技术审评要点

技术审评要点（精选9篇）

技术审评要点 篇1

摘要：胶体金法定性检测试剂的技术审评目前在国内没有统一的执行标准。本文从产品技术要求、产品说明书、临床评价等方面,对该类试剂的审评工作中的重点问题进行分析,以帮助注册申报人更好地把握产品的技术要点,有效指导注册申报工作。

关键词：体外诊断试剂,胶体金法,技术审评要点

0.前言

胶体金试剂由于其快速、便捷、不需特殊设备、结果判断直观使其在医学检验领域得到了迅猛的发展,特别是在床旁诊断和家庭使用中发挥着越来越重要的作用。该类产品生产厂家众多,大小参差不齐,产品质量水平差距也较大。该类产品审评目前在国内没有统一的行业标准和相关指南,下面结合笔者多年的审评经验对审评中的重点问题进行分析。

1.适用范围

本文所述适用于依据《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号) (以下简称《办法》)管理类别为Ⅱ类的、基于抗原抗体反应原理的胶体金免疫层析法进行定性检测的体外诊断试剂(盒)。其中所述“定性”是指只给出阴性或阳性(有反应或无反应、是或非、 有或无、正常或异常)两种可能的结果。至于定量、 半定量检测试剂(盒)不在本文讨论范围之内。

2.产品技术要求

产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关规定。试剂(盒)性能指标主要包括: 外观、膜条宽度、液体移行速度、最低检测限(分析灵敏度)、特异性、重复性、批间差等。检验方法中应明确说明采用的参考品 / 标准品、样本制备方法、使用的试剂批次和数量、试验次数、计算方法。下面对几个关键性能指标的关注点进行说明 :

2.1最低检测限(分析灵敏度)

检出限是定性检测试剂 ( 盒 ) 的一项关键指标,其浓度点的选择应符合临床实际诊断意义。 为了避免在临床应用时出现过多的“假阳性”结果,企业在确定该产品的检出限时应结合其实际的临界值,建议不应把两者浓度差设定的过大。 在评价该项指标时,不但要验证检出限浓度点的阳性符合率情况,还要验证阴性参考品的符合情况。如申报产品有相应的国家参考品,则企业内部阳性 / 阴性参考品应参考国家参考品的项目设置。在不低于国家参考品要求的前提下,申请人应根据产品性能验证的实际情况自行设置合理的企业内部参考品。申请人应对内部阳性 / 阴性参考品的来源、抗体浓度等信息进行精确的实验验证,并提交详细的验证资料。

2.2分析特异性

(1)交叉反应

对抗原结构相近或临床症状相似的其他相关抗体血清进行交叉反应研究。申请人应提交所有用于交叉反应验证的病原体来源、浓度确认等信息。

(2)干扰物质

对样本中常见的内源性干扰物质进行检测, 如溶血、高脂、黄疸等,说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准,确定可接受的干扰物质极限浓度。

2.3重复性

检测重复性指标时建议采用临界值附近的样品进行多次检测,然后计算同一份样品多次检测的结果或其精确性。在分析试剂重复性时,不应使用强阳性样品或明显阴性的样品,否则无法客观地评价其检测效果。

2.4批间差

取三个批号的试纸,每个批号抽取相同数量, 按照说明书步骤操作,对重复性进行检测,三个批号测试条的结果应一致,显色度均一。

3.产品说明书

3.1产品名称

试剂(盒)通用名称由三部分组成 :被测物名称、用途、方法或原理。例如 :人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测试剂(胶体金法)。

3.2预期用途

第一段内容详细说明产品的预期用途,如试剂(盒)用于体外定性检测人血清、血浆、全血、 尿液等样本的被测物水平,适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。

第二段内容说明与预期用途相关的临床适应症及背景情况,说明相关的临床或实验室诊断方法等。

3.3主要组成成分

(1)应说明试剂 ( 盒 ) 包含组分名称、数量、 比例或浓度等信息。(2)试剂 ( 盒 ) 中不包含但对该项检测必须的组分,企业应明确其相关信息。 (3)试剂 ( 盒 ) 中各组分不同批号间如果可以互换, 应明确说明并提交相关验证材料。

3.4储存条件及有效期

(1)对试剂 ( 盒 ) 的效期稳定性、开封稳定性等信息做详细介绍。包括环境温湿度、避光条件等。(2)开封后未使用产品允许暴露于空气中的温湿度及期限等条件予以明确。(3)不同组分保存条件及有效期不同时,应分别说明,产品总有效期以其中最短的为准。

注:保存条件不应有模糊表述,如“常温”、“室温”。稳定期限建议以月或日为单位。

3.5样本要求

重点明确以下内容 :(1)样本采集前对患者的要求 :如采集时间、采集顺序等,是否受临床症状、用药情况等因素的影响。(2)样本采集 : 说明采集方法及样本类型,如有血浆或全血样本,应注明对抗凝剂的要求。(3)样本处理及保存:样本处理方法、保存条件及期限、运输条件等冷藏 / 冷冻样本检测前是否须恢复室温、冻融次数、对储存样本的添加剂要求等。(4)已知的干扰物。

3.6检验方法

(1)详细说明试验原理、方法,必要时可采用图示方法描述。(2)应明确试验环境温湿度、 测试时间 ( 如观察时间、失效时间等 ),以及样本的复温要求等试验过程中的注意事项。不同型号产品,加样方法如有差异,建议分别以图示方式描述清楚。

3.7检验结果的解释

详细描述对检测结果的判定 ( 无效、阴性、 阳性等 ),建议结合不同情况加以图示说明。

3.8检验方法局限性

综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息,对可能出现的局限性进行相关说明,举例如下 :

(l)本产品检测结果仅供临床参考,不应作为临床诊治的唯一依据,对患者的临床管理应结合其症状 / 体征、病史、其他实验室检查、治疗反应等信息综合考虑。(2)本产品检测原理为基于抗原抗体反应的胶体金免疫层析法,可能会受到一些特殊样本的影响而导致假阳性结果。(3) 高浓度样本可能会出现H00K效应而导致假阴性, 应将其稀释后再检测。应注明对稀释液的要求、 最佳或最大稀释比例。(4)建议对申报试剂临床研究中的病例人群特征进行说明,并对适用人群的性别、年龄、地域等特征进行明示。

3.9注意事项

应至少包括以下内容 :(1)本试剂 ( 盒 ) 的检测结果仅供临床参考,患者的临床诊治应结合其症状 / 体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。(2)由于方法学或抗体特异性等原因,使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会得到不同的测试结果,因此,在病程监测过程中,用不同试剂检测所得结果不应直接相互比较,以免造成错误的医学解释,建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。(3)样本 :采集时间要求、与用药的先后顺序或用药后时间间隔等 ;对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待。

4.临床评价资料

生产企业应按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《体外诊断试剂注册管理办法》 的要求进行产品临床试验,应注意以下要求 :

4.1研究方法

有同类产品上市的一般选择与已上市的同类产品进行临床研究。对比产品应选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品,证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。研究对象应包括两组,一组是用对比试剂确定为阳性的异常组,另一组是用对比试剂确定为阴性的对照组。

对于新研制体外诊断试剂而言,选择适当的受试者,采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较。

4.2临床研究单位的选择

第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家(含2家)临床试验机构,按照有关规定开展临床试验,临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。

4.3病例选择及样本类型

4.3.1临床试验样本量的确定 :注册申请人(简称申请人)或 / 临床研究者应根据产品临床使用目的,与该产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下,还应符合统计学要求。

1临床研究的总样本数至少为200例(新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品)。2阳性样本不少于总样本的30%。包含阳性、阴性样本,样本数目应尽可能原分布,尽可能收集 / 获取临界值的样本,并考虑弱阳性样本。

4.3.2应明确临床样本的采集要求。

1尽可能采用新鲜样品,避免贮存。2对检测结果有明显干扰作用的样本,如溶血、脂血、 黄疸样本尽量避免使用。

4.3.3试验方案中应确定严格的病例或样本纳入 / 排除标准,任何已经入选的病例或样本再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。

4.4统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法,如阴 / 阳性符合率、检测结果一致性分析等。

对于本类产品对比实验的等效性研究,常选择交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果,对定性结果进行四格表卡方或kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性,统计学分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。 在临床研究方案中应明确统计检验假设,即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。

如直接与临床金标准比对,则除了进行上述统计分析外,还应进行临床特异性、敏感性的相关分析。

4.5结果差异样本的验证

在数据收集过程中,对两种试剂检测结果不一致的样本,应采用“金标准”方法或临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂进行复核,同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。

5.结语

胶体金法定性检测试剂审评的规范化、标准化,将帮助相关审评人员更深入地了解该类产品的性能特点,把握技术审评工作的基本要求和尺度,对产品安全性、有效性作出更全面系统的评价。同时也更有利于指导生产企业的产品注册工作,促进产品安全有效上市。

技术审评要点 篇2

第一章 总则

第一条为规范申请人与国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）之间的沟通交流，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号），制定本办法。

第二条本办法所指的沟通交流，系指在药物研发或技术审评过程中，经申请人提出，由药审中心项目管理人员（以下简称“项目管理人员”）征求相关审评部门意见后，与申请人共同商定，就现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术等问题所进行的沟通交流，包括沟通交流会议和一般性沟通交流。

第三条 沟通交流的提出、商定、进行，以及相关会议的组织、召开和记录等均应遵守本办法。

第四条本办法优先适用于创新药物及临床急需药物的研发。

第二章 沟通交流会议类型

第五条沟通交流会议分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议。

（一）Ⅰ类会议，系指为解决创新药物临床试验过程中遇到的关键性问题，或重大安全性问题而召开的会议。

（二）Ⅱ类会议，系指为创新药物在研发关键阶段而召开的会议，主要包括下列情形： / 10 1．I期临床试验申请前会议，为解决首次递交临床试验申请前重大技术问题，对包括但不限于下述问题进行讨论：现有研究数据是否充分支持拟开展I期临床试验；临床试验受试者风险是否可控。

2．Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议，为解决Ⅱ期临床试验结束后和关键的Ⅲ期临床试验开展之前的重大技术问题，对包括但不限于下述问题进行讨论：现有研究数据是否充分支持拟开展的Ⅲ期临床试验；对Ⅲ期临床试验计划和临床试验方案进行评估。

3．提交新药上市申请前会议，为探讨现有研究数据是否满足新药上市要求，对包括但不限于下述问题进行讨论：现有研究数据是否充分支持新药上市申请。

4．风险评估和控制会议，为评估和控制药品上市后风险，在批准新药上市前，对药品上市后风险控制是否充分和可控进行讨论。

（三）Ⅲ类会议，系指不属于Ⅰ类或Ⅱ类会议所述情形、但经申请人与项目管理人员商定后召开的其他会议。

对改良型新药和仿制药的特殊问题可提出召开Ⅲ类会议。

第三章 沟通交流会议的准备、提出与商定

第六条 召开沟通交流会议应符合以下基本条件：

1.提交的《沟通交流会议基本信息》（附件一）和《沟通交流会议资料》（附件二）应满足本办法要求；

2.《沟通交流资料》应在本办法规定时间内提交：Ⅰ类会议的《沟通交流会议资料》应与《沟通交流会议基本信息》同时提交，Ⅱ类和/ 10 Ⅲ类会议的《沟通交流会议资料》应在会议召开30日前提交；

3.参与沟通交流人员的专业背景，应当满足针对专业问题讨论的需要；

4.与药审中心协商确定的其他条件。

第七条符合上述沟通交流条件的，申请人应通过药审中心网站“申请人之窗”提交《沟通交流会议基本信息》。

第八条药审中心在接到《沟通交流会议基本信息》后，项目管理人员组织相关部门在15日内对是否符合沟通交流条件进行研究后，与申请人进行协商。

第九条经商定能召开沟通交流会议的，项目管理人员应当将会议议程告知申请人，包括会议类型、日期、地点、会议内容和药审中心拟参会人员等信息。如果药审中心拟邀请部分专家参与，应将专家相关信息一并告知申请人。

第十条 有以下情形的，不能召开沟通交流会议：

（一）沟通交流的问题，需要提供额外数据才具备沟通交流的条件；

（二）参会人员的专业背景，不能满足沟通交流需要，无法就技术问题进行沟通；

（三）没有在本办法规定的时间内提交《沟通交流会议资料》；

（四）与药审中心难以达成一致意见的其他情形。

不能召开沟通交流会议的，项目管理人员应当向申请人说明具体原因。申请人需在完善相关工作后，另行提出沟通交流。/ 10

第十一条 经商定召开沟通交流会议的，Ⅰ类会议一般安排在提出沟通交流后30日内召开，Ⅱ类会议一般安排在提出沟通交流后60日内召开，Ⅲ类会议一般安排在提出沟通交流后75日内召开。

第四章沟通交流会议资料的准备与提交

第十二条 商定召开会议后，申请人应按照《沟通交流会议资料》要求，以及项目管理人员反馈给申请人的沟通交流会议议程要求准备会议资料，并按照要求提交电子和纸质两种文本的沟通交流会议资料。

第五章沟通交流会议的准备

第十三条 为保证沟通交流会议质量和效率，会议前申请人应与项目管理人员进行充分协商。药审中心参会人员应在沟通交流会议前对会议资料进行全面审评并形成审评意见。

第十四条 在距正式会议日期至少2日前，项目管理人员应将审评意见告知申请人。申请人认为问题已经得到解决的，应通过申请人之窗告知项目管理人员，同时提出撤消沟通交流会议。项目管理人员据此取消沟通交流会议，审评意见存档、记录取消原因，并及时通知药审中心相关参会人员。

第六章沟通交流会议的召开

第十五条 沟通交流会议由药审中心工作人员主持，依事先商定/ 10 的会议议程进行。项目管理人员全程参与会议，并记录会议情况。

第十六条 沟通交流会议结束后，应当场形成会议纪要，并列明议定事项。会议纪要由申请人和药审中心共同撰写，主要包括会议共识和会议分歧两部分内容。会议纪要由申请人和药审中心双方参会人员共同签署，一式三份。会议纪要格式参照沟通交流会议纪要模板（附件三）。

第十七条 药审中心对会议进行全程录音和录像，作为工作档案存档备查。申请人及其他参会人员未经许可，不得擅自录音和录像。

第七章 沟通交流会议的延期与取消

第十八条 存在下列情形之一的，会议延期：

（一）会议资料不充分，需要补充更多信息；

（二）申请人在会议申请之外增加了其他拟讨论的问题，或药审中心认为会议申请之外有其他重要问题需要进一步讨论；

（三）会议资料过多以至于药审中心没有足够时间审评；

（四）关键参会人员无法按时参会；

（五）其他不可抗力因素等。

第十九条 存在下列情形之一的，会议取消：

（一）会议资料没有在商定日期内提交；

（二）提交的会议资料不符合本办法要求；

（三）申请人申请取消会议并经药审中心同意。

第八章 一般性沟通交流 / 10 第二十条 一般性沟通交流系指申请人与药审中心对一般性的技术问题进行核实或咨询时采用的一种交流方式：

（一）一般性沟通交流主要在申请人与项目管理人员之间进行，包括通过申请人之窗、电话、传真、邮件、信函以及视频沟通等形式。

（二）一般性沟通交流不对技术审评过程中的重大决策性问题进行讨论。

第九章 附则

第二十一条 由药审中心提出的沟通交流会议参照本办法执行。第二十二条 药审中心工作人员应严格执行本办法，不得通过本办法规定之外的其他方式与申请人私下接触，特殊情况需经药审中心批准。

第二十三条本办法自颁布之日起施行。/ 10 附件一

《沟通交流会议基本信息》

一、药物研发基本情况

1.药品名称。

2.药品受理号（如适用）。3.化学名称和结构。4.拟定的适应症。

5.药物研发策略，包括药物研发背景资料、药物研制计划、研发过程的简要描述和关键事件、目前研发状态等。

二、会议申请具体内容

1.拟申请的会议类型（Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类）。2.会议目的简要说明。

3.建议会议召开的时间（请提供3个备选时间）。4.初步的会议议程，包括每个议题预计讨论的时间（一般情况下，所有议题讨论时间应在60分钟以内）。

5.申请人参加会议的名单（包括职务、工作内容和工作单位等），以及顾问和翻译。

6.建议参加会议的中心人员名单。7.拟提交会议资料的时间。

8.拟讨论的问题清单。建议申请人按学科进行分类，包括但不限于从药学、药理毒理学和临床试验方案的设计等方面提出问题，每个问题应该包括简短的研发背景解释和该问题提出的目的。/ 10 附件二

《沟通交流会议资料》

提交的沟通交流会议资料应按照商定的会议议程进行编排，基本要求如下：

一、药物研发基本情况

1.药品名称

2.药品受理号（如适用）3.化学名称和结构（如适用）4.拟定的适应症

5.剂型、给药途径和给药方法（用药频率和疗程）

6.药物研发策略，包括药物研发背景资料、药物研发计划、研发过程的简要描述和关键事件、目前研发状态等。

二、会议资料具体内容

1.会议目的简要说明。2.建议的会议议程。

3.申请人参加会议的名单（包括职务、工作内容和工作单位等），以及顾问和翻译。

4.申请人最终确定的问题列表。建议申请人按学科进行分类，包括但不限于从药学、药理毒理学和临床试验方案的设计等方面提出问题，每个问题应该包括简短的研发背景解释和该问题提出的目的。

5.按学科和问题顺序组织总结材料。/ 10 总结材料应该用数据说明相关研究和临床试验结果，以及临床试验结论，一般不需要提供完整的研究和临床试验报告。例如，对于Ⅱ期结束会议，相应部分应包括下述内容：实施的对照试验介绍和结果，以确定剂量-反应特征信息；对计划的Ⅲ期临床试验的充分详细说明，以确认主要试验特征，如试验人群、关键入排标准、试验设计（如随机、盲法、对照选择，如果采用非劣效性试验，非劣效性界值设定依据）、剂量选择、主要和次要试验终点；主要分析（包括计划的中期分析、适应性研究特征和主要安全性担忧）。/ 10 附件三

沟通交流会议纪要模板

1.会议名称。通常格式为：申请人名称+产品名称+会议召开日期+会议类型

2.产品名称和受理号（如果有）。3.化学名和结构。

4.会议召开日期、时间和地点。

5.会议参加人员名单。包括申请人和药审中心全部参会人员名单。

6.会议主持人。7.会议记录人。8.会议讨论问题及结果。

（1）问题1：XXXXXXXXX 双方是否达成一致：

□是。共同观点：XXXXXXXXX □否。

申请人观点：XXXXXXXXX 药审中心观点：XXXXXXXXX（2）问题2：XXXXXXXXX ……

技术审评要点 篇3

1.诊断用X射线特性及成像原理

1.1 诊断用X射线的特性

X射线是一种波长(λ)很短的电磁波,波长范围为0.01~100埃[1],诊断用X射线波长范围为0.1~1埃,在电磁辐射谱中,居γ射线与紫外线之间,比可见光的波长要短得多,肉眼看不见,见图1。诊断用X射线具有穿透性,紫外线或可视光的波长大于原子间距离(大约1纳米)无法穿透原子,X射线的波长小于原子间距离可穿透原子,且波长越小穿透能力越强。同时诊断用X射线具有荧光和感光作用,能激发荧光物质(如铂氰化钡、钨酸钙等)产生肉眼可见的荧光,可使涂有溴化银的胶片感光。

当诊断用X射线与人体作用时,一部分通过光电效应和康普顿效应被吸收和散射,另一部分透过人体沿原方向传播。光电效应是指入射光子与原子的内层电子作用时,将全部能量交给电子,获得能量的电子摆脱原子核的束缚而成为自由电子(光电子),而光子本身整个被原子吸收的过程。光电效应可以产生高质量X射线照片而不产生散射线,照片灰雾下降,增加了射线对比度,但由于入射光子的能量全被人体吸收,辐射损伤增大。康普顿效应是指入射光子与原子的外层轨道电子(或自由电子)相互作用时,光子的能量部分交给轨道电子,光子的频率改变后发生偏转以新的方向散射出去即散射光子,获得足够能量的轨道电子形成反跳电子的过程。在康普顿效应中,散射光子保留了大部分的能量,这些散射光子就是散射线,它使胶片产生灰雾而降低X射线照片的质量。人体各种组织器官的密度、有效原子系数、厚度对X射线吸收散射程度各不一样。

1.2 X射线成像的基本原理

X射线之所以能使人体在荧屏或胶片上形成影像,一方面,基于X射线的特性,即其穿透性、荧光效应和感光效应;另一方面,基于人体组织有密度和厚度的差别,对X射线吸收和散射程度不一样,导致到达荧屏或胶片上的X射线量有差异。这样,在荧屏或胶片上就形成黑白对比不同的影像。

因此,X射线影像的形成,应具备以下三个基本条件:第一,X射线应具有一定的穿透力,这样才能穿透照射的组织结构;第二,被穿透的组织结构必须存在着密度和厚度的差异,这样在穿透过程中被吸收后剩余下来的X射线量,才会是有差别的;第三,这个有差别的剩余X射线,仍是不可见的,还必须经过显像这一过程,例如经胶片或荧屏显示才能获得具有黑白对比、层次差异的X射线影像。

2.医用诊断X射线设备技术资料审评要点

医用诊断X射线设备的技术资料中应涵盖提供设备及其部件进行全面评价所需的基本信息。首先应包含该设备及其部件的完整描述,并描述每个组成部件的关键性能指标的控制。医用X射线诊断设备结构图,见图2。

2.1 X射线发生装置技术资料审评要点

2.1.1 X射线源组件技术资料审评要点

2.1.1.1 X射线管组件,产生并释放X射线的器件,包括X射线管和管套。

X射线管组件可分为固定阳极X射线管组件和旋转阳极X射线管组件,较为多见的是旋转阳极X射线管组件。X射线管组件的特性是由其本身结构所决定的,操作者必须在其额定容量内发挥作用。技术资料中的性能指标主要有:构造参数、电参数和特性。构造参数是指X射线管和X射线管组件的构造决定的各种规格数据,包括靶材料、靶角、基准轴、焦点标称值、外形尺寸、重量、滤过、阳极转速、冷却和绝缘形式等。电参数是指X射线管和X射线管组件电性能参数,包括标称X射线管电压(若超过标称管电压,可使管壁放电或击穿)、X射线管灯丝电流(若超过此值,将导致焦点面过热而损坏或缩短灯丝的寿命)、X射线管灯丝工作时间(若超过此值,将导致焦点面过热而损坏或缩短灯丝的寿命)、旋转阳极电机数据、定子电源、高压连接资料。特性主要包括热容量、输入功率、冷却及发热曲线、负载定额、最大连续热耗散、泄漏辐射加载因素。[2]

2.1.1.2 限束器,是一种安装在X射线管组件输出窗前方的机电型光学装置,内有可调间隙的铅板。

控制X射线球管组件输出射线辐射野,以便在能够满足X射线成像和诊断的前提下,尽量减少投照范围,避免不必要的射线剂量;吸收一些散乱射线,提高影像的清晰度;能指示出辐射野中心和大小。技术资料中的性能指标主要有:输入电能、光野指示装置。[2]

2.1.2 高压发生器技术资料审评要点

高压发生器由高压变压器组件和控制组件组成,其作用是产生并输出X射线管组件所需要的直流高压并完成X射线设备中不同加载因素的切换。技术资料中应描述高压发生器的工作电源条件、冷却条件、运行方式、最大输出电功率、标称电功率、电输出数据(kV、mA、S、mAs)、自动曝光控制、自动强度控制等。[3]

2.2 X射线成像装置技术审评要点

依据成像方式不同,医用诊断X射线设备分为传统X射线成像和数字X射线成像。传统X射线成像,所记录和显示的信号都是模拟信号形成的影像很难再进行处理,包括摄影(胶片+增感屏)和透视(荧光屏或影像增强器电视系统)。随着计算机技术的发展,现代的X射线成像装置采用了大动态范围的数据采集系统,克服了传统X射线成像的局限性。包括数字化摄影(CR和DR)和数字化透视。此外,数字图像便于处理、存档和通讯,这些都是传统X射线成像的模拟信号无法比拟的。[4]对于不同X射线成像装置各自技术要求如下。

2.2.1 传统X射线成像装置技术资料审评要点

2.2.1.1 胶片+增感屏

增感屏利用X射线激发屏中的荧光体发出荧光,直接作用于增感屏用胶片。技术资料中应有增感屏的结构及各层结构的材料、荧光颗粒大小、基本尺寸、增感系数、分辨率、余辉时间、发光不均匀性、表面质量以及胶片的相关要求。

2.2.1.2 影像增强器电视系统

随着影像增强器的出现,传统的荧光屏已被淘汰。影像增强器作用时将X射线转换成电子影像。技术资料中应描述其结构及各结构材料、电源条件、标称入射野、极限分辨力、对比度转换系数。

2.2.2 数字X射线成像装置技术资料审评要点

2.2.2.1 计算机X射线摄影,CR成像装置包括影像板(IP)、读取装置。技术资料应包括IP板结构及各层材料、发射光谱与激发光谱波长设置、时间响应、动态范围、存储信息的消退、天然辐射的影响;读取装置应描述激光束的直径、光电及传动系统的噪声、数字化的影响等。

2.2.2.2 数字X射线摄影,广义的DR成像装置包括影像增强器+光电耦合器CCD+A/D转换器件、荧光板+光学系统+CCD(或CMOS)形式、平板探测器FPD(包括间接转换非晶硅和直接转换非晶硒两种形式)、线阵探测器,狭义的DR就是指直接转换的非晶硒平板探测器成像。影像增强器+CCD+A/D转换器件,影像增强器的技术资料描述同上所述。CCD其技术资料应包括CCD像素大小、采集的灰度、传输通道、传输方式、响应灵敏度、光谱响应、饱和输出电压、暗电流。

荧光板+光学系统+CCD(或CMOS)形式,荧光板通常采用针状结构的碘化铯和硫氧化钆,能有效吸收X射线,并使发光光谱与CCD芯片的接收光谱接近,提高射线利用率;减少光散射提高图像的锐利度和清晰度。光学系统采用高性系的高倍组合镜,提高灵敏度,减小了影像畸变;采用光纤,防止图像畸变,且光通量采集效率高。CCD的技术资料应如上所描述。

平板探测器,影像质量的影响因素主要有空间分辨率、低对比度分辨率、影像均匀性、有效成像区域、残影和伪影[5],技术资料均应有所描述。2.2.2.3图像处理,数字X射线成像装置的最终处理阶段,应描述图像处理环节,图像读出灵敏度设定,图像的后处理,图像存储和/或传输功能。

2.3 附属设备技术资料审评要点

附属设备,主要指床、台、器、架等支撑装置和定位装置,包括患者床、立式摄影架、X射线管组件支架、吊轨等,技术资料中应有与设备连接的相关信息、运动部件的运动范围、旋转角度、制动力、启动力、噪声、支持装置的承重能力、定位作用等。

3.总结

综上所述,本文通过对诊断用X射线特性、成像原理以及医用诊断X射线设备结构组成和其技术资料要求进行分析描述,促进审评人员对此类产品的了解,并有利于各地方政府管理部门对此类产品审评尺度的统一。

参考文献

[1]王晓庆.医用X射线机工程师手册[M].北京:中国医药科技出版社,2009:2-3

[2]GB 9706.11-1997医用电气设备第二部分:医用诊断X射线源组件和X射线管组件安全专用要求,国家技术监督局发布

[3]GB 9706.3-2000医用电气设备第2部分:诊断X射线发生装置的高压发生器安全专用要求,国家质量技术监督局发布

[4]黄力宇.医学成像的基本原理[M].北京:电子工业出版社,2009:61-80

技术审评要点 篇4

1.目的

进一步提升我省药品研发整体水平，规范申请人对变更直接接触药品的包装材料或者容器补充申请申报资料的撰写，提高申报质量。2.适用范围

适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第21项：变更直接接触药品的包装材料和容器（除进口药品、国产注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂及使用新型包材外）注册申请事项。

适用于变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）。3.依据

《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）《关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号）

《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010年版二部附录XIX C）

《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》国家食品药品监督管理总局通告（2015年第3号）

《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）

《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号)《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》(YBB00142002)4.申报资料的项目及相关要求

4.1药品批准证明文件及其附件的复印件

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件等，附件包括上述批件的附件，应当包括药品质量标准、说明书备案件等。4.2 证明性文件

《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。4.3直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准

4.3.1变更原因并详细描述变更的理由和依据

应具体描述变更情况及变更原因、说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性，提供拟使用包材在同给药途径/同剂型/同品种上市产品中已有使用的情况说明或依据。提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，说明变更后包材与原包材具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能等。变更后产品的稳定性不得下降。如果原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此特性。

4.3.2提供拟使用包材的包材注册证、质量标准等证明文件

所提供的包材注册证应在有效期范围内，并提供包材所执行的质量标准及检验报告书。4.4药学研究资料

4.4.1连续3个批号样品的检验报告书

需提供变更后连续3个批号样品的按现行质量标准检验的检验报告书。4.4.2稳定性研究试验资料 4.4.2.1样品信息

应提供完整的试验用样品信息，包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生产能力范围）等。

试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。

4.4.2.2变更前后包装材料相关特性的对比数据

应提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，如水分/氧气渗透能力，避光功能等，以表格等形式列出。

4.4.2.3稳定性研究的试验方法

（1）应提供稳定性研究方案，方案应包括稳定性考察条件（注明温度、湿度范围，或其他特殊条件）、考察项目和考察时间点的设置情况，试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。

对于以下两种情形：（1）变更非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等，其中不得含有机溶剂）直接接触药品的包装材料或容器；（2）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状，但包装材料不变且变更后药品包装数量未发生变化。以上情形可不进行药物和包装材料、容器之间相容性研究。

（2）长期试验一般应在温度25±2℃、相对湿度60%±5%或温度30±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验。

对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和中国药典2010 年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求，即长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40%±5%，或温度30±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行，并考察水分或溶剂等损失情况。长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。

（3）加速试验一般应在40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显著变化”，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。

对于直接接触药品包材为半渗透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》和中国药典2010 年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求，即加速试验应在40℃±2℃/不超过（NMT）25%RH条件下进行。如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月），以评估30℃温度对质量的影响。如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25℃/40%RH条件下无明显失水。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。

对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。

对膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂等制剂可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行试验。

对温度敏感药物（需在4-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下同法进行。对拟在-20℃以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的制剂，酌情进行加速试验。

（4）考察时间点按《中国药典》所附指导原则进行设置，长期试验时间点一般应为0、3、6、9、12、18、24、36个月等，加速试验一般为0、1、2、3、6个月等。

（5）考察项目应根据质量标准和《中国药典》所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标，以及稳定剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度等），可在起始点、终点考察。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。

原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。

制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标，如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。

（6）所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法，应按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》及《中药质量标准分析方法验证指导原则》要求提供方法学验证资料。

（7）应当注明稳定性试验所用主要仪器设备（名称、型号、生产能力范围）、数据采集处理所用工作站及版本。不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。

（8）应当注明稳定性试验所用对照品的来源、批号、含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。

（9）应当注明稳定性试验是否按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行，如不一致，如检查项目和实验方法发生变化，需按照药品注册标准变化等有关技术要求进行相应的研究工作。

4.4.2.4药物和包装材料、容器之间相容性研究

对于以下情形：（1）对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶；从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变等；（2）去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。（3）包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。（4）变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。（5）除4.4.2.3中提及的两种情形之外的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋等，以上情形在稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。具体研究按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、《已上市中药变更研究技术指导原则》和《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）等相关指导原则开展研究。

4.4.2.5提供稳定性试验结果

以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。一般应提供变更前后6个月加速和12个月以上长期的稳定性对比数据。汇总表应包括批号、规格、考察时间（包括具体试验日期）、考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应提供具体数值，不能以符合规定描述）及与0月检测结果进行比较的变化率等信息。同时，应与原包装产品的稳定性情况进行比较。4.4.2.6提供稳定性研究实验图谱

需目视检查的项目（如薄层色谱、显微鉴别等）应提供相应的彩色照片，照片应按试验时间整理，注明试验条件、试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。

IR、UV、HPLC、GC等需提供原始实验图谱的复印件，根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、全部色谱峰的参数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实验操作者签名确认，并由质量负责人签名复核。有关物质图谱应按质量标准规定的比例打印。

4.4.2.7稳定性研究结果评价

对试验结果进行分析评价并得出初步的结论。比如采用图表进行趋势分析，判断各考察时间点的所有项目是否全部合格，各考察项目随时间的变化情况及趋势，是否有变化异常的数据及引起变化的原因，如果稳定性数据表明试验样品的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验样品有降解趋势，且批次间有一定的变异，则应通过统计分析的方法进行分析。

4.4.3变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）的补充申请

此类申请除了按照以上申报资料要求外，根据《关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号）要求，还需提供：（1）制剂企业的包材入厂和包材厂家出厂的连续三批包装材料的全检报告，其检验结果应符合121℃颗粒法耐水性1级和内表面耐水性HC1级标准。（2）按照《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）、《玻璃颗粒在121℃耐水性测定法和分级》（YBB00252003）、《121℃内表面耐水性测定法和分级》（YBB00242003）等相关技术要求进行研究并提供资料。4.5修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明

技术审评要点 篇5

急性冠状动脉综合征是临床上常见的心血管急症,也是造成急性死亡的主要原因。流行病学资料显示,我国现有高血压患者达1.6亿,平均每12秒就有一人死于心血管疾病,心血管疾病已逐渐成为我国城乡居民的第一位死因。IMA作为急性心肌缺血的早期、排除ACS及ACS危险性分层的辅助诊断指标,心肌缺血IMA可在数分钟内升高,缺血缓解后6~12 h左右回到基础水平, 检出灵敏度高。目前全国有效注册证约17个,目前该产品性能、技术指标、评价标准及结果表达不统一,为规范该产品的注册申报及技术审评工作,国家食品药品监督管理局将该指导原则列为2013年编写项目。

1.适用范围

本文缺血修饰白蛋白测定试剂主要针对利用白蛋白钴结合试验(Albumin Cobalt Binding Test, 简称ACB法 ) 间接测算结果的试剂, 从方法学考虑,本文主要指采用比色法,利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计,在医学实验室对人体血清中缺血修饰白蛋白进行定量检测的试剂。 基于其他方法学的缺血修饰白蛋白测定试剂可参照本指导原则,但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。

2.命名及检验原理

2.1试剂命名

试剂名称由三部分组成 :被测物名称 :缺血修饰白蛋白 ;用途 :测定试剂 ;方法或原理 : ACB法。

2.2检验原理

血清白蛋白与Co2+ 结合后,剩余的游离Co2+ 与有机显色物反应生成红褐色产物,用特定波长(如 :510nm)进行测定,通过吸光度的变化与校准曲线进行比较,当测试结果以ACB值表示时,应通过相应公式转换为IMA的值。

2.3预期用途

试剂用于对人体血清中缺血修饰白蛋白进行定量检测。

2.4产品适用的相关标准

(1)GB/T 191-2008包装储运图示标志

(2)GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量 学溯源性

(3)GB/T 26124-2011临床化学体外诊断试剂(盒)

(4)YY/T 0316-2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用

(5)YY/T 0466.1-2009医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号

3.产品主要技术指标

3.1外观

目测检查,符合生产企业规定的正常外观要求。一般要求无杂质、外包装完整无破损。

3.2净含量

净含量不少于标示值。

3.3试剂空白吸光度

用试剂测定空白样本,记录试剂参数规定读数点主波长下吸光度值(A),应A ≥ 0.6。空白样本可以用纯化水或生理盐水。

3.4分析灵敏度

用试剂测试(73.0~83.0)U/m L范围内的样本,记录在试剂参数规定读数点下的吸光度差值 (△ A),换算为78.0 U/m L的吸光度差值(△ A)即为本产品的分析灵敏度。

3.5准确度

对测量准确度的评价包括:与国家标准品(和 / 或国际标准品)的偏差分析、方法学比对等方法, 企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。

3.5.1方法学比对

采用参考方法或国内 / 国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法,与拟申报试剂同时检测一批病人样品,从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内,说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符,对同一份临床样本的医学解释,拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。

在实施方法学比对前,应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估,只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。相关系数r2 ≥ 0.95,相对偏差应不超过 ±15%。

3.5.2测试白蛋白浓度

测试白蛋白浓度在(43~47)g/L区间内的40份健康人血清样本的IMA值,计算各样本IMA/ ALB( 白蛋白 ) 的值,比值的95% 在1.4~1.8范围内即符合要求 ;当比值中有3个或3个以上数值不在1.4~1.8范围内时,应进行120份健康人血清样本的实验,比值的95% 在1.4~1.8范围内即符合要求。

3.6精密度

测量精密度的评估应至少包括两个浓度水平的样本进行,两个浓度都应在试剂的测量范围内且有一定的临床意义(医学决定水平)。通常选用该检测指标的正常参考值(范围)附近和高值样本(两个浓度都选用高值样品,可能致CV偏小, 也不能选用接近最低检出限的样品,可能致CV偏大)。

测量精密度的评价方法并无统一的标准可依, 可根据不同的试剂特征或企业的研究习惯进行, 前提是必须保证研究的科学合理性。具体实验方法可以参考相关的CLSI-EP文件或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。

3.7线性范围

建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似,理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的样本,且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。一般在预期测定范围内选择5-7个浓度水平进行测试,线性区间应覆盖试剂的测定范围。

3.8分析特异性

对样本中常见干扰物质,如抗凝物质、 溶血 (血红蛋白)、高脂、高胆红素等进行检测,确定可接受干扰物质的最高限值。

稳定性研究主要包括实时稳定性、运输稳定性、机载稳定性等,企业可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体方法及过程。对于实时稳定性研究,应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

本试剂用于对心肌缺血性疾病的辅助判断, 而心肌缺血时,IMA可在数分钟内升高,缺血缓解后6~12 h左右回到基础水平,故样本稳定性的研究对于实验的成败也至关重要,因此,应提供对样本贮存条件、存放时间等方面的详细研究资料。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。

3.9校准品溯源及质控品赋值

应参照GB/T 21415-2008《 体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值 的计量学溯源性》的要求,提供企业(工作)校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录,提供质控品赋值及其靶值范围确定的记录。

3.10其他需注意问题

对于适用多个机型的产品,应提供如产品说明书适用机型项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。

4.临床试验要求

试剂应按照《体外诊断试剂注册管理办法》 及《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》进行临床研究。

4.1应选择至少两家省级卫生医疗机构

4.2选择境内已批准上市的性能相近的同类产品作为参比试剂,采用拟申报产品与之进行对比试验研究,证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。建议企业尽量选择方法学相同、线性范围及精密度等性能接近的同类试剂作为参比试剂

4.3应考虑到不同人群的差异,尽量覆盖各类适用人群

在进行结果统计分析时,建议对各类人群分别进行数据统计分析。总体样本数不少于200例。

4.4样本选择应覆盖线性范围并充分考虑异常值, 建议不少于80例

血清应明确存储条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。实验中,尽可能使用新鲜样本, 避免贮存,如无法避免使用贮存样品时,注明贮存条件及时间,在数据分析时应考虑其影响。

样本中待测物浓度应覆盖考核试剂线性范围, 且尽可能均匀分布。

另外,建议在临床试验中选择部分含干扰物质的标本进行对比研究,以从临床角度验证试剂的特异性。

4.5统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法,如相关分析、线性回归等。建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析,统计分析应可以证明两种方法的检测结果无统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设,即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。

4.6结果差异样本的验证

在数据收集过程中,对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本,应采用临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂进行验证试验,同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。

4.7临床试验总结报告撰写

根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》 的要求,临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述,应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述,并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

4.7.1临床试验总体设计及方案描述

(1) 临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍;

(2)病例纳入 / 排除标准、不同病种的预期选择例数及健康人群的选择标准 ;

(3)样本类型,样本的收集、处理及保存等;

(4)统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

4.7.2具体的临床试验情况

(1)考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息 ;

(2)对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合,建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比 ;

(3)质量控制,试验人员培训、仪器日常维护、 仪器校准、质控品运行情况,对检测精密度、质控品、测量值、抽查结果评估 ;

(4)具体试验过程,样本检测、数据收集、 样本保存、结果不一致样本的校验等。

4.7.3统计学分析

(1)数据预处理、对异常值或离群值的处理、 研究过程中是否涉及对方案的修改 ;

(2)定量值相关性和一致性分析。

4.7.4讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果,对本次临床研究有无特别说明,最后得出临床试验结论。

5.试剂说明书、标签、包装标识

5.1试剂说明书

5.1.1产品名称

(1)试剂名称由三部分组成 :被测物名称、用途、方法或原理。例如 :缺血修饰白蛋白测定试剂(ACB法)。

(2)英文名称(如有)应当正确、完整、直译,不宜只写缩写。

5.1.2包装规格

(1)不得多于标准中所列的包装规格 ;

(2)注明装量或可测试的样本数,如 ×× 测试 / 盒、××ml。

5.1.3预期用途应至少包括以下几部分内容

(1)说明试剂用于对人体血清中缺血修饰白蛋白进行定量检测 ;

(2)强调 :主要用于对心肌缺血性疾病的辅助判断,不能作为急性心肌梗死早期识别或确诊的依据。

5.1.4检验原理

血清白蛋白与Co2+ 结合后,剩余的游离Co2+ 与有机显色物反应生成红褐色产物,用特定波长(如 :510nm)进行测定,通过吸光度的变化与校准曲线进行比较,当测试结果以白蛋白钴离子结合能力(ACB值)表示时,应通过相应公式转换为IMA的值。

5.1.5主要组成成分

(1)说明试剂包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息,如果对于正确的操作很重要,应提供其生物学来源及其他特性 ;明确说明不同批号试剂中各组分是否可以互换 ;

(2)试剂内如包含校准品和 / 或质控品,应说明其主要组成成分及其生物学来源,校准品应注明其定值及溯源性,质控品应有合适的靶值范围。

5.1.6样本要求重点明确以下内容

(1)样本采集前对患者的要求 :如采集时间、 采集顺序等,是否受临床症状、用药情况等因素的影响 ;

(2)样本采集:说明采集方法、样本类型(血清)及添加物等 ;

(3)样本处理及保存 :样本处理方法、保存条件及期限、运输条件等。冷藏 / 冷冻样本检测前是否须恢复室温,冻融次数等。

5.1.7储存条件及有效期

(1)对试剂的效期稳定性、复溶稳定性(如有)、开瓶稳定性等信息做详细介绍。包括环境温湿度、避光条件等 ;

(2)不同组分保存条件及有效期不同时,应分别说明,产品总有效期以其中效期最短的为准。

注:保存条件不应有模糊表述,如“常温”、“室温”。稳定期限应以月或日为单位。

5.1.8适用机型

(1)说明可适用的仪器,并提供与仪器有关的必要信息以便用户能够作出最好的选择 ;

(2)应写明具体适用仪器的型号,不能泛指某一系列仪器。

5.1.9检验方法详细说明试验操作的各个步骤

(1)试剂配制方法、注意事项 ;

(2)试验条件 :温度、时间、仪器波长等以及试验过程中的注意事项 ;

(3)校准 :校准品的使用方法、注意事项, 应注明推荐的仪器校准周期,以及何种情况须重新校准 ;

(4)质量控制 :质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。

5.1.10产品性能指标

产品性能指标应符合企业标准要求。说明该产品主要性能指标,应至少包括 :试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性范围、准确度、精密度、 特异性等。

5.1.11参考值(范围)

(1)应注明常用样本类型的正常参考值(范围),并简要说明参考值确定的方法 ;

(2)简单介绍设定该参考值(范围)所选健康人群的区域特征,建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异,建议各实验室建立自己的参考值(范围)”。

5.1.12检验结果的解释

说明可能对试验结果产生影响的因素 ;说明在何种情况下需要进行试验。

5.1.13注意事项应至少包括以下内容

(1) 本试剂的检测结果仅供临床参考,对患者的临床诊治应结合其症状 / 体征、病史、其他实验室检查等情况综合考虑 ;

(2)使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会存在差异 ;

(3)样本 :对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待,提示操作者采取必要的防护措施;

(4)干扰因素 :明确常见干扰物质如 :抗凝物质、 溶血(血红蛋白)、高脂、高胆红素等对检测结果的影响,并注明可接受的最高限值。

5.1.14参考文献

注明引用参考文献,其书写应清楚、易查询且格式规范统一。

5.1.15生产企业

(1)包括企业名称、地址(注册地址和生产地址不同的应分别列出)、邮政编码、电话和传真号码、网址等 ;

(2)医疗器械生产企业许可证编号、医疗器械注册证书编号、产品标准编号等。

5.2外包装标签

5.2.1生产企业名称和地址

5.2.2试剂名称

5.2.3批号

如试剂包含不同批号的组件,外包装的批号应能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源。

5.2.4包装规格

应包含体积或复溶后的体积。

5.2.5预期用途

如试剂名称不能反映试剂的预期用途,应提供简要的预期用途说明。

5.2.6体外诊断用途

储存和处置条件。应提供在未开封状态下可保证试剂的稳定状态的必要储存条件 ;应规定影响稳定性的其他条件(如适用);应规定产品处置时所采取的所有其他特殊措施(如适用)。

5.2.7失效期

应明示在规定储存条件下的失效期 ;失效期应以年、月,适当时以日表示 ;如仅给出年月, 失效期应为指定月最后一天 ;外包装标签上明示的失效期应为最早到期组件的失效期。

5.2.8警告和预防措施

如体外诊断试剂被认为有危险性(例如 :化学或生物危害性),外包装应标有适当的警示危险的文字或符号,YY/T 0316的要求适用 ;对于化学危害,如试剂没有随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明,则应在外包装的标签上进行说明。

6.结语

高山乌龙茶感官审评技术 篇6

1 干看外形

1.1 操作技能

主要是把盘 (也叫摇盘) 。将茶叶置于茶盘中, 做号标签记号, 双手握住茶盘的两对角边沿, 右手握住样盘的小缺口, 作回旋转动, 使茶叶在茶盘中均匀分布。若是精制茶, 则要使茶叶自然平伏并分成上、中、下3个层次, 注意各段茶的比例, 评审时先看上段茶, 评后用手轻轻抓一把, 将茶叶倒翻过来看中、下段茶。毛茶不必进行分段审评。

1.2 外形审评

依靠人体的触觉、视觉来评定。毛茶主要审评条索和色泽2项因子, 净度作参考;精制茶主要审评条索、整碎、色泽、净度4项因子。

1.2.1 评条索。

永定高山乌龙茶的外形大部分为条索形或圆结形, 由于毛茶带梗、片、朴, 干看外形时适当结合参考净度。条索评定参考标准为:紧结重实、壮结沉重、肥壮紧结、圆结沉重、细结、紧卷、紧结粗松、松扁、轻飘、断碎。

1.2.2 评色泽。

评色泽可以初步推断茶叶品质的高低。乌龙茶春、夏、暑、秋、冬的色泽不同, 各品种色泽也各有特色, 不同制茶技术水平也可使茶叶呈现不同的色泽。色泽评定参考标准为:砂绿油润、乌油润、乌润、绿褐油润、灰褐油润、青褐带砂绿、铁青带褐油润、乌绿、墨绿、褐红、枯红、枯黄、褐绿、暗绿、灰绿、青绿。

1.2.3 整碎度。

整碎是指外形的匀整度。毛茶基本上保持茶叶的自然状态, 评判时即以完整的为好, 段碎的为差;而精制茶整碎则要评上、中、下段茶的比例, 身骨轻重, 断、碎、片、末含量以及是否平伏、匀齐、不脱档等。

1.2.4 净度。净度是指茶叶中夹杂物的含量。主要评梗、片含量和非茶类夹杂物含量。

此外, 干看外形时还应对照标准样、参考样及贸易样, 逐项分析各因子的优次进行评定。

2 湿评内质

2.1 操作技能

湿评内质操作技能有扦样→开汤→闻香气→尝滋味→闻叶底。

2.1.1 扦样。

扦样是湿评内质工作的开始。评茶扦取的样品是否具有代表性是评茶结果是否准确的关键。干看外形后, 用拇指、食指、中指3个指头伸入茶盘, 至上而下一摄到底, 抓取茶样置于天平称取5g。注意要一次抓足, 宁可手中有余茶, 不可多次抓茶。然后将称好的茶样按茶盘摆放的次序依次倒入审评杯中, 审评杯的容量为110m L。

2.1.2 开汤。

扦样扦好后就可以开汤, 开汤也叫冲泡, 是湿评内质的重要步骤, 冲泡时应使茶叶尽量在杯中翻滚, 冲泡好用杯盖抹去杯面的泡沫, 并用沸水冲洗杯盖。注意开汤操作要点:杯盖应沿杯的边沿稍斜插入盖上, 以防止茶汤溢出而影响嗅香;整个冲泡过程动作要快, 避免时间太长影响闻香气;外形紧结、圆结的乌龙茶冲泡后茶叶吸水膨胀, 杯中水会减少, 所以冲泡时水一定要冲满杯, 以免影响闻香气。

乌龙茶湿评内质过程一般冲泡3次, 第1冲泡静止时间为2分钟, 第2冲泡静止时间为3分钟, 第3冲泡静止时间为4分钟。每次冲泡后, 将茶汤倒入审评杯碗中, 嗅香气、看汤色、尝滋味, 3遍过后将茶汤倒入盛满清水的白色搪瓷盘中评叶底。

2.1.3 闻香气。

闻香气的操作是用拇指、食指、中指持杯盖竖起来移置鼻端。操作要点:深吸嗅香, 注意只吸气, 不吐气, 直至换气为止, 盖好杯盖后才可吐气。

2.1.4 尝滋味。

香气闻完后评滋味, 用茶匙从审评碗中取一小茶匙的茶汤倒入小茶盏, 倒入口中。尝滋味要点:舌头在口腔内循环打转, 边打转边吸气, 动作要协调, 以免呛到。

2.1.5 闻叶底。

闻叶底余香的操作方法为右手将审评杯倒翻, 左手持杯盖半盖着杯面移置鼻端, 深吸嗅香, 也要求只吸气不吐气, 直至换气为止。闻叶底余香主要是补每次冲泡嗅香时对茶样香气体会的不足方面, 并验证叶底余香是否和每一次冲泡时的嗅香一致, 以确保对茶叶香气的准确评定。叶底余香嗅完后, 将茶渣倒入盛满清水的白瓷盘中, 漂香观察叶底。

2.2 内质审评

内质审评主要是闻香气、尝滋味、看汤色、评叶底。

2.2.1闻香气。香气是评定乌龙茶品质最主要的因子。香气是茶叶本身内含芳香物质随沸水冲泡而挥发出来, 它反映鲜叶内含物质在初制加工过程中的转化情况。香气依靠嗅觉来评定鉴别, 茶叶得香气受茶树品种、产地、季节、采制方法等的影响;香气包括品种香、地域香、季节香。审评技巧为:嗅时应体会各品种香气特征是否明显突出, 在闻品种香的基础上再辨别地域香和季节香。香气主要评高、低、长、短、粗、细、强、弱、飘、沉、清、浊。乌龙茶的香气一般可为馥郁、浓郁、清香、辛香、蜜香、花香、果香、乳香及特殊香, 但大多数为花香和果香。乌龙茶一般冲泡3遍, 第1遍和第2遍闻香时, 主要审评各种品的香型, 包括香、异、杂、青、臭、酸味、沤味、酵味、闷味、浓淡等;第3遍闻香气主要审评香气的持久性, 还要判别其香气与前两遍闻香的感觉是否一致, 最后一次还须闻叶底余香。

2.2.2 评滋味。

滋味依靠味觉来评定鉴别, 即评茶员的口感反应。茶叶的饮用价值取决于滋味的好坏, 滋味这项因子也是评定乌龙茶品质最主要的因子。滋味主要评醇厚、浓厚、醇浓、甜醇、清醇、醇和、清淡、回甘、苦涩、青浊、红浊以及岩韵、音韵、高山韵、品种味、地域味、季节味、特殊风味、异味等, 按浓、淡、鲜、陈、苦、涩、爽、纯、杂、粗、酵、沤、闷、青、黄来评定。评滋味的技巧为第1遍和第2遍尝滋味时, 主要评各品种滋味的突出程度, 第3遍评滋味的持久性、耐泡性以及和前2遍的滋味是否一致。精制产品还应注意各级别的规格和火候程度。

2.2.3 看汤色。

汤色是茶叶内含物质溶解在沸水中的结果, 指茶叶冲泡后溶液所呈现的色泽。茶汤的色泽依靠视觉来评定, 汤色主要评清澈度、颜色、浑浊、青浊、暗浊。此外评汤色时还应注意不同季节乌龙茶的汤色差异。

2.2.4 评叶底。

叶底是指乌龙茶冲泡后剩下的茶渣。叶底的性状是茶叶品质的体现, 是准确判定品质优次的重要参考因素, 它依靠视觉、触觉来评定。干茶冲泡后吸水膨胀, 茶叶摊展, 此时叶质老嫩、色泽、匀度及鲜叶加工是否合理等信息全部在叶底中暴露。评叶底主要评叶张的形态和红边程度。应用现代轻发酵工艺技术加工的茶叶叶底中很少看到红点、红边。因而在实际审评中, 主要审评茶叶的叶张是否由绿转为黄绿色, 色泽的暗亮及品种纯度。同时, 还要用手捏叶张, 评其老嫩、硬挺、柔软程度等。

3 永定高山优质乌龙茶品质特征

外形条索紧细, 色泽乌褐油润、汤色橙黄至金黄、清澈明亮。香气带花、果香型, 香气锐则浓长、清则悠远。滋味醇厚滑润甘爽。叶底软亮, 呈绿叶红镶边。

摘要：从外形和内在2个方面, 阐述乌龙茶感官审评方法和要领。

基于注册技术审评的输液泵研究 篇7

但该类产品在临床使用中由于产品质量不合格或临床操作、维护不当等原因, 可能会导致气泡传感器失效、输注流速控制异常、中途停止给药等不良事件, 这将直接影响患者用药的安全性和有效性, 应引起足够重视。从注册技术审评角度出发, 降低使用风险发生的一个有效手段就是严格按标准把好市场准入关, 对其性能要求等方面进行严格控制。本文基于现行有效的国家标准、行业标准和指南文件, 结合笔者的注册技术审评经验, 对输液泵产品的结构组成、技术要求、风险分析、临床要求和常见不良事件5个方面进行分析研究, 旨在为对该产品感兴趣的读者提供参考信息。

1. 结构组成

主要由主控制模块、泵体、监测报警模块、人机交互模块、电源模块组成。主控制模块对整机进行智能控制和管理;泵体为输送液体的动力源;监测报警模块实现各类型传感器 (如红外滴数传感器 (对液体滴数的检测) 、压力传感器 (管路阻塞的检测) 、超声波传感器 (气泡的检测) 等促发报警装置 (如视觉报警、听觉报警) 响应的功能;人机交互模块实现设定输液参数和显示当前工作状态的功能;电源模块可为网电源或内部电源, 内部电源可保证断电时或病人从手术室出来到病房过程的电源供应。

2. 产品的主要技术性能要求

不同企业的产品参数根据设计要求会有所区别, 并可根据自身产品的技术特点制定性能指标要求。但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。

2.1 安全性能要求

2.1.1 医用电气安全

应符合GB 9706.1-2007《医用电气设备第1部分:安全通用要求》的要求。

2.1.2 安全专用要求

应符合GB 9706.27-2005《医用电气设备第2-24部分:输液泵和输液控制器安全专用要求》的要求。

2.1.3 报警系统要求

应符合YY 0709-2009《医用电气设备第1-8部分:安全通用要求并列标准:通用要求, 医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南》的要求。

2.2 电磁兼容性要求

应符合YY 0505-2012《医用电气设备第1-2部分:安全通用要求并列标准:电磁兼容要求和试验》的要求。

2.3 环境试验要求

应符合GB/T 14710-2009《医用电器环境要求及试验方法》的要求。

2.4 输液速度调节范围

生产企业应根据自身产品的特性, 规定不同的流速调节范围, 并应明确流速设定的最小增减量。常见的输液泵的输液速度范围为 (10~1200) ml/h。

2.5 输液速度精度

生产企业应根据自身产品的特性, 明确流速的精度要求, 即最小的允许误差。如需要, 可根据流速设定范围规定不同流速下的精度要求。常见的精度要求为±5%。

2.6 输液总量设置范围

产品应能设定最小和最大的输注量。常见输液总量设置范围为 (1~9999) ml。

2.7 输液状态显示

输液泵在输液过程中应可显示累计输液量、设置总量和输液速度。

2.8 保持静脉通道开放流速 (KVO) 功能

在规定的状态下 (如完成预定的输液量等) , 输液速率恢复至预定的KVO速率 (KVO速率有些产品是固定的, 有些产品是可调的) , 保持患者的静脉管路开放, 避免针头堵塞。

2.9 报警功能

2.9.1 气泡报警

在输液过程中, 当管路中有气泡流经气泡传感器时, 输液泵应能触发报警, 并在屏幕上显示相关报警信息, 同时停止输液。

2.9.2 阻塞报警

当输液管路发生阻塞, 超过阻塞报警压力时, 应能触发报警, 生产企业应给出阻塞压力设定范围及误差。

2.9.3 结束报警

当输液完成时, 应能触发报警, 并自动进入KVO状态。

2.9.4 网电源中断报警

若产品采用交流供电, 在使用过程中电源线脱落时, 能自动转为内部电池工作, 并有相应的指示。

2.9.5电池欠压报警

若产品采用电池供电, 当电池电压不足时, 应能触发报警。

2.9.6开门报警 (仅适用于有门的输液泵)

输液过程中, 当打开输液泵的门时, 输液泵应触发报警, 并在屏幕上显示相关报警信息, 同时停止输液。

生产企业也可根据自身产品特点, 增加其他报警功能, 以降低设备使用风险。

2.10外观要求

表面应光洁、平整、色泽均匀, 无飞边、凹陷、伤痕和裂纹等缺陷。

3.产品的风险管理

对输液泵产品的风险管理应依据YY/T 0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》, 生产企业应按照YY/T 0316-2008附录C的34条提示对输液泵产品的安全特征进行判定, 并按照YY/T 0316-2008附录E的提示, 通过对产品的危害、可预见事件序列和危害处境进行全面分析和评价, 并有针对性地实施降低风险的技术和管理方面的措施。表1参考标准附录D列举了输液泵的主要危害因素 (见下一页) 。

4.临床要求

根据《医疗器械临床试验规定》 (局令第5号) 、《医疗器械注册管理办法》附件12, 临床资料包括临床评价资料和临床试验 (试用/验证) 资料。

输液泵产品在市场上已有多家同类产品批准上市, 且其原理、技术较为成熟, 因此可通过对同类产品的临床试验资料或临床文献的评价, 证明产品的安全性和有效性。

若产品进行临床试验, 应提交符合《医疗器械临床试验规定》 (局令第5号) 要求的临床试验资料, 试验科室一般选择ICUCCU麻醉科等, 并应遵循医疗器械临床试验质量管理规范的相关要求[2]。

5.常见不良事件

自2002年至2010年底, 国家药品不良反应监测中心共收到有关输液泵的《可疑医疗器械不良事件报告表》359份。主要表现为:输注速度控制异常、不能泵入药液、死机、输注管路漏液等。其中表现为输注流速异常的报告有155份 (占输液泵总报告数的43%) 。

药物输注速度过快可能会造成用药过量, 出现毒性作用, 速度过慢可能会造成药物剂量过小, 达不到治疗效果。输液泵速度控制不准可能与软件设计及使用的输液管路种类、性能等因素有关。目前输液泵多与普通输液管路配合使用, 而普通输液管路性能不能完全满足输液泵的使用要求, 加之不同品牌输液管路的弹性、内径等差异, 都会直接影响输注流速的准确度。

为促进输液泵的安全使用, 减少输液流速异常带来的伤害风险, 提醒临床医护人员: (1) 使用过程中密切观察输注速度变化和患者反应, 如有异常情况, 及时处理; (2) 应使用输液泵专用配套耗材 (泵用输液管路) 。如无专用配套耗材, 应依据使用说明选择相应品牌、型号的耗材, 并对不同的耗材采用不同的流速校准系数。

输液泵生产企业应严把产品设计、制造质量关, 提高产品的精确度;在使用说明书中明确标识配套耗材的型号及范围, 如涉及多种耗材, 应

摘要：目的:从注册技术审评角度, 研究输液泵产品的安全性和有效性。方法:基于现行有效的国家标准、行业标准和指南文件, 对输液泵产品的结构组成、技术要求、风险分析、临床要求和常见不良事件5个方面进行分析研究。

关键词：输液泵,技术要求,临床要求,常见不良事件

参考文献

[1]张朋、王殊轶、余传意、张敏燕.输液泵/注射泵的发展趋势研究.中国医疗器械杂志, 2009年33卷第4期:282-285

[2]注射泵产品注册技术审查指导原则.关于发布磁疗产品等12个医疗器械产品注册技术审查指导原则的通知 (食药监办械函[2011]187号) 2011年05月11日发布

技术审评要点 篇8

目前,在医疗诊治过程中应用一次性使用导尿管产品已经相当普遍,由于使用导尿管而引起的医疗感染问题也日益得到重视。据美国疾病控制中心的研究数据显示:导尿管留置约10%～30%引起尿路感染,其中1%～4%的患者可引起血液感染,13%～30%的患者由于血液感染导致死亡[1]。除了临床感染等问题以外,国家局对导尿管产品的质量监督抽验结果显示,70批抽验产品中21批产品检验不合格,不合格率达到30%[2]。

从我国注册技术审评角度,降低上述问题风险发生的一个有效手段就是对导尿管和性能要求进行严格控制。本文基于欧美行业标准和指南文件,结合笔者注册技术审评的经验,对一次性使用导尿管的结构组成、作用机理、技术要求、风险分析、临床要求5个方面进行了分析研究,旨在进一步规范导尿管产品的技术性能要求,尤其是较为忽视的化学性能要求和涂层要求。

1 结构组成

导尿管产品主要包括单管腔导尿管和多管腔导尿管,所用材料有天然乳胶、加硅胶涂层乳胶、硅橡胶和PVC(聚氯乙烯)等。目前使用的典型导尿管为Foley(球囊)导管及其改进型。这种导管有3个管腔,一个用于抽吸,一个用于导尿,第三个用于插入后在膀胱中给球囊充气,以固定导管的位置。自从上世纪30年代Foley导管问世以来,Foley导管已经有了许多改进,这在很大程度上与新工艺和新材料的应用有关。各种Foley导管的长度、直径、球囊的样式、管孔和管嘴的数量各不相同,如可添加硫酸钡进行造影,也可添置传感器测量体温。

典型Foley导管的外形结构见图1。

2 作用机理

一次性使用无菌导尿管利用膀胱的压力使尿液通过导尿管排出体外,双腔和三腔导尿管的球囊在注入水后可以膨起,在留置导尿时用于固定导尿管。三腔导尿管还可用于膀胱的冲洗。使用时首先润滑导尿管管身部分,将润滑后的导管小心插到膀胱(此时有尿液排出)然后再插入一定距离,使球囊完全进入膀胱。握住阀门外套,用不带针头的注射器插入阀门内,注入额定的无菌水,使膨胀了的球囊卡住膀胱。握住阀门的外套,缓慢的拔出注射器,此时橡胶阀门自动密封,保持球囊膨胀。取出导管时,用不带针头的空注射器插入阀门内,抽吸球囊内的无菌水,当注射器中水的容量与注入时的容量接近时即可缓慢的拔出导尿管。也可将管身剪断,以便快速排液后取出导管。留置时间视临床需要而定,一般不超过14天。

3 技术要求

由于导尿管产品的普遍性,各国管理机构对导尿管产品都进行了规定,比较有代表性的有:美国FDA于1997年提出的审查指导原则《Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and Antimicrobial Foley Catheters》,将导尿管产品界定为II类,要求按照指南提供510k申报材料,同时要求依据美国材料协会标准ASTM F623-1999《Standard Performance Specification for Foley Catheter》进行导尿管性能的试验。欧盟采用英国标准BS EN1616:1997《Sterile Urethral catheters for single use》,对导尿管的性能和标识进行规定;同时欧洲药典3.1.9对用于导管的硅胶涂层或者材料进行了要求。我国对导尿管的规定主要依据行业标准YY0325-2002,试验方法参照了注射器的国家标准GB/T14233.1。

3.1 外观

在2.5倍放大条件下检验时,管身、尖部、球囊和孔眼应无外来物质。

3.2 尺寸[3]

应用导尿管的公称外径表示其规格,用mm表示。球囊容积应以ml表示。标准中注明可同时用其他单位,对外径,国内外最常用的是法国规格,这是以导管的周长表示的规格系列。导管周长=πD≈3D,法国规格除以3即为导管的外径(mm)。法国规格前面需加注FG、Ch或Fr。对球囊体积(应包括充起腔的容积),可同时采用的其他单位为:ml、cm3或cc(立方厘米的英文缩写)。

3.3 强度

导尿管材料和排泄腔各连接处的强度。

3.4 连接器分离力

排泄锥形接口的互换性要求。

3.5 球囊可靠性

导尿管球囊充水至制造商标称的最大容积,浸入模拟尿液中14天,施加一拉力,目力检验导尿管球囊是否影响排泄孔和球囊泄漏状况。回收率主要考核两点性能:在正常使用状态下球囊应能有效缩回,以便以从体内拔出导尿管;测量充起腔的单向阀的可靠性,单项阀泄漏,也会影响回收率。

3.6 流量

对于不同外径的导尿管,测量其排泄腔和清洗腔中水的流量。

3.7 无菌及环氧乙烷残留量。

应经过确认的灭菌过程使产品无菌。若采用环氧乙烷灭菌,残留量应不大于10ug/g。

3.8 金属部件耐腐蚀性

在EN1616标准中,还对导尿管的耐腐蚀性进行了规定。因为导尿管放置人体腔道内时间较长,如30天,

导管材料必须对尿液环境的酸碱及无机盐耐腐蚀。试验方法依据EN1618的附录A,将样品浸入氯化钠溶液5h,在浸入沸腾的蒸馏水中30min,目测检查是否有腐蚀现象。

3.9 带抗菌性涂层的导尿管

导尿管产品主要有两种功能性涂层,即抗菌性涂层和亲水性涂层。企业申报时,应明确涂层的类型、成分、含量浓度和涂层工艺。

对于导尿管的抗菌涂层,需要考虑的是:有效成分对产品球囊、管腔等性能的影响;有效成分随留置人体时间的释放数据、浓度变化及对抗菌有效性的影响;不利的储存、运输及使用前处理对有效成分寿命的影响;涂层对人体组织的体外实验数据;潜在副作用的详细分析;抗菌涂层的药理毒理信息;涂层抗菌性优于人体自身对微生物的抑制;必要的随机临床试验。

3.1 0 带亲水性涂层的导尿管

对于导尿管的亲水性涂层,需要考虑的是:亲水性涂层的摩擦系数试验(依据公认方法如ASTM D1894);涂层对产品球囊、管腔材料的长期影响;不利的储存、运输及使用前处理对有效成分寿命的影响。

3.1 1 生物相容性

我国要求至少应进行无菌、细胞毒性、粘膜刺激、致敏的生物学评价。FDA推荐的生物相容性试验较我国严格,一般应包括:粘膜刺激、致敏、细胞毒性、急性全身毒性和植入。

3.1 2 化学性能

应对导尿管产品的化学性能,包括酸碱度、重金属含量、易氧化物、过氧化物、蒸发残渣进行要求。相应限量和试验方法可以参照以下两个标准:

GB 8368-2005(ISO 8536-4:2004)一次性使用输液器重力输液式

YY 0334-2002(BS 7253-3:1990)硅橡胶外科植入物通用要求

以上标准都对材料的化学要求和试验方法进行了规定,因导尿管接触人体粘膜的风险低于植入物和接触血液循环的风险,相应要求可以酌情降低。

欧洲药典对导尿管材料的化学性能进行了要求。如采用全硅胶或硅胶涂层的导尿管应按照欧洲药典3.1.9的规定进行试验,包括酸碱度、蒸发残渣(Volatile matter)、还原物质(Reducing Substances)、重金属(Minerals)、相对密度(Relative density)。采用过氧化物或钛合成的硅胶,还要检查相应的剩余过氧化物含量或剩余钛含量。

4 导尿管的风险分析

4.1 风险分析方法

对产品的风险分析应依据YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》。

在对风险的判定及分析中,要考虑合理的可预见的情况,它们包括:正常使用条件下;非正常使用条件下。风险判定及分析应包括:对于患者的危害;对于操作者的危害;对于环境的危害。

风险形成的初始原因应包括:人为因素(包括不合理的操作);产品结构的危害;原材料危害;综合危害;环境条件。风险判定及分析考虑的问题包括:导尿管原材料生物学危害;产品质量是否会导致使用中出现不正常结果;操作信息,包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性;留置使用可能存在的危害等。

4.2 导尿管的主要风险

表1参考YY/T0316标准附录D列举了导尿管的主要危害因素[4]。

5 临床要求

临床试验机构应为国家食品药品监督管理局认定公布的临床试验基地。临床试验应按照《医疗器械临床试验规定》的要求进行,同时应注意以下要求[4]:

5.1 确保受试人群具有代表性,充分考虑成人、小儿的差别。

5.2 明确产品种类、规格以及在临床试验中的用途。

5.3 临床试验例数为受试者人数,而不是使用产品的数量。

5.4 试验持续时间应根据受试者的状况和产品预期用途以及统计学的要求确定,例如:以及统计学的要求确定,例如:受试者的需要应用的时间、产品允许留置人体的时间等。

5.5 临床对照一般采取随机同期对照的方式,即受试者随机分配至试验组和对照组,同期进行临床试验,最后将结果进行比较。应明确对照产品注册证号、生产厂家等信息。

5.6 应明确进行临床研究的科室、临床负责人、参与者等信息。对临床试验中如何正确使用产品,产品制造商应提供必要的培训。

6 结论与展望

随着国内人口的增长和老龄化的比例增加,导尿管产品作为手术中常用器械,将得到更加广泛的应用。但同时,导尿管感染问题的普遍性,促使当前行业发展趋势集中在加抗菌材料涂层、亲水性涂层的导尿管产品。故从监管层面,为保证导尿管产品的安全性和有效性,应加强对导尿管产品材料化学性能要求和生物学评价,增加对导尿管涂层的技术要求,尽快制定带涂层导尿管的行业标准和指导原则文件;从行业层面,应强化材料基础研究、上市后的临床研究,加强对产品化学性能指标的控制,以保证产品质量;从使用层面,医疗机构应认真权衡不同材料导尿管的风险和受益,尽可能选取技术先进、感染风险小的产品。

参考文献

[1]胡洁.浅析导尿管感染的预防.中华医院感染性杂志,2005,15(2):157-158.

[2]国家食品药品监督管理局.关于一次性使用无菌导尿管等产品质量监督抽验结果的通报.http://www.sfda.gov.cn,2006.

[3]国家食品药品监督管理局.中国医疗器械监管技术基础.中国医药科技出版社,2009.

技术审评要点 篇9

1. 江苏省医疗器械产品注册现状

1.1江苏省2012～2015年产品注册数量

2014年10月,国家食品药品监督管理总局新版《医疗器械监督管理条例》(以下简称:新版《条例》)落实执行。与旧版《条例》相比,新版《条例》将原先的技术审评和行政审批的具体步骤进行优化完善,如完善了注册类型和流程,变更了生产许可和产品注册顺序等。

近三年来,随着中央和地方政府医疗器械相关政策法规的持续出台,江苏省内第二类医疗器械产品注册数量呈现递增态势,年均申报数量的增幅在40%左右。特别在新版《条例》和国家局三类医疗器械注册收费细则的出台后,从2015年上半年开始,江苏省医疗器械注册数量进一步激增,当年增速为上年度的50%,见图1。

1.2 江苏省2012～2015年产品注册资料属性

根据新版《条例》,笔者将上述数据按照医疗器械产品注册申报类型分为拟上市注册、延续注册和许可事项变更(分别对应旧版《条例》的首次注册、有效期届满重新注册和变化重新注册)进一步分析,见图2。

根据数据可以发现,2012～2013年度拟上市注册量占当年全部受理总数41.9%,2013～2014年度拟上市注册量占当年全部受理总数的49%,2014～2015年度拟上市注册量占当年全部受理总数的51%,拟上市注册量的年增长率接近55%。新法规执行后,许可事项变更的注册量是上一年度的110%。

1.3 江苏省2012～2015年注册产品分布

按照上述的拟上市注册数量,笔者进一步将2012～2015年同时间段的受理资料,根据产品类型细分为:一次性使用无菌产品、体外诊断、有源产品、医用棉类、液体敷料、齿科、骨科以及其他(中医器械)。分类统计如图3。

根据上述数据可以发现,三个时间段中除了有源产品和骨科类产品,其他类别产品的平均增加量都超过上一年度的50%。新法规执行以后,一次性使用无菌类产品的增加量是前一年度的115%。唯一受理量下降的是有源产品,数量是上一年度的71.3%。

1.4 江苏省2012～2015年一次性使用无菌产品分布

(注:基于新版《条例》实施的时间节点,本文按照2012年10月-2013年10月、2013年10月-2014年10月、2014年10月-2015年10月三个时间区间分析相关数据,下同)

为了解上述一次性使用无菌产品类型的分布,将一次性使用无菌产品,根据常见产品名称,进行划分为:普通吻合器类、微创手术类、包类产品、引流冲洗吸引导管类、手套类、切口保护套类、备皮类、口鼻吸入面罩或插入导管类、其他(中医器械及其他创新型产品),进行统计,见图4。

从数量上看,新法规执行后,一次性使用无菌类产品中注册数量增长最快的是包类、手套类、备皮类、引流冲洗吸引导管类及口鼻吸入面罩插管类,此类产品的平均增加量是上一年度注册数量的2到5倍。

2. 江苏省医疗器械产品技术审评机构现状

根据新版《条例》要求,江苏省食品药品监督管理局认证审评中心器械审评部门(以下简称:器械审评科)作为第二类医疗器械行政审批前的技术支撑单位,进行相关产品注册资料技术审评工作。

江苏省器械审评科当前2016年总人数为24人,其中副主任1人,在编人员1 1人,外聘人员12人。其中,根据学历划分,大专1人,本科8人,硕士15人;根据专业划分,医学专业1人,理工专业16人,药学专业5人;其他专业:2人;根据技术职称划分,高级职称4人,中级职称6人,初级职称14人。

3. 江苏省医疗器械注册审评体系面临的现状和存在的问题

3.1 医疗器械产业规模高速发展而产品存在低水平重复现象

江苏省是我国医疗器械产业大省。据了解,江苏医疗器械企业约占全国的五分之一,截止2015年12月,省内有医疗器械生产企业接近2700家,第一类备案凭证、第二类医疗器械产品注册证共计1.5万余张。从每年的申报数量上看,年受理量增幅均接近50%,说明近三年来江苏省医疗器械产业规模一直高速发展。

一次性使用无菌产品是医疗器械产业的主要分支,新法规执行之前,一次性使用无菌产品平均申报数量占全省拟上市注册申报数量的35%。新法规执行后,一次性使用无菌产品占全省拟上市注册申报数量的45.7%,不过,包类、手套类、备皮类、引流冲洗吸引导管类及口鼻吸入面罩插管类产品占整个一次性使用无菌产品总量的55%。说明目前该类临床使用量大,但生产技术含量低,劳动密集型的产品依旧是江苏省内医疗器械注册产品的主要组成部分。

虽然,在一次性使用无菌产品中其他创新类产品(去除中医器械)每年的申报量在逐步增加,但始终不超过一次性无菌产品受理总量的15%。由此说明,江苏省的医疗器械产品技术还是存在一定的低水平重复现象。

3.2 医疗器械行业对法规变更存在高敏感度

2014年9月15日,国家总局发布《食品药品监管总局办公厅关于实施第一类医疗器械备案有关事项的通知》中,规定“2002版分类目录及有关分类界定文件中明确为第一类医疗器械的,若以无菌形式提供,包括可重复使用的,不属于备案的第一类医疗器械,应按第二类医疗器械管理。”这一规定将原先属于备皮类、引流冲洗吸引导管类及口鼻吸入面罩插管类中的一些低风险产品进入了二类医疗器械范围,如临床使用的一次性无菌引流接收袋等。从上面的统计数据也可以看出,新版《条例》及其配套法规执行后该类产品的注册数量成倍增长。

经统计,新版《条例》及其配套法规执行后,唯一受理量下降的是有源产品,数量仅为上一年度的71.3%。分析认为,主要原因在于2012年12月19日国家总局要求,在YY0505-2012《医用电气设备第1-2部分:安全通用要求并列标准:电磁兼容要求和试验》标准实施日期2014年1月1日后一年,全部二类有源医疗器械注册必须提交符合该标准的检测报告。该强制性行业标准牵涉企业产品从设计开发的全性能更改,在2015年1月1日强制二类医疗器械企业执行。所以,从注册数量上也可以看出政策变动对于产品注册量的影响。

3.3注册审评人员数量和专业分布与工作强度完全不匹配

江苏省食品药品监督管理局认证审评中心器械审评科负责全省第二类医疗器械产品技术审评。在2015年10月之前总人数为11人,也就是说每个审评员年工作量有近360份的审评资料。2016年后有所改善,目前为24人,专业分布也逐步覆盖了医疗器械产品所涉及的主要专业,但总体专业还是偏向于药学,理工科和临床专业人员匮乏。同时,根据国家总局2013年10月23日发布的《食品药品监管总局关于加强省级医疗器械技术审评能力建设的指导意见》中要求“原则上,年均申报注册数每30～50件,应当配备1～2名专职审评员;年均申报注册数不足30件的,至少应当配备1名专职审评员”。江苏作为医疗器械产业大省,在审评人员的配备上还有很长的一条路要走。

4. 完善江苏省医疗器械技术审评体系建议

近年来医疗器械产业持续保持高速发展的态势,江苏省内的产品注册数量也急剧攀升。市场的发展依靠着创新和速度,而注重安全和有效性评价的上市前审批制度需要时间,二者因所在角度不同而成为互相矛盾的双方。如何在不影响安全有效性的同时能让创新的产品迅速上市,进而保证产业的良性健康发展是目前医疗器械监管制度设计的重要考虑方向。

4.1 完善现有技术审评制度

目前,医疗器械技术审评人员遵照国家食品药品监督管理总局颁布的审评操作规范,对企业的注册申报材料进行主审、复核和签发,并对医疗器械产品的安全性和有效性进行评价,最后上报行政审批。在针对产品技术审评模式上,建议在操作规范的框架下,针对实际的产品风险进行进一步细化分类,结合临床专家库的评价,将一些仅仅因为无菌而作为二类医疗器械的产品进行模块化审评,做到既保证产品灭菌步骤的标准化,又保证产品的快速审评。

针对创新型和相对需要控制风险的二类医疗器械产品,建议积极推行集中会审和专家审评。对于常规的二类医疗器械产品,建议建立能够自动筛选、分析历史审评数据的技术审评信息系统,统一审评尺度,增强同类产品注册审评的一致性,提高审评效率。

4.2 完善审评人员专业结构提高业务水平

建立素质过硬、学科丰富的专业审评队伍是完善技术审评体系的重要保障。人员的缺少,会很大程度上增加技术审评的“盲区”。同时,审评人员对于产品涉及的专业是否熟悉,也很大程度上影响自身风险和技术审评的结果。医疗器械涉及学科面太广,每一学科都设置专业的审评人员也不现实。就目前的人员结构,建议增加理工和临床医学类专业人员进入审评队伍;同时,逐步试点让技术审评人员既参与厂家体系考核又完成产品技术审评,在产品的生产研发现场将技术审评深入,理论结合实际,加强自身专业重点关注创新和新产品的开发,结合会审和专家审评,逐步提高现有审评人员水平。

摘要：目的:了解江苏省医疗器械行业申报产品状况、审评机构状态和发展趋势,为完善江苏省医疗器械产品技术审评工作提供参考。方法:对20122015年江苏省所有受理的8019个医疗器械产品资料的属性、年代分布、产品分布和审评机构人员情况进行统计学分析。结果:产业规模高速发展,而技术审评体系与产业发展速度不匹配。结论:建议江苏省应对现有医疗器械技术审评制度和人员结构进行改进。