一些药物也在研究中，包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。
对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识，以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分类基础上，我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型，分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。此外，由于作用机制不同，靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果，相关的研究也将是今后研究的重点。
参考文献：
抗肿瘤药物的靶向制剂进展 篇3
关键词 抗肿瘤药物 靶向制剂 进展
脂质体(LIPOSOME)
传统脂质体：①Dauno Xome：系柔红霉素脂质体制剂，由二硬脂酰(DSPC)与胆固酸组成靶向药物传递系统(SUVS)，临床研究证明，脂质体与游离柔红霉素相比，疗效明显增加且毒性降低。②Caelyx：系盐酸多柔比星的立体稳定型脂质体，表面含亲水性的甲氧基聚乙二醇(MPEG)，包封层可延长脂质体在血液中停留时间，在人体中的半衰期为55小时，而游离药物可在几分钟内分布至各组织，并在24小时内从体循环中完全清除。脂质体骨架和内在的缓冲体系使多柔比星完全被包封而使药物不能游离，不良反应低。③Onco Tcs即长春新碱脂质体：以载体系统(TCS)传递，将药物传递至病灶，并以高浓度进入疾病细胞，其作用时间较长，能使对原先化疗无效的晚期非霍奇金淋巴瘤(NH)病人的肿瘤明显缩小，Ⅱ期临床研究结果表明，使用本品治疗评估的NH病人总有效率为45%。
他莫昔芬传递体：是指具有高度变形能力，并能以皮肤水化压力动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。将他莫昔芬制成传递体后，药物主要蓄积于皮肤，对皮肤的穿透率大于普通脂质体，取得了令人满意的结果。
基因药物脂质体：基因脂质体制剂能够将治疗基因导向作用部位，保护DNA或RNA免于灭活或降解，在体内有较高的转染率，与细胞融合后，即被降解，不良反应小。将DNA-脂质体复合物引入皮下肿瘤中，转移的基因表达并定位在注射部位，未见明显的毒性或抗DNA抗体。
自1978年Zamecnik 等首次证明，特异互补的寡核苷酸在体外能有效抑制Rous肉瘤病毒(RSL)的增殖以来，反义寡核苷酸引起人们的广泛兴趣。随着快速基因克隆及自动DNA合成技术的出现，反义核苷酸的研究有了迅猛发展：作用于PKC-α基因的反义化合物ISIS-3521正处于Ⅱ期临床试验阶段，其作用靶点是c-raf激酶，可用于治疗前列腺癌、卵巢癌等。用于治疗晚期黑色素瘤的靶向c-raf基因和靶向bcl-α基因正处于临床研究阶段。但反义核苷酸易受酶的攻击而降解，因此对核酸酶不稳定；另外其摄取率及转运特异性亟待解决，因此抗体导向的反义寡核苷酸的靶向转运成为另一研究方向[1]。
毫微粒和毫微囊
长循环毫微粒：长循环毫微粒即静脉注射给药后，能够躲避网状内皮系统(MPS)的摄取，而在血液循环系统中长时间滞留的毫微粒。作为抗肿瘤制剂，它的最大特点就是具有克服多向性药物耐受性的能力。而且Grislain 等通过实验证明了，聚氰丙烯异丁脂毫微粒具有对肺肿瘤组织的通过性，并认为经过修饰，可降低由于普通毫微粒(NP)在MPS系统的蓄积而造成的抗肿瘤药物对NPS的毒性，但这种应用尚存疑问。宋存先等证明载药的NP制剂能作为血管内靶向定位[2]。
固体脂质纳米粒(SLN)：固体脂质纳米粒是将固态的天然或合成的类脂药物包封于类脂核中制成的，具有控制药物释放，避免药物降解或泄露，以及良好的靶向性等特点。喜树碱(CA)的SLN口服给药后，与CA溶液剂相比，在观察的各器官中，CA的AUC和MTR均有显著提高，其中脑中AUC提高尤其明显，说明SLN作为缓释靶向制剂具有广阔的应用前景。
其他抗肿瘤药物NP制剂：阿霉素A的聚氰基丙烯酸异丁酯NP的体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿霉素A。另外，吸附于聚氰基烯酸烷基酯纳米粒子上的寡核苷酸，已被证实提高了其对核酸酶的稳定性，并形成了更理想的细胞定位。体内和体外实验均证明，把亲脂性免疫调节剂制成NP，其抗转移瘤比游离态制剂更有效，中药提取物紫杉醇毫微球作为热点之一正在研究阶段。
磁性药物制剂
磁性药物制剂是近年来国内外大力研究的一种新的靶向制剂，其中抗肿瘤药物微球研究得最多。这种磁性微球在体外磁场的作用下，在肿瘤部位滞留，定向释放药物，可以减少用药剂量，提高靶区药物浓度，减少血液循环中药物分布，对肝、脾、肾等器官损害较小。
王氏[3]等用含平阳霉素、甲氨喋呤、阿霉素、丝裂霉素的磁性微球，对58例不同类型的食管癌、口腔癌、直肠癌、舌癌的患者进行了治疗，结果完全缓解22.4%，部分缓解67.2%，总有效率为89.7%。
现已制备的抗肿瘤磁性微球还有：丝裂霉素C、两性霉素B、氟尿嘧啶、肝素、博来霉素等。阿霉素磁性微球是目前研究得最多的抗肿瘤制剂，动物实验证明，该制剂有非常好的靶向性及对肿瘤细胞的杀伤性，但同时也使实验动物体重降低，出现肝、肾组织坏死等症状。虽然磁性微球的剂型仅限于水溶性制剂且存在许多如肝、肾组织毒性等问题尚待解决，但其在离表皮较近的如乳腺癌、膀胱癌、食道癌、皮肤癌等的治疗方面已显出优越性。
微 球
微球作为抗肿瘤药物靶向载体的研究非常引人注目，其中用于肝动脉栓塞的研究较为成熟，已进入临床治疗阶段。白蛋白最主要的应用是将其作为抗肿瘤药物载体，使其疗效提高，不良反应减小。它是以白蛋白为载体，包封或吸附药物，以过固化分离而形成的实心球体，与脂质体和乳剂相比，具有在体内贮存时稳定性好的优点。用白蛋白包封研究的抗癌药已有阿霉素、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤、博来霉素、甲氨蝶呤、长春花碱酰胺硫酸盐等。
抗体靶向酶-前药制剂
该类制剂系指将特异性抗体-酶交联物注入体内，使其与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，然后再注入毒性较低的前药，此时结合在肿瘤细胞上的酶特异性地将前药转化成活性药物，作用于肿瘤细胞。该制剂选择性高、局部药物浓度大，毒性相对较低。利用基因工程技术制备的人源化抗体，保存了靶向性的同时又较传统方法制备的鼠源性单抗引起的人抗鼠抗体反应轻，疗效好。常用的活性前药有苯甲酸氮芥、苯酚氮芥、甲氨蝶呤、阿霉素、美德伦、沙海葵素、苯胺氮芥、长春花碱、紫杉醇、柔红霉素、5-FU、表柔比星、足叶乙苷丝裂霉素C、丝裂霉素、氰化物、羟基衍生物等。虽然抗体靶向酶-前药制剂疗效较好，但也存在免疫学和药理学方面的一些缺陷，目前正处于临床前或临床研究阶段。
抗体制剂
首个上市治疗肿瘤的单克隆抗体是1997年经FDA批准的Rituximab(商品名Rituxan)，它是一种靶向B细胞CD20的小鼠人嵌合抗体，用于治疗复发或难治性低度或滤泡型非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；另外，Bexxar 和Zexxar也是治疗该瘤的单抗。首个新抗体靶向化疗药Mylotarg 是一种靶向细胞表面蛋白CD33抗体，用于治疗首次复发的急性髓细胞性白血病(AML)。1999年批准上市的Ontak用于治疗肢体软组织瘤。
治疗癌症疫苗
肿瘤相关抗原能激发特异性的肿瘤应答，并作为癌症疫苗的靶点。全球第一个黑色素治疗疫苗已在加拿大批准上市，M-Vax也成为2000年首个进入澳大利亚市场的黑素瘤疫苗，使用乳腺癌和结肠癌胚抗原(CEA)的疫苗正在研究中。生长因子受体ErbB-2/neu也拟用于乳腺癌和卵巢癌，用于治疗前列腺癌的研究性疫苗PROSTVAC VF进入了Ⅱ期临床，SnET2(GM2神经节苷酯)疫苗已进入Ⅲ期临床试验，对直肠癌、胃癌、及小细胞癌有效。
参考文献
1 邹宗亮，王升启，王志清.靶向技术在反义寡核苷酸中的应用.国外医学·药学分册，2000，27(5)：260-264.
2 宋存先，杨菁，孙洪范，等.心血管内局部定位药物缓释体系的实验研究.中国心血管杂志，1998，3(2)：70.
痤疮的药物治疗进展 篇4
1 病因
痤疮的发病主要与雄激素、皮脂分泌增加、痤疮丙酸杆菌感染和毛囊皮脂腺开口处过度角化等四大原因相关,部分病例的发生还与免疫、遗传和内分泌障碍,甚至心理因素等有关。
2 发病机制
目前对于痤疮发病机制的了解还在不断深入,除了因皮脂腺分泌过多而堵塞毛囊,从而导致由游离脂肪酸引发的炎症反应外,近来生物分子和临床的研究还发现痤疮治疗的潜在新目标,如Toll样受体、痤疮相关的细胞因子和饮食因素等[2]。
2.1 皮脂腺在痤疮形成中的作用
痤疮的发生与皮脂腺功能旺盛有关,特别是青春期的男孩,而雄激素则可以刺激皮脂腺更多分泌[3]。分泌的皮脂通常是一种混合的脂类,包含蜡、胆固醇、角鲨烯以及游离和酯形式的三酰甘油,通过它们皮肤可以发挥天然屏障的作用。然而异常水平的激素对皮脂腺分泌产生的影响是值得注意的,它将导致皮脂成分改变比如亚油酸含量减少[4]。由于平衡被打破,皮肤受损的天然免疫屏障需要通过增加表皮正常寄生的菌群数量来维持稳定。
2.2 痤疮丙酸杆菌在痤疮形成中的作用
痤疮丙酸杆菌引发面部皮脂腺功能异常,特别是水溶性的脂类三酰甘油分泌增加是造成炎症反应增强的因素之一。痤疮丙酸杆菌还可通过T细胞促进具有合成Toll样受体(TLRs)作用的热休克蛋白,并激活角质细胞和皮脂腺细胞中的CD4+中性粒细胞表达。由于痤疮丙酸杆菌的定植,其可持续产生大量细胞因子和其他炎性化合物,如干扰素(IFN)γ、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等[5]。皮脂腺细胞中的白细胞介素可导致形成微型粉刺,并激活TLRs诱导的淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。而异常角化或毛囊中缺乏亚油酸也可促进痤疮丙酸杆菌的生长,痤疮丙酸杆菌反过来又可刺激炎性细胞因子/趋化因子在皮脂腺细胞中产生并引发慢性炎症性病变[6]。
2.3 活性氧自由基在痤疮形成中的作用
除了因生物体新陈代谢和受紫外线照射外,活性氧自由基(ROS)也可由过度增殖的痤疮丙酸杆菌产生[7]。虽然活ROS在皮肤中执行屏障痤疮丙酸杆菌的作用,但生成过多就会激活中性粒细胞浸润并影响到皮肤状况[8]。ROS包括单态氧、羟自由基、过氧化氢、超氧阴离子自由基、过氧化脂质和一氧化氮(NO)等,在炎症性痤疮以及组织损伤中发挥了重要作用。ROS激发了细胞核因子κB(NF-κB)的形成,同时促进了TNF的形成且进而激活了T淋巴细胞和角质细胞。随后,细胞因子如IL、TNF、IFN-γ、脂多糖(LPS)、转化生长因子(TGF)和前列腺素(PG)等合成并被释放[9]。
总之,皮肤炎症是由CD4+T淋巴细胞介导,经由TLRs调节中性粒细胞浸润产生的ROS引起的,而蛋白酶则导致分泌皮脂的腺体细胞壁破裂。结果导致了皮脂成分的改变,尤其是亚油酸的含量,引起皮肤过度角化和正常脱屑的减少。随后,被释放的炎性细胞因子,如IL、TNF、LPS、TGF、PG、IFN-γ、NF-κB和GM-CSF等共同相互作用,而进一步发展成为痤疮和炎性病变。
3 外用药物
3.1 维A酸类及其衍生物
顺式维A酸、维生素A醋酸酯等可影响皮脂腺细胞的分化和增殖,抑制皮脂腺分泌并维持上皮细胞正常角化。这些维生素A类衍生物能够抑制TLR的表达,并阻止白细胞介素和干扰素的生成,同时有抑制CD4+和CD8+T淋巴细胞以及巨噬细胞浸润的作用[10]。因此,维A酸类药物也可用来治疗痤疮,尤其可消除皮脂腺堵塞,同时减少痤疮丙酸杆菌的菌群数量。但是局部应用常规剂量的维A酸抗炎便可引起不良反应,最常见的副作用是对皮肤的刺激,包括干燥、红斑、刺痛、瘙痒等。目前,合成的第三代维A酸类药物是阿达帕林,同样具有消除皮脂腺堵塞和抗炎作用。它以霜、凝胶和软膏的形式广泛应用,同时较第一代维A酸类安全有效且副作用小。而另一种维A酸类药物他扎罗汀也已面世,药物在与皮肤接触后可迅速转化为其活性形式他扎罗汀酸而发挥作用。但与其他维生素A类衍生物相比,他扎罗汀对非炎性皮损效果更好[11]。事实上对于大多数轻度至中度痤疮治疗以及维持巩固,维A酸类药物应作为一线治疗药物。
3.2 过氧化苯甲酰
过氧化苯甲酰是一种特异性的微生物抑制剂,尤其对于痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌具有高度选择性,且被广泛应用于以凝胶形式为代表的各类药物中。由于此药为过氧化物,外用后可通过产生ROS缓慢释放出新生态氧和苯甲酸,来抑制毛囊皮脂腺内的微生物并杀灭痤疮丙酸杆菌,从而改善炎性和非炎性皮损的状况。但由于此药刺激性大,使用受到了限制。最近研究表明,当过氧化苯甲酰和阿达帕林一同使用时,可产生协同效应而不增加它们的副作用[12]。
3.3 水杨酸
水杨酸是一种温和的角质剥脱剂和抗炎剂,它不但能够抑制PG的合成,并且可以消除各种原因造成的皮脂腺堵塞,特别是乙醇制剂造成的堵塞。最新临床试验表明,水杨酸制剂的疗效较过氧化苯甲酰为佳,同时与维A酸相比作用温和刺激性小[13]。当过氧化苯甲酰结合水杨酸使用时,二者作用机制虽不同但可增强疗效,因此水杨酸除了作为一种洁面产品外,还发现使用水杨酸进行表皮化学剥脱时能显著减少粉刺的发生。
3.4 壬二酸
壬二酸不但能减少皮肤表面、毛囊及皮脂腺内的菌群数量,尤其是对痤疮丙酸杆菌有抑制作用,它还可以促进表皮正常角化和抗炎。此外,壬二酸还具有溶解粉刺和美白皮肤的功效。除了单一应用壬二酸治疗外,尚可与其他治疗痤疮的药物一起使用,尤其是与过氧化苯甲酰一起使用时可增强疗效[14]。此外,壬二酸较其他治疗痤疮的药物安全性高,刺激性小且几乎无光敏性反应,而目前尚无痤疮丙酸杆菌对壬二酸耐药的报道。
3.5 抗生素
红霉素、氯霉素或克林霉素,可用酒精或丙二醇配制成适宜浓度的外用药,但应注意抗生素耐药性的问题,即应慎重使用抗生素[15]。过氧化苯甲酰与克林霉素或红霉素的二联疗法比单一用药更有效,不但能有效抑制痤疮丙酸杆菌生长,还可有效降低抗生素耐药的风险[16]。外用抗生素与外用维A酸类药物一样,可引起皮肤局部红肿、干燥脱皮和瘙痒等症状。
4 内用药物
4.1 维生素
4.1.1 维生素B
维生素B3或烟酸胺,被广泛地应用于痤疮的治疗,其作用机制与维生素A类相似,即在炎症的早期阶段就可抑制痤疮丙酸杆菌诱导角质细胞中的NF-κB产生IL-8。此外,烟酰胺还被认为可以抑制白细胞中的过氧化物酶,恢复受损皮肤的屏障功能,同时加强皮脂地合成而减少经皮肤丢失水分[17]。因此,烟酰胺被视为治疗炎性痤疮的最新维生素。
4.1.2 维生素C
抗坏血酸或维生素C,在痤疮治疗过程中被人们发现具清除自由基并终止炎症反应的特性,但因其结构不稳定从而影响了治疗效果。目前,经过分子结构修改的抗坏血酸磷酸酯钠,实现了化学结构和功能上的稳定,并在与维A酸类联合治疗时可显著缓解痤疮的炎症情况。
4.1.3 异维A酸
异维A酸一般用于治疗严重的结节性、囊肿性、聚合性痤疮。因此,除了抑制痤疮丙酸杆菌的生长外,它还可显著减少皮脂分泌,控制异常角化和形成黑头粉刺。异维A酸虽然能有效地治疗严重的痤疮,但其显著的副作用包括唇炎、脱屑、鼻衄,皮肤感染金黄色葡萄球菌、肌痛、高脂血症以及假性脑瘤等的风险增加,限制了它的应用范围。另外,异维A酸具有致畸作用,育龄期男女服药期间应避孕,停药1年后方可怀孕。目前,对其是否导致炎症性肠病[18]还存在着争议。
4.2 抗生素
与外用抗生素相比,口服抗生素具有起效快和有效性高的特点,但问题是抗生素耐药性的风险也随之显著提高。此外,许多患者在治疗痤疮前就已经产生了耐药,这说明菌株耐药是通过人与人的接触而传播地。为了减少全身用药或联合用药导致抗生素耐药性的产生,患者应在医生指导下服药并尽量减少同抗生素的接触,从而减少抗生素的耐药。
4.2.1 大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素既可局部给药,又可口服用于严重的粉刺和痤疮。大环内酯类抗生素,如红霉素、克林霉素等,具有抗氧化和抗炎的活性。然而,痤疮丙酸杆菌耐药以及造成胃肠道刺激和阴道念珠菌感染的问题十分突出,尤其是发现大环内酯类抗生素可相互作用造成光敏性反应[19]。阿奇霉素虽然经过了化学结构上修改,减轻了胃肠道反应,但它被发现可在母乳中积累。
4.2.2 四环素类抗生素
另一种被广泛用于治疗痤疮的抗生素是四环素。四环素类药物具有抗炎活性,并抑制PG的合成和NO合成酶的表达。而四环素类药物的副作用与大环内酯类相似,最常见的副作用包括头晕、眩晕、耳鸣、牙齿染色(四环素牙)等症状。虽然这些副作用在强力霉素和米诺环素中很少见,但仍需加强对这类抗生素的监督使用[20]。
4.3 其他
除了上述治疗措施外,如diane35(达英-35)、西咪替丁和螺内酯等,具有轻度雄激素拮抗作用的荷尔蒙疗法虽可造成不良反应,但也已在临床上使用于难治性痤疮并取得良好的效果[21]。此外,有学者发现痤疮患者的血清锌水平普遍降低,可通过补充适量锌元素来治疗和改善痤疮的炎症[22]。
药物进展 篇5
1 对蛋白多肽类药物的认识首先对蛋白多肽类药物进行微囊制剂，应了解蛋白多肽类药物的概念及特点。
1.1 蛋白多肽类药物的概念 蛋白多肽类药物为生物大分子药物，其具有影响和调节机体生理、生化及病理过程的功能。其主要采用现代生物技术，利用某些动、植物及微生物生产，或者运用 DNA 重组技术和单克隆抗体技术进行生产。此类药物对维持机体的正常功能有重要作用。多肽是由氨基酸经肽键连接所形成的一类化合物，且大分子蛋白质水解也能生成多肽。
1.2 蛋白多肽类药物分类
1)蛋白多肽类药物;2)氨基酸及其衍生物类药物;3)酶和辅酶类药物;4)核酸及其降解物、衍生物类药物;5)糖、脂类药物;6)细胞生长因子;7)生物制品类药物，以上这些均属于蛋白质、多肽类药物。
有机多肽药物合成方法的研究进展 篇6
【关键词】有机合成；多肽药物；研究进展；合成方法
【中图分类号】R969.1 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0377-02
基金项目：内蒙古医科大学博士启动基金（bsjj201301）
1.引言
我们在自然界中可以看到各种各样的活性多肽，它们具有自己特有的生物功能。这些种类繁多的多肽，从化学结构上来看，都是氨基酸的单体组成的。生物体内各种细胞功能都相关的生物活性物质就是人们说的多肽，多肽是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解之后的中间体，多肽的分子结构是介于蛋白质和氨基酸之间的化合物，是由多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而产生的有机化合物。多肽是作为抗菌物质和生物的信号分子在自然界中被发现的，其多样的功能医药品原料和机能性食品等广泛领域的用途开发被推进。多肽是生物体内各种细胞功能必需的生物活性化合物，是人体的重要组成物质、营养物质，它广泛分布于人体各处，特别是大脑里，对几乎所有的细胞功能都有调节作用，常常被应用于功能分析、抗体研究、尤其是药物研发等领域。人体如果缺失了多肽，免疫系统、各功能系统就会发生紊乱，就会出现各种慢性病。为了得到具有特定排列顺序的合成多肽，采用任意的合成方法是行不通的，而只能采用逐步缩合的合成方法。[1-2]
1963年多肽合成技术方面Merrifield研发与发展了固相多肽合成方法，而且把固相合成法成功的应用在多肽与有机合成中，固相合成法经过不断的改进和完善，现在固相法已成为多肽与预计合成的一个常用与成熟的合成技术，它表现出了多肽液相合成法無法相比的优点，从而大大的减轻了每步产品提纯的难度。多肽合成方法总的来说有两种：液相多肽合成法和固相多肽合成法。1963年，Merrifield首次发展了固相多肽合成方法（SPPS），由于其合成中方便，迅速，成为多肽合成的首选方法，而且带来了多肽有机合成上的一次革命，并成为了一支独立的学科——固相有机合成，固相合成的发明同时促进了肽合成的自动化。世界上第一台真正意义上的多肽合成仪出现在1980年代初期。逐步固相多肽合成能合成5-50aa的多肽，对于大于200aa的多肽，通过片段浓缩及连接技术来合成。下面介绍传统的两种多肽合成方法。[3-4]
1.1 固相多肽合成
固相多肽合成方法现在使用的主要有两种：BOC（叔丁氧羰基）和FMOC（9-芴甲基氧羰基）两种。BOC方法合成多肽过程中，需要反复使用TAF（三氟乙酸）脱去BOC，而且在最后从固体上切割下来时需要使用HF（氢氟酸），由于HF有极强的腐蚀性和剧毒，所以必须使用专门的仪器进行操作，而且切割过程中容易产生副反应，因此使用时受到实验条件限制，现在使用也逐渐减少。FMOC方法合成多肽反应条件温和，在一般的实验条件下就可以进行合成，因此，也得到了非常广泛的应用。多肽合成是一个重复添加氨基酸的过程，固相合成顺序一般从C端（羧基端）向N端（氨基端）合成。重复上述肽键形成反应，使肽链从C端向N端生长，直至达到所需要的肽链长度。最后脱去保护基X，用HF水解肽链和固相载体之间的酯键，就得到了合成好的肽。
固相合成的优点主要表现在最初的反应物和产物都是连接在固相载体上，因此可以在一个反应容器中进行所有的反应，便于自动化操作，加入过量的反应物可以获得高产率的产物，同时产物很容易分离。
1.2 液相多肽合成
液相多肽合成现在仍然广泛的使用，在合成短肽和多肽片段上具有合成规模大，合成成本低的显著优点，而且由于是在均相中进行反应，可以选择的反应条件更加丰富，像一些催化氢化，碱性水解等条件，都可以使用，这在固相中，使用却由于反应效率低，以及副反应等原因，无法应用。液相多肽合成中主要采用BOC和Z两种反应策略。液相多肽合成法是末端氨基酸依次一个一个跟氨基酸缩合，先让数个片段分缩合，后每个片段缩合法，液相合成法操作效率高等优点。
1.3 新型合成技术
多肽的化学合成技术无论是液相合成法还是固相合成法都已成熟。它们都有各自的优点和弱点，若果能把固相合成法的分离纯化的简便性和液相合成法的良好的反应性相结合的新型多肽合成法被研发的话对多肽药物合成来说能称为新的突破点。现在这种新型合成法不断被研发，发展了许多新方法。如疏水性标记物，化学修饰及绿色合成等在研究有机多肽药物液相合成中的应用等方法，应用这种新型合成法，合成以往的方法合成较为困难的多肽。[5-7]
2. 多肽合成的研究历史
多肽合成研究已经走过了一百多年的光辉历程，1871年夏尔（Schaal）曾经用天冬氨酸聚合得到多聚产物，但当初没合成特定排列顺序的多肽，本世纪初才由爱米尔·费歇尔（Emil Fischer）开始合成了具有特定顺序的多肽的合成。1902年，Emil Fischer首先开始关注与研发多肽合成，由于当时在多肽合成方面的知识与报道太少，科研与进展也相当的缓慢，直到1932年，贝尔格曼（Max Bergmann）等人开始使用多肽合成中Z（苄氧羰基）来保护α-氨基，多肽合成才开始有了一定的发展与改善。到了20世纪50年代，很多有机化学家们合成了大量的具有生物活性多肽，包括胰岛素，催产素等，同时在多肽合成方法以及氨基酸保护基上面也取得了不少成绩，这些为后来的多肽固相合成方法的出现提供了理论基础和实验依据。1963年，Merrifield首次提出了多肽固相合成方法（SPPS），这个在多肽化学上具有里程碑意义的合成方法，一出现就由于其合成方便，迅速，成为多肽合成的首选方法，而且带来了多肽有机合成上的一次革命，并成为了一支独立的学科——固相有机合成（SPOS），为此，Merrifield荣获了1984年的诺贝尔化学奖。Merrifield经过了反复的筛选与改善，累积了一些合成方法最终屏弃了Z（苄氧羰基）在固相上的使用，首先将BOC（叔丁氧羰基）用于保护α-氨基并在固相多肽合成上使用，同时，Merrifield在60年代末发明了第一台全自动多肽合成仪，并首次合成生物蛋白酶，核糖核酸酶（124个氨基酸）。1972，首先Lou Carpino 将FMOC（9-芴甲氧羰基）用于保护α-氨基，其在碱性条件下可以迅速脱除FMOC，数分钟就可以反应完全，而且由于其反应条件温和，可选择的反应条件更加丰富，在一般的实验条件下就可以进行合成，迅速得到广泛的使用，代表性的保护基BOC和FMOC方法为基础的各种肽自动合成仪也陆续被出现和发展，并仍在不断得到改造和完善。同时，固相合成树脂，标记物，多肽缩合试剂，原料以及氨基酸保护基，包括合成环肽的氨基酸保护上也取得了较好的成果。同时，在多肽合成方法上也有了不少新的发展与改善，无论在氨基酸的选择，缩合剂，保护基，溶剂的选择，反应条件以及生成物的分离纯化等方面都有新的改进和新的发现。[8-9]
3. 多肽合成的研究及应用现状
到现在，人们已经在人体和生物体中发现和分离出几百多种多肽类化合物，关于多肽药物的研究与应用，也取得了巨大的改善与进步，引发了未来的多肽药物研究热潮。多肽药物的合成不仅具有很重要的理论意义，而且具有重要的应用价值，多肽药物的研究成为了医学，应用生命科学及分子生物学研究的重点对象，世界各国家无不拨出巨款来建立各种规模的研究团队及多肽研究中心，以期在这一重要领域中取得突破性进展。现在已经知道，一些活性多肽也在不同程度上存在着像蛋白质中的那种螺旋和折叠，但由于活性多肽的肽链较短，次级键的作用力也较弱，因而高级结构的表现一般是不完全的，而且构象的稳定性也较差，在溶液中很容易松散而变成随意的结构。只有当肽链的氨基酸数目增大到一定的程度以后，才有可能具备高级结构所需要的足够的次级键作用力而产生蛋白质特有的稳定高级结构。现在具有生物活性的多肽已经广泛地应用在临床检测、如多肽药物在医学研究、医药品的探索，疾病防治和治疗及抗体的调制等，还有多肽食品，多肽化妆品等领域。活性肽与生物的发育、生长代谢、免疫、疾病、学习、记忆和衰老都有极其密切的关系，因而引起了各国科学家包括有机化学家、生物化学家、药物化学家、结构化学家等与生命科学有关的科学家的高度重视。[10-11]
4.存在的问题
现在，肽合成法的主流形成的方法是根据Merrifield确立了固相合成法。这个方法是聚苯乙烯为首的各种各样的固相载体（珠）的表面上氨基酸依次结合，固体上肽链合成后，在最后阶段的固体表面上从开场白目的物得到的合成法。载体是溶媒惰性，因为反应试剂不是溶剂清洗就可以彻底消除，柱分离必要不可缺少的传统的液相合成法比较分离精制非常简便。因此，固相合成法是许多的研究者而被办理，飞跃的进化了。
近年来，可是，这样的优秀的应用的例子被开发了的反面，固相合成法相比液相合成法的话反应性低，收益低的情况，很难规模，固相合成法有这样的特别的缺点也存在。在液相多肽合成中，每次接肽以后都需要对产物的分离纯化或结晶以便除去未反应的原料和副產物。这个步骤相当费时间而且麻烦，因操作带来的损失往往也很大。[12-13]
5. 展望
多肽药物具有生物活性高、药用剂量小、但是其代谢不稳定、半衰期短及较难通透组织屏障等缺点严重阻碍了多肽新药在临床治疗中的广泛应用.本综述中说的新型合成法被研发的话，通过这些新型合成法的应用，以期加快多肽药物的合成及临床应用的步伐.
目前，多肽药物的特点具有药用剂量小、副作用低、生理活性高、易于进入应用等，已经广泛应用于临床。同时，多肽药物生产排放废物少及副产物少等，也令制药企业更多地投入到这一绿色合成等领域。事实上，因多肽药物的较好应用前景，其已成为应用生命科学及药物化学研发的重点之一。本文综述了多肽药物的合成研究进展，阐述了多肽合成中液相合成法及固相的合成方法，并对多肽药物的前景进行了展望。
多肽药物和诊断试剂已引起我国的高度重视，我国制定的“十五”期间生物医药研究的重点方向之一就是多肽药物和诊断试剂。在未来几年里将会有大量的多肽药物和试剂进入临床试验。随着各种技术手段的不断提高，相信未来多肽药物具有不可估量的应用前景。[14-16]
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药物性肝炎研究进展 篇7
1 药物性肝炎致病药物的种类
据统计, 目前已知可导致肝损害的药物至少有500～1 000种, 常见以下种类: (1) 抗感染类药物:氨苄西林、头孢氨苄、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、酮康唑、四环素、氯霉素、磺胺甲基异噁唑、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、两性霉素B、氧氟沙星、环丙沙星、克林霉素等。 (2) 化疗药物:5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、酒石酸锑钾等。 (3) 解热镇痛抗炎药物:对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。 (4) 中枢神经系统药物:氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠等。 (5) 降糖药物:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等。 (6) 抗甲状腺类药物:丙基硫氧嘧啶等。 (7) 维生素及酶类药物:维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶等。 (8) 性激素类:甲基睾丸酮、甲孕酮等。 (9) 心血管类:钙拮抗剂、心律平等。 (10) 中草药及中成药:据统计, 近年来报道的中草药所引起的肝损害占所有药物性肝损害的20%～30.2%, 并呈逐年上升的趋势, 在与发生急性肝损害有关的药物中, 中草药被列为第二病因[2]。单味中药有雷公藤、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果、大黄、泽泻、乌头碱、鸡血藤等。中成药中壮骨关节丸、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、百消丹等均可引起肝损害。 (11) 肝病治疗药物:一些治疗肝病的抗病毒药物如干扰素和免疫调节剂也可引起药物性肝炎。部分保肝药物、降酶药物同样可以引起药物性肝炎。 此外, 反复使用化学染发剂、减肥及美容类药品也可引发药物性肝炎[3,4,5]。
2 药物性肝炎发病机制
药物性肝炎发病机制包括药物本身的毒性、免疫过敏反应、影响肝细胞摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等方面[6]。 (1) 过敏反应:某些药物作为抗原或半抗原进入人体后, 可激发体内的细胞免疫和体液免疫系统, 通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害则主要是降低肝细胞内质网的生理功能, 使胆汁酸的羟化作用发生障碍, 从而引起胆汁蓄积性病变。过敏反应与剂量无关, 不可预知, 仅在少部分人中引起肝损害。 (2) 毒性反应:当某些药物使用剂量过大、时间过长或联合用药, 使有毒代谢物大量产生, 超过了肝细胞解毒功能的承受范围, 就会导致肝细胞功能紊乱。药物毒性反应所致肝损害的严重程度和药物剂量有关。 (3) 特异质反应:是指遗传因素和非遗传因素两者之一或两者结合导致了病人对药物中毒的易感性。比较罕见, 严重不良反应往往在1～10万人中只发生1例或数例[1]。 (4) 中草药的致病机制:尚未完全明确, 因其化学成分复杂, 可能与药物品种、污染 (包括农药残留、环境污染物等) 、炮制和制剂工艺非标准化操作等诸多因素有关, 此外与剂量、疗程与配伍、个体差异等影响因素也有关系。
3 临床病理类型
根据Zakim分类标准, 分为肝细胞损害、胆汁淤积及两者的混合型。肝细胞损害型:临床上多为发热、乏力、纳差和酶学改变。病理上主要是肝细胞肿胀和脂肪变。胆汁淤积型:临床上多为发热、黄疸、皮肤瘙痒、胆红素升高和酶学改变。病理上主要是肝内胆汁淤积。混合型:兼有以上两种特征。
4 临床表现及诊断标准
药物性肝炎与病毒性肝炎、自身免疫性肝病不同, 无特异性的病毒学或免疫学标志, 诊断困难。目前我国尚无药物性肝炎的诊断标准, 国际通用的诊断标准有RUCAM (Roussel Uclaf causality assessment method) 评分法和葡萄牙学者Maria提出的临床诊断评分法 (clinical diagnosis scale, CDS[7]) 。CDS评分法在我国应用较广, 大多数报道的药物性肝炎的诊断以CDS评分法为标准进行, 但诊断灵敏度较RUCAM评分法低, 在临床中两种评分系统可相互参照。
5 药物性肝炎的治疗
(1) 诊断为药物性肝炎后立即停用相关药物。 (2) 应用保护肝脏药物。 (3) 重症病人可使用人工肝支持系统。 (4) 给予特异性解毒药:如N-乙酰半胱氨酸治疗对乙酰氨基酚中毒所致肝损害, 大剂量维生素B6治疗异烟肼中毒所致肝损害等。 (5) 也可用中成药或草药舒肝汤等治疗。 (6) 及时卧床休息, 给予高热量、高蛋白饮食, 给予B族维生素、维生素C。 (7) 用药尽量精简, 避免加重肝脏负担。
6 药物性肝炎的预防
(1) 临床医师应熟悉所用药物的性能和毒性, 尽量避免使用对肝脏有损害的药物。 (2) 在用药指征不明确时不滥用药物, 避免长期大剂量用药, 做到个体化用药。 (3) 应用对肝脏有损害的药物时应动态监测肝功能, 根据肝功能变化及时调整或停用损肝药物。 (4) 改变中药无不良反应的观点, 重视中草药肝毒性问题。 (5) 慎用保健品, 严格掌握保健品应用的指征、剂量、疗程。
药物性肝炎是较常见的肝病, 如能早诊断、早停药、早治疗, 大多预后良好。因此提高临床医师对药物性肝炎的认识和警惕性, 注意在用药过程中观察和动态监测肝功能, 对于防治药物性肝炎具有重要意义。
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溶栓药物的研究进展 篇8
1 血栓形成和溶栓机理
1.1 血栓形成机制
当体内纤溶系统功能逐渐降低, 血液中凝血与抗凝血功能失去平衡而出现凝血, 即血栓。血液凝固涉及到一系列复杂的生物化学过程, 血浆中凝血酶原受到血浆和血小板中一些因子的激活而形成凝血酶, 血浆中的纤维蛋白原在凝血酶的作用下生成纤维蛋白原肽A (FA) 和B (FB) , 这两种纤维蛋白原肽形成纤维蛋白单体 (αβγ) 2, 后自发聚合成不稳定的纤维蛋白多聚体, 而后在C 等的作用下交联成稳定纤维蛋白多聚体, 这就是血栓的主要基质。
1.2 溶栓机理
血液中有两种纤溶酶原激活剂 (PA) , 一种是来自血管内皮细胞的组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA) , 另一种是由肾细胞分泌的单链尿激酶纤溶酶原激活剂 (scu-PA) 。在PA的作用下, 纤溶酶原 (Pg) 转变为纤溶酶 (Pm) , Pm将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物, 从而使血栓溶解。应用药物使纤维蛋白凝块溶解的疗法称为纤溶疗法或溶栓疗法。
2 溶栓药物的发展
溶栓药物的发展很快, 习惯上将溶栓药物按先后划分为三代。
2.1 第一代溶栓药物
以链激酶 (SK) 和尿激酶 (UK) 为代表, 链激酶与纤溶酶原结合, 形成SK-纤溶酶原复合物, 促使游离的纤溶酶原转变为纤溶酶, 溶解纤维蛋白;尿激酶则直接激活纤溶酶原形成纤溶酶。二者溶栓能力强, 但缺乏溶栓特异性;并将纤维蛋白原降解, 使全身纤溶亢进而导致出血。此外, 链激酶具有抗原性, 易造成过敏反应。
2.2 第二代溶栓药物
以组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA) 为代表, 包括重组人组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶原 (pro-UK, 又称单链纤溶酶原激活剂scu-PA) 。此类药物在激活Pg生成Pm时不受血浆中a2-抗纤溶酶 (a2-AP) 及纤维蛋白结合的a1-纤溶酶抑制物 (a1-PI) 的作用, 与纤维蛋白原亲和力低, 因此不增加全身纤溶亢进, 发挥选择性溶栓作用。其溶栓作用大于UK和SK, 出血副作用小, 但体内半衰期短。
2.3 第三代溶栓药物
利用基因工程技术、蛋白质技术和单克隆抗体技术对第一代和第二代产品进行改造而制成的新型PA产品。此类药物包括:t-PA 突变体E-6010, 瑞替普酶 (reteplase) , 替尼普酶 (tenecteplase, TNKase, TNK-t-PA) , 嵌合体K1K2Pu, 抗纤维蛋白单克隆抗体与PA的结合体t- PA-59D8及重组体rscu-PA-32K/MA-15C5Hu等。此类药物在特异性、半衰期、溶栓效率等方面进行了改进和提高, 但目前大多处于实验阶段。
2.4 内皮细胞释放t-PA[1]和纤溶酶原激活剂Ι型抑制物 (PAI-1) 抑制剂
人体自身内皮细胞合成并释放的t-PA是非常安全的, 因此有研究人员尝试研制促t-PA释放物和PAI抑制剂, 但这方面的研究不是热点。如嘧啶类似物 (monosodium acetate dehydrate) [2]离体和在体均能使t-PA分泌增加, 在老鼠冠状动脉栓塞模型中, 其再通率为75%。PAI-1抑制剂[3]可以血小板a颗粒释放PAI-1, 降低PAI-1浓度, 使血浆t-PA水平升高, 其溶栓活性肯定。
3 溶栓药物的最新进展
目前, 利用基因工程技术根据不同的目的构建各种突变体、嵌合体和双特异性制剂成为近年来研究的热点, 同时新型天然来源的溶栓剂也引起了广泛的关注。
3.1 基因工程技术改造的新PA产品及突变体
3.1.1 重组人组织型纤溶酶原激活剂 (rt-PA) 及其突变体[4]。
(1) rt-PA:是用重组DNA技术制成的单链t-PA。rt-PA的纤溶过程是纤维蛋白的相对特异性, 引起非常有限的全身纤溶酶原激活和纤维蛋白溶解现象, 但剂量过大也引起出血。rt-PA溶栓作用强而快, 无抗原性。自临床应用以来发现rt-PA并未在血管再通率和出血副作用方面明显优于SK。在美国, rt-PA大有被新一代rt-PA突变体reteplase取代之势。 (2) 瑞替普酶 (reteplase, r-PA) :瑞替普酶是一种t-PA缺失突变体, 由t-PA的1~3位氨基酸和176~527位氨基酸组成。它由德国Boehringer Mannheim公司开发利用基因定点突变克隆技术, 在E.coli中表达获得, 它有较长的半衰期, 无抗原性, 是一种长效、专一性强的溶栓药物。与t-PA相比, 有类似的疗效和安全性, 与SK相比, 不良反应少, 但价格昂贵。孙石静等[5]成功构建了含r-PA基因的真核表达载体, 为建立r-PA/海带表达技术平台打下了基础。 (3) 替尼普酶 (tenecteplase, TNKase, TNK-t-PA) :rt-PA-TNK是t-PA三个位点上的突变体。临床上与t-PA相比, 血浆清除率降低8倍, 纤维蛋白特异性提高14倍。该化合物无抗原性, 具有更强的血栓导向性, 再梗死发生率低, 出血等不良反应少。
3.1.2 尿激酶原, 又称沙芦普酶 (saruplase, pro-UK, scu-PA) 及其突变:
尿激酶原是尿激酶无活性前体, 可由人肾细胞或中国田鼠细胞培养得到天然带糖基的pro-UK或用E.coli生产不带糖基的pro-UK。pro-UK在无血凝块时为钝化状态, 在血块处pro-UK选择性激活与纤维蛋白结合, 对纤维蛋白的特异性显著优于UK和SK, 同时血块上的Pm将部分pro-UK转化为UK, pro-UK和UK协同作用使血栓溶解[6]。scu-PA突变体的研究不如rt-PA活跃。
3.1.3 重组链激酶及其突变体:
这类药物研究的重点是获得稳定性、低免疫原性的突变体, 李荣贵等[7]在大肠杆菌中表达链激酶基因, 经纯化后获得了rSK、rSK△C42、rSKK59E和rSK△C42K59E, 并证实rSK与三种突变体有相同的比活性。Irina等[8]证实SK△59在纤维蛋白溶解特异性和潜力上可与t-PA相比。陈洪山等[9,10]将能识别血小板糖蛋白IIb/ITIa受体的RGD序列和SAK整和, 获得RGD-SAK, 已证实具有溶解血小板型血栓、抗凝和抗再栓塞的作用, 仍处于实验阶段。
3.2 嵌合体
3.2.1 重组PA嵌合体K1K2Pu[11]:
K1K2Pu嵌合体是由 t-PA分子上K1、K2三角区与尿激酶 (scu-PA) 分子上的丝氨酸蛋白酶域 (Ser138-Leu411) 通过DNA重组技术构建而成, 兼有t-PA和scu-PA两种分子的优点。在动物模型中, 与t-PA和scu-PA相比, 半衰期延长了6~20倍, 溶栓活性增强了3~16倍, 且不激活全身纤溶系统, 提示静脉推注K1K2Pu治疗血栓病有潜在价值, 目前正处于临床试验阶段。
3.2.2 抗凝、溶栓双功能水蛭素12肽-瑞替普酶融合蛋白:
水蛭素C端12肽是一个具有抗凝血酶功能的最小结构片段。余蓉等[12]运用分子设计, 使水蛭素12肽通过柔性肽 (Gly) 3与r-PA连接形成融合蛋白, 构建了表达该融合蛋白的工程菌E.coli。它具有良好的抗凝纤溶双功能, 更长的作用半衰期, 选择性高, 全身出血副作用小, 分子质量小, 该融合蛋白具有成为新一代溶栓药的潜力。
3.3 抗体靶向溶栓药物
目前, 很多学者都在考虑利用单克隆抗体与抗原结合的高特异性, 来解决药理剂量下溶栓药物不能溶栓的缺点。
3.3.1 抗纤维蛋白抗体靶向溶栓剂:
纤维蛋白构成血栓各种成分的支架, 是理想的抗体靶目标。Bode及Runge等[13]构建了抗纤维蛋白p链氨基酸末端的单克隆抗体59D8, 并交联到相应的溶栓剂分子上。在几项体外试验中59D8与尿激酶的复合物 (59D8-UK) 及与rt-PA的复合物rt-PA-59D8比相应的UK或rt-PA溶栓能力明显增强, 纤维蛋白特异性更强。此外, Collen’s实验室制备了抗纤维蛋白D-二聚体抗体靶向尿激酶复合物, 溶栓效力增强。杨慧等[14]用脂质体包裹尿激酶与D-二聚体单抗复合物 (Ab-UK-Lip) 进行靶向溶栓实验, 保护了UK和抗体, 血栓特异性增强, 减少了出血副作用。用脂质体作为溶栓剂载体在国外尚未见文献报道。
3.3.2 抗血小板的抗体靶向溶栓药物:
富含血小板型血栓对溶栓药物抵抗是溶栓失败的重要原因之一。Co11er等首先研制出抗IIb/IIIa受体的单克隆抗体7E3, 可以抑制血小板聚集。Bode等证实, 体外实验中UK-7E3在溶解富含血小板型血栓和阻止血小板聚集方面, 比单独UK、7E3或二者的混合物均更有效。另外, 那些在血小板聚集时方显露的抗原决定簇, 可能是更理想的靶目标, 这方面的研究也在进行。
3.3.3 双功抗体:
将两种具有不同作用的抗体交联或基因重组连结在一起。一个抗体针对血栓表面一种抗原决定簇, 另一个抗体针对溶栓剂表面的抗原决定簇 (远离催化位点防止酶失活) 。双功抗体是目前研究热点。Branscomb等[15]在体外试验中证实此双功抗体可提高rt-PA活性10倍。鼠体内也可以叫显提高。
3.4 天然来源的新型溶栓药
3.4.1 葡激酶 (Staphylokinase, Sak) :
葡激酶是金黄色葡萄球菌分泌的一种含有136个氨基酸残基的多肽, 作用机理与链激酶相似, 临床试验未见过敏反应。Sak基因经克隆后在大肠杆菌中获得了高效表达。1995年上海研究人员完成了重组葡激酶的临床前研制工作, “注射用葡激酶”是治疗急性心肌梗死的新药, 重组Sak对纤维蛋白特异性高, 不引起变态反应;易于大量制备;不激活全身纤溶系统。重组Sak可与美国广泛应用的tPA相媲美, 价格却比tPA低得多。
3.4.2 吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂 (desmodus salivary plasminogen activator, DSPA a1, bat-PA) :
DSPA a1是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物, 在其家族中溶栓特性最好, 溶栓能力与t-PA相同, 但纤维蛋白特异性更高。DSPA a1与SK一样, 有抗原性, 在动物体内有抗体形成, 但无变态反应。本品可通过重组技术在哺乳动物细胞生产, 已经进入临床试验II期。
3.4.3 水蛭素 (hirudin) [16]:
水蛭素是从医用水蛭中提取的一种凝血酶特异性抑制剂, 还能中和与纤维蛋白结合的凝血酶, 故水蛭素能高效抗凝血/抗血栓形成以及防止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等。水蛭素来源很有限, 国内外主要通过基因工程获得重组水蛭素。目前通过生物技术合成了很多水蛭素的衍生物, 如去硫酸水蛭素、S水蛭素等。
3.4.4 蚓激酶 (Lumbrokinase, LK) :
蚓激酶是从蚯蚓体内提取的多酶组分, 直接降解血中纤维蛋白原及激活纤溶酶原为纤溶酶, 刺激血管内皮细胞释放t-PA。蚓激酶纤溶活性强, 但专一性稍差;并抑制血小板聚集, 具有抗凝作用。国内外已陆续尝试遗传工程开发蚓激酶, 范志强等[17]构建了蚓激酶乳腺表达载体p-βLK, 并实现了瞬时表达。将乳腺表达载体的表达元件纯化, 注射入受精卵, 制备转基因动物, 这方面的研究在进行中。蚓激酶作为溶栓药物, 临床已有各种胶囊问世, 如普恩复百奥、博洛克等。
3.4.5 蛇毒酶类:
安克洛酶 (ancrod) 是一种蛇毒蛋白酶, 已经在英国上市, 用药前3h不如t-PA, 但在发病6h 内用药会改善疗效。以中国蝮蛇毒为原料提取的降纤酶, 直接作用于纤维蛋白原a链, 抑制血栓形成, 并诱发t-PA释放, 增强t-PA的作用, 促进纤溶酶的生成从而溶解血栓。
4 结语
溶栓药物在治疗血栓病上已经取得了显著的成绩, 但离理想的溶栓药物还有一定的距离。理想的溶栓药物应该具有安全、有效、给药方便、特异性强、半衰期长、能溶解陈旧血栓, 复发率低、无出血等副反应、价格合理等特点。采用生物技术开发的新溶栓产品有可能实现靶向溶栓, 从生物体寻找溶栓药为人们提供了新思路。运用分子生物学技术和基因工程技术, 将现有溶栓药的优点集合起来, 设计出完美的溶栓药将是国内外的研究热点;同时, 开发新型天然来源溶栓药探索新型结构溶栓药将是今后研究方向。
摘要：血栓病是严重危害人类健康的疾病之一, 心脑血管疾病中有很大比例是血栓病, 并以血栓病的发病率、致残率和死亡率最高, 而溶栓疗法是目前最重要的治疗方法之一。近年来溶栓药物的研究主要集中在两大方面: (1) 通过生物技术改造的新型纤溶酶原激活剂; (2) 新型天然来源的溶栓药, 主要是来自微生物和植物的抗凝血和溶栓成分。本文就这些方面做了如下综述。
高血压药物治疗进展 篇9
1 一般治疗
高血压的治疗主要是降压, 使血压稳定在患者可以耐受的水平, 防止并发症的发生及恶化。高血压的治疗原则上是对每个患者采用针对性的治疗方案, WHO-ISH认为, 任何一类均可作为高血压的初始治疗药物, 药物的使用顺序如下:利尿剂、β-阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、α-阻滞剂, 一般从最小剂量开始, 用药一般每天1次, 以防止靶器官的损害, 国内许多临床实践及实验表明, 2/3以上的高血压患者需要联合多种降压药物使血压稳定达标。现被临床证实有效的联合用药组合有:利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) , 利尿剂+β受体阻滞剂, 钙拮抗剂 (二氢吡啶类) +β受体阻滞剂, 钙拮抗剂+利尿剂, α受体阻滞剂+β受体阻滞剂, 钙拮抗剂+ACEI或ARB。采用联合用药能有效避免长期大剂量产生的副作用, 在治疗过程中, 应逐渐摸索一个有效最小剂量, 以减少药物的副作用。在血压平稳控制1～2年后, 可以根据患者情况减少药物的品种和剂量。
2 高血压并发症的降压治疗
2.1 脑血管病降压目标
由于高血压的原因, 脑血管的自身调节功能下降, 脑血流减少, 所以需要更高的血压来维持血流的流动。在临床上, 针对不同的脑血管疾病而采用不同的降压药物。对于缺血性脑卒中患者, 临床首选CCB尼莫地平, 主要是因为尼莫地平能选择性扩张血管, 无盗血的现象, 在增加脑血流量的同时不影响脑代谢。对于脑动脉硬化患者, 降压目标为140～150/90～100mmHg, 脑梗塞急性期患者不宜降压治疗, 一般认为, 收缩压180mmHg, 甚至达220mmHg才需要进行降压治疗, 对于急性期是否需要降压目前没有一致的观点。脑梗塞慢性期治疗的目的主要是预防再次复发, 控制好血压是基本的要求, 血压一般控制在140～160/90～100mmHg为宜, 原血压偏高但未达标者, 建议降至120/80mm Hg左右, 并坚持长期服药。应选用既有良好降压效果又有扩张脑血管作用的药物如ACEI卡托普利, 或以ACEI和利尿药联用[1]。
2.2 冠心病降压目标
高血压是冠心病发病的一个重要的危险因素, 合并冠心病的发病率是正常血压者的2～4倍。在临床上, 高血压合并冠心病病人的降压药物的应用应全面分析患者的基本情况进行科学合理的选择。多数学者认为将收缩压控制在85～90mmHg最为理想。适当的降压可降低左心室负荷, 改善心肌缺血的情况。对于冠心病患者首选长效CCB与β-阻滞剂。CCB可扩张血管, 降低外周力, 降低心肌耗氧量, 扩张冠状动脉, 改善侧支循环等。原发性高血压可选用非洛地平5mg, 1次/d, 血压控制良好的患者每日服用75mg阿司匹林可预防心肌梗死。β-阻滞剂能有效预防心源性猝死和再梗死的发生。
2.3 糖尿病降压目标
高血压在糖尿病人群的患病率大约在40%～55%, 糖尿病是一组以血糖水平升高为特征的代谢性疾病群。糖尿病合并高血压心血管风险大于一般的高血压患者, 大多数学者认为血压的控制目标≤130/80mmHg, 这样能够减少发生肾病的危险性。但是同时有可能增加冠心病死亡率和肾脏损害。一般药物多采用ACEI、CCB。ACEI可减慢肾病进展, 减慢血压正常的Ⅰ型糖尿病患者视网膜病变的进展。
2.4 肾脏疾病降压目标
长期的高血压可导致肾功能障碍, 而肾功能障碍又可引起高血压加重, 导致恶性循环发生。因此适当的降压可以缓解肾脏疾病的发展, 大多数学者认为, 血压降到150～160mmHg为宜。对肾功能不全者, 首选CCB, 其次为ACBI (如内生肌酐清除率<30mL/min应禁用) , 亦可采用α受体阻滞剂。ACEI或ARB在早、中期能延缓肾功能恶化, 但要注意低血容量或病情晚期可使肾功能恶化[2]。
3 高血压急症的降压目标
高血压急症包括高血压脑病、急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭、急性肾功能衰竭。在某些诱因作用下血压突然和显著升高 (BP≥180/120mg) , 同时伴有心、脑、肾等重要靶器官功能急性损害的一种严重危及生命的临床综合征[3]。高血压急症治疗原则是迅速降压和控制性降压。降压治疗是将血压逐步降低血压, 降至安全范围, 一般在160/90mmHg左右稳定病情, 防止靶器官损害。常用降压药物有 (1) 利尿剂 (2) 受体阻滞剂。常用的药物有拉贝洛尔, 可用于急性心力衰竭以外的各种高血压急症, 每10min静注20～40mg能逐步将血压降低到预定的目标值, 达标后改用口服;或用0.5～2mg/min持续静滴也能有效逐步降压[4]。 (3) 血管扩张剂。主要应用药物为硝普钠。松弛血管平滑肌, 有效且快速降压并能降低左右心室的前负荷, 减少心肌耗氧量。 (4) 硝酸甘油。比较适用于伴冠心病、心绞痛和心功能不全者。此药使用方便、血压下降平稳。是高血压急症的首选药物。
关键词：高血压,并发症,降压,治疗
参考文献
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[3]郑德力, 孙得玲.高血压急症的诊断及治疗[J].中国伤残医学, 2011, 19 (5) :63.
菌物药物的研究进展 篇10
1 菌物药物的概念研究
所谓菌物是一种低等的真核生物系群, 包含真菌、黏菌、卵菌三大类别。菌物具有真正的细胞壁和细胞核, 没有叶绿素和其他的光和色素, 大家熟悉的蘑菇就是大型菌物的一种, 营养体是丝状的而且具有分支结构, 其株体的细胞壁成分有几丁质或纤维素两种。产生孢子, 可以进行有性繁殖和无性繁殖的生物群[1]。
菌物和植物有着根本性的差别, 菌物没有叶绿素, 植物有叶绿素;菌物是异养方式, 不进行光合作用, 摄取它们体外周围的有机物质;植物通过光合作用合成碳水化合物满足生长需要, 属于自养方式。菌物的细胞壁中含有甲壳质, 而植物细胞壁中含有的是纤维素。所以说菌物既不能归类与植物, 也不能归类于动物, 它们是一种独立的类别, 与动物界和植物界共同组成地球上的生物群体。
2 菌物药物的实践研究
2.1 菌物药物的历史回顾
我国可以称得上是世界上最早利用菌物作为食物及药物的国家, 其历史发展自仰韶文化就已经开始, 考古发现的遗迹距今已有6000多年。菌物的生长繁殖和利用已历数千年, 直到今天依然作为药物之用的茯苓、冬虫夏草、雷丸、蜂花、灵芝等, 都是历史悠久的菌物。被分别记载在《礼记》、《淮南子》、《史记》、《神农本草论》等古代药学书籍中, 其种类繁多, 品种多样, 我国有记载的药用真菌达450余种之多, 其中药、食兼用的菌物有250余种。菌物的细胞微小, 较之动植物药物的观察更具困难。同时在药物研究历史中, 对真菌的研究不多, 人们对其了解也不全面, 因此在应用上受到了一定的限制。在历史上, 人们习惯把真菌的大型子实体、菌核等入药, 使菌物研究和药物研究人为地出现了脱节现象。并且限于各种因素的作用, 目前我国的菌物药物研究缺乏科学的数据支持, 这成为菌物转变为药物的一个障碍, 影响了医药企业的申报和生产。
2.2 菌物分类
真菌的分类从1729年开始, 几百年间, 各国科学家不断进行着科学的探索和研究, 菌物药物的研究有了很大的进展。但是菌物的分类困难重重, 已有的分类系统需要进一步的完善和系统化, 所以可以把菌物药物的研究分为三个阶段。
比较形态学的真菌分类, Micheli在1729年的《植物新属》中首次提出真菌分属检索表。到1735年提出了齿菌属、笼头菌属、鬼笔属等。一直到1832年《真菌系统》出版。这一时期的研究是以比较形态学为基础, 没有建立进化概念视野下的分类系统, 仅靠菌物的形态鉴定种和属[2]。
近代实验生物学的菌物分类。这一时期是从1962年开始到1978年, 植物病理学创始人及真菌分类奠基人德巴利发表了具有划时代意义的著作《黑粉菌》、《真菌的形态学和生理学》、《地衣》等, 这几部著作, 成为后人研究菌物的分类基础学。到了近代, 也就是从1845年开始到1920年之间, 意大利学者P.A.Saccardo用拉丁文编写了《真菌汇编》26卷, 这一宏篇巨著, 为菌物学研究奠定了更加坚实的基础[3]。
现代真菌分类时期, 这一时期可以进一步分为2个阶段, 首先是20世纪初至60年代, 第二时期是20世纪的70年代以后。这时, 学界已经把真菌类作为形态学和生物学进行了研究, 应用了生物显微镜等工具, 但是这一时期的藻状菌纲比较混乱, 分类变动主要在这一时期形成。中国真菌学者邓淑群、戴芳澜等为这一时期的学界代表。实验生物学开始了对菌物的系统分类, 这时电子显微镜的出现和应用, 使菌物学的研究上了一个台阶。
2.3 菌物药物与中药的关系
真菌曾经长期受主观上及生命科学发展水平的制约, 长期以来属于传统的真菌类中药不多, 大约50余种, 其与中医药的关系包括三方面, 即菌类药物的发展历史漫长;关系密切;用途广泛。真菌类药物的涉及面很广, 其药物产品可以内服、外用, 具有抗菌、杀虫、消炎、止痛、止血、安神、抗肿瘤及病毒等多种功能。应用在儿科、妇科、老年病的治疗中, 对神经系统、呼吸系统、消化系统循环系统等病症, 具有很好的疗效。而且一种药物具有几种药效的现象普遍存在。在药学领域主要由真菌药物和药用真菌两种形式。真菌药物是在菌物进行发酵等工艺处置后, 变为药物应用于临床的物质。如神曲、红曲。固体培养的有喉头片, 蜜环片等, 固体发酵的药物有槐耳菌质、槐耳颗粒等[4]。
2.4 菌物药物与生药学的关系
我国是一个中药大国, 在医药学中, 生药是指天然的, 没有经过加工或者只需简单加工的动植物及矿物药材。所谓生药就是生货原药的意思。菌物与生药之间有着很密切的关系, 像银耳、灵芝、海藻、茯苓等等, 都属于生药范畴。药用真菌如灵芝、茯苓, 作为药物的应用历史多达2000年以上, 主要以野生和人工培养为主要来源。
2.5 菌物药的菌质研发以及菌质发酵
选定有一定药效的药用真菌作为发酵菌种, 再选用中药材作为药性基质, 加之农副产品共同组成一个发酵集团, 其特定条件下发酵产生的药性菌质, 就是制药的过程和原理。发酵过程中, 采用的中药材, 其作用是利用其活性成分, 作为药性基质, 为真菌生长和繁殖提供所需营养, 同时又在酶的作用下产生具有新性能的物质, 所以说具有双向性。其产生的药性菌质, 可能比真菌及基质更具有强大的药效。表现在增效、扩用、解毒几方面。
2.6 菌物药物的展望
中国是传统医药大国, 中药作为中华民族的宝贵遗产, 其研究和应用有几千年的悠久历史。我国药用真菌菌物转化研究理论上与应用都取得了很大的进展, 药用真菌菌物转化普遍引种自然, 菌物的中, 应用现代遗传育种研究成果, 培育新品种, 其前景广阔。在食药同源的菌物转化, 将成为新型保健品而备受青睐。我国地域辽阔、幅员广大, 地形多样、地貌复杂, 植物种类繁多, 其中菌类植物也不乏其数, 用途的开发将具有广阔的前景。
参考文献
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他汀类药物的作用与研究进展 篇11
【关键词】他汀类药物；冠心病；临床多效性
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.560文章编号：1004-7484（2013）-07-3965-01
他汀类药物发展很快，至今已有十多种他汀类药物在临床中应用，而且已非常广泛地被临床医师接受。20世纪后期4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5项大规模临床试验相继发表，为他汀类药物防治冠心病提供了坚实的证据[1]。近年来随着对他汀类药物研究的不断深入，他汀类药物也表现出其的临床多效性。
1他汀类药物与冠心病
他汀类药物对冠心病一级预防和二级预防临床试验已经证实，该类药物通过多种作用途径可以明显减少心血管事件的发生。
1.1调脂作用他汀类药物主要作用是降低血浆LDL-C水平，也是其能够防治冠心病的重要作用。脂质代谢紊乱是心血管疾病重要的危险因素。该类药物通过对胆固醇生物合成早期阶段的限速酶（HMG-CoA还原酶）的抑制，减少肝细胞内胆固醇合成，反馈上调肝细胞表面LDL受体，加速血清LDL清除。
1.2抗炎作用他汀类药物能明显降低动脉粥样硬化患者CRP水平[2]。炎症反应是动脉粥样硬化中的基本环节，贯穿急性冠脉综合征始终。研究发现他汀类药物使CRP水平降低独立于年龄、体质量指数、吸烟状况、血压、基线脂质水平之外。
内皮细胞在炎症浸润下，斑块变得不稳定，从而易发生破裂。他汀类药物降低血清血管内皮细胞黏附分子水平，并可调节白细胞黏附分子的表达和细胞因子的生成，阻断白细胞浸润而产生炎性反应，长期应用可延缓动脉粥样硬化进展，甚至可使粥样硬化病灶缩小或消退。
1.3改善内皮作用他汀类药物能使内皮功能得到明显的改善。内皮功能失调促进动脉粥样硬化发展，动脉粥样硬化进一步使内皮功能下调。
他汀类药物可通过激活内皮细胞上的NO合成酶（eNOS）的磷酸化，使大量的NO合成并释放来改善内皮功能[3]；通过减轻氧化反应来保护内皮功能，阻止内皮细胞的损伤与凋亡。他汀类药物通过增加血管内皮祖细胞（EPCs）数量和改善EPCs的功能，促进损伤血管内皮的再内皮化[4]。该类药物还可以抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，这对动脉粥样硬化形成早期的内皮损伤有益。
1.4防止泡沫细胞形成他汀类药物可以抑制甲羟戊酸的合成从而抑制泡沫细胞。减少泡沫细胞形成来减缓动脉粥样硬化进程。
1.5稳定/消退斑块作用他汀类药物通过稳定/消退粥样斑块，从而减少急性冠脉事件的发生。粥样斑块破裂引起的血栓形成是急性冠脉综合征主要原因
临床试验表明他汀类药物可延缓、阻断、逆转颈动脉粥样硬化病变和冠脉动脉粥样硬化病变的进展。LDL-C水平下降可能是阻断或逆转动脉粥样硬化进展的切点[5]。此外，他汀类药物的抗炎作、改善内皮、抑制泡沫细胞形成也对稳定斑块起到一定的作用。
1.6减低血小板粘性他汀类药物可抑制血小板的黏附和聚集。该作用可能与抑制TXA2的产生，增加PGI2的合成，调节血小板膜表面胆固醇含量等有关。
1.7改善血液流变学他汀类药物被证实存在改善血液流变学的作用，对缺血事件的减少与减轻起到积极的意义。
2他汀类药物临床多效性研究
随着对他汀类药物研究与认识的增加，其更多的作用也被证实。
2.1抗高血压他汀类药物的降压作用与多种机制有关。其可能与改善内皮功能，减少炎症反应有密切关系。阿托伐汀已被证实能够下调血管平滑肌细胞的AT1受体，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统也可以发挥降压作用。
2.2抗心律失常多项研究表明他汀类药物具有抗心律失常的作用。其机制不完全清楚，可能包括：通过多种因素减少或减轻心肌缺血而保护心肌；他汀类药物对心肌电生理功能的改善。
2.3抑制心肌重塑在对心力衰竭患者的研究中发现，他汀类药物可以抑制心肌重塑。其通过改变心肌代谢底物及阻断RAAS系统，从而防止心肌肥大和心室重塑的发展。
2.4减轻和逆转肺高压研究证实他汀类药物可以逆转减轻和逆转肺高压。这与其对内皮细胞的作用、对肺动脉平滑肌细胞的作用、对ET-1的作用、对前列环素的作用、抗炎作用有关[6]。
2.5改善糖代謝他汀类药物对糖代谢的影响，包括了：改善胰岛素抵抗的作用、改善胰岛β细胞功能、促进了葡萄糖从细胞外向细胞内的转运[7]。
3结语
他汀类药物在冠心病防治的多个方面都起着十分重要的作用，已成为防治冠心病的主要药物。近年来，对他汀类药物的临床多效性进行着广泛的研究，有望使该给药物在多种疾病中发挥其治疗作用。
参考文献
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延缓皮肤老化药物研究进展 篇12
1 化学剥脱术
是使用化学制剂去除面部损伤皮肤的外层, 以达到改进皮肤质地、使其平滑的目的。对面部皮肤瑕疵、皱纹和不均匀的皮肤色素有效。化学剥脱术最常用于美容目的, 以改善外貌, 加强自信。化学剥脱也可以去除皮肤的癌前病变, 软化痤疮疤痕, 有时甚至能控制痤疮。主要药物包括石炭酸、三氯乙酸 (TCA) 、和ɑ羟基酸 (AHAs) 。
1.1 ɑ羟基酸包括乙二醇、乳酸、果酸等, 是最温和的剥脱剂, 能产生轻微剥脱。这些剥脱能为那些没有时间使用石炭酸或三氯乙酸剥脱的病人提供平滑、光洁的皮肤剥脱。ɑ羟基酸剥脱可用以治疗细微皱纹、皮肤干燥、不一致的色素斑和痤疮。各种ɑ羟基酸浓缩物可以每周使用, 也可间歇较长时间, 以取得最佳效果。ɑ羟基酸酸中如果酸可以用较低浓度与洗面液或膏结合, 作为每日皮肤保养剂使用, 以改善皮肤质地。
1.2 三氯乙酸可以以不同浓度使用, 但最常用于中度剥脱。面部细微皱纹、表浅瑕疵和色素斑通常用三氯乙酸处理。三氯乙酸剥脱的结果通常不是戏剧性的, 不象石炭酸那样显著持久。使用三氯乙酸时, 通常需要使用多次, 以获得理想效果。三氯乙酸剥脱的恢复时间较石炭酸为短。
1.3 石炭酸是最强的产生深层剥脱的化学溶液, 主要用于处理病人面部粗糙的皱纹、皮肤斑块或因暴露于日光下造成的损伤或皮肤的癌前病变。由于石炭酸有时有皮肤漂白作用, 所以病人皮肤的颜色是是否使用这一治疗方法的决定因素。石炭酸仅限用于面部, 如颈部和身体其它部位使用时可形成疤痕。
2 维甲酸类
目前, 维甲酸类是治疗和预防皮肤光老化的主要药物。唯一被美国FDA批准的可用于光老化治疗的产品的外用制剂为0.05%全反式维甲酸润肤霜, 其作用特点是降低皮肤表面粗糙度, 消退局部细小皱纹, 改善点状色斑;在组织学上可增加颗粒层的细胞层数, 增加表皮厚度。动物实验证实激光美容前用维甲酸预处理, 可减少激光美容的伤口深度, 并加快伤口愈合速度。其作用机制包括:阻止胶原纤维分解, 增加胶原纤维合成。抑制异常弹力纤维的合成。第3代维甲酸新药———他扎罗汀是一种高效、局部应用的乙炔维甲酸, 对光损伤的皮肤产生有益作用。
3 辅酶Q10
辅酶Q10是一种类似维生素的营养物质, 在人体内是一种游离基质清除剂, 对细胞能量产生也起主要作用。人在35到40岁后, 逐步丧失从食物摄取原料合成辅酶Q10的能力, 从而, 导致其缺乏。年龄增长, 不良的饮食习惯、紧张和感染等因素都影响人们合成足量的辅酶Q10。
光老化过程与细胞过氧化性损伤密切相关。细胞过氧化性损伤部分原因是由于内源性辅酶Q10水平下降。外用的辅酶Q10能渗透到皮肤各层, 有效地对抗长波UV诱导的在角质形成细胞中的磷酸酪氨酸激酶的氧化应激反应;同时该药也能阻止DNA的过氧化性破坏, 而且还显著地抑制成纤维细胞中胶原酶的过度表达。
4 医用美容胶原
胶原蛋白是皮肤的主要结构蛋白, 胶原注射人体内后不会引起机体的排异反应。胶原注入体内后毛细血管、脂肪细胞、成纤维细胞开始向胶原内生长, 细胞进而合成自身的胶原, 而新生的毛细血管向细胞提供丰富的氧气和营养, 因而有暂时祛皱作用。但操作比较繁琐, 需要多次注射。国外采用牛胶原, 用胃蛋白酶溶解成纯的胶原与0.3%利多卡因混合, 再用缓冲生理盐水调配成一定浓度, 称胶原移植物 (collagen implant) 。
5 曲酸
又名曲菌酸、曲酸, 曲酸在国内和国外已市售用做皮肤增白剂。是一种黑色素专属性抑制剂, 它进入皮肤细胞后能够与细胞中的铜离子络合, 改变酪氨酸酶的立体结构, 阻止酪氨酸酶的活化, 从而抑制黑色素的形成。曲酸类美白活性剂较其它美白活性剂具有更好的酪氨酸酶抑制效果。它不作用于细胞中的其它生物酶, 对细胞没有毒害作用, 同时它还能进入细胞间质中, 组成胞间胶质, 起到保水和增加皮肤弹性的作用。目前已被配入各种化妆品中, 制成针对雀斑、老人斑、色素沉着和粉刺的美白化妆品。
关于曲酸抗皱纹作用机制的研究, 认为皮肤中的铁与长期光老化的皱纹产生有关。曲酸通过铁螯合作用产生抗皱纹活性。
6 延缓皮肤老化药
他扎罗汀 (tazarotene) 是一种高效的、局部应用的乙炔维甲酸 (acetylenic retinoid) , 对光损伤的皮肤产生有益作用, 包括改善细小皱纹, 斑状色素沉着和粗糙。