糖尿病药物治疗进展

糖尿病药物治疗进展（共11篇）

糖尿病药物治疗进展 篇1

老年的糖尿病患者指年龄大于60岁的糖尿病患者, 这一年龄段的糖尿病患者这大多为2型糖尿病患者, 且病程较长。由于年龄的关系, 患者的各组织、器官的功能逐渐的衰退, 患者对药物的敏感性以及对药物的代谢能力都有所下降, 所以, 老年糖尿病患者无论是对药物的选择还是在用药的剂量上都应该根据老年人的生理特点来调整。该文结合对老年糖尿病患者的分析以及近几年国内外的参考文献来探讨老年糖尿病的患者的个体化用药。

1 老年糖尿病患者的特点

老年糖尿病患者的发病率较高, 但是起病具有隐匿性, 通常在发病之初没有糖尿病患者典型的“三多一少”症状, 所以, 不能对疾病及早的进行诊断以及及早的设置用药方案进行药物干预, 使老年患者的血糖不能及早的进行控制, 导致患者的疾病发展迅速;老年糖尿病患者由于年龄的关系, 机体对药物的代谢以及对药物的敏感性都不同, 所以在用药的时候要考虑到老年患者的个体特异性;由于老年人的应激反应较差, 所以, 老年糖尿病的患者在用药之后没有按时进食的情况下或者是在你运动等机体耗能较大的情况下容易并发低血糖, 严重者会危及到患者的生命;老年患者代谢的能力衰退会使患者的血液中的酮蓄积, 增加了患者并发糖尿病酮症酸中毒的几率, 此外, 老年糖尿病患者长合并高血压、高血脂等慢性病, 所以在用药的时候也要考虑到患者降血压、降血脂的药物应用。

2 老年糖尿病患者的用药情况

参考近几年国内外的参考文献以及我院的用药经验来看, 目前, 国内外对老年糖尿病患者的所使用的药物主要有以下几种。

2.1 磺脲类药物

磺脲类降糖药作为最早应用与临床的降糖药在20世纪50年代就已经被应用在临床上, 其降糖作用也比较明显, 也正是因为如此, 使用者并发低血糖的几率较高, 经过在临床上的应用于研究, 迄今为止, 磺脲类降糖药已经更新到第三代, 与第一代降糖药相比较, 第三代的磺脲类降糖药有长效、短效的区别, 弥补了第一代磺脲类半衰期长的缺憾, 因为药物的半衰期长, 在体内代谢所需要的时间就长, 而老年患者的肾功能随着年龄增大逐渐的衰退, 使药物在体内蓄积, 老年患者的这一生理特点也导致老年患者相对于中青年来讲更易于发生低血糖[1]。虽然短效磺脲类降糖药使老年患者并发低血糖的几率降低了, 但是, 短效磺脲类降糖药需要增加服药的次数来维持老年患者血糖水平, 而老年糖尿病患者的服药依从性有较差, 也不利于老年糖尿病患者体内血糖的维持。新近研发的格列吡嗪控释片之类的缓释片可以即降低老年患者糖尿病并发低血糖的几率又减少患者的服药次数, 比较适合老年人的生理特点。

2.2 双胍类药物

双胍类药物是继磺脲类药物后被用于临床的口服药。双胍类降糖药物主要有二甲双胍和苯乙双胍, 苯乙双胍的胃肠道反应以及乳酸中毒的副作用比较严重, 所以, 在20世纪70年代就已经在美国等国家被弃用了。二甲双胍主要是通过降低肝脏中葡萄糖的产生, 而起到降低血糖的作用。王春雨[2]通过对379例糖尿病患者的使用二甲双胍的患者的观察发现, 二甲双胍对肥胖型2型糖尿病的患者的作用比较效果比较好, 副作用的表现也不明显, 而非二型糖尿病或者是肝肾功能障碍以及心功能不全的患者在应用二甲双胍的时候则会提高患者并发乳酸酸中毒的几率, 建议慎用, 或是减少剂量, 王春雨还认为, 70岁以上的老人不适合应用此类药物。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂

此类药物通过抑制小肠内的α-葡萄糖苷酶来延缓小肠对碳水化合物的吸收, 从而维持患者餐后的血糖水平。此类药物单独使用的时候不会并发低血糖的症状, 因此比较多的被推荐使用于老年糖尿病患者的群体, 但是由于其抑制小肠内的α-葡萄糖苷酶, 延缓小肠对糖类物质的吸收, 最终导致糖类物质在肠道内降解、产气, 患者会出现腹胀的症状, 因此, 患者对此药的依从性较差。目前临床上对此药的应用大多是采用小剂量合并应用其他降糖药物的方案, 既提高老年患者的用药依从性又减少副作用的发生率[3]。

2.4 噻唑烷二酮类

这一类药物通过增强患者体内胰岛素的敏感性, 来达到促进血液中糖代谢的目的, 其只增强胰岛素的作用而不促进胰岛素的分泌, 所以不会使患者发生低血糖的症状, 这类化合物为过氧化增值受体-γ激动剂, 其主要作用于肝脏、骨骼肌等部位, 但是其具有一定的肝脏毒性, 所以不适合老年糖尿病患者使用。

2.5 餐时血糖调节剂

所谓的餐时血糖调节剂就是指在用餐的时候服用的调节剂, 这类药物的代表药物为瑞格列奈 (诺和龙) , 其主要经过肝脏代谢, 并且是与餐同服的, 这样可以避免患者出现漏服或是误餐的情况, 经肝脏代谢、随胆汁排泄可以减轻其对肾脏造成的负担, 所以比较适合肾功能不全与老年患者使用。目前在老年糖尿病患者中应用的比较广泛。

2.6 胰岛素的应用

传统的糖尿病患者的用药原则是应用降糖药物治疗, 在机体对降糖药物失去敏感性之后再对患者应用胰岛素治疗, 戴静[4]通过研究发现, 对于2型糖尿病的治疗可以尽早的的应用胰岛素, 而不是待口服降糖药物失效之后再应用胰岛素。而从目前国内外胰岛素的使用情况来看, 动物胰岛素在临床上已经应用多年, 疗效显著, 而人胰岛素在临床上应用的时间较短, 也有比较显著的降糖效果, 且副作用比较小, 也是老年糖尿病患者推荐用药。但是, 老年人由于年龄的关系, 肾功能衰退, 胰岛素在体内的降解和清除会受到一定的影响, 使胰岛素在体内的半衰期延长, 所以, 老年患者应用胰岛素的时候要从小剂量开始应用, 再根据患者的血糖水平逐渐调整胰岛素的用量。

2.7 其他新型的抗糖尿病的药物

其他新型的抗糖尿病的药物主要有膳食纤维补充剂、促胰岛素分泌剂、模拟胰岛素作用的药物等类型, 目前, 这类药物的应用在临床上大多处于探索阶段, 特别是膳食纤维补充剂有使腹部胀气的作用, 所以, 不提倡应用在老年糖尿病人群中, 老年人只要注意在日常的饮食中通过水果、蔬菜等补充膳食纤维即可。此外, 老年糖尿病的患者在治疗的过程中还要注意微量元素的补充, 因为微量元素可以在胰岛素的作用之外促进患者的体内的葡萄糖的代谢, 所以胰岛素的患者补充微量元素是必须的。

3 老年糖尿病患者的用药注意事项

由于老年糖尿病的患者常伴发高血压、高血脂等慢性病, 而糖尿病本身就是一种代谢性疾病, 因此, 在使用降糖药物的时候还要注重对血脂以及血压的影响, 必要时, 可与降血脂以及降血压的药物联合应用。

3.1 影响脂代谢的药物

有40%以上的糖尿病的患者具有血脂代谢异常的症状, 传统的观念认为, 糖尿病患者脂代谢异常继发于糖代谢的紊乱, 但是在2001年美国糖尿病协会第61届年会上, Bontine科学成就奖得主Dr.Mcorry在会上做的题为“脂代谢障碍在2型糖尿病病因上的作用”的演讲中提出自己的研究观点, 他认为, 患者是由于脂代谢紊乱最终导致患者的糖代谢紊乱。所以对脂代谢的调控对治疗糖尿病患者的糖代谢紊乱据有重要的意义[5]。目前临床上使用的他汀类以及贝特类降脂药物都可以在糖尿病老年人群中应用, 但是应用贝特类药物的时候要注意心肌炎的监测。

3.2 降压药物的应用

糖尿病患者由于血液中的糖含量过高是血液处于高渗状态, 会对血管造成一定的损伤, 所以, 糖尿病有一并发心血管疾病的风险, 而老年糖尿病患者多合并高血压, 对患者的血压进行合理的控制可以降低糖尿病患者并发心脑血管疾病的几率, 对老年患者来血管紧张素转换酶抑制剂可以缓解肾病的进展是中老年糖尿病患者降压药物的首选。

3.3 抗血小板药物的应用

老年糖尿病最常见的死亡原因就是糖尿病并发心血管疾病, 眼内糖尿病的患者血液处于高凝状态, 而口服阿司匹林可以很好的抑制血小板的活化、纠正血液的高凝状态, 对糖尿病性心脑血管病的预防具有一定的作用。

综上所述, 老年糖尿病患者由于老年人特殊生理体质, 除了个体化应用降糖药物之外, 还要对高血脂、高血压、心脑血管疾病等疾病进行治疗或是预防, 所以, 要加强对老年糖尿病患者的健康指导, 提高老年糖尿病患者的用药依从性, 以确保老年糖尿病患者的用药的有效性, 降低老年糖尿病患者的致死率以及致残率, 提高老年糖尿病患者的生存质量。

参考文献

[1]徐武夷, 姚合斌, 刘月琴.老年糖尿病药物治疗进展[J].人民军医, 2010, 12:955-957.

[2]王春雨, 万东君.老年2型糖尿病药物治疗的选择策略[J].医学与哲学 (B) , 2012, 7:35-36, 39.

[3]廖苑群.广州市社区老年糖尿病患者抗糖尿病药物的应用情况分析[J].当代医学, 2013, 35:143-144.

[4]戴静.老年糖尿病药物治疗健康教育效果观察[J].中国误诊学杂志, 2011, 14:3337-3338.

[5]龙建竹.老年2型糖尿病IGF与肿瘤标志物相关性观察[D].遵义医学院, 2012.

糖尿病药物治疗进展 篇2

【关键词】他汀类药物;骨质疏松症;药物治疗

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种涉及到多学科的疾病。特别是进入21世纪，人类寿命的延长和人口老龄化日趋严重，由骨质疏松引起骨折的发生率也明显增加，伴随骨折而出现的并发症、伤残率和病死率均上升，对中老年人的生存造成极大的威胁，已引起世界卫生组织及各国医学界的重视。近年研究表明，他汀类药物能促进啮齿类动物的骨形成功能并提高骨密度。医学界开始高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究，现认为他汀类药物属于3掺腔3布谆戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病。与此同时，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同，这一特性为临床治疗骨质疏松性骨折提供了新的思路[1]。目前已有大量研究对他汀类药物治疗骨质疏松、减少老年人骨折危险性作用机制进行报道，但同样也有不少研究报道持相反观点。现就目前他汀类药物治疗骨质疏松的研究进展作一综述。

1他汀类药物降低骨折危险性的临床研究

消化性溃疡的药物治疗及进展 篇3

(广东东莞石龙博爱医院广东东莞523320)【摘要】目的 分析并探讨消化性溃疡药物治疗及其应用进展。方法 阅读并分析国内外关于消化性溃疡药物治疗的文献及研究报道。结论 除了恶性溃疡外，基本上所有的消化性溃疡均可通过药物治疗治愈。以雷贝拉唑以及埃索美拉唑为代表的新一代质子泵抑制剂的出现为抑制胃酸分泌并治愈消化性溃疡提供了更多的选择，目前其药物治疗已从单一用药发展到联合用药，医生应针对患者不同的病情，使用抑酸剂联合根除幽门螺杆菌药物以及胃黏膜保护剂治疗，从而加快病情恢复，减轻患者痛苦。【关键词】消化性溃疡；药物治疗；进展.【中图分类号】R975【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）04-0020-01 【Abstract】Objective to analyze and explore the peptic ulcer drugs and application progress. Methods read and analyze both at home and abroad in recent years on drug treatment of peptic ulcer of literature and research reports. Conclusion in addition to the malignant ulcer, almost all the peptic ulcers can be passed drug therapy to cure. Rabeprazole and Esomeprazole as a representative of a new generation of proton pump inhibitors appears to control the gastric acid secretion and heal the peptic ulcer provided more choice, at present the medications have develop from a single drug to the combination, the doctor should according to the condition of patients, choose acid agents 、eradication of helicobacter pylori drugs and gastric mucosa protectants treatment, thus speeding up recovery condition and reduce pain.【key words】Peptic ulcer; Drug treatment; Progress.药物治疗一直是内科治疗消化性溃疡的主要方法，近几年来随着新药的研制以及人们对胃壁细胞的泌酸功能以及胃黏膜防御功能的深入研究，除恶性溃疡外，所有已出现的消化性溃疡均可通过药物治愈［1］。一般对于单纯的溃疡使用作用于胃壁细胞的抗胃酸分泌药以及防御因子增强药就可以治疗，而对于由幽门螺杆菌(HP)感染所引发的消化性溃疡，治疗时必须同时使用抗HP药物［2］。有文献［3］报道有90%以上的消化性溃疡会有HP感染，所以根治HP可以预防消化性溃疡复发。另外质子泵抑制剂联合两种抗生素方案也是比较好的治疗方法，同时三联加铋剂的四联治疗的结合方案治疗消化性溃疡也有相关报道，现就近年来临床常用的药物治疗消化性溃疡综述如下。1 抗胃酸分泌药 临床研究显示胃内pH值维持在3.5以上是治疗溃疡必需的环境条件，提高胃内PH值并抑制胃酸分泌是治疗消化性溃疡的基础。抗胃酸分泌药可以与盐酸中和，从而使胃酸PH升高。目前抗胃酸分泌要常为包含铝、碳酸钙以及碳酸镁的复方制剂，其主要作为消化性溃疡治疗的辅助药，多于其他药物联用。有研究显示含铝等的抗酸药物可以避免胃粘膜受到各种攻击因子的损伤，从而促进胃粘膜释放前列腺素使溃疡愈合。2 H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂的临床代表药物为一代西米替丁，二代雷尼替丁，三代尼扎替丁以及法莫替丁等，其可以与胃壁细胞膜上的H2受体特异性地结合阻断其与组织胺结合，从而较强地抑制胃壁细胞分泌胃酸，且可以拮抗胃泌素以及乙酰胆碱受体刺激胃酸分泌。不同种类的H2受体拮抗剂抑制胃酸的程度各不相同。由于胃酸夜间分泌较多，所以睡前口服H2受体拮抗剂对治疗消化性溃疡疗效最好，且晚间适度抑酸，对胃肠的生理功能干扰较小，不会影响患者的正常生活。相对于一代H2受体拮抗剂，二代和三代H2受体拮抗剂的副作用会小很多，发生率不足3％。不良反应症状主要包括幻觉、困倦、躁动、定向障碍等精神症状，以及白细胞减少、男性性功能障碍等。3 质子泵抑制剂（PPI） 该类药物的临床代表药主要包括一代奥美拉唑、二代兰索拉唑、尼扎拉唑以及三代雷贝拉唑，该类药抑酸持续时间长，且作用强、特异性高，其可以阻断胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换，从而阻断胃酸分泌，且其可以抑制组胺、乙酰胆碱胃泌素以及食物刺激所引起的胃酸分泌。其中给药时间、食物以及其他抗酸药均会对一代奥美拉唑的药动学和药效学产生影响，给药剂量与患者的血药浓度呈非线性关系，个体差异较明显，导致该类药物对患者抑酸疗效差异较大。二代和三代质子泵抑制剂得到明显改善，其临床抑酸作用起效快，可以长时间维持较高的抑酸水平，个体差异较小，且与其他药物之间没有相互影响。其与抗HP抗生素联合使用，可以显著提高消化性溃疡的治疗效果。4根除幽门螺杆菌药物联合质子泵抑制剂有文献报道消化性溃疡的发生发展以及复发与幽门螺杆菌(HP)密切相关，超过90%的消化性溃疡会伴随HP感染，所以HP根除治疗是治疗消化性溃疡的有效辅助方法。目前临床上常使用且效果良好的抗HP抗生素包括阿莫西林、克拉霉素以及替硝唑等，但由于这些抗生素均不耐酸，其发挥药效需要依赖于胃内PH值，所以必须与其他抑酸药物联合使用，常用药物为质子泵抑制剂（PPI）。由于PPI具有抑制HP的尿素酶活性的作用，而在不同环境中HP生存必须依靠尿素的中和作用。其中以PPI联合抗HP抗生素三联疗法最为常用，其见效快、治疗效果确切、HP根除率高且复发率低。有文献［4］报道雷贝拉唑联合阿莫西林和克拉霉素治疗消化性溃疡溃疡愈合总有效率可以达到98.44%，HP根除率可以达到93.75%。5铋剂联合质子泵抑制剂以及根除HP药物临床常见的铋剂包括胶体次枸橼酸铋、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋等，其可在胃酸作用下形成铋盐以及粘性凝结物，可以胃表面形成保护层，防止胃表面直接受到胃蛋白酶、胃酸等的刺激，并且其直接杀灭幽门螺旋杆菌。临床常使用其与质子泵抑制剂和抗HP抗生素治疗消化性溃疡.有研究显示埃索美拉唑联合抗HP抗生素三联与铋剂联合抗HP抗生素三联两种方法治疗胃十二指肠溃疡的疗效相当。另外张虹等［5］报道采用果胶铋、奥美拉唑、阿莫西林以及甲硝唑四联与果胶铋、阿莫西林以及甲硝唑三联对比显示，四联治疗见效快且复发率低，四联组治疗有效率可达95%，愈合率可达77%，HP根除率达93%。6总结发生消化性溃疡主要是由于胃自身黏膜防御或者修复功能减弱与胃、十二指肠黏膜损害作用的侵袭因素增强所导致［6］，即胃的防御功能与外界侵害因素失衡。目前单独使用抗酸或者抑酸治疗难以达到根除的效果，治疗后复发率高达50%-70%［7］，所以必须联合使用根除HP药物等药物进行治疗，才能尽快促进溃疡愈合，同时显著降低溃疡的复发。医生应针对患者不同的病情，合理选择抑酸剂、根除幽门螺杆菌药物以及胃黏膜保护剂，使用质子泵抑制剂联合两种抗生素的三联治疗方案，以及加铋剂的四联方案治疗，从而加快病情恢复，减轻患者痛苦。参考文献［1］吴忠玮. 消化性溃疡的药物治疗进展［J］. 天津药学.2011,23(4):58-60.［2］万国兰. 消化性溃疡的药物治疗及进展［J］. 中国医药导报. 2007,9(27):4.［3］刘华钢.临床实用药物手册［M］.北京:人民卫生出版,2009:43-57.［4］杨志勇.雷贝拉唑左氧氟沙星及阿莫西林三联疗法治疗消化性溃疡50例临床研究［J］.吉林医学.2011,32(12):2295.［5］張虹.果胶铋四联和三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性十二指肠溃疡43例［J］.现代医药卫生，2008,24(2):180. ［6］Sharara AI，Chaar HF，Racoubian E,et a1．Eficacy of two rabeprazole /gatifloxacin-based triple therapies for Helicobacter pylori in fection．Helicobacter.2004,9(6):255—261．［7］袁志芳，张川，张澍田，等三联疗法根除十二指肠溃疡病患者感染效果及影响因素分析［J］.山东医药,2009,49(16):6

治疗糖尿病药物研究进展 篇4

糖尿病已成为严重危害人类健康的慢性疾病, 目前, 世界上大约有2.85亿糖尿病患者, 占世界人口的6.4%, 预计到2030年, 将达到4.38亿[1]。且患者主要集中在印度和中国等东南亚国家[2], 中国成年人中糖尿病患者的患病率已经接近10%, 从个体水平来说, 糖尿病比高血压造成的寿命损失还要严重。随着现代科技的发展, 该病从基础理论到临床试验, 均取得令人瞩目的成就和进展。现将近年来对糖尿病中、西药研究概况综述如下。

1治疗糖尿病的西药

1.1 胰岛素增敏剂

1.1.1 双胍类:

双胍类能抑制肝脏葡萄糖输出, 提高周缘组织对葡萄糖的摄取。代表药物为二甲双胍, 它能降低餐后血糖、空腹血糖 (FPG) 、糖化血红蛋白 (HbA1c) 及低密度脂蛋白胆固醇, 保护心血管, 控制体质量等优点, 儿童、青少年、高风险人群及肥胖且年龄>60岁的患者均适用。但临床上有严重心、肺、肝、肾功能不全的糖尿病患者应禁止使用二甲双胍。有报道服用二甲双胍可诱发乙型病毒性肝炎患者肝功能损害, 机制不详[3]。

1.1.2 噻唑烷二酮类:

噻唑烷二酮类药物可选择性地与过氧化物酶体增殖活化受体结合, 降低胰岛素抵抗, 增加胰岛素敏感性。第一代药物曲格列酮, 第二代药物主要有罗格列酮和吡格列酮。该类药对非胰岛素依赖性糖尿病具有独特的疗效, 可提高胰岛素的作用, 不刺激胰岛素分泌, 降低血糖, 不引起低血糖, 不增加体质量。但因其肝毒性限制了临床应用和推广。

1.2 葡萄糖苷酶抑制剂

葡萄糖苷酶抑制剂主要通过在小肠中竞争性地抑制小肠刷状缘的近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶, 延缓碳水化合物的消化, 延迟糖类的吸收而降低餐后血糖。代表药物有阿卡波糖和米格列醇。对1、2型糖尿病均适用。尤其适用于餐后血糖高, 而基础血糖控制正常的糖尿病患者[4], 本品还有降低血三酰甘油、胆固醇及游离脂肪酸浓度的作用, 适用于老年糖尿病患者。其常见不良反应有胃肠道反应, 文献报道有致肝功能损害[5]、全身严重性皮疹[6], 采用阿卡波糖与二甲双胍联合用药治疗, 对肥胖的2型糖尿病患者有较好的疗效。

1.3 促进胰岛素分泌剂

1.3.1 磺酰脲类:

磺酰脲类药物对抑制餐后肝葡萄糖生成有显著疗效。第一代产品有甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氯磺丙脲, 第二代产品有格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、格列喹酮等, 第三代有格列美脲, 作用强、起效快, 不易发生低血糖及高胰岛素血症, 适用于餐后高血糖患者。格列喹酮适用于肾功能轻、中度不全的糖尿病患者;吡嗪控释片适用于老年糖尿病患者, 每天服用1次, 可全天控制FPG和餐后血糖, 且低血糖的发生率低, 是一种安全有效、较为理想的降糖药物。磺脲类降糖药的不良反应易致低血糖, 有肝毒性、增加体质量、引起β细胞凋亡等, 宜餐前服用。

1.3.2 氯茴苯酸类:

氯茴苯酸类药物是通过阻断钾离子通道从而促进胰岛素分泌。该类药物为超短效药物, 需在进餐时服用。代表药物有瑞格列奈和那格列奈。瑞格列奈在降血糖同时, 有较好的抗炎、抗氧化应激及改善血管内皮功能的作用。

1.4 胰岛素

胰岛素及其类似物是最常用的降糖药, 给药途径以注射剂为主, 目前已开发出很多其他给药途径的胰岛素产品, 包括口服制剂、吸入制剂、透皮贴剂、植入制剂等改进剂型。主要用于其他口服降糖药无效的1型糖尿病患者。最常见的不良反应是低血糖和变态反应, 因此, 患者应在医师指导下安全、合理和规范地使用胰岛素。

1.5 肽类

1.5.1 肠降血糖素及其类似物:

肠降血糖素能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加餐后饱腹感。代表药物有胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和糖依赖性胰岛素释放肽 (GIP) 。在某些人群中GLP-1类似物具有突出的优势, 但其缺点是患者顺应性较差, 只能注射给药。如第一个被批准用于糖尿病的GLP-1类似物艾塞那肽, 每天2次;艾塞那肽缓释微球制剂, 每周注射1次 (2mg) , 2周后可达到控制FPG的浓度, 目前已在英国和美国上市;利拉鲁肽是内源性GLP-1类似物, 通过结构修饰, 不仅保留了GLP-1的全部生物活性, 且不易被降解, 半衰期可达13h, 每天1次, 降糖效果良好, 已在美国、中国和欧洲上市。其他GLP-1类似物有:葛兰素史克开发syncria, 其半衰期6～8d, 可每周给药1次, 是人白蛋白与一种双分子GLP-1串联的融合蛋白[7];美国Lilly公司开发的dulaglutide[8], 拟每周给药1次, 一种GLP-1通过一段柔性肽与人IgG4恒定区Fc片段链接的融合蛋白;加拿大ConjuChem公司开发的CJC-1134-PC, 其半衰期约8d, 一种修饰的exendin-4共价连接人白蛋白的重组蛋白, 均已进入Ⅲ期临床研究阶段。GLP-1类似物和二甲双胍皆具有减轻体质量和减少低血糖发生率的优点, 因此, 临床治疗糖尿病采用GLP-1类似物与二甲双胍联合用药, 可能是最优的选择, 早期使用该组合, 可能减少胰岛β细胞功能受损。对有严重胃肠道疾病, 肝肾功能损害, 有胰腺炎病史或存在胰腺炎高危因素的患者及<18岁患者, 不推荐使用此类药物。由于其自身及临床应用的局限性, 目前上市的GLP-1类似物仅作为治疗2型糖尿病的三线药物。因此, GLP-1类似物广泛应用于临床, 还需要更多随机、多中心的临床研究结果提供证据。

1.5.2 二肽基肽酶-抑制剂:

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂是通过抑制二肽基肽酶-Ⅳ (DPP-Ⅳ) , 减少GLP-1的降解并增加其血浆浓度导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加, 是治疗2型糖尿病的新途径。代表药物有维达列汀、西他列汀、沙格列汀和linagliptin。DPP-Ⅳ抑制剂, 口服生物利用度高, 与注射剂相比, 极大地提高了患者的依从性, 单独应用几乎无胃肠道反应和低血糖发生。可与二甲双胍或磺脲类联合用药。DPP-Ⅳ抑制剂可引起便秘、咽炎、关节痛、高血压、头晕等不良反应。

2治疗糖尿病的中药

传统中医辨证认为糖尿病以阴虚为主, 燥热为标。近年研究者从不同角度对糖尿病进行研究。张晓阳等[9]得出湿热证、血瘀证、阴虚证。毛竹君等[10]认为气阴两虚型、瘀热内蕴型、肾气亏虚型、肝阳上亢夹瘀型、湿热夹瘀型是构成糖尿病临床复杂证型的基础。龚燕冰等[11]通过贝叶斯网络分析得出血糖、血脂、血压与中医证型的关系;FPG、餐后2h血糖、HbA1c异常的患者中医证型以阴虚热盛多见, 在血脂异常的糖尿病患者同时伴餐后2h血糖、HbA1c异常的糖尿病患者中医证型以气虚多见, 在血脂、血压均异常的糖尿病患者中, 收缩压异常的患者多见气虚、血瘀, 舒张压异常的患者多见阴虚、血瘀。通过辨证论治, 依个体差异, 选用不同药物和治疗方法, 不仅治疗糖尿病, 且能从整体出发, 调理和控制血压、血脂及保护血管内皮功能等, 因此其特点在于多途径、多靶点、多环节发挥作用, 预防与控制糖尿病的发生、发展。

2.1 具有降糖作用的常见中草药

治疗糖尿病及其并发症的单味中药 (1) 黄芪:不仅具有降低血糖、血压及增加肾脏血流量的作用, 而且对非特异性免疫、体液免疫、细胞免疫具有明显的调节作用。 (2) 枸杞:其多糖成分对胰岛β细胞有保护作用, 有免疫调节治疗效应。 (3) 薏苡仁多糖能增加肝糖原和肝葡萄糖激酶活性, 且呈现一定的量效关系[12]。 (4) 葛根素的醇提物:对蛋白非酶糖基化有明显的抑制作用, 能降低FPG、餐后2h血糖及胰岛素水平, 因此葛根素适用有胰岛素抵抗2型糖尿病患者[13]。 (5) 黄连:黄连素能改善糖耐量, 降低血清胆固醇[14]。 (6) 其他:牛膝、丹参、血竭、川芎、红花、知母等, 经临床验证匀有降血糖作用。

2.2 具有降糖作用的中药复方制剂

(1) 降糖舒主要成分为人参、生地黄、熟地黄、黄芪等, 具有益气养阴、生津止渴功效, 对糖尿病引起的口干、乏力等临床症状有效。 (2) 六味地黄丸由熟地、山茱萸、山药、泽泻、丹皮、茯苓组成, 滋阴补肾, 能对抗肾上腺素, 降低血糖, 改善血液流动, 对治疗轻、中型糖尿病效果良好, 对重型糖尿病也有一定疗效。 (3) 糖复康由首乌、黄芪、黄连等组成, 它能降低血清低密度和极低密度脂蛋白, 升高血清高密度脂蛋白, 可用于防治糖尿病及其血管并发症[15]。 (4) 糖末宁由川芍、元胡、当归等组成, 主要功能活血化瘀、通络止痛, 可缓解糖尿病引起的周围神经病变, 对改善神经传导速度有显著疗效[16]。 (5) 复方灵芝降糖胶囊由灵芝、黄芪、三七等中药组成, 它能降低血糖, 改善糖耐量, 促进胰岛素释放[17], 提高胰岛β细胞体密度, 对受损的胰岛β细胞具有修复和再生功效[18,19]。 (6) 此外, 还有益糖康、降糖甲片、玉泉丸、甘露消渴胶囊、糖尿乐胶囊、糖肾胶囊、珍奇降糖胶囊以及中西药复合制剂消渴丸、糖威胶囊等治疗糖尿病都有一定疗效。中药制剂作用温和, 不良反应较少, 主要为胃肠道反应。

3小结

新型糖尿病治疗药物介绍（上） 篇5

非磺脲类胰岛素促泌剂

非磺脲类胰岛素的促泌剂作用机制与磺脲类药物相似，是通过关闭胰岛B细胞膜上ATP依赖的K通道，使Ca内流增加，刺激胰岛素分泌。与磺脲类不同的是，药物与B细胞膜上的结合位点不同。2型糖尿病白糖的风险。此类药物有两种：瑞格列奈(苯甲酸衍生物)及那格列奈(D－苯丙氨酸衍生物)，在我国上市已数年。临床研究与应用证实，疗效与安全性均较好，老年人、磺脲类药物继发失效者、轻中度肾功能障碍者均适用。无论单独应用，或是与其他降糖药联用，均可减少餐后血糖的波动，降低空腹血糖和糖化血红蛋白，对保护B细胞功能和减轻胰岛素抵抗有效。

已上市的胰岛素增敏剂

2型糖尿病是一种异质性疾病，发病机制复杂，相当一部分2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，并且在糖尿病前期阶段早已存在高胰岛素然病程的早期，主要是胰岛素分泌模式受损，胰岛素第一时相分泌缺失，胰岛素第二分泌时相高峰后延，从而表现为餐后血糖明显升高。此类药物也称为餐时血糖调节剂，它能够恢复胰岛素分泌的第一时相，有效模仿胰岛素生理性分泌，起效迅速，持续时间短。餐前服药，有效控制餐后高血糖，降低发生低血血症。针对此种情况，胰岛素增敏剂应运而生，代表药物为噻唑烷二酮类，即罗格列酮和吡格列酮，近两年在我国已经上市，其作用机制是通过选择性结合并激活过氧化物酶增殖物活化受

体v(PPAR Y)而起作用。

PPAR Y主要在脂肪组织中表达，通过增加脂肪组织对游离脂肪酸的摄入和储存，使肌肉、肝脏和胰岛B细胞免受高浓度游离脂肪酸的影响，增加胰岛素敏感性。同时降低血浆脂肪、细胞黏附分子水平，有助于防治糖尿病血管并发症。临床研究证实，部分糖尿病前期患者使用噻唑烷二酮类药物治疗后，胰岛B细胞功能可完全恢复正常，同时可降低心血管并发症的危险。对于肥胖的2型糖尿病患者、胰岛素用量较大血糖控制仍差的及有典型代谢综合征表现的患者，联合应用噻唑烷二酮类药物，可提高降糖疗效，减少胰岛素用量，改善胰岛素抵抗。此类药物不良反应有：体重轻度增加、体液潴留、踝部水肿，尤其是心功能不全者有加重心衰的可能。

研制中的111岛素增敏剂

1不具有PPAR v亲和力的新噻唑烷二酮类药物BLX—l 002，它对PPAR—d、PPAR—Y、PPAR受体均无亲和力。动物实验显示疗效显著，既能降低血糖水平，也能降低血清甘油三酯、游离脂肪酸及总胆固醇水平，抑制肿瘤坏死因子。在不同动物实验中均无任何肝、心脏重量增加及体重增加的表现。1期临床试验显示，在正常人和糖尿病受试者中，均能改善胰岛素抵抗及相关并发症，并且无体重增加、体液潴留及肝毒性。

2PPAR—a Y双重激动剂，既能减轻胰岛素抵抗还能改善脂质代谢过程。但有研究者发现，此类药物与安慰剂和罗格列酮相比，主要心脑血管事件及慢性心衰发生率增加。

3PPAR一6受体激动剂，试验证明可降低2型糖尿病动物模型血糖，调节血脂，改善胰岛素抵抗。

糖尿病药物治疗进展 篇6

糖尿病 (DM) 是老年人的常见病、多发病。糖尿病肾病 (DN) 是DM重要的慢性微血管病变之一, 也是DM患者死亡的重要原因。随年龄增长, 肾脏与其他脏器一样发生组织形态及功能的变化, 使得老年人DN的患病率呈上升趋势。现公认的早期DN的诊断标准为持续性微量白蛋白尿, 尿白蛋白排泄率 (UAER) 在20~200μg/min[1]。用常规方法检测出尿蛋白者, 5~10年后可发展为肾功能衰竭 (RF) 。近年来, 随着对本病发病机制和病理生理变化的深入研究以及分子生物学技术的应用, 治疗上有了新的突破。笔者就老年DN患者治疗药物研究的最新进展, 综述此文。

1 控制高血糖

老年人DM起病隐匿, 血糖常轻度升高, 临床上2型DM患者的肾脏疾患较为常见。DM控制和并发症实验 (DCCT) 已肯定地揭示了理想的血糖控制, 能有效地预防DN的发生、发展[2]。英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 证实:良好的血糖控制可明显减少DM微血管并发症的发生[3]。

老年DN患者宜选用半衰期短、排泄快、代谢产物活性低及对肝肾无明显不良反应的药物。第2代磺脲类药物中格列喹酮的代谢产物95%从胆汁随粪便排出, 仅有5%经肾从尿液中排出, 故肾功能不全时仍可应用, 仅在终末肾功能衰竭时适当减量。非磺脲类促胰岛素分泌剂中瑞格列奈代谢产物92%经粪便排出, 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可在肾功能不全的2型DM患者中安全使用的口服药。双胍类降糖药不推荐给年龄>70岁的患者, 其代谢产物主要经肾排泄, 肾功能不全时禁用, 否则易导致严重的乳酸`酸中毒。阿卡波糖系小肠绒毛膜上的α-糖苷酶抑制剂, 可降低DM患者的餐后血糖和糖化血红蛋白, 口服仅2%吸收入血, 其余均从肠道排出, 故肾功能衰竭时仍可应用。伏格列波糖作为新一代α-葡萄糖苷酶抑制剂已广泛用于临床, 有轻度肝、肾功能障碍者仍可使用[4]。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物, 除了对糖代谢影响外, 对2型DM患者的脂类代谢紊乱也有改善, 因此, 吡咯列酮通过降低外周组织对胰岛素的抵抗, 有助于改善2型DM患者脂代谢紊乱[5]。在轻、中度肾功能不全时仍可应用。

胰岛素强化治疗使血糖长期控制在正常范围内可以有效地防止2型DM患者发生DN, 减少临床蛋白尿的进展[6]。因此建议当空腹血糖 (FPG) >7mmol/L时, 应在原治疗基础上联合用药。当FPG>10mmol/L时, 应使用胰岛素进行强化治疗[7]。当肾功能不全达到中、晚期时, 胰岛素治疗剂量应减少, 用药期间严防低血糖的发生。诺和瑞为新一代速效胰岛素注射液, 其在大剂量使用时不会增加、延迟低血糖的风险。

2 控制高血压

老年DN患者常合并高血压 (HT) , HT是老年DN患者的危险因素, 可加速肾脏病变。有效的抗HT治疗可明显降低老年DN患者尿蛋白的排泄, 能使老年DN患者肾功能减退速度减慢, 对于老年HT患者治疗应注意降压不可操之过急。美国糖尿病协会 (ADA) 血压控制标准为130/80mm Hg (1mm Hg=0.133k Pa) , 若尿蛋白>1.0g/d, DN患者血压控制标准为120/75mm Hg以下。

2.1 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)

DM患者从出现微量白蛋白尿起, 就应口服ACEI。ACEI通过抑制血管紧张素转换酶活性, 从而抑制血管紧张素Ⅰ形成血管紧张素Ⅱ, 减弱交感神经系统活性, 减少血容量及外周血管阻力, 抑制激肽酶, 从而降低血压。老年DN患者肾内肾素-血管紧张素系统被激活, 肾组织内血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 增加, ACEI具有明显扩张出球小动脉的作用, 改善肾小球的高滤过、高压力, 增加肾血流量, 对肾小球系膜细胞具有松弛作用, 减少蛋白的渗出, 减轻肾间质纤维化过程, 改善滤过膜电荷, 有效地保护肾功能。苯那普利治疗DN不仅能有效地控制血压, 降低尿蛋白, 改善血糖水平, 并且能保护肾功能, 延缓肾功能不全的进展[8]。福辛普利45%代谢产物经肝代谢, 也可用于老年DN患者。

2.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ATRA)

ATRA现已证实在防治DN上有良好效果, 其通过直接阻断AngⅡ1型受体而发挥作用, 其不影响血管舒缓素-激肽系统, 不引起缓激肽升高, 不引起咳嗽, 也可减少尿蛋白的排出。由于ATRA在受体水平拮抗循环和局部组织中的AngⅡ产生增加, 故降压同时对保护高血压靶器官免于受损有重要作用[9]。

2.3 钙离子拮抗剂 (CCB)

老年DN患者细胞内钙离子浓度增加, CCB通过阻断钙离子内流, 抑制心肌及平滑肌兴奋-收缩偶联, 可选择性地作用于入球小动脉依赖性钙通道, 舒张血管, 使肾血流量增加, 减少尿蛋白, 保护肾功能, 作用温和可靠。维拉帕米 (异博定) 不影响糖代谢、脂代谢、电解质及肾功能, 且对支气管平滑肌有扩张作用, 可应用于伴有慢性阻塞性肺病、DM、肾病的老年HT病患者[10]。苯磺酸氨氯地平是长效CCB, 本品通过肝脏代谢为无活性的代谢物, 平稳降压, 因此可用于老年DN患者。

2.4 利尿剂

噻嗪类利尿剂为当前治疗HT的主要药物, 其主要作用于髓袢升支粗段皮质部分, 抑制钠的再吸收, 使血容量减少, 心输出量降低, 同时促使血管壁内的钙离子向血浆转移, 使血管扩张达到降压效果, 但存在较多的代谢不良反应, 如低血钾、低血镁、血尿酸、血胆固醇增高、糖耐量降低, 故老年DN患者应慎用。最近有资料报道, 小剂量双氢克尿噻连续应用数年来未见明显代谢方面的异常[11], 故可与ACEI、CCB合用。

2.5 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂通过阻断心脏β受体使心率减慢, 心输出量减少, 阻断肾脏β2受体, 抑制肾素的释放, 从而使血压下降, 但因老年人心脏排血量相对减少, 同时血管阻力增加, 易发生体位性低血压, 且影响糖和脂肪代谢, 所以老年DN患者应慎用。

2.6 α受体阻滞剂

选择性地作用于交感神经α1受体, 使外周阻力下降。哌唑嗪对血脂起有利影响, 药物几乎在肝脏被代谢, 代谢产物90%以上经胆汁从粪中排出, 故可用于老年DN患者的治疗。

3 降脂治疗

老年DN患者常伴有高脂血症, 有研究认为, 升高的脂类沉积在肾小球基底膜, 可引起肾小球的损伤[12]。动物实验已证实高脂血症能加重肾损害, 降脂治疗对肾脏有一定的保护作用。以胆固醇增高为主时使用他汀类药物, 主要为羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-COA) 还原酶抑制剂, 通过可逆性地抑制HMG-COA还原酶, 减少胆固醇的合成, 使HMG-COA还原酶和低密度脂蛋白 (LDL) 受体在转录水平调节, 加速LDL颗粒的清除[13]。目前贝特类降脂类药物是首选的降三酰甘油 (TG) 药物, 此类药物通过激活脂蛋白脂酶促进富含TG的乳糜微粒和极低密度脂蛋白 (VLDL) 的分解, 并且还可抑制肝脏合成和分泌富含TG的VLDL, 从而降低血浆中TG的水平[14]。此二类药物不建议联合应用, 老年DN患者使用时应注意定期检查肝功能。

4 控制泌尿系感染

老年DN患者易合并泌尿系感染, 但发病隐匿。感染是加重慢性肾功能衰竭 (RF) 的重要诱因, 严格地选用适宜的抗生素是抗感染治疗成败的关键。一般选用无肾毒性或肾毒性小者, 如氨苄青霉素、羟基苄青霉素等青霉素类或第3代头孢菌素类及红霉素、罗红霉素等大环内酯类药物。氨基糖苷类、头孢噻啶、喹诺酮类、多黏菌素等抗生素对肾脏不良反应较大, 尽量避免使用。

5 肾功能衰竭的治疗

慢性肾功能衰竭 (CRF) 是老年DN患者发展的最终结果, 老年DN患者终末期肾功能衰竭与其他病变引起肾功能衰竭的诊断与治疗原则基本相同。

5.1 维持正氮平衡, 加速氮类物质排泄

5.1.1 氨基酸疗法:

长期低蛋白饮食可造成RF患者营养不良, 甚至加重RF的病情, 应用必需氨基酸 (EAA) 或者EAA及其α酮酸混合制剂 (肾灵) 疗法, 可使晚期尿毒症患者得以营养供给。肾灵可与体内氮结合成相应的EAA, 不增加氮的负荷, 促进蛋白质的合成, 减少蛋白质分解代谢, 降低血中尿素氮的水平, 延缓肾功能不全的进展, 从而延长患者的生命。

5.1.2 增加氮类物质的排泄:

氧化淀粉口服不易吸收, 在胃肠道醛基与氮、胺结合成席夫碱, 从肠道排出体外, 降低尿素氮α[15]。氧化纤维素结构和性质与氧化淀粉相似, 作用较强, 活性炭吸附作用较强, 可降低血BUN、SCr, 治疗效果较佳;钠型降血钾树脂在肠道内结合NH4+, 使血中NH3降低;口服甘露醇治疗可使胃肠道内BUN、SCr下降。

5.2 肾性贫血的治疗

老年DN患者肾性贫血的主要原因是肾脏合成红细胞生成素 (EPO) 不足。EPO能激活骨髓内的原红细胞, 进而生成成熟红细胞, 随着贫血的纠正, 尿毒症引起的相关症状可得到改善。在补充EPO的同时, 还要注意铁、叶酸、维生素B6的补充。

5.3 肾性骨病的治疗

肾性骨病是由于CRF引起钙磷代谢障碍, 尿磷排出减少, 血磷升高, 1, 25-二羟基维生素D3[1, 25- (OH) 2D3]合成障碍及继发性甲状旁腺亢进症等造成血钙降低, 常用治疗药物为碳酸钙、醋酸钙、骨化三醇胶丸等。

5.4 抗凝和抗血小板聚集药

老年DN患者晚期常有血液高凝状态, 从而引起肾小球内凝血与血液动力学障碍。小剂量阿司匹林可有效地抑制环氧化酶, 使花生四烯酸转化为血栓素A2 (TXA2) 的过程受阻, 但对内皮细胞合成前列环素 (PGI2) 的抑制很弱, 这样可使血小板附着能力下降。尿激酶为高效血栓溶解剂, 使组成血栓的纤维蛋白水解, 小剂量肝素可以降低血黏度, 改善微循环。

糖尿病慢性并发症的药物治疗进展 篇7

关键词：糖尿病并发症,药物治疗,进展

近年来, 我国糖尿病患者的发病率逐年增加, 糖尿病是一种发病机制尚未阐明的内分泌代谢性疾病, 导致糖尿病患者致死和致残的最主要原因是糖尿病并发症, 随着近年来糖尿病发病年龄的年轻化, 糖尿病并发症的发生也不断增加, 给家庭和社会带来沉重的经济负担。笔者对糖尿病并发症的药物治疗进展进行综述:

1 糖尿病性周围神经病变

糖尿病周围神经病变 (DPN) 是糖尿病患者最常见的并发症, 在糖尿病患者的发生率高大50~80%[1], 近年来糖尿病发病率的不断升高, 其发病也不断增长。临床上以下肢对称性肢体麻木, 疼痛, 蚁走感, 烧热感, 手套或袜套样感为主, 甚至严重的可导致溃疡、坏疽, 甚至截肢。

1.1 醛糖还原酶抑制剂 (ARIS)

代表药物有托瑞司他、依柏司他和菲达瑞斯等。此类药物主要通过抑制多元醇通路改善DPN。研究显示使用醛糖还原酶抑制剂治疗DPN与单纯控制血糖相比, 使用ARIS可以使神经传导速度加快, 内皮素水平下降, 而单纯控制血糖只能预防DPN的继续发展, 不能提高神经传导速度[2]。

1.2 血管紧张素转化酶抑制剂

ACEI可以抑制AT I增加, 从而使营养神经的血管扩张, 神经得血流量增加, 减轻神经病变, 从而改善神经的传导速度。有研究等将DPN患者采用双盲、安慰剂对照的方法, 采用ACEA治疗l2个月。与对照组相比治疗组患者的神经传导速度明显加快[3]。

1.3 钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂作用机理是神经活动需要钠离子进入细胞内使细胞膜去极化, 由此可造成神经传导功能降低, 而钙离子拮抗剂能阻止钠离子进入细胞内, 从而减低了细胞去极化能力和神经自发性活动, 可以对神经病变起早期预防作用, 还可使已使神经病变缓解甚至起逆转作用。并且还可改善血管内膜循环, 促进神经和毛细血管的生长, 增加血流量, 提高神经组织的有氧代谢。

杨玲用治疗组50例, 给予尼莫地平50mg加入500ml生理盐水中缓慢静脉点滴同时, 口服降糖药控制血糖在正常范围;对照组, 仅给予一般的治疗和控制血糖结果总用效率为82%, 明显高于对照组[4]。

1.4 神经生长因

神经生长因可以促进损伤神经细胞的修复及再生, 维持神经的正常功能。补充外源性的神经生长因, 能使糖尿病大鼠的神经轴索修复和再生。研究表明神经生长因子有改善糖尿病大鼠的感觉异常, 增加运动和感觉神经传导速度的作用;临床应用同时也发现神经生长因子能改善糖尿病性外周神经退行性病变, 并保护减轻神经功能损伤, 提高小纤维外周感觉神经元的功能。有研究将将58例糖尿病周围神经病变患者随机分为2组, 对照组给予传统治疗, 治疗组在传统的治疗基础上加用神经生长因子20μg肌注, 1次/d, 连用2个月发现与对照组相比治疗组神经症状明显改善, 血流动力学改善也很明显。

2 糖尿病足

糖尿病足发病原因是由于糖尿病患者血管病变导致肢端缺血和周围神经病变而失去感觉, 且并发感染的足, 由于此病变多发生在四肢末端, 所以又称肢端坏疽。近年来无论随着糖尿病患者的增加, 糖尿病足也在增多。对于糖尿病足的治疗多少外科治疗和抗感染治疗, 近年来由研究用中华大蟾蜍的鲜蟾皮外敷治疗糖尿病足, 取得了良好的疗效, 研究将糖尿病足患者随机分为2组:对照组常规消毒、换药;实验组常规消毒后予鲜蟾皮外敷体表感染部位。结果显示与对照组相比治疗组明显提高了糖尿病足局部感染的治愈率, 缩短了糖尿病足患者感染的愈合时间及抗生素使用疗程。

3 糖尿病肾病

糖尿病肾病 (DN) 是由糖尿病本身引起的肾脏损害, 临床上以糖尿病患者出现持续性的蛋白尿为主要标志, 目前尚无公认、特效的措施。治疗上目前多是保护肾功能和减少减少尿蛋白为主。有研究认为前列腺素E1可以使患者血液动力学和血液流变学, 增加肾血流量, 抑制肾素-醛固酮系统活性, 改善肾脏血液动力学不足, 缓解糖尿病肾病并延缓其病情发展, 该研究对45例糖尿病肾病患者组静脉推注前列腺素E110μg, 1次/d, 连用16d, 结果发现对不同时期的糖尿病肾病患者均有减少尿蛋白的作用, 用药后6月后随访尿蛋白无明显回升。新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 (ARB) 能够有效控制血压外, 并且具有降低肾小球毛细血管内压、减少肾小球对蛋白的通透性、延缓肾小球硬化进展的作用, 有研究对30例糖尿病肾病合并高血压患者有研究对30例糖尿病肾病的患者采用随机分组的方法进行研究, 发现160mg缬沙坦治疗组血压及尿蛋白下降速度明显高于80mg缬沙坦治疗组和对照组, 研究认为缬沙坦对糖尿病肾病合并高血压患者具有良好的降低尿蛋白、降压和维持肾功能稳定作用。并且60 mg能够增加降压速度和降低尿蛋白效果, 并具有更优越的肾脏保护作用。

参考文献

[1]张鸿, 董风其.α-硫辛酸治疗糖尿病性周围神经病变的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志, 2007, 10 (7) :99~100.

[2]李红, 陈亚青, 周筠, 等.醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病周围神经病变的临床研究[J].中国糖尿病杂志, 2007, 15 (11) :663~665.

[3]Malik RA, Williamson S, Abbott CA, et al.Effect of angiotension-converting enzyme (ACE) inhibitor trandalopril on human diabetic neuropathy:randomized double-blind controlled trial[J].Lancet, 1998, 352:1978~1981.

抗糖尿病药物的药理研究进展 篇8

1 胰岛素分泌促进剂

1.1 磺酰脲类

磺酰脲类降糖药是传统降糖药。第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物，维持时间短。第二代药物其作用较第一代强，降糖作用维持时间达24 h，但极有可能导致低血糖。第三代磺酰脲类克服了前两代的缺点，其作用强、起效快，作用维持时间较第二代药物短，导致低血糖的可能性减小，以格列美脲和格列喹酮为代表。格列美脲是其中突出的一个，它的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细胞K+-ATP通道而几乎不与心血管系统的K+-ATP通道作用[1]。但有20%～30%的2型糖尿病患者对磺酰脲类药物治疗的原发效应较差，在有效的患者中每年有5%～10%变成继发性失效。

1.2 非磺酰脲类

这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，不同之处在于对B细胞的结合部位不同。于进餐时口服，使INS快速释放，可有效地降低餐后血糖。品种有瑞格列奈、美格列奈、瑞格列定、纳格列定、吗啉胍类化合物等。

1.3 肠促胰岛素（又称肠降血糖素）

肠促胰岛素是一类能在摄食营养物后通过与一种位于B细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和促使产生饱食感的肽激素[2]。

1.3.1 胰高血糖样肽（GLP-1）等多种多肽类激素

其经皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射给药[3]。(1)依西那肽：是大毒蜥在进食时所分泌唾液中的类GLP-1物质的人工合成物，是首个获准的肠降血糖素类似物药物，本品作用时间更长，长期皮下注射可降低体重，且其他给药途径（舌下、肺、气管及鼻）也有活性[3]。(2)利格鲁肽：是一酰化胰高血糖素样肽-1类似物，需每日1次用药，现正由Novo Nordisk公司研究，部分已经上市或正在进行临床试验。

1.3.2 GLP-1的类似物

主要通过对GLP-1结构进行改造以使其在体内可抵抗DPP-Ⅳ的降解作用，延长GLP-1的生物半衰期，具有良好的临床应用前景。部分已经上市或正在进行临床试验，例如Liraglutide、CJCll31(conjuchem）、Albugon、Exe natide和ZP10A(zealand pharma and aventis）等[4]。相信在不久的将来，必将会相继出现更多的具有更好T2DM治疗应用前景的GLP-1相关药物。

1.3.3 胰高血糖素受体拮抗剂

胰高血糖素受体是属于肠促胰肽族。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺和去组氨酸1，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。二肽酰肽酶-Ⅳ（DDP-Ⅳ）抑制药益处就是可以口服，DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ（负责降解GLP-1的酶）的活性来维持体内GLP-1水平[5]。

1.3.3. 1 维达利停片：2007年批准上市新药，本品是迄今唯一适应证广且可与其他抗糖尿病合用的药物。维达利停通过新型的作用机制发挥作用，靶向造成2型糖尿病患者血糖浓度升高的胰小岛功能障碍。2007年2月，诺华公司收到美国FDA“可批准函”。诺华公司已向美国FDA递交了维达利停治疗肾损伤患者的附加临床研究计划以确定本品对这类人群的良好耐受性。

1.3.3. 2 西格列汀：已于2006年10月获得FDA批准而成为进入市场的第一个此类新型药物[6]。

1.3.3. 3 维格列汀：已于2007年9月获得欧盟委员会批准，但在美国还需依据FDA要求在肾损害的2型糖尿患者群中完成一项较高药物水平是否会致使皮肤毒性发生的附加试验之后方能最终获准上市[7]。

1.3.3. 4 其他：沙格列汀和阿格列汀亦已进入Ⅲ期试验阶段。不过，至今也未宣布完成在肾损害患者中的相关研究。依西那肽周效制剂Byetta LAR的Ⅲ期试验数据即将公布。

2 胰岛素增敏剂

最近有学者对2型糖尿病治疗的认识已从单纯增加胰岛素的量，转移到提高胰岛素的敏感性。故一些以降低血糖，且不刺激胰岛素分泌，而是通过增强靶组织对胰岛素敏感性的药相继研制成功。此类药物均由噻唑烷二酮衍生而来，其代表药为Cs 2405。

2.1 噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂[8]，这类药物对胰岛素分泌没有影响。PPARr激动剂是目前研究最多的激动剂，其中上市药物有3个：曲格列酮，但因其肝毒性等不良反应被撤销；罗格列酮、吡格列酮于2007年被警告和召回。

2.2 双胍类

双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸（FFA）和血浆三酰甘油水平。甲福明是一种可抑制糖异生的、安全且可良好耐受的药物，但会致小部分患者发生乳酸中毒且禁忌用于已呈肾衰竭并发症的2型糖尿病患者群。

2.3 β3肾上腺素受体激动剂

β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。这类药物基本上处于临床研究阶段，主要有BRL-35135A、BTA-243、SR-5865llA等。

2.4 脂肪酸代谢干扰剂

游离脂肪酸（FFA）可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。

2.4.1 依托莫司

该药为肉碱脂酰转移酶Ⅰ抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖，也有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。

2.4.2 SDZ2FOX2988

该药为肉碱脂酰转移酶Ⅱ抑制剂，通过减少线粒体辅酶A的产生，间接抑制CPTⅡ活性，抑制糖异生，降低血糖。

2.5 模拟胰岛素作用的增敏剂

胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）在肝脏等脏器内生成，与胰岛素具有相似的结构。它是一类具有细胞分化和增殖功能并具有胰岛素样代谢作用的多肽。作为降糖因子，它可以用于需要胰岛素治疗的IDDM患者，也可以用于NIDDM患者，该药应短期或间断使用。

2.6 人胰岛素类似物

注射用药普兰林肽是美国Amylin制药公司研制的一种合成人胰岛素类似物，是可注射胰岛素被采用以来，第一个用于治疗1型糖尿病的新治疗药物。

3 减少碳水化合物吸收的药物

3.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂

3.3.1 阿卡波糖

本品是第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以单独使用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用。本身不会导致低血糖，但与胰岛素或磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。

3.3.2 伏格列波糖

本品主要作用是抑制饭后血糖的升高，还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。不良反应主要为腹胀和排气。

3.3.3 米格列醇

本品结构类似葡萄糖，是1-去氧野尻霉素的衍生物，对α-葡萄糖苷酶有强效地抑制作用，口服吸收迅速，低剂量吸收完全，高剂量（≥5 mg/kg）时，则出现明显饱和状态。3.2淀粉不溶素

该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放，目前处于Ⅲ期临床研究中。这些在美国进行的另两项Ⅲ期临床试验，其阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。

4 醛糖还原酶抑制剂（ARI)

4.1 托瑞司他

本品适用于糖尿病患者继发性的外周感觉性神经疾病治疗。但在大规模随机双盲临床试验中，未能表现出足够的疗效，并会引起视觉损害、肾衰竭，没能通过FDA审查，已经从市场上撤销。

4.2 依帕司他

本品可以抑制坐骨神经和尾部神经的传导速率下降。该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。最近已在日本上市。

5 胰岛素类似物及其制剂

目前，在众多糖尿病治疗方法中，胰岛素注射是最直接和最有效的方法。已用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素。

5.1 速效胰岛素

月安万特公司生产的新药格鲁辛胰岛素是通过基因重组技术生产的胰岛素类似物，其作用机制与胰岛素相同，用于控制1型和2型糖尿病。本品起效快、维持作用时间短，可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐时血糖升高。与甘精胰岛素合用或用于胰岛素泵，可增强对整个血糖的控制[9]。它是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。

5.2 长效胰岛素

每天只需给药1次，保证在24 h内持续释药而无峰值变化。Novo Nordisk公司开发的长效类似物NN304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于Ⅱ期临床阶段。该公司又将NN304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性/晶体胰岛素产品NovoMix正在做Ⅲ期临床，它能快速起效并且疗效持久。其他的一些研究对口服或吸入给药的制剂给予高度重视，预计不久会有产品面市。

6 正在开发中的其他新型抗糖尿病药物

随着糖尿病发病机制的深入研究以及药理学技术的不断发展，新的针对确切靶点的抗糖尿病药物不断被研制出来[10]。

嘌呤能（P2Y）受体激动剂就是这样一类正在开发中的新型胰岛素促分泌药物[11]。目前，P2Y受体激动剂作为抗糖尿病新药还处在实验研究阶段，尚未进入临床。但在不久的将来，一种新的抗糖尿病药物能够给糖尿病患者带来福音。目前较有前途开发成抗糖尿病药物的合成药物是ADP，为代谢稳定（核苷酸酶抵抗）的ADP结构类似物，也是特异的P2Y受体激动剂。

达格列嗪作为一个钠-葡萄糖共转运蛋白-2通道阻滞剂，正处于Ⅲ期试验阶段[12]。

尽管开发过氧物酶体增殖物激活受体双重激动剂失败，但有关过氧物酶体增殖物激活受体靶向药物的研究仍受到关注和重视，包括有关制药公司目前正在开发既保留完全激动剂样强力的降血糖效力，同时又无缺陷的一过氧物酶体增殖物激活受体部分激动剂及可能对致动脉粥样硬化性脂质呈现有益效应的和一过氧物酶体增殖物激活受体选择性调节剂等。值得指出的是，开发中的糖尿病治疗药物尚有不少同时以改善血糖控制及治疗高血糖症相关微血管和大血管并发症为目标的物质和（或）复合制剂。

Ortho-McNeil公司拥有ISIS325568（Ⅰ）和ISIS 377131（Ⅱ）。其中，（Ⅰ）靶向胰高血糖素受体，目前处于Ⅰ期临床研究中。而（Ⅱ）则靶向糖皮质激素受体，目前处于临床前研究中。而应用（Ⅰ）进行治疗可以导致血液循环中的胰高血糖素样肽（GLP-1）增加，从而有助于胰腺功能的维持。

7 总结与展望

目前，虽然人类还不能阐明糖尿病发病的根本原因，但随着对该病的逐渐认识，已经从各个方面开展了对其治疗的新药研究工作，研制出具有多种作用机制和剂型的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。希望有更多的优秀品种加入到治疗糖尿病的行列中来，以使糖尿病这种常见病、多发病变得更加容易控制与治疗，从而达到不仅使血浆葡萄糖水平正常化，而且能从根本上纠正代谢紊乱这个最终目标。

摘要：随着对糖尿病基础理论研究的深入,对胰岛B细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解也不断加深,具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物已经用于临床评价和治疗。本文就近年来治疗糖尿病的药物进展加以论述。

浅析糖尿病的药物应用与研究进展 篇9

1 降糖药种类

1.1 胰岛素

临床上根据胰岛素药理作用分为短效、中效、长效胰岛素。 (1) 短效胰岛素:适用于IDDM型糖尿病及各种并发症。餐前15~30min皮下注射, 计量根据病情、血糖、尿糖由小计量开始, 逐步调整;对糖尿病酮症酸中毒、高血糖、高渗性昏迷可肌肉注射。 (2) 中效胰岛素:作用较强且较持久, 适用于血糖波动大, 但容易控制的糖尿病。 (3) 长效胰岛素:作用持久, 使用方便, 每天仅需1次注射, 适宜重型糖尿病夜间高血糖者。主要有精蛋白锌胰岛素。胰岛素的不良反应最常见的是低血糖反应。

1.2 口服降糖药

1.2.1 磺脲类药物

磺脲类药物是目前应用非常广泛的一种口服降糖药, 在临床使用过程中效果也非常明显。该药主要是通过与β细胞上的表面特异性受体相互作用, 从而刺激β细胞释放出胰岛素, 增加体内胰岛素水平。适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病。应用本类药物β细胞必须有一定的分泌胰岛素功能, 并且无严重的并发症。磺脲类药物主要有格列喹酮、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列本脲等。格列本脲的降糖速度是非常的快。对于病程很长、空腹后血糖比较高或对药物的依从能力差的患者, 一般建议要从小剂量开始, 餐前30min服用。格列齐特还可以有效防止微小血栓的形成, 从而能够抑制血小板黏附和聚集、所以能预防糖尿病的微血管病变。

1.2.2 双胍类药物

此类药物对正常人几乎无作用, 因为其不能够直接刺激胰岛素β细胞, 主要是抑制肠吸收葡萄糖, 影响机体对葡萄糖的总体吸收, 增加外周组织利用葡萄糖。其药理特点主要是降血糖的作用, 单独应用或与磺酰脲类的药物合用可以增加患者对胰岛素的敏感性, 并且不增加患者的体质量。对于肥胖的及单用饮食控制无效的患者, 建议选用此类药物。

1.2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂可以在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷酶, 特别适用于老年糖尿病患者和空腹血糖正常而餐后血糖明显升高的患者。主要药物有阿卡波糖、伏格列波糖。不良反应主要为肠鸣音和胃肠胀气。如果对本类药物过敏者禁用;糖尿病昏迷、酸中毒或酮症、孕妇、哺乳期妇女禁用。

1.2.4 噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物是一种新型胰岛素增敏剂, 口服吸收迅速, 体内几乎完全代谢, 单独在临床应用或和其他的药物联合应用进行联合治疗, 效果都非常的好。而且可以提高对胰岛素的敏感性, 耐受性。主要代表药物有曲格列酮、匹格列酮和罗格列酮, 能够引起肝功能损害、轻中度水肿等不良反应。

1.2.5 餐时降低血糖药物

瑞格列奈适用于其他降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者, 尤其适合有胰岛素抵抗的糖尿病患者, 新型的短效口服促胰岛素分泌新药。采用“进餐服药, 不进餐不服药”的给药方式。此类药物具有吸收快、起效快和作用时间短的显著特点。不会引起显著的低血糖的反应。

2 抗糖尿病新药

2.1 人胰淀素类似药

人胰淀素类似药可让胰岛素发挥控制餐后血糖的作用, 延迟胃排空的速度, 从多方面控制血糖[3]。

2.2新一代胰岛素增敏剂

西格列羧是目前我国医学领域开发的新型的结构体。研究发现西格列羧能激活糖、脂代谢靶标过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ和α, 提高糖尿病的依从型, 并且可以很大程度上提高糖尿病患者的治疗效果[4]。

2.3胰高血糖受体拮抗剂

胰高血糖受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体, 从而阻断其作用。

3 小结

目前, 糖尿病仍是一种终身性疾病, 尚无根治的办法, 在饮食治疗和运动疗法的基础上应结合年龄、病期、病情、有无慢性并发症等, 量身定制科学合理的个性化、人性化的药物治疗方案。

摘要：近年来, 糖尿病一直是危害人类健康的杀手, 很多得此疾病的患者生活质量都大幅度下降。全世界都不能得到彻底的根治, 所以很多患该病的患者都要疾病做着艰苦而长期的斗争。其并发症也让人十分痛苦, 例如视力损害、糖尿病足、酮症酸中毒后遗症等。本文以国内相关文献为基础, 将目前临床使用的糖尿病治疗药物进行归纳与总结, 以期为临床合理用药及研制发展新药提供参考。

关键词：糖尿病,糖尿病并发症,药用制剂

参考文献

[1]伍晓玲.糖尿病健康教育存在的问题及对策[J].医学文选, 2008, 22 (3) :395.

[2] 程韶, 吴懿玲.糖尿病患者治疗依从性对血糖控制的影响[J].现代护理, 2002, 8 (11) :847.

[3] 刘志梅, 王娟萍, 陈美伦.糖尿病健康教育的实践与体会[J].现代中西医结合杂志, 2003, 12 (13) :1452.

糖尿病药物治疗进展 篇10

文章编号:1003-1383(2010)05-0607-03 中图分类号:R 749.91 文献标识码:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.05.052

阿尔茨海默病(Alzheimer's diseaseAD)是一种以进行性认识障碍、记忆受损、人格改变、情感障碍等为特征的慢性进行性中枢神经系统疾病,主要病理改变有大脑皮层和海马结构等广泛的神经元丢失、神经纤维缠结(NET)、脑内有大量β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑等。目前AD病因尚未阐明,人们普遍认为Aβ的形成与沉积是AD发病机制的核心[1]。随着临床研究的深入,胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)、N甲基D门冬氨酸(NMDA)受体拮抗药、脑血管改善药与脑代谢改善药等被应用于治疗AD。文献资料显示,多种药物对AD有治疗作用,这些药物作用机制不同,疗效各异,本文对目前AD治疗药物作用机制、疗效、不良反应等进行综述。

AD病理特征与胆碱酯酶抑制剂

AD病理特征之一,是大脑皮层、海马结构、边缘系统等区域胆碱能神经元凋亡、缺失,胆碱乙酰转移酶活性下降,乙酰胆碱(ACh)的合成、释放和摄取减少,以致学习和记忆衰退。改善胆碱能系统,增加脑内ACh水平,是治疗AD的重要途径[2]。胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)能抑制乙酰胆碱酯酶的作用,减少ACh降解,提高突触间隙ACh含量,从而改善认知功能,缓解AD症状;ChEIs还能抑制丁酰胆碱酯酶,减少Aβ形成,从病理上改善AD[3]。当前用于AD治疗的ChEIs有多奈哌齐(Donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏( galantamine)、石杉碱甲(HupA)等。

药理研究认为,多奈哌齐对胆碱酯酶选择性高,易透过血脑屏障,具有改善脑血流、保护海马神经元、减轻Aβ神经毒性等药理作用[4],是目前使用最广泛的AD治疗药物。用药起始剂量为5 mg,qd,4～6周后增至10 mg,qd,目标剂量10 mg,qd。多奈哌齐无肝毒性,患者对其耐受性好,治疗AD安全、有效[5]。不良反应主要是胃肠道反应,常见的有恶心、呕吐、腹泻、便秘,大部分作用轻微、一过性的。在选择用药时,有的选择利凡斯的明,此药又称卡巴拉汀,是一种中枢性胆碱酯酶抑制剂,对中枢性胆碱酯酶具有双重抑制作用,既能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE),增加脑内ACh水平,还能选择性地抑制脑内丁酰胆碱酯酶,减少β淀粉样蛋白的形成[6],可显著改善AD 患者的认知功能、痴呆程度和日常生活能力, 且耐受性好,使用安全,疗效与多奈哌齐相当。但胃肠道不良反应较多见[7],费用亦高于多奈哌齐。用药起始剂量为1.5 mg,bid;两周后增加至3 mg,bid;最大剂量为6 mg,bid。随着剂量增加,胃肠道不良反应发生率增大,应根据个人耐受情况确定每日剂量。

加兰他敏与上述两药比较,其血脑屏障通透性好,可逆且特异地与AChE上的活性部位结合,抑制乙酰胆碱酯酶的活性,提高脑内ACh的浓度;还能阻断Ca2+激活的K+通道,增加神经递质释放,保护神经元,对抗神经细胞凋亡;增加多巴胺能神经元的活性;干预淀粉样前体蛋白(APP)的表达和代谢过程[8]。研究认为[9],加兰他敏在改善语言能力方面显著优于多奈哌齐,而对于患者睡眠行为的改善则逊于多奈哌齐。可注射和口服给药,推荐剂量30～60 mg/d,不良反应以胃肠道反应多见。以上三药是美国FDA批准用于AD治疗的药物,但临床实践表明,本类药物有效率为30%～40%,仅能改变轻、中度AD患者症状,并不能阻断AD的进程[2]。临床观察发现,

从草药蛇足石杉中分离而得的生物碱石杉碱甲,具有中枢胆碱脂酶抑制作用,能提高脑内ACh,增加神经突触间隙ACh含量,可显著改善AD患者的认知功能、行为和心理障碍、日常生活能力和整体能力,用于AD等多种神经退行性疾病的治疗[10]。用法为口服,剂量100～200 μg,bid,日剂量不超过450 μg。不良反应发生率约3%,均为轻度、一过性的反应。

受体拮抗剂与脑血供药的临床应用

美金刚(memantine)是目前唯一用于AD 治疗的NMDA 受体拮抗剂,主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统,能使谷酰胺信号恢复到正常生理状态,从而改善学习和记忆功能。临床研究表明[11],美金刚用于中、重度AD治疗,能显著改善患者的认知、行为能力、日常生活能力,且有很好的耐受性和安全性。美金刚与ACHI合用,可以提高在改善认知功能方面的疗效[12];美金刚联合银杏注射液治疗老年性痴呆患者,两药具有协同作用,能够在相对较短时间内显著改善认知功能,改善临床症状,提高生活质量[13]。用法用量:第1周为5 mg,qd;第2周5 mg,bid;第3周早晨5 mg,晚上10 mg;第4周10 mg,bid,维持剂量每天20 mg。肾功能损害患者应注意调整剂量。不良反应有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦,发生率低于2%。焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加等少见。

脑血管改善药常用的有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等,其药理作用是通过抑制平滑肌收缩,解除血管痉挛,增加脑血灌流,改善脑供血,防止、延缓脑神经元凋亡,改善AD的症状,延缓AD进展。尼莫地平(nimoldipine)能改善各期AD 患者的认知功能,日常生活能力及精神症状[14],是目前临床上用于治疗AD 最多的脑血管改善药。口服、注射给药均可,安全、有效、经济。脑代谢改善药能选择性作用于大脑皮层和海马,保护、激活或促进神经细胞功能恢复,从而促进学习和记忆,常用的有吡拉西坦、奥拉西坦、双氢麦角碱、尼麦角林等。有研究表明[15],奥拉西坦和吡拉西坦治疗轻、中度AD有效,但前者疗效优于后者。提请治疗时应根据AD的程度灵活选择应用。

调节胆固醇代谢及抗氢化药物的临床应用

近年研究发现,AD患者血脂水平显著高于正常人,进一步的研究发现,胆固醇的代谢与AD有密切关系,纤维状Aβ组成的老年斑的形成或消除可能受到胆固醇的调节。他汀类药物为三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂,能抑制胆固醇合成的限速酶HMGCoA,有效降低血清中胆固醇、甘油三酯、低密度酯蛋白,从而减少Aβ的形成和沉积。国外多项研究表明,他汀类药物能降低AD的发病率,认为轻、中度AD患者不论血清胆固醇高否,服用他汀类药物均能改善认知功能;国内研究[16,17]也表明:他汀类药物在降血脂的同时可延缓轻、中度AD的进展。他汀类药物在AD防治中的应用有一定的理论依据,但其作用存在矛盾,疗效也有待证实。他汀类常用药物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等,可选择试用。

机体氧化还原反应产生的自由基(H2O2、NO、HO等),对机体有直接损害作用,并使机体产生氧化应激反应。研究表明[18],自由基损伤和氧化应激是导致AD大脑神经元损伤的重要原因,因此清除自由基、干扰氧化应激,进行抗氧化治疗从理论上成为AD治疗一个重要策略。研究人员用维生素E、银杏叶提取物、褪黑激素(Melatonin)、司来吉兰(Selegiline)等自由基清除剂进行临床研究,但都没有取得理想的效果:高剂量维生素E能延缓AD的恶化,但维生素E>400 U/d能增加心血管病死亡率;英国药理学会声明,银杏治疗痴呆的认知损害中度有效,但效量较小,可能无临床意义[19]。由此可见,自由基清除剂应用于AD治疗,尚需进一步临床研究。

雌性激素是强有力的ACh能神经系统保护因子,具有抗氧化作用,能减少Aβ沉积对细胞的损害,防止神经细胞凋亡,从而延缓和防止AD病情的发展。男性睾丸素可以治疗多种神经退化性疾病[20],具有抑制Aβ沉积和抗Aβ的细胞毒、抗氧化和抗自由基作用,能促进神经突触生长和重塑,对AD有防治作用[21]。但激素类药治疗AD疗效不明显,且长期使用会增加卵巢癌、冠心病等的危险,限制了其在AD治疗的使用。

AD其他治疗药物临床应用前景

研究认为[11],Aβ在脑内沉积可激活小胶质细胞引起炎症反应,释放白介素、还氧化酶2等,导致神经元损害。使用非甾体抗炎药治疗可能通过抑制小胶质细胞的增生,防止和延缓AD的发生,但临床试验显示没有明显效果。

目前人们普遍认为Aβ是AD发病机制的核心,基于防止Aβ产生和沉积,科研人员研制了Aβ疫苗(主动免疫)和Aβ中和抗体(被动免疫),两者均在AD动物模型和AD患者中减少Aβ斑块的产生并改善认知功能障碍[22]。尽管免疫治疗AD的机制尚不明朗,临床试验也发生一些严重不良反应,但免疫治疗AD仍是一条前景十分乐观的途径。目前Aβ疫苗目前还处于Ⅱ期临床试验之中,而被动免疫治疗AD方面已有药物进入Ⅲ期临床试验,相信不久将研制出治疗AD的免疫制剂。

近年研究显示,胰岛素抵抗和高胰岛素血症是散发性AD发病的独立危险因素,可能参与散发性AD病例的发生与发展[23]。胰岛素增敏药能提高胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗,因此受到研究人员关注。但目前胰岛素增敏药用于AD治疗还处于研究阶段。

中草药中人参、黄芪、灵芝、当归、远志、石菖蒲等具有一定的益智和提高记忆的效果;许多服用煎剂,如益智醒脑煎剂、温胆煎剂等,被证实对改善AD症状有效,可以有效减少AD细胞模型凋亡[24]。但这些研究还停留在实验动物或小规模病例,不具备循证医学的临床证据,患者可根据自身情况试用。

综上所述,ChEIs及美金刚可显著改善AD 患者认知、记忆、语言功能以及日常生活能力,是AD治疗一线用药。ChEIs对轻、中度AD有效,美金刚多用于中、重度AD患者。脑血管改善药与脑代谢改善药、中草药已被确认对AD有治疗作用,可根据病情选用。自由基清除剂、他汀类药、激素类药物、非甾体抗炎药等对AD的治疗作用尚需研究与改进。免疫制剂及胰岛素增敏剂为AD的治疗提供了新思路,相信不久的将来人们能研制出新的治疗药物。AD的治疗是一个长时间用药过程,应根据患者情况、经济能力等选择有效药物,并规范地用药,以提高疗效,减少不良反应发生。

参考文献

[1]王 鑫,张 莹,何金生,等.阿尔茨海默病的疫苗研究进展[J].中国老年学杂志,2009,29(12):1577-1579.

[2]方 立,陈 瑶,张亦华.抗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂研究进展[J].药学进展,2009,33(7):289-295.

[3]喻东山.胆碱酯酶抑制药治疗阿尔茨海默病[J].医药导报,2010,29(2):186-189.

[4]徐学君,徐德琴,汪 骏.多奈哌齐的药理作用及其临床应用研究进展[J].安徽医药,2009,13 (4):352.

[5] 范廷俊.盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效观察[J].山东医药,2008,48(7):94-95.

[6]王荫华,陈清棠,张振馨,等.卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病患者的临床研究[J].中华神经科杂志,2010,34(4):210-213.

[7]杜小平,杨期东,李 闵,等.卡巴拉汀与多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病患者的比较研究[J].中风与神经病学杂志,2004,21(1):44-46.

[8]王 聪,石心红,屠锡德,等.加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究进展[J].药学与临床研究,2008,16 (1):45-48.

[9]洪 霞,张振馨,王鲁宁,等.加兰他敏治疗轻中度阿尔茨海默病的随机双盲对照研究[J].中华神经科杂志, 2006,39 (6):379-382.

[10]张振馨,王新德,陈清棠,等.石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的有效性和安全性的多中心双盲随机对照试验[J].中华医学杂志,2002,82(14):941-942.

[11]徐 岚,洪 震.阿尔茨海默病的药物治疗进展[J].医药导报,2009,28(9):1182-1184.

[12]DANTON IE T,AUR IA COMBE S,Sara zin M,et al.Rivastigmine monotherapy and combination therapy with mematine in pationts with moderately severe Alzheimer's disease who failed to benefit from previous cholimesterase inhibitor treatmen[J].Int J clin pract,2006,60(1):110-118.

[13]张燕平.美金刚联合银杏叶治疗老年性痴呆的临床观察[J].中国现代药物应用,2010,4(4):7-8.

[14]翟蕴新.尼莫地平治疗轻中重度阿尔茨海默病的疗效分析[J].中国医药导报,2009,6(3):54-55.

[15]姚 革,程 洁,王晓蓉,等.奥拉西坦治疗阿尔茨海默病的临床研究[J].老年医学与保健,2007,13(5):307-309.

[16]黄爱明,谢林珠,秦素萍.氟伐他汀治疗轻、中度阿尔茨海默病的临床观察[J].实用老年医学,2010,24(1):48-50.

[17]杨丽瑞,钟 伟,崔 嫣.辛伐他汀对轻、中度老年痴呆合并高脂血症病人疗效的影响[J].中华神经医学杂志,2006,5(12):1261-1263.

[18]Zafrilla P.Oxidative stress in Alzheimer petients in different stages of the disease[J].Current Medicinal chentistry,2006,13(9):1075-1083.

[19]喻东山.阿尔茨海默病治疗的药物开发[J].国外医学•老年医学分册,2009,30(2):56-59.

[20]陈 萍,杜浩宇,宁愿志,等.阿尔茨海默病的药物治疗进展[J].医药导报,2005,11(2):1033-1034.

[21]李 莎,崔慧先.雄激素防治阿尔茨海默病的研究现状[J].河北医科大学学报,2009,30(2):200-203.

[22]杨 芳,王 双,孙志伟.阿尔茨海默病的免疫治疗策略及研究进展[J].生物技术通讯,2009,20(4):148-149.

[23]李 焱.中枢胰岛素抵抗与阿尔茨海默病发病关系的认识[J].诊断学理论与实践,2009,8(3):248-250.

[24]石和元,王 平,胡永年,等.温胆汤改良方对Aβ(2535)诱导AD细胞模型bcl2.bax蛋白表达的影响[J].世界科学技术中医药现代化,2005,7(6):37-40.

(收稿日期:2010-08-23 修回日期:2010-09-04)

痛风的药物治疗进展 篇11

高尿酸血症是导致痛风发作的根本原因。体内尿酸20%来源于外源性富含嘌呤或核蛋白的食物的摄入, 是痛风诱发和加重的原因, 但不是主要原因;尿酸80%来源于内源性嘌呤的生物合成。尿酸排泄中, 约2/3是以游离尿酸钠盐形式由肾脏经尿液排泄, 1/3由肠道排出, 或在肠道内被细菌分解, 当肾功能不全时, 这部分尿酸的排泄方式在治疗上就很有意义。当机体产生尿酸增加 (占10%) , 或肾源性排泄尿酸不良 (占90%) , 则可发生高尿酸血症。痛风的治疗可根据不同病期选用不同的治疗方法。

1 无症状性高尿酸血症期

高尿酸血症期是指血尿酸高于正常值, 但无关节炎、痛风石等症状, 约有5%~12%的高尿酸血症患者最终表现为痛风发作[5]。为避免血尿酸过高, 应避免高嘌呤饮食, 避免高热量饮食, 避免酗酒, 避免创伤, 避免过度劳累, 避免精神紧张, 避免受湿冷等诱因, 并建议多饮水, 建议每日饮水>3 000 m L, 使每日尿量在2 000 m L左右, 有利于尿酸的排泄。不适宜在饭前短时间内和饭后立即大量饮水, 饮水最佳时间是清晨、两餐之间、晚间 (晚餐后45 min至睡前这一段时间) [6]。其可碱化尿液, 适用于任何时期, 尿酸碱度为5, 6, 7, 8者其尿酸溶解度分别为:15%, 22%, 158%~200%和1 520%, 服用碳酸氢钠片, 使尿p H值在6.2~6.8之间, 不要超过7.0, 否则易引起草酸钙或其他结石生成。当使用排尿酸药物时, 为防止尿路结石, 应碱化尿液。

2 急性发作期

急性期治疗的目的是迅速控制急性关节炎症状, 暂缓使用降尿酸药物。急性期应卧床休息, 抬高患肢及局部冷敷, 据报道:局部冷敷有利于减少滑膜渗液量及缓解炎症关节疼痛[7], 一般建议卧床休息至关节疼痛缓解72 h后方可恢复活动。急性期治疗的药物主要有秋水仙碱、糖皮质激素、非甾体类抗炎药及其他镇痛药。

2.1 秋水仙碱

作用机制为通过秋水仙碱和微管蛋白结合, 阻止微管蛋白构成微管, 从而阻止中性粒细胞的趋化运动。尽早给药, 急性发作的12 h~36 h内给药更有效, 传统给药方法为:首剂0.5~1.0 mg, 其后每小时0.5 mg, 直到下述三个标准达到其一: (1) 疼痛和炎症明显改善; (2) 胃肠道反应; (3) 正常肾功能和肝功能时秋水仙碱每日总量已达到6 mg。因其副作用大:治疗剂量与中毒剂量接近[8], 易中毒, 胃肠道反应大 (80%) , 肝肾损害, 骨髓抑制, 故小剂量方案更合理。欧洲风湿病防治联合会 (EULAR) 推荐:最初24 h的服用最大剂量为3×0.5 mg, 疗效与大剂量相当, 不良反应少。由于秋水仙碱具有光毒性、肝肾损害、骨髓抑制及中枢神经系统损害等不良反应, 所以在美国现在已经很少将秋水仙碱作为控制急性痛风的首选药, 而更多地使用非甾体类抗炎药 (NSAIDs) [9,10]。

2.2 非甾体类抗炎药 (NSAIDs)

非甾体类抗炎药是指不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物, 主要是通过抑制环氧化酶的活性, 阻断前列腺素的产生, 改善关节、滑膜的充血、渗出, 控制炎症反应, 达到控制关节疼痛的目的。非选择性NSAIDs, 可同时抑制环氧化酶COX-1和COX-2, COX-2作为诱导酶, 主要存在于炎症部位, 目前认为NSAIDs的抗炎作用主要是通过抑制COX-2实现的, 而NSAIDs的胃肠道不良反应与其抑制COX-1有关。现在临床上常用的非选择性NSAIDs药物有:吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬等。

新型的具有高度选择性抑制COX-2非甾体类抗炎药如塞来昔布、依托考昔、韦得考昔等, 治疗关节炎及痛风的疗效与非选择性NSAIDs一致, 且患者对这类药物耐受良好[11,12,13]。塞来昔布、美洛昔康均为选择性抑制COX-2非甾体类抗炎药, 塞来昔布镇痛作用与传统的NSAIDs相似, 但胃肠道的副作用发生率明显减低, 已广泛应用于急性和慢性疼痛的治疗[14]。美洛昔康半衰期 (T1/2) 长, 治疗剂量较小, 疗效确切, 胃肠道不良反应少, 患者耐受性好, 是一种新型高效安全的抗炎药物[15]。

有研究表明, 依托考昔治疗急性痛风疗效与口服吲哚美辛相当[16]。

临床治疗痛风还可以使用外用镇痛药, 如扶他林软膏。扶他林软膏的有效成分是双氯芬酸二乙胺盐, 其抑制前列腺素合成, 降低血管通透性, 以达抗炎镇痛作用, 并能通过降低血管通透性消除肿胀[17]。

2.3 糖皮质激素

糖皮质激素可用于急性痛风发作、不能耐受秋水仙碱及非甾体类抗炎药或病情较重者[18], 治疗起效快, 短期使用副作用少, 但停药后病情易反跳, 所以使用糖皮质激素的同时, 可应用维持量秋水仙碱1周。陶锡东[19]研究显示小剂量地塞米松缓解痛风的疼痛效果比秋水仙碱好, 而不良反应较少。

2.4 氨基葡萄糖[20]

氨基葡萄糖不但具有促进蛋白多糖及透明质酸的合成, 修复损伤关节软骨的作用, 还可提高免疫力, 清除关节间的有害因子, 控制炎症, 减轻痛风引起的关节肿胀疼痛、僵硬等症状。

2.5 黑皮质激素3型受体 (MC3-R) 激动剂

人工合成的长效化合物 (MTII) 和天然的黑皮质素, 可通过激活腹腔巨噬细胞MC3-R来抑制炎症反应[21]。

2.6 生物制剂

尿酸钠结晶可致痛风, IL-1β在尿酸钠相关炎症反应中起着重要作用, 因此抗IL-1β治疗可能有助于痛风炎症治疗[22]。

3 间歇期及慢性关节炎

此期治疗的目的是维持血清尿酸水平在正常范围和预防急性痛风发作。维持血清尿酸在正常范围, 需使用抑制尿酸生成、尿酸酶类、促进尿酸排泄药等药物, 当肾功能正常或仅有轻度损害、无尿路结石、无痛风石时, 可选用排尿酸药物, 如苯溴马隆等;当肾功能中度以上损害者, 可选用抑制尿酸生成的药物, 如别嘌醇, 但用量宜小;当血尿酸明显升高、痛风石大量沉积时, 可联合使用以上两类药物。预防急性痛风发作, 需预防性应用秋水仙碱。

3.1排尿酸药物的作用机制:抑制近端肾小管对尿酸的重吸收, 促进尿酸排泄, 现常用的药物有:丙磺舒、苯溴马隆等。丙磺舒对肾功能要求高, 且有溶血性贫血和严重的肝肾损害等不良反应, 现较少使用。苯溴马隆具有较好的排尿酸作用及一定降脂作用, 治疗原发病的同时还可以减少血管并发症, 但长期服用有出现胃肠道反应、肝肾功能损害、皮疹等不良反应的可能, 应定期复查肝肾功能。

3.2促进肠道尿酸排泄药物:1/3尿酸由肠道排出, 或在肠道内被细菌分解, 故可使用促肠道尿酸排泄药物, 如蒙脱石、药用炭等, 以促进尿酸排泄。蒙脱石:李军涛等[23]试验证实了蒙脱石是一种有效吸附肠腔中尿酸的药物。但蒙脱石也有一些不良反应, 如久服可引起便秘, 吸附的特异性较差, 可能会对营养物质也有吸附作用。但相对而言, 其缺点可能会比药用炭少。

3.3抑制尿酸生成药物:目前临床应用广泛的是别嘌醇, 该药及其代谢产物能抑制黄嘌呤氧化醇, 使尿酸生成减少, 但服用该药有发生表皮剥脱性皮炎、白细胞减少等不良反应。奥西嘌呤:为别嘌醇的活性代谢产物, 在体内奥西嘌呤对黄嘌呤氧化酶有较强的抑制作用, 可明显减少尿酸的生成, 其适用于别嘌醇治疗无效的患者。非布索坦是非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂, 该药2008年首次在欧盟注册, 2009年3月首次在美国上市, 临床用于治疗高尿酸血症。非布索坦对黄嘌呤氧化酶的抑制更具有特异性, 故疗效优于别嘌醇, APEX研究[24]显示:口服非布索坦组较口服别嘌醇组血尿酸下降明显。

3.4尿酸酶药物:人体内缺乏尿酸酶, 尿酸酶即尿酸氧化酶, 其能将尿酸迅速氧化成为具水溶性且较易被肾脏排泄的尿囊素。有效补充体内尿酸氧化酶, 能有效缓解高尿酸血症[25], 普瑞凯希[26]可迅速且显著地降低血尿酸水平, 消除痛风石, 对治疗失败的痛风患者有效[27]。

拉布立酶是一种来自黄曲霉菌属的重组尿酸酶, 其直接将体内尿酸分解为尿囊素排出体外, 能迅速降低血尿酸水平, Trif-ilio SM[28]等的临床试验表明:尿酸酶类药物拉布立酶能明显降低血尿酸, 有效治疗高尿酸血症。欧美将拉布立酶用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症。

3.5新确认的具降血尿酸作用药物二氢吡啶类钙通道拮抗药氨氯地平、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦除具有降压作用外, 还具有一定的降尿酸作用, 可降低因使用噻嗪类利尿药引起的血尿酸升高[29]。氯沙坦母体结构可抑制近曲小管对尿酸的重吸收, 增高排泄率 (高达30%) , 有剂量依赖性, 但不增加尿路结晶 (可以增加尿p H值, 碱化尿液) , 轻中度肾功能损害可不调量。降脂药阿托伐他汀有微弱的降尿酸作用, 菲诺贝特则可快速降尿酸[30]。Bastow等[31]发现非诺贝特降低血尿酸作用是由肾介导的, 可能与其结构有关, 且降尿酸的作用与降脂作用无关。还有报道, 非诺贝特的衍生物可通过肾旁路途径增加尿酸碎片及嘌呤的清除[32]。

4 前景和展望