他汀类药物（通用10篇）
他汀类药物 篇1
他汀类药物安全性评价专家共识 2014：他汀为安全调脂药 他汀类的肝脏安全性高
赵水平教授表示，目前认为所有他汀类药物都可能引发肝酶增高（表
1），具体机制目前仍不清楚，在所有接受他汀类治疗患者中，约 1%～2% 出现转氨酶水平升高超过正常值上限 3 倍，但减量或停药后肝酶水平即可下降，即使不调整剂量，70% 也会自行下降；在肝酶增高后继续使用他汀类，没有引起肝衰竭的报道，也没有证据表明他汀与明显的肝损伤及肝衰竭有关，他汀治疗中肝衰竭发生率为百万分之 一，并不高于普通对照人群。
对 于非酒精性脂肪性肝病患者可安全地使用，慢性肝病或代偿性肝硬化亦不属于此类药的禁忌证。他汀相关异常无需肝功能监测。但也要注意到，对于活动性肝病、不 明原因的转氨酶持续升高以及任何原因所致血清转氨酶升高超过正常上限 3 倍、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者，要非常慎重地加以确认。
他汀类相关的肌病发生率低
他 汀类偶可引起肌病，严重时可致命，但此种不良反应很少见。肌病包括肌痛（表现为肌肉疼痛无力，不伴 CK 升高）、肌炎（有肌肉症状，并伴 CK 升高）、横纹肌溶解（有肌肉症状，并伴 CK 显著升高至 10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿）。对照试验显 示，他汀类引起的肌痛的发生率为仅为 5%，且在安慰剂组与药物治疗组之间并无明显差异。少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为 0.1%-1%。严重的横纹肌溶解更是罕见的，发生风险约为 0.04%-0.2%，呈剂量依赖性，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合用药的患者。应用时尽量选择药物相互作用较小的他汀类药物，可降低肌病发生风 险。
他汀相关肌病的确切机制目前还不清楚，易患因素有：①高龄患者，②体型瘦小、虚弱者，③多系统疾病，④多种药物合用，⑤特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动，⑥合用药物或饮食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有 CK 升高等，⑨遗传因素。
他汀对心血管的保护作用远大于新发糖尿病风险
研 究显示，他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，此为他汀的类效应，但是它对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险，另外，患者基线年龄与新发糖尿病风 险增加强相关。大剂量他汀类药物会
轻度增加新发糖尿病风险，但是无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害均很低。
在适合他汀类药物治疗的人群中，需要继续使用，特别是对于有中高度心血管风险的人群及有明显动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的作用和地位毋庸置疑。应用他汀类药物的老年人群新发糖尿病的风险较高，需要注意监测血糖变化。
他汀与认知改变和神经损害无明显相关性
美国 FDA 曾要求他汀类药物的说明书提示其存在失忆和意识模糊方面的不良反应。然而这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后就会消失。
他汀类药物相关的认知改变较少见，目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默之间存在相关性。两项针对 AD 患者随机试验的荟萃分析表明：他汀类药物对认知功能无影响。
超过 2 万人参加的迄今最大规模降脂研究 HPS 研究显示辛伐他汀组 11 例出现外周神经病，安慰剂组则有 8 例，两组并无显著差异。PROSPER 研究中，普伐他汀治疗组也未见外周神经病发生，对认知功能评价和身体伤残也无影响。
美国 HLA 专家小组最新建议，他汀类药物对有心血管风险的患者的健康获益，远远大于认知功能障碍副作用的风险，当前已有数据不能
确定这些副作用的真正发生率。不过，应该认真对待和妥善评估患者对于认知功能的主诉。
他汀类药物无明显肾毒性
也 有病例报道他汀类药物对肾脏可能有损害作用，但在大规模临床试验中，很少观察到相关的肾脏损害。临床试验结果表明，他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生 的风险，服用他汀者肾衰竭发生率与未服用他汀者相似。美国 FDA 及新药申请局（NDAs）的数据表明，现有他汀类药物均无明显肾毒性。
对于心血管疾病患者来说，他汀对肾功能的这种保护作用更为明显。他汀不会导致慢性肾病，相反，甚或可能延缓肾功能的减退。荟萃分析显示，他汀可减少慢性肾病患者的死亡率和心血管事件发生率，但对透析患者不带来或少有获益，而对肾移植患者的效果不确定。NLA 肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。他汀类药物可能是通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管的蛋白重吸收作用，导致蛋白尿的发生，这是一种类效应。经多项研究反复证实，应用瑞舒伐他汀后出现的蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长时期服用瑞舒 伐他汀，也不会对肾功能造成损害。
他汀类是安全的调脂药
报告接近尾声时，赵水平教授发表结束语，“他汀是安全的调脂药，不恰当的强调和渲染他汀类药物的不良反应，会使众多本可从他汀明显获益的患者对用药产生怀疑和延迟用药，尤其是对那些心血管病高危患者，由于未能及时用药和强化降脂，而导致有严重后果的心血管事件的发生。”
他汀类药物 篇2
1 资料来源和方法
分别以阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀为关键词,通过中国医院知识仓库(CHKD)全文数据库对他汀类药物的不良反应进行检索,剔除综述性及病例报道过于简单的文献后,共收集(1998～2008)年国内公开发表的41种医药期刊报道的他汀类不良反应文献60篇,个案病例报道66例。并对患者性别和年龄、不良反应出现时间、用药情况、不良反应临床表现类型及转归等情况进行统计分析。
2 结果
2.1 性别和年龄分布情况
他汀类药物66例不良反应中,男36例,女30例,没有明显的性别差异。年龄最小21岁,最大83岁,其中(21～50)岁中不良反应为10例,占不良反应的15.15%;(51～80)岁中不良反应为44例,占不良反应的66.67%。
2.2 不良反应发生时间
66例不良反应中,发生的最短时间为用药后立即发生,最长为用药后3年余,共有55例不良反应发生于用药的30天内,占全部不良反应的83.33%。
2.3 用药情况
引起66例他汀类药物不良反应的用药剂量均在常规用药剂量范围内,单独用药27例,联合用药39例。联合药物包括大环内酯类药物,贝特类降脂药、烟酸、地尔硫卓、华法林等药物。
2.4 不良反应的主要临床表现(见表1)
2.5 不良反应转归
66例他汀类药物所致不良反应病例经过停药和对症治疗,除1例因并发急性肾功能衰竭及多脏器衰竭死亡,2例需进一步治疗进行透析和血滤治疗外,其余患者经对症治疗均好转或痊愈。
3 讨论
66例他汀类不良反应中,以辛伐他汀引发的不良反应最为多见,为40例(66.67%),其次为阿托伐他汀11例(16.67%),氟伐他汀6例(9.09%),洛伐他汀5例(7.58%),普伐他汀4例(6.06%)。其原因可能与辛伐他汀在临床应用广泛,使用频率较高有关。
3.1 不良反应与患者性别和年龄的关系
他汀类药物66例不良反应中,男女比例相当,没有明显的性别差异。从年龄分布来看,(51～80)a之间发生的ADR例数最多,这是由于本药适用于该年龄段,故用药机会大,且本类药主要经肝脏代谢,该年龄段患者伴随着肝肾功能下降,影响药物在体内的药动学过程,因而出现ADR多,且随患者年龄增加不良反应发生率有增加的趋势。
3.2 不良反应与发生时间
有83.33%的病例在用药后30内出现ADR,因此临床应密切观察患者用药后1个月内的临床反应,及时监测CK及肝功能,以便在出现异常情况时能及时停药和对症处理,以免导致不良后果。
3.3 不良反应与用药情况的关系
66例不良反应所用他汀类药物的剂量均在常规剂量范围内,但有报道[1]他汀类药物大剂量使用可导致血药浓度的大幅升高,为诱发他汀类药物相关肌病的主要危险因素之一。在心血管病的高危和极高危人群同时接受多种药物的联合应用,药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀类药物引起不良反应的可能性。由于他汀类药物中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主要由CYP3A4代谢,因此应避免与该酶的抑制剂如大环内酯类、环孢素、伊曲康唑合用;而氟伐他汀主要由CYP2C9代谢,应避免与该酶的抑制剂氟康唑合用;普伐他汀明显地不通过细胞色素P450途径代谢。需本类药物与CYP3A4抑制剂或底物合用时应首选氟伐他汀和普伐他汀[2,3]。若需贝特类与他汀类联用,选用半衰期短的药物并错开两种药物的高峰作用时间,开始时各自均应采用小剂量,早晨服用贝特类,晚上服用他汀类,避免血药浓度的升高[4],可增加安全性并使病人从两种药物中得到益处。有报道他汀类药物联用依折麦布可避免因他汀类药物剂量增加导致的毒副作用,发生肌病及横纹肌溶解的危险性显著降低,因合用依折麦布可减少他汀类药物剂量,只需他汀类药物初始剂量即可达到高危、极高危冠心病患者的低密度脂蛋白胆固醇靶目标值[5]。
3.4 不良反应类型
他汀类药物引起的不良反应表现主要为肌肉毒性、肝脏毒性、过敏反应、胃肠道反应及其他反应等,肌肉毒性可分为①肌病:肌肉组织疼痛或无力,无肌酸激酶升高;②肌炎:有症状同时伴有肌酸激酶升高;③横纹肌溶解:有症状伴肌酸激酶显著升高(高于正常上限10倍),通常出现尿色变深及肌红蛋白尿[6]。他汀类药物的不良反应主要以肌肉毒性为主,占全部不良反应的63.64%,且横纹肌溶解症的发生率几乎占肌毒性的一半以上。其次为肝毒性,占全部不良反应的13.64%,与相关报告结果一致[7]。使用他汀类药物发生及诱发肌痛的机制[8]目前认为可能与甲羟戊酸途径产物减少、线粒体功能减退、细胞凋亡和蛋白质降解相关基因的表达异常以及遗传倾向有关。肝脏是胆固醇的主要合成场所,他汀类药主要作用部位也是在肝脏,多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450代谢,肝毒性与他汀类药物种类和剂量有关,引起肝转氨酶升高如超过正常值上限的3倍,需降低用药剂量或停药,或换用其他类降脂药,同时予以保护肝脏治疗后,肝功能多能自行恢复。
为避免他汀类药物的不良反应,临床应合理选择应用,严格掌握适应症和禁忌症,控制药物剂量,密切观察用药过程中的异常表现,及时监测肝功能和肌酸激酶,避免联合用药中的不良相互作用,保证安全合理的使用本类药物。
参考文献
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浅析他汀类药物 篇3
使用他汀类药物时要注意：
1.注意骨骼肌不良反应(如不明原因的肌痛、关节痛、肌震颤等)。肌病常多发于大剂量用药者、与烟酸类及贝特类药物合用时、肝-肾功能不全、严重感染、甲状腺功能减退、高龄的糖尿病患者。如患者出现肌痛(提示有肌病发生的可能，特别是伴有周身不适或发热)，要及时处理。
2.注意胃肠道反应(如腹泻、腹痛、腹胀等)，可能发生皮疹、头痛。
3.剂量应以患者血脂值而定。
4.增加剂量需根据糖尿病患者对药物反应而决定，且间隔时间应为4周或以上，直至获得预期的血脂数值。
5.有急性或慢性肝病的糖尿病患者禁用。在治疗前、用药6～12周后或增加剂量时应检测肝功能。
常用的药物有：
普伐他汀(如普拉固)10毫克×7片/盒。起始剂量为10～20毫克/日，每日1次，临睡前顿服。可酌情逐渐增量至40毫克，每日1次。
氟伐他汀(如来适可)20毫克×7粒/盒。起始剂量20～40毫克/日，每日1次，睡前顿服。可酌情逐渐增量至40毫克，每日2次。
辛伐他汀(如舒降之、辛可)20毫克×7片/盒。起始剂量为5～20毫克/日，每日1次，晚间顿服。可酌情逐渐增量至40～80毫克/日，剂量超过40毫克需分次服用。
阿托伐他汀(如立普妥)10毫克×7片/盒。起始剂量为10毫克，每日1次。可酌情逐渐增量至80毫克，每日1次。
洛伐他汀(如美降之、美维诺林、美降脂、海立等)10毫克/片或20毫克/片。起始剂量为20毫克，每日1次，晚餐时顿服。可酌情逐渐增量至80毫克/日，分2次或晚间1次服用。
瑞舒伐他汀起始剂量5～10毫克/日，每日1次，晚间顿服。可酌情逐渐增量至40～80毫克/日，每日1次。
他汀类药物指南的新研究 篇4
多年来,血液中流动的低密度脂肪蛋白(LDL) 胆固醇的有害程度为是否使用他汀类药物的主要决定因素。但两年前主要心脏组织发布的新指南彻底改变了这一标准。其中最大的改变是将适用人群改为40 岁至75岁在未来十年内心脏病发作或卒中风险达到7.5%甚至更高的人群。
尽管如此,仍有部分医生对该建议持有质疑态度,他们表示许多健康的成年人最终选择使用他汀类药物后,不仅身体状况没有得到改善,还会面临一系列的副作用,如肌肉酸痛和糖尿病。目前两项最新研究表明,他汀类药物的新指南比过去的指南更为精确且具有成本效益。
哈佛医学院副教授Christopher O’Donnell医生表示:“我们正将着重点转向心脏病发作风险的精准预测,以及其与他汀类药物治疗的关系。”他也是上述两项研究中其中一项研究的共同作者,这两项研究均发表在美国医学协会杂志(JAMA)。
认清受益人群
其中一项研究涉及了长期进行的弗雷明汉心脏研究中2435 名未服用他汀类药物的受试者。研究者表示,39%的受试人群符合新指南中使用他汀类药物的标准,而14%的受试人群符合旧指南中使用他汀类药物的标准。之后他们分别统计了两组人群中十年内患心脏病发作、卒中以及心脏疾病导致的死亡的数量。研究者发现两组的比率几乎相同(略高于6%),表明新指南不会促使太多不必要服用的人们使用他汀类药物。而不符合新指南中使用他汀类药物标准的受试人群中,有1%的人有过心脏病发作或卒中,但这个比率在旧指南中达到了2.4%。该结果表明新指南中关于他汀类药物的受益人群和非受益人群的评价标准更为精确。
你有何风险?
若要估算未来十年内心脏病发作和卒中的几率,可查阅www.health.harvard.edu/ heartrisk,你需要知道你自己的高密度脂肪蛋白(HDL) 胆固醇值测量以及血压。
JAMA中另一项研究依靠电脑模型模拟出美国40 岁至75 岁中符合新指南标准使用他汀类药物的人群的试验费用。布莱根妇女医院高级作者Thomas A. Gaziano博士,这些费用的项目包括胆固醇测验、药物治疗、实验、医生随访以及心脏病发作和卒中的治疗。而使用他汀类药物的不利之处,包括每天吃药的不便以及患糖尿病风险的稍微升高,都需要计算入内。
该模型中的另一关键因素是根据生活质量调整的测量,这种测量会同时测出患病时生活质和量的负担。该模型显示,新的指南(据其标准40岁至75 岁中近一半的人需要使用他汀类药物) 具有一定成本效益,至少从社会的整体花费来看是这样。
你需要使用他汀类药物吗?
如果阅读上文后你想知道自己是否需要使用他汀类药物,那么这还有一种方式供你判断。他汀类药物可以使心脏病发作的风险降低20% 。Gaziano博士解释道, “ 如果你属于低风险人群,如风险仅有5%,那么他汀类药物可以帮助你降低至4%。”他表示一些低风险人群觉得没有必要为这么一点点功效去每天吃药,但另一些低风险人群则愿意竭尽全力来降低风险。这也是为什么要和自己的医生探讨病情和个人喜好如此重要的原因。
吃药的同时,我们也不可忽略其他降低患心脏病发作风险的方法。保持健康的生活习惯,如不吸烟、经常锻炼身体以及健康地饮食,这些都可以巩固心脏健康和整体健康。
其它他汀类药物指南
除了建议未来十年内有7.5%及以上患心脏疾病风险的人们使用他汀类药物外,新的指南还建议以下人群使用他汀类药物:
患有心血管疾病的人群,包括心绞痛(运动或压力过大时的胸口疼痛),有过心脏病发作史、卒中史或相关症状的人群。
他汀类药物 篇5
调脂治疗研究是近几年来心血管医学中发展较快、新的临床实验结果较多的一个领域。流行病学资料显示，胆固醇每降低1%，冠心病危险性便降低2%，但目前国内血脂异常控制的现状难以令人满意，调脂方法不太合理。
那么，怎样调脂才是最合理的呢？简单来说，就是要充分认识并强化他汀的王牌作用。
目前，他汀类在动脉粥样硬化的治疗中发挥着越来越重要的作用。PCI（经皮冠状动脉介入治疗）术后，包括旋磨术后的有效控制血脂，强化调脂治疗是十分必要的。除此之外，他汀类更具有潜在的多效性，包括抗炎、抗氧化、促新生血管形成、稳定动脉粥样硬化斑块等。除血脂异常外，他汀类药物还常用于冠心病和糖尿病等的治疗，应用范围不断扩大。
但他汀的效果并不总是让人满意，原因很多：如许多患者在患病急性期应用他汀类药物，当血脂下降后随即停用；或顾忌药物不良反应的发生，使用没有达到和维持达标水平；再有一些患者因为经济因素，不能坚持服用他汀类药物。
如果说在冠心病患者中使用他汀已得到广大医务工作者公认的话，对于糖尿病合并冠心病，应用他汀类药物还很有不足。
《中国成人血脂异常防治指南》中明确指出，要达到防治糖尿病患者缺血性心脑血管疾病目的，首先要降低低蜜度胆固醇（英文缩写LDL-C）水平。指南指出，高危人群（包括单纯糖尿病患者），总胆固醇（TC）水平应<160mg/dl，LDL-C应<100mg/dl；极高危人群（包括糖尿病合并冠心病患者），TC应<120mg/dl，LDL-C应<80mg/dl。除了甘油三酯（TG）水平显著升高的患者外，糖尿病患者调脂治疗首选他汀类药物。
指南指出，他汀类药物随剂量增大，调脂作用增大，但另一方面不良反应也会增加。因此，不宜一味为追求提高疗效而片面增大剂量。在积极推广他汀类药物的同时，需要按相关规定进行严格监测，谨慎使用，确保用药安全。
除了有明确的脑血管病病史应该使用他汀类药物外，以下情况也应该使用他汀类药物——
（1）没有脑血管病，但是年龄超过40岁并有1个以上脑血管病危险因素者；
（2）对上述低风险人群（如没有明确脑血管病及年龄在40岁以下），如果患者LDL-C不低于2.6mmol/L或者具有多个脑血管病危险因素，建议在生活方式干预的前提下，考虑使用他汀治疗；
（3） 没有脑血管病的糖尿病患者，主要目标是LDL-C低于2.6mmol/L。
（4） 伴有脑血管病糖尿病患者，使用大剂量他汀使LDL-C低于1.8mmol/L。
（5）如果最大耐受剂量他汀类调脂药没有达到上述治疗目标，使得LDL胆固醇比基线降低约30%～40%是一个替代目标。
（6）其他指标的治疗目标是TG低于1.7mmol/L，男性HDL-C低于1.0mmol/L，女性HDL-C低于1.3mmol/L。
然而，他汀类药物控制LDL-C达标仍是首要选择。如果最大耐受剂量他汀没有达标，可考虑联用其他调脂药物使血脂达标，但尚未有评估其脑血管病结局和安全性的研究。妊娠期间禁用他汀治疗。
糖尿病也要服他汀类药物 篇6
冠心病的预防也可靠他汀
中国医科大学附属盛京医院第二心血管内科孙兆青教授说：“他汀类药物是降脂常用药，可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，适用于高胆固醇血症、高甘油脂血症及动脉粥样硬化的治疗。常见他汀类药物包括阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、卢伐他汀和弗伐他汀等。”
孙教授说：他汀类药物除具有调节血脂作用外，临床上对冠心病的预防有很大的作用，还能减少血管内皮的炎症反应、调节血管壁细胞的增殖和凋亡，从而穩定血管内的斑块，延缓动脉粥样硬化和冠心病的进程，降低不穩定性心绞痛及急性心肌梗死患者的死亡率。因此，对一些被诊断为冠心病的患者，即使血脂正常，我们也要求他们服用他汀类药物。另外，国外研究表明，他汀类药物还能保护肾脏、延缓前列腺癌发展等等。
坏胆固醇超标要服药
那么，在什么情况下需要开始服药呢？孙教授说：根据血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C），即通常所说的“坏胆固醇”水平来指导用药，LDL—C超过3.12毫摩尔/升，就应开始服用他汀类药物；糖尿病、冠心病患者都应该坚持服用；另外，血脂稍高，但伴有下列危险因素，如糖尿病、肥胖、高血压、冠心病家族史、吸烟等，也需开始服药。
服药后两周要查肝功
孙教授说：他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高。在服药后的两周到一个月要复查一下肝功，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，排除其他引起肝功能变化的可能后，应减少服药量；若病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的7倍以上，则应该立即停药。肝酶增高主要是在服药早期，所以早期定期检查肝功能是必要的。
另外，服用他汀类药物还能造成肌肉损伤，如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。
孙教授最后特别提醒，他汀类药物最好在医生指导下服用，患有严重肝功能损伤或肌肉炎的患者暂时不能使用他汀类药物。另外，有过敏史也要慎用。
【链接】
调整生活习惯，改变血脂异常
血脂异常多与人们的生活饮食习惯有关（部分病人有遗传倾向），可用适当运动和饮食调理来调节血脂，降低胆固醇。
饮食调理：少吃点心，不吃油炸食品。少吃动物脂肪，尤其注意隐蔽的动物脂肪如香肠的脂肪。增加不饱和脂肪酸的摄入，每周吃2次鱼，用橄榄油或茶籽油代替其他烹调用油。另外，还要多吃蔬菜、水果和豆制品，少吃甜食。
他汀类药物临床应用研究进展 篇7
1 对高脂血症的治疗
他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂的简称, 通过抑制胆固醇合成的限速酶即HMG-CoA还原酶来减缓内源性胆固醇合成, 并增加细胞膜表面LDL受体表达, 反应性增加肝细胞对血中LDL的摄取, 加快血液中LDL的清除。同时通过减少肝脏合成载脂蛋白B100 (ApoB100) 来降低极低密度脂蛋白 (VLDL) 水平, 最终降低VLDL、甘油三酯 (TG) 、ApoB100等的水平, 提高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平。研究发现他汀类药物可降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 达25%～35%, 降低TG水平为7%～30%, 提高HDL-C水平作用较弱, 为5%～15%[1]。目前常用的他汀类药物为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等, 由于结构的不同各种药物药效学有差异, 在相同剂量下调脂作用最强为瑞舒伐他汀, 其余依次为阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀[2]。他汀类药物已成为目前公认的治疗高胆固醇血症的主要药物, 其疗效已得到大量临床研究的证实[3,4]。姚红霞等[5]在常规饮食运动控制基础上加用阿伐他汀治疗非酒精性肝病伴高脂血症患者30例, 结果与对照组相比, 患者TC水平均下降更明显, 血丙氨酸转氨酶 (ALT) 明显恢复, 提示患者肝功能也得到不同程度的改善。近年来有专家提出了不同作用机制的药物联合应用是治疗严重性或混合性高脂血症的新选择, 但剂量应由小到大, 治疗过程仍需严密监测, 以降低不良反应。
2 对冠心病的治疗
大量研究表明降脂治疗能降低心血管不良事件发生率及其所致的病死率, 并有效预防和逆转动脉粥样硬化病变。朱春频[6]应用他汀类药物 (20 mg/L) 治疗冠心病合并高脂血症患者50例, 结果表明其能明显控制血脂水平, 并显著降低患者心血管不良事件发生率。在PROVE-Ⅱ临床试验中[7], 对65岁以上老年急性冠脉综合征 (ACS) 患者分别给予标准治疗 (对照组) 及普伐他汀 (80 mg/d) 强化治疗 (强化治疗组) , 结果与对照组相比, 强化治疗组一级终点事件2年内发生率显著降低, 说明该类人群可从大剂量他汀类药物的降脂治疗中明显受益。叶家荣[8]应用他汀类药物治疗冠心病患者, 结果治疗后2, 4, 6个月患者左心室舒张末期内径和容积、收缩末期内径和容积、左心室重量指数及室壁运动指数等均得到明显改善, 而对比结果发现阿托伐他汀改善情况显著优于辛伐他汀, 对于心肌梗死型及心绞痛型的治疗效果也均明显优于辛伐他汀。刘元杰[9]报道降脂治疗能显著降低冠心病患者血脂和血压, 并消退患者颈动脉粥样硬化斑块, 高剂量阿托伐他汀 (40 mg/d) 效果更佳。
他汀类药物治疗冠心病的机制可能是对心血管的保护, 一方面改善内皮功能、减少斑块内炎性细胞、降低白三烯B4的白细胞和血小板激活因子的黏附反应;另一方面改变血小板膜胆固醇水平、减少血小板聚集、抑制血栓形成、避免斑块再生, 从而提高斑块稳定性, 缓解心肌缺血缺氧, 减少心肌损伤。
3 对心力衰竭的治疗
他汀类药物除了降脂作用外的抑制炎性细胞因子活性、改善内皮功能、新血管生成及减少心室纤颤、猝死、恢复心室自律功能等的临床多效性, 使其对慢性心力衰竭 (chronic hear failure, CHF) 患者可能有益。一些大规模临床研究也发现他汀类药物可明显减低CHF发生风险、提高缺血性或非缺血性HF生存率, 而这些效果可能与其抗炎作用有关。动物实验表明[10]经辛伐他汀干预后CHF兔左心室重量指数 (LVW/BW) 、心脏重量指数 (HW/BW) 、左室舒张末压均明显降低, 提示辛伐他汀对于CHF具有抑制心室肥厚、改善心功能作用, 而这些作用机制可能与提高心肌组织过氧化物酶增殖物激活受体 (PPAR) -γ及降低p65蛋白的表达与活性有关。徐峰等[11]对60例CHF患者随机给予常规治疗 (对照组, n=30) 及阿托伐他汀强化治疗 (阿托伐他汀组, n=30) , 观察阿托伐他汀对患者心功能一氧化氮 (NO) 、降钙素基因相关肽 (CGRP) 及内皮素 (ET) 水平的影响, 结果在治疗后6个月, 与对照组相比, 阿托伐他汀组在左室射血分数 (LVEF) 、左室舒张末期内径 (LVEDD) 、ET、CGRP、NO水平等方面的改善均更为显著, 差异有显著性。董改英[12]对符合纳入标准的11项CRT和CCT研究共902例CHF患者进行Meta分析, 观察他汀类药物在降低TG、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6及升高LVEF方面的作用, 结果显示他汀类药物可在降脂的同时, 通过降低血浆炎症细胞因子和CRP水平来缓解炎性细胞对心肌的损害, 从而起到抑制心室重构、保护心肌功能等效果。在一项国外回顾性分析中, 将100例CHF随机分为对照组与阿托伐他汀组, 观察他汀类药物治疗与CHF患者心源性猝死间的关系, 在治疗后的1年随访中, 阿托伐他汀组全因病死率及心源性猝死发生率均较对照组显著降低 (16%vs36%, P=0.017;5%vs22%, P=0.012) , 同时在该研究中阿托伐他汀组无猝死, 生存率也高出对照组2.3倍。
4 改善肾功能及对糖尿病肾病的治疗
近年来他汀类药物在改善肾功能方面受到充分的重视及广泛研究, 大量的基础和临床试验显示他汀类药物可有效延缓甚至终止疾病的进展。崔炯等[13]对28只雄性SD大鼠进行分组研究, 结果阿托伐他汀能够明显改善大鼠肾功能, 表现在显著降低尿蛋白、血尿素氮 (BUN) 、血肌酐 (SCr) 及增加肾小球CD34和CD31表达、降低ET-1 m RNA表达。提示阿托伐他汀能缓解慢性肾功能衰竭大鼠肾脏病理损害、明显改善肾功能, 其机制可能为促进肾小球内皮细胞修复及改善内皮功能。血脂异常在肾功能不全发生、发展中发挥重要作用, 而他汀类药物的降脂治疗可有效制止肾功能减退、改善肾功能。一项Meta分析研究结果表明普伐他汀可明显降低冠状动脉疾病合并蛋白尿及严重肾脏疾病患者的肾功能下降速度, 而且这种效果在合并蛋白尿患者中表现得尤为明显[14]。最新的一项涉及958例基线估算肾小球滤过率 (eGFR) 小于60 m L/min的患者研究中, 应用匹伐他汀治疗104周后患者e GFR增高达5.4 m L/min。
尤燕舞等[15]对SD雄性大鼠进行糖尿病造模后, 给予不同剂量阿托伐他汀干预, 结果与糖尿病肾病 (DN) 组比较, 阿托伐他汀预防组及治疗组各项生化指标均明显好转, 大鼠肾小球增殖细胞核抗原 (PCNA) 表达显著下调, 而预防组下调更为明显, 结果提示阿托伐他汀可能通过降低PCNA表达来抑制肾小球细胞增殖而达到保护肾功能的目的。国内大量临床研究中辛伐他汀[16]、阿托伐他汀[17]用于早期DN的治疗均取得较好效果, 明显降低DN患者尿微量白蛋白水平, 延缓患者肾功能的进展和恶化, 且其作用独立于他汀类药物的调脂效应之外。
5 抗血栓形成及抗血小板作用
内皮源性NO除了具有调节血压、扩张血管作用外, 还具有抑制血小板聚集、炎症反应、血管平滑肌细胞增殖及减少白细胞激活等效应。他汀类药物通过降脂之外的非胆固醇依赖性上调NO合成及内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 的表达来抑制血小板聚集, 其抗血小板聚集作用还可能与促进前列环素Ⅰ2 (PGⅠ2) 及抑制血栓素A2 (TXA2) 合成有关, PGⅠ2是舒血管物质, 而TXA2是最强的血小板聚集、血管收缩物质, 他汀类药物可通过环氧化酶2 (COX-2) 途径减少TXA2的释放、增加PGⅠ2的合成。周齐艳等[18]对46例确诊为ACS患者入院后分别给予阿托伐他汀20 mg/d (常规治疗) 和40 mg/d (强化治疗) , 结果发现阿托伐他汀强化治疗能显著降低患者血浆TXA2及提高PGⅠ2水平, 且这种作用不依赖于血脂的变化。
此外他汀类药物还可对凝血系统产生抗血栓效应, 除了通过降低内皮细胞组织因子 (TF) 水平来抑制TF介导的外源性凝血酶原激活, 还能通过上调组织纤溶酶原激活剂 (t-PA) 、减少Ⅰ型纤溶酶原激活剂抑制剂 (PAI-1) 来提高纤溶活性。刘慧平等[19]报道阿托伐他汀治疗缺血性心力衰竭患者可降低血栓前状态 (PTS) 分子标志物包括PAI-1等的水平, 缓解患者PTS、抑制血小板、改善纤溶活性及抗血栓, 使患者从他汀类药物的治疗中受益。
6 抗心律失常作用
近年来越来越多的研究显示他汀类药物具有潜在的预防及治疗心房纤颤效果。动物实验[20]发现辛伐他汀可明显降低SD大鼠心肌梗死后阳性神经纤维密度和基因表达及室性心律失常的诱发率, 从而通过抑制交感神经重构来发挥其预防室性心律失常的作用。另一项研究[21]中采用普伐他汀对心肌梗死大鼠进行干预, 发现普伐他汀能显著降低心肌梗死大鼠室性心律失常的发生率, 其作用可能与增加心肌梗死大鼠缝隙连接蛋白43 (Cx43) 表达及促进Cx43合理分布有关。李继远等[22]对比观察了美托洛尔与辛伐他汀对心律失常的治疗效果, 结果显示辛伐他汀对心律失常症状改善率明显高于美托洛尔 (73.8%vs47.6%, P<0.05) 。一项涉及1999年—2006年间的5项他汀类药物与室性心律失常 (VA) 关系及14项与心房纤颤 (AF) 关系的高质量随机对照观察性研究结果表明, 经他汀类药物治疗后VA和AF发生相对危险度 (RR) 分别为0.64[95%可信限 (CI) 为0.44～0.94]和0.73 (95%CI为0.62～0.86) , 其分析后得到的结论是他汀类药物能明显降低患者VA和AF发生率及复发率[23]。
他汀类药物 篇8
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集河南永煤集团总医院2008年1月至2010年12月期间颈动脉斑块患者共64例, 所有患者均符合以下入选标准:彩色多谱勒超声检查确诊有斑块;未服用过他汀类药物, 无他汀类药物禁忌证;既往无严重心、肝、肾等疾患。其中有男40例, 女24例;年龄52~89岁, 平均年龄62.8岁;随机法分为对照组和实验组, 两组在性别、年龄、合并基础性疾病、斑块大小等方面差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 治疗方法
随机将患者分为对照组和实验组, 每组各32例。对照组不服用阿托伐他汀, 予以常规治疗及饮食控制;实验组给予阿托伐他汀 (商品名:立普妥, 美国辉瑞制药有限公司) , 每晚5mg口服, 并依病情应用抗高血压、降血糖或抗血小板药物, 监测肝功能, 有异常或其他严重并发症患者则予以排除。治疗周期为6个月。在治疗前后分别对两组相关指标进行统计分析。
1.3 指标测定
治疗前后对两组患者做双侧颈动脉彩色多普勒检查, 测定粥样斑块的面积及颈动脉内膜-中层厚度 (IMT) , 观察治疗前后斑块消除情况及IMT的变化;应用全自动生化分析仪, 检测两组治疗后患者TG、TC、HDLC、LDLC等血脂水平。
1.4 统计学方法
所得数据用SPSS18.0统计学软件进行统计学处理, 计量资料用均数加减标准差来表示, 两组比较采用t检验, a=0.05, P<0.05表明差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后斑块面积及IMT变化
实验组治疗后斑块面积、IMT与治疗前相比明显减少 (P<0.05) , 实验组治疗前后的指标的差值较对照组有明显的提高, 差异具有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
2.2 两组患者治疗后血脂水平比较
实验组中治疗后各血脂水平较对照组, 明显下降, 差异具有显著性 (P<0.05) , 见表2。
注:经t检验, 实验组各指标较对照组, P<0.05
3 讨论
颈动脉斑块是全身性动脉系统常见的一种疾病, 其病变部位主要累及全身大、中动脉 (包括外周动脉) , 其中以颈动脉斑块最为常见。颈动脉是人体较大的浅表血管, 其斑块可进行定量的检测。颈动脉内膜-中膜厚度 (IMT) 被认为是动脉硬化严重程度的参考指标。临床研究表明, 颈动脉IMT增厚是动脉粥样硬化的早期表现[3], 斑块形成是动脉粥样硬化的典型标志。Liapis等[4]认为颈部血管的病变, 特别是颈动脉斑块的形成, 与脑梗死发生有明显的相关性, 应给予积极治疗, 以预防因斑块引发的脑部其他疾病的发生。
他汀类药物具有调脂作用, 还具有改善血管功能、抑制了炎性反应及平滑肌细胞的增生的作用, 同时还能减少脂质在血管内皮层的沉积、减少泡沫细胞的形成、抑制血小板的活性和聚集等, 从而达到稳定斑块的作用。研究表明, 阿托伐他汀在降脂方面的功能明显优于其他他汀类药物, 且不良反应少[5]。结果显示:实验组在阿托伐他汀治疗后斑块面积、IMT与治疗前相比明显减少 (P<0.05) , 实验组治疗前后的指标的差值较对照组有明显的提高, 差异具有统计学意义 (P<0.05) ;实验组中在阿托伐他汀治疗后各血脂水平较对照组, 明显改善, 差异具有显著性 (P<0.05) 。结果表明, 阿托伐他汀可以达到调整血脂水平, 具有减缓或逆转颈动脉IMT及面积的功能, 稳定了颈动脉斑块, 对颈动脉斑块有一定的治疗作用, 具有重要的临床参考价值。
摘要：目的 分析探讨他汀类药物 (阿托伐他汀) 治疗颈动脉斑块的临床治疗效果。方法 收集河南永煤集团总医院2008年1月至2010年12月期间颈动脉斑块患者共64例, 按照随机分为实验组和对照组, 每组各32例, 对照组给予常规治疗及饮食控制, 实验组在对照组基础上给予予阿伐他汀, 观察时间为6个月, 治疗前后分别测量颈动脉IMT和斑块大小。结果 实验组治疗后斑块面积、IMT与治疗前相比明显减少 (P<0.05) , 实验组治疗前后的指标的差值较对照组有明显的提高, 差异具有统计学意义 (P<0.05) ;实验组中治疗后各血脂水平较对照组, 明显下降, 差异具有显著性 (P<0.05) 。结论 阿托伐他汀可调整血脂水平, 减缓或逆转颈动脉IMT及面积, 稳定了颈动脉斑块, 对颈动脉斑块有一定的治疗作用, 值得临床应用推广。
关键词：阿托伐他汀,颈动脉斑块,疗效
参考文献
[1]Amarenco P, Lavallee P, Touboul PJ.Stroke prevention, bloodcholes-terol, and statins[J].Lancet Neurology, 2004, 3 (5) :271-278.
[2]Crisby M, Nordin-Fredriksson Q, Shah H, et al.Pravastatintreatment in-creases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metallo-proteinases, and cell death in human carotidplaques[J].Circulation, 2001, 103 (7) :926-933.
[3]吴静, 吴钢.颈动脉内膜-中膜厚度与缺血性脑血管病[J].国际脑血管病杂志, 2006, 14 (11) :850-854.
[4]Liapis CD, Kakisis JD, Kostakis AG.Carotid stenosis:factorsaffecting symptom atology[J].Stroke, 2001, 32 (12) :782-786.
他汀类药物 篇9
【关键词】 他汀类降脂药物；冠心病；心血管事件
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.459 文章编号：1004-7484（2012）-08-2779-01
冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）属于心脏疾病中最为常见的一种，其发病机制是由于脂质代谢不正常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，在其内膜类似粥样的脂类物质堆积而成白色斑块，临床上又称之为缺血性心脏病，发病率较高，本文中通过观察探讨他汀类降脂药物治疗冠心病的临床疗效，总结其临床应用价值及临床经验如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取我院2009年9月至2011年9月70例冠心病的患者，男40例，女32例，年龄在59-82岁，其中位年龄为68.3±2.1岁，美国心功能NYHA分级在II-III级，主要的临床症状是胸部出现典型心绞痛，还会合并出汗、气促、眩晕、恶心、昏厥、寒颤，均排除心功能为Ⅰ级或Ⅳ级，有严重瓣膜疾病，心脏安置了起搏器，左心室出现室壁瘤，严重贫血，有严重的肺部疾病和严重的肾、肝功能异常，电解质紊乱的患者。随机分为观察组与对照组，各35例，对照组采取常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用他汀类药物治疗，观察对比两组治疗效果。两组患者性别、年龄、合并症及心绞痛类型比例等各方面对比皆无显著性的差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 观察组 使用他汀类药物治疗，给予口服20mg/d的阿托伐他汀（美国辉瑞制药公司生产，批号：N0071-0157-23），每天2次，连续用药1个月为一个疗程，共治疗12个疗程。
1.2.2 对照组 使用阿司匹林治疗，给予口服100mg/d的阿司匹林（上海医药集团有限公司信宜制药总厂生产），每天1次，连续用药1个月为1个疗程，共治疗12个疗程。
1.3 观察指标 分别观察用药前和用药一年后患者血中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）的变化，并对其用药前后采取颈动脉彩超检查，观察记录其斑块积分和平均动脉IMT的值。
1.4 疗效评定标准 根据患者发作次数、心电图的改变、临床症状的变化，制定出以下疗效评价标准，显效：服药后心绞痛的症状基本消失或发作次数减少80%以上，给予常规心电图和24小时的动态心电图检查，均无异常或静息心电图缺血性ST段恢复>0.1mV，T波改为直立；有效：服药后心绞痛的症状部分消失，发作次数减少50%-80%，给予常规心电图和24小时的动态心电图检查，可见ST段压低在0.05mv或以下，T波接近正常水平。无效：服药后心绞痛的症状无改变，给予常规心电图和24小时的动态心电图检查，ST段压低无变化甚至抬高，发生T波倒置或正负双向、低平等改变[1]。总有效率=（显效+有效）÷总例数×100%。
1.5 统计学方法 本组疗效和不良反应的数据使用的是卡方1.61版本软件统计，期间使用X2检验，各项参数以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
觀察组的总有效率94.3%（33/35）；对照组的总有效率80.0%（28/35），观察组和对照组的临床疗效对比有明显的差异（X2=9.13，P<0.01），具有统计学意义；两组皆无明显的不良反应出现。两组治疗前后的血脂水平变化、斑块积分、平均动脉IMT比较有明显差异，观察组改善程度更为明显（P<0.05），具有统计学意义，详细结果，见表1。
3 讨论
常用的药物包括有辛伐他汀、苯札贝特、非诺贝特、阿托伐他汀等，其中列入我国基本的药物目录中是辛伐他汀。他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶A的还原酶抑制剂，他汀类药物能够对肝脏合成载脂蛋白B-100的作用进行抑制，进一步使甘油三酯中的脂蛋白与AV的合成及分泌作用减少，起到显著调节血脂的作用，并能一定程度上对血管内皮的炎症反应进行抑制，使粥样斑块稳定，从而全面改善血管的内皮功能，起到抗炎、延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗血栓形成及保护神经等作用。本文也统计可见，采取他汀类药物治疗后的血脂水平变化、斑块积分、平均动脉IMT与治疗前皆明显降低，而阿司匹林组治疗前后并无明显的改变；同时他汀类药物治疗组治疗总有效率显著高于阿司匹林组，可见他汀类药物对于防治动脉粥样硬化的效果更为显著，也进一步显著降低心脑血管事件的发生率。
综上所述，采取他汀类降脂药物治疗冠心病疗效显著，优于传统使用阿司匹林治疗，可以有助于改善心绞痛症状，同时能够有效预防心脑血管事件发生，安全可靠，值得临床合理推广。
参考文献
[1] 罗文利，柳达，刘诚，等.小剂量他汀类药物对老年人颈动脉粥样斑块的影响[J].心血管康复医学杂志，2009，18（3）：272-275.
他汀类药物 篇10
1 抗室性心律失常的实验证据
急性冠脉综合症(ACS)是心律失常,特别是室速(VT)/室颤(VF)等室性心律失常的主要病因。他汀类药物虽然可以改善ACS患者的预后,但其对ACS患者心律失常的影响仍有争议。Chen等[1]用血清总胆固醇水平正常的大鼠建立了缺血再灌注模型,发现喂饲普伐他汀22天后小鼠虽然血LDL-C浓度未明显降低,但缺血再灌注相关的室速发生率明显下降。最近Vedre等[2]通过GRACE研究观察了他汀类药物对ACS患者心律失常的影响。GRACE研究是一个多中心、前瞻性的队列研究,共入选64 679例拟诊ACS住院的患者,其中27%(17 636例)的患者发病前开始服用他汀类药物。虽然和未服他汀类药物的患者相比,发病前服用他汀类药物的患者心绞痛、糖尿病、心力衰竭、高血压、房颤和血脂异常的比例明显增高,但室速、室颤,或心脏骤停,以及房颤发生的危险性均明显下降19%,同时死亡率下降18%(p=0.01)。Lorenz等[3]等的前瞻性多中心观察研究结果也支持上述结论。他们发现合并非阵发性室性心动过速的ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)患者服用他汀类药物后明显降低了发病后1年的死亡率。Fonarow等[4]为探索发病早期使用他汀类药物对ACS患者住院期间死亡率和发病率的影响,他们将174635例急性心肌梗死患者分为4组:既往及住院24h内均服用他汀类药物组、既往使用但住院后24小时内停用他汀类药物组、既往未用但住院24小时内开始服用他汀类药物组,和住院前后均未应用他汀类药物组,结果发现和从未使用他汀类药物的患者相比,早期使用该类药物的患者住院期间死亡率下降(54～58)%,而中断他汀类药物的患者死亡率增加25%,同时发现上述4组患者室性心动过速/室颤发生率分别为3.7%、4.5%、5.6%和7.7%,与入院前后均未应用他汀的患者相比,入院后早期他汀治疗可以明显降低急性心肌梗死患者的室性心动过速/室颤发生率(P<0.001),提示早期使用他汀类药物可降低急性心肌梗死患者心律失常的发生率。
北欧辛伐他汀生存研究(4S)、缺血性疾病长期普伐他汀干涉治疗(LIPID)研究和美国空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)等一系列二级预防研究提示他汀类药物在明显降低LDL-C同时,也可使非ACS的冠心病(CHD)患者的总死亡率和CHD相关死亡率分别下降27%和28%。同时也发现在平均5.4年的随访中,猝死的危险性降低20%。由于VT/VF是冠心病猝死的重要病因,所以他汀类药物降低死亡率,特别是猝死率的机理除和降低LDL-C使动脉粥样硬化病变稳定和进展延缓等相关外,是否也与其抑制室性心律失常有关也一直是倍受关注的问题。2000年De Sutter等[5]报告了降脂药物对致命性室性心律失常的影响,他们观察了78例因致命性VF/VT而植入埋藏式心脏复律除颤器(ICD)的患者,发现和未服用降脂药物的患者相比,用药者VT/VF复发率明显降低。其后,Mitchell等[6]在AVID试验中对713例需要用胺碘酮和索他洛尔或ICD防治室性心动过速与心室颤动患者进行了观察,发现服用降脂药物可以使VT/VF的再发风险降低40%,总死亡率下降36%,心源性死亡率下降39%,提示降脂药物可能有一定的抗心律失常作用。(MADIT)-Ⅱ研究[7]随访了654例植入ICD的患者,平均17个月的随访发现:应用他汀后发生VT/VF或心脏性猝死的风险降低了28%(p=0.046)。Chiu等[8]回顾分析了281名植入ICD的冠心病患者,发现服用和未服用他汀类药物的患者随访期内需要ICD干预的室性心律失常的发生比例分别为30%和50%,提示(p=0.0007)。上述研究提示,降脂药物,特别是他汀类药物在明显降低冠心病患者死亡率和心血管事件发生率的同时,对冠心病患者的室性心律失常和心脏猝死也有有益的作用。
Goldberger等[9]对他汀类药物对非CHD患者室性心律失常的影响进行了研究。他们观察了458例植入ICD的非缺血性扩张型心肌病患者后发现,服用他汀类药物的患者心源性猝死发生率(0.9%)明显低于未服用者(5.2%;p=0.04)。他汀类药物对非缺血性疾病引起的室性心律失常的作用还有待更多的研究结果。
2 可能的机制
目前,他汀类药物抗心律失常的机制尚不十分明确,可能与以下因素有关:
2.1 对缺血性心肌的影响
陈红等[10,11,12]的研究发现他汀类药物可以通过上调一氧化氮合酶(NOS)表达,使一氧化氮合成增加,改善血管内皮功能,促进新生血管生长,抑制平滑肌细胞增殖,稳定斑块和抗血栓形成等,在临床上可以表现为改善心肌灌注,减轻心肌缺血损伤。另外他汀类药物还可以通过调节心肌肌膜上脂肪酸成分和生化特性,稳定跨膜离子通道,从而改善心室肌的传导和兴奋性,减少室性心律失常发生。
2.2 对心肌肥厚和左室重构的影响
肥厚的心肌可造成动作电位弥散,时程延长,传导速度明显降低,引起折返。早期和晚期后除极则引起心肌兴奋性的增强。心肌肥大不规则和局部纤维化导致心肌电传导的不一致,为折返创造了条件。还可导致交感兴奋增强,使心肌更易发生恶性心律失常。左室肥厚可使冠脉储备减少和慢性心内膜下心肌缺血,诱发心律失常。研究提示他汀类药物有减轻左室肥厚的作用,可抑制血管和心肌的肾素-血管紧张素-醛固酮系统,还能直接抑制血管紧张素Ⅱ所导致的心肌细胞肥大。并通过减少甲羟戊酸及其衍生物的产生阻断蛋白翻译后的异戊二烯加工过程,从而抑制细胞外调节激酶(ERK)的激活,阻断心肌肥大进程。普伐他汀可显著抑制心肌梗死边缘带心肌的ET-1,阻断致心肌肥厚的信号通路,从而缓解心梗后的心室重构及心律失常。Hayashidani等[13]实验研究表明,氟伐他汀能有效减少心衰小鼠模型的左室扩张,降低左室舒张末压,改善心肌细胞肥大和非心肌梗死心肌的间质纤维化,增加射血分数。
2.3 对植物神经的影响
交感神经活性增高也可导致室性心律失常。而心衰、心肌梗死时均会发生交感神经兴奋性增加,从而易发生室速/室颤。Pliquett RU[14]在动物实验中发现辛伐他汀组的心力衰竭兔(起搏诱导)的血浆去甲肾上腺素水平较低,表明辛伐他汀能降低心力衰竭兔的交感神经活性。
2.4 对晚电位(VLP)、QT离散度(QTd)和心率变异性(HRV)的影响
试验表明,他汀类药物降低室性心律失常的发生还与其增加心率变异性,降低QT离散度以及降低心室晚电位有关。
QTd是体表心电图不同导联问最长最短QT间期的差值,最大QT值常存在梗死区或缺血病变区,最小QT值存在于非梗死区或非缺血区,这种区域复极的不均匀,为折返激动的形成提供了条件,QTd代表心室肌的不同步性和电不稳定性的程度。对预测室性心律失常,特别是室速、室颤、猝死有重要的临床意义。国内的王春燕等[15]观察了60例ACS患者服用辛伐他汀后校正后QT间期离散度(QTcd)的变化,8周后发现辛伐他汀组服药前后QTcd分别为(77.9±26.7)ms和(37.8±16.5)ms,与对照组相比(75.5士23.7)ms和(52.8±14.6ms)明显下降。室性心律失常发生率也明显降低(43.3%vs 70.0%)。Mark L等[16]对23例单纯血脂增高的患者给予氟伐他汀治疗,12个月后QTd从(39±8)ms降到(34±8)ms,校正QT离散度(QTcd)从(35±7)ms降到(31±8)ms。
心率变异性(HRV)是指心率的快慢差异,实质上反映是神经体液因素对窦房结的调节作用。HRV分析是唯一的一个能够定量反映自主神经的活性及调节功能的检测方法。大量研究证实.HRV降低是导致心原性猝死危险性增加的独立因素,对判断冠脉血管病变程度、心肌梗死患者的预后及预测心脏性猝死有确切的价值。Bojan Vrtovec等[17]对80名心功能NYHAⅢ级的慢性心功能不全患者(包括47名缺血性心衰和29名非缺血性心衰)进行研究,分为阿托伐他汀组和对照组治疗3个月,结果发现阿托伐他汀增加了心率变异性,而缩短了QT间期变异性和QTc。Riahi等[18]研究显示:使用他汀类药物组病人比对照组病人的HRV有显著提高,致命性心律失常的发生率显著下降,生存率也有较大提高。
心室晚电位(VLP)是QRS波群之后的碎裂电位在体表心电图的反应,是缺血或坏死心肌的传导不一致所引起的,VLP阳性者发生室性心律失常的概率较高。Meral Kayikcioglu等[19]观察了72名急性心梗溶栓患者使用他汀类药物后VLP的变化。将患者分为普伐他汀组和对照组,服药10天后发现普伐他汀组VLP阳性率(26%)低于对照组(63%),室性心律失常发生率也明显降低(27%vs 63%)。
但是,目前也存在不同的结果。Chih-Sheng Chu等[20]给予82名无缺血性心脏病和严重心功能不全病史的高胆固醇血症或低高密度脂蛋白血症的患者阿托伐他汀治疗3个月后,发现患者虽然血脂指标明显好转,但VLP、QTd、QTc无明显变化。意味着他汀类药物对室性心律失常的影响可能是对特定人群间接地发挥作用。