他汀类药物的不良反应

他汀类药物的不良反应（共4篇）

他汀类药物的不良反应 篇1

他汀类药物为临床上降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇治疗的首选药物,是目前公认唯一能降低冠心病患者死亡率和致残率的调脂药,随着在临床的广泛应用,其不良反应报道也逐渐增多,为了解其不良反应的特点和相关因素,本文对文献报道的他汀类药物的不良反应进行分析,为临床合理用药提供参考。

1 资料来源和方法

分别以阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀为关键词,通过中国医院知识仓库(CHKD)全文数据库对他汀类药物的不良反应进行检索,剔除综述性及病例报道过于简单的文献后,共收集(1998～2008)年国内公开发表的41种医药期刊报道的他汀类不良反应文献60篇,个案病例报道66例。并对患者性别和年龄、不良反应出现时间、用药情况、不良反应临床表现类型及转归等情况进行统计分析。

2 结果

2.1 性别和年龄分布情况

他汀类药物66例不良反应中,男36例,女30例,没有明显的性别差异。年龄最小21岁,最大83岁,其中(21～50)岁中不良反应为10例,占不良反应的15.15%;(51～80)岁中不良反应为44例,占不良反应的66.67%。

2.2 不良反应发生时间

66例不良反应中,发生的最短时间为用药后立即发生,最长为用药后3年余,共有55例不良反应发生于用药的30天内,占全部不良反应的83.33%。

2.3 用药情况

引起66例他汀类药物不良反应的用药剂量均在常规用药剂量范围内,单独用药27例,联合用药39例。联合药物包括大环内酯类药物,贝特类降脂药、烟酸、地尔硫卓、华法林等药物。

2.4 不良反应的主要临床表现(见表1)

2.5 不良反应转归

66例他汀类药物所致不良反应病例经过停药和对症治疗,除1例因并发急性肾功能衰竭及多脏器衰竭死亡,2例需进一步治疗进行透析和血滤治疗外,其余患者经对症治疗均好转或痊愈。

3 讨论

66例他汀类不良反应中,以辛伐他汀引发的不良反应最为多见,为40例(66.67%),其次为阿托伐他汀11例(16.67%),氟伐他汀6例(9.09%),洛伐他汀5例(7.58%),普伐他汀4例(6.06%)。其原因可能与辛伐他汀在临床应用广泛,使用频率较高有关。

3.1 不良反应与患者性别和年龄的关系

他汀类药物66例不良反应中,男女比例相当,没有明显的性别差异。从年龄分布来看,(51～80)a之间发生的ADR例数最多,这是由于本药适用于该年龄段,故用药机会大,且本类药主要经肝脏代谢,该年龄段患者伴随着肝肾功能下降,影响药物在体内的药动学过程,因而出现ADR多,且随患者年龄增加不良反应发生率有增加的趋势。

3.2 不良反应与发生时间

有83.33%的病例在用药后30内出现ADR,因此临床应密切观察患者用药后1个月内的临床反应,及时监测CK及肝功能,以便在出现异常情况时能及时停药和对症处理,以免导致不良后果。

3.3 不良反应与用药情况的关系

66例不良反应所用他汀类药物的剂量均在常规剂量范围内,但有报道[1]他汀类药物大剂量使用可导致血药浓度的大幅升高,为诱发他汀类药物相关肌病的主要危险因素之一。在心血管病的高危和极高危人群同时接受多种药物的联合应用,药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀类药物引起不良反应的可能性。由于他汀类药物中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主要由CYP3A4代谢,因此应避免与该酶的抑制剂如大环内酯类、环孢素、伊曲康唑合用;而氟伐他汀主要由CYP2C9代谢,应避免与该酶的抑制剂氟康唑合用;普伐他汀明显地不通过细胞色素P450途径代谢。需本类药物与CYP3A4抑制剂或底物合用时应首选氟伐他汀和普伐他汀[2,3]。若需贝特类与他汀类联用,选用半衰期短的药物并错开两种药物的高峰作用时间,开始时各自均应采用小剂量,早晨服用贝特类,晚上服用他汀类,避免血药浓度的升高[4],可增加安全性并使病人从两种药物中得到益处。有报道他汀类药物联用依折麦布可避免因他汀类药物剂量增加导致的毒副作用,发生肌病及横纹肌溶解的危险性显著降低,因合用依折麦布可减少他汀类药物剂量,只需他汀类药物初始剂量即可达到高危、极高危冠心病患者的低密度脂蛋白胆固醇靶目标值[5]。

3.4 不良反应类型

他汀类药物引起的不良反应表现主要为肌肉毒性、肝脏毒性、过敏反应、胃肠道反应及其他反应等,肌肉毒性可分为①肌病:肌肉组织疼痛或无力,无肌酸激酶升高;②肌炎:有症状同时伴有肌酸激酶升高;③横纹肌溶解:有症状伴肌酸激酶显著升高(高于正常上限10倍),通常出现尿色变深及肌红蛋白尿[6]。他汀类药物的不良反应主要以肌肉毒性为主,占全部不良反应的63.64%,且横纹肌溶解症的发生率几乎占肌毒性的一半以上。其次为肝毒性,占全部不良反应的13.64%,与相关报告结果一致[7]。使用他汀类药物发生及诱发肌痛的机制[8]目前认为可能与甲羟戊酸途径产物减少、线粒体功能减退、细胞凋亡和蛋白质降解相关基因的表达异常以及遗传倾向有关。肝脏是胆固醇的主要合成场所,他汀类药主要作用部位也是在肝脏,多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450代谢,肝毒性与他汀类药物种类和剂量有关,引起肝转氨酶升高如超过正常值上限的3倍,需降低用药剂量或停药,或换用其他类降脂药,同时予以保护肝脏治疗后,肝功能多能自行恢复。

为避免他汀类药物的不良反应,临床应合理选择应用,严格掌握适应症和禁忌症,控制药物剂量,密切观察用药过程中的异常表现,及时监测肝功能和肌酸激酶,避免联合用药中的不良相互作用,保证安全合理的使用本类药物。

参考文献

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[8]苏克江,张伟.他汀性肌病:临床实践中不容忽视的问题[J].中华脑血管病杂志(电子版),2008;2(3):168-173

他汀类药物的不良反应 篇2

赵水平教授表示，目前认为所有他汀类药物都可能引发肝酶增高（表

1），具体机制目前仍不清楚，在所有接受他汀类治疗患者中，约 1%～2% 出现转氨酶水平升高超过正常值上限 3 倍，但减量或停药后肝酶水平即可下降，即使不调整剂量，70% 也会自行下降；在肝酶增高后继续使用他汀类，没有引起肝衰竭的报道，也没有证据表明他汀与明显的肝损伤及肝衰竭有关，他汀治疗中肝衰竭发生率为百万分之 一，并不高于普通对照人群。

对 于非酒精性脂肪性肝病患者可安全地使用，慢性肝病或代偿性肝硬化亦不属于此类药的禁忌证。他汀相关异常无需肝功能监测。但也要注意到，对于活动性肝病、不 明原因的转氨酶持续升高以及任何原因所致血清转氨酶升高超过正常上限 3 倍、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者，要非常慎重地加以确认。

他汀类相关的肌病发生率低

他 汀类偶可引起肌病，严重时可致命，但此种不良反应很少见。肌病包括肌痛（表现为肌肉疼痛无力，不伴 CK 升高）、肌炎（有肌肉症状，并伴 CK 升高）、横纹肌溶解（有肌肉症状，并伴 CK 显著升高至 10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿）。对照试验显 示，他汀类引起的肌痛的发生率为仅为 5%，且在安慰剂组与药物治疗组之间并无明显差异。少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为 0.1%-1%。严重的横纹肌溶解更是罕见的，发生风险约为 0.04%-0.2%，呈剂量依赖性，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合用药的患者。应用时尽量选择药物相互作用较小的他汀类药物，可降低肌病发生风 险。

他汀相关肌病的确切机制目前还不清楚，易患因素有：①高龄患者，②体型瘦小、虚弱者，③多系统疾病，④多种药物合用，⑤特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动，⑥合用药物或饮食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有 CK 升高等，⑨遗传因素。

他汀对心血管的保护作用远大于新发糖尿病风险

研 究显示，他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，此为他汀的类效应，但是它对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险，另外，患者基线年龄与新发糖尿病风 险增加强相关。大剂量他汀类药物会

轻度增加新发糖尿病风险，但是无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害均很低。

在适合他汀类药物治疗的人群中，需要继续使用，特别是对于有中高度心血管风险的人群及有明显动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的作用和地位毋庸置疑。应用他汀类药物的老年人群新发糖尿病的风险较高，需要注意监测血糖变化。

他汀与认知改变和神经损害无明显相关性

美国 FDA 曾要求他汀类药物的说明书提示其存在失忆和意识模糊方面的不良反应。然而这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后就会消失。

他汀类药物相关的认知改变较少见，目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默之间存在相关性。两项针对 AD 患者随机试验的荟萃分析表明：他汀类药物对认知功能无影响。

超过 2 万人参加的迄今最大规模降脂研究 HPS 研究显示辛伐他汀组 11 例出现外周神经病，安慰剂组则有 8 例，两组并无显著差异。PROSPER 研究中，普伐他汀治疗组也未见外周神经病发生，对认知功能评价和身体伤残也无影响。

美国 HLA 专家小组最新建议，他汀类药物对有心血管风险的患者的健康获益，远远大于认知功能障碍副作用的风险，当前已有数据不能

确定这些副作用的真正发生率。不过，应该认真对待和妥善评估患者对于认知功能的主诉。

他汀类药物无明显肾毒性

也 有病例报道他汀类药物对肾脏可能有损害作用，但在大规模临床试验中，很少观察到相关的肾脏损害。临床试验结果表明，他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生 的风险，服用他汀者肾衰竭发生率与未服用他汀者相似。美国 FDA 及新药申请局（NDAs）的数据表明，现有他汀类药物均无明显肾毒性。

对于心血管疾病患者来说，他汀对肾功能的这种保护作用更为明显。他汀不会导致慢性肾病，相反，甚或可能延缓肾功能的减退。荟萃分析显示，他汀可减少慢性肾病患者的死亡率和心血管事件发生率，但对透析患者不带来或少有获益，而对肾移植患者的效果不确定。NLA 肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。他汀类药物可能是通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管的蛋白重吸收作用，导致蛋白尿的发生，这是一种类效应。经多项研究反复证实，应用瑞舒伐他汀后出现的蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长时期服用瑞舒 伐他汀，也不会对肾功能造成损害。

他汀类是安全的调脂药

他汀类药物不良反应及注意事项 篇3

【摘要】他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。是目前临床治疗高胆固醇血症的重要药物之一。随着我国经济和生活方式改变,血脂水平迅速升高。他汀类药物被广泛、大量地应用于临床。同时,在联合用药及大剂量用药过程中也出现了严重的不良反应:肝脏毒性、横纹肌溶解。因此要加强临床安全性、合理性用药,注意相关事项、减少药物不良反应发生,发挥药物最大效用。

【关键词】他汀类药物;不良反应;合理应用

他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是目前临床治疗高胆固醇血症的药物之一,其作用机制为抑制胆固醇在体内生物合成。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来,他汀类药物已发展至第3代,目前上市的治疗高脂血症的他汀类药物有(按问世先后顺序):洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)等[1],由于西立伐他汀频频发生严重不良反应事件,已经停用。

近年来随着他汀类药物大量临床应用及基础研究实验证明,除调脂作用外,还具有稳定动脉粥样硬化斑块,抗炎,改善内皮功能,促进骨质形成,防治糖尿病肾病及抗肿瘤等多向、多效的作用。循证医学表明,他汀类药物还可显著降低冠心病(CHD)事件的发生率和死亡率,降低总死亡率,在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用。

他汀类药物有很好的耐受性和安全性。一般不良反应有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、皮疹等,但不影响治疗,停药后均可消失。但是,肝脏损害和肌病是他汀类药物最为严重的常见副作用,

肝脏损害肝脏是他汀类药物的主要作用场所,肝脏损害主要表现为转氨酶[包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)]升高。临床表现包括急性肝功能衰竭、肝炎、胆汁郁积或无症状性转氨酶升高,前者是他汀类药物最严重的副反应,但发生率低于百万分之一;同时也无证据表明用药后轻度肝功能异常、性别、年龄等因素与将来可能发生急性肝功能衰竭有关[9]。肝炎和胆汁郁积在现有文献中均未见报道,提示其发生率极为低微。无症状性转氨酶升高相对多见,AST或ALT超过正常值3倍的发生率为0. 5% ~2. 0%[2]。通常在用药后3周~6个月内发生,减量、停用或换用其他他汀类药物后肝功能多能自行恢复 。 

肌病肌病通常指肌肉组织疾病(见表1), 2001年西立伐他汀(Cerivastatin)因其致命性横纹肌溶解而从市场上的撤出引起了人们对他汀类药物和肌病的重视。

临床对照研究表明,与他汀类药物使用相关的肌病发生率为0. 1% ~0. 2%,通常发生在用药后8~52周[3]。应用他汀类药物后发生肌病的相关因素: 与患者本身的遗传因素相关,药物代谢动力学、与其他药物的相互作用与肌病也有一定关系。干扰他汀类药物代谢动力学的相关药物可导致他汀类药物血浆浓度增高, 同时应用多种药物(特别是叶酸类降脂药、烟酸类药物、环孢菌素、吡咯类抗真菌药如伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素如红霉素和克拉霉素、抗HIV病毒药物、维拉帕米、胺碘酮和过量饮酒)、高龄(特别是>80岁女性)、体形瘦弱者、多系统疾病(心肾功能不全)、围手术期、等也是应用他汀类药物后发生肌病的高危因素。

由于他汀类药物存在严重不良反应,因此在用药过程中我们要注意下面一些事项,达到合理用药,尽量减少不良反应发生。

(1)对高脂血症的药物治疗同时宜严格控制饮食,或首选饮食疗法,并消除恶化因素后,再考虑药物治疗。饮食并用药物疗法的目的是针对脂质代谢的不同环节,使血浆中CH、TG降低,以延缓AC、ACS的发展。

(2)依据高血脂的类型和症状选用降血脂药物。降血脂药物品种很多,疗效各异,但至今为止,没有一种药物对所有脂质紊乱均有效,对脂质和脂蛋白的调节均有一定侧重。原则上不推荐任何贝特类药物和他汀类药物联合应用。[4]由于他汀类药物对甘油三脂的影响较小,在治疗血脂异常时常需要与贝特类或其他降脂药合用,以期达到最佳的降脂效果。因此必须合并用药时,两种药物的剂量不宜太大,并且早晚分服[5],密切监测肝功能和肌病的表现。

(3)使用他汀类药物治疗宜从小剂量起用,并将肌病的危险性告诉患者,切关嘱其及报告所发生的肌痛、触痛或肌无力,并定期检查转氨酶(AST、ALT)和肌酐磷酸激酶(CPK)水平。应用他汀类药物连续1年以上者约有2%~5%的人会观察到无症状的肝脏AST、ALT异常,常与剂量有关,也与HMG-coA抑制剂类药物降血脂作用本身有关。因此是一种脂代谢改变的正常反应,停药后可恢复正常,但宜在4~6周检查肝脏功能1次。

(4)不要盲目增加剂量:临床发现他汀类药物降低TC和LDL一C的作用虽然与药物剂量有相关性,但是并非呈线性相关。当他汀类药物的剂量增大1倍时,其降低TC的幅度仅增加5%,降低LDL一C的幅度增加7%。由于国人与外国人的饮食习惯、体质等方面有差异,国外的给药剂量仅供国内参考,不能随意增大剂量。除ACS患者外,一般初次使用他汀类药物治疗时,宜从较低剂量开始,定期询问病人是否有肌痛、无力等症状,有条件单位可定期监测转氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK),以便及时调整给药方案或停药。

(5)联合用药宜慎重:他汀类药物在治疗剂量下与对细胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)有明显抑制的药物(环孢素、依曲康唑、酮康唑、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药萘法唑酮等)合用能显著增高他汀类药物的血浆水平。氟伐他汀主要由2C9(CPY2C9)代谢,与临床常用的心血管药物(如钙离子拮抗剂,氯吡格雷等)很少产生药物相互作用,可以安全地合用[6];氟伐他汀与环胞素A合用机乎不增加血药浓度,不会发生肌炎、肌痛,所以肾移植术后病人合并高血脂可用。[7]

(6)提倡晚间服药。肝脏合成脂肪的高峰期多在夜间,晚餐或晚餐后服药可提高疗效,同时定期检查血脂水平,根据疗效调整用药剂量或更换药品。

他汀类药物的不良反应 篇4

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院收治的128例高脂血症患者, 其中男78例, 女50例, 年龄为45~76岁, 平均年龄为 (62.1±1.4) 岁, 每晚睡前服用他汀类药物10~40mg, 平均为 (31.2±1.7) mg。所有患者入院当天均经TC、TG、HDL-C、LDL-C检查, 确诊为高脂血症, 诊断符合第7版《内科学》教材中关于该疾病的临床诊断标准。纳入标准:患者不存在其他心、肝、肾等重要脏器疾病;不存在任何精神心理疾病;不存在原发性或继发性痴呆;不存在全身系统性疾病;对本次研究知悉并签署知情同意书。

1.2 药物不良反应及干预措施

1.2.1 胃肠道反应

在本次研究中, 患者在服药2周后有10例出现胃肠道不良反应, 表现为食欲不振、消化不良, 其中有1例患者出现少量呕吐, 1例出现轻度腹泻。医生应做好健康宣教, 告知患者胃肠道不适反应为他汀类药物服用过程中的正常反应, 以减轻患者的焦虑情绪, 提高治疗依从性。医生需仔细记录患者呕吐、腹泻次数及量, 对于较为严重的患者, 可给予甲氧氯普胺肌内注射治疗。在饮食方面, 需禁忌辛辣、刺激及油炸食品, 宜清淡为主, 多进食富含维生素的新鲜水果、蔬菜。

1.2.2 肝功能异常

在本次研究中, 有5例患者出现肝功能异常。由于他汀类药物是在肝脏CYP450细胞代谢, 容易产生毒性物质导致肝功能异常及转氨酶含量升高。针对此类患者, 为了避免肝毒性的恶性爆发, 医生应密切监测患者是否出现消化道不适、黄疸、肝肿大、直接胆红素升高及凝血酶原时间延长, 一旦出现应立即停药, 并给予对症处理。

1.2.3横纹肌溶解

在本次研究中, 有1例患者发生横纹肌溶解。因为他汀类药物会导致大量横纹肌损伤引起肌红蛋白、肌酸磷酸激酶及乳酸脱氢酶进入外周血液中, 导致急性肾衰竭危及患者生命[3]。患者在临床上可表现为肌肉抽搐、酸痛及酱油色尿, 经尿常规及血常规检查, 发现上述生化指标均明显升高。对于此类患者, 患者需绝对卧床休息, 建立多条静脉通路补液, 速度需控制得当, 避免因速度过快增加心脏负担。再给予呋塞米促进患者排尿, 以清除蓄积在肾脏的肌红蛋白, 挽救残余肾功能。

1.2.4周围神经感觉障碍

在本次研究中, 有1例患者发生周围神经感觉障碍。虽然关于他汀类药物引发周围神经感觉障碍的文献报道较多, 但目前仍未阐明发病机制。患者常表现为四肢紧绷感、轻触痛。医生应指导患者食用含有维生素B类的食物, 四肢注意保暖, 在冬季应穿戴手套及袜子, 每晚用温水泡脚, 但水温需由旁人检测, 避免水温过高而烫伤。患者禁食生冷食品, 宜进食温热食物。

1.2.5 抑郁症

在本次研究中, 有1例患者出现抑郁症。抑郁症的出现可能与他汀类药物在服药过程中, 导致患者体内激素水平发生紊乱有关, 使患者出现一种以心境障碍及情感障碍性体验的疾病。对于这类患者, 医务人员应多与患者沟通交流, 鼓励患者进行情感倾诉以宣泄负面情绪。

2 结果

128例高脂血症患者服用他汀类药物后, 出现药物不良反应为18例, 发生率为14.06%, 主要包括胃肠道反应、肝功能异常、横纹肌溶解、周围神经感觉障碍及抑郁症等, 见表1。18例患者经过对症处理及干预后, 所有患者均未出现严重后果及不良反应。

3 讨论

他汀类药物实际上是一类羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂, 对于胆固醇的生物合成具有较佳的竞争作用, 进而可降低细胞的胆固醇合成[4]。另外, 还能通过脂质的反馈机制, 使细胞表面低密度脂蛋白受体活性下降, 进而使低密度脂蛋白含量减少, 起到改善高血脂的临床效果[5]。他汀类药物在临床上的应用, 在降低高血脂, 并预防心脑血管事件的发生方面起着重要的临床意义。但该药物存在一定程度的毒副作用, 其不良反应往往随着药物剂量的增加而增多, 所以需要引起患者及医务人员的极大重视。当前, 该药物引起的骨骼肌病变及肝功能异常是较为严重的毒副反应, 一旦发病, 若不及时控制会导致患者出现难以预料的不良转归, 甚至危及生命。综上所述, 对于高脂血症患者而言, 服药他汀类药物可能会诱发一系列不良反应的发生, 医务人员应加强有关指标的监测力度, 及时发现问题并给予干预处理。

参考文献

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