时间依赖型（共8篇）
时间依赖型 篇1
抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间,在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积(AUC),对AUC值的要求应结合细菌敏感性判定,即AUC/MIC比值(AUIC),对于浓度依赖性抗菌药,由于不易很快与细菌受体结合达到饱和,浓度越高杀菌效果越好。因此,预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值或AUC/MIC的比值。临床研究证实随着Cmax/MIC的增加,临床有效率增加;Cmax为病原菌MIC的8~12倍时,可获得90%以上的临床有效率[1]。有对院内肺炎的治疗研究表明,在开始治疗后48 h内能使氨基糖苷类Cmax/MIC>10,7 d后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达90%[2]。主张根据血药浓度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量,以确保达到理想的Cmax/MIC比值。对于时间依赖性抗菌药,随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大,当浓度增加到一定程度(4倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和,即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效,将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。因此,药物浓度维持在MIC以上的时间,即T>MIC是评价疗效的重要指标。对每一种药物,每一种细菌T>MIC比例各不相同,如替卡西林对大肠埃希菌、葡萄球菌T>MIC期望值分别为60%与20%。β-内酰胺类对常见敏感细菌T>MIC预期值一般为:碳青霉烯类20%~25%,青霉素类20%~35%,头孢菌素类35%~55%[3]。β-内酰胺类的临床疗效与AUIC有关,T>MIC的时间随着AUIC的提高而延长。AUIC与浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药均有较好的相关性,因此目前AUIC是评价所有抗菌药临床疗效应用最广泛的指标。
1 充分考虑抗菌药后效应
(PAE)也是评价抗菌药疗效、设计合理给药方案的重要指标
PAE系指细菌与抗菌药短暂接触,当药物浓度下降低于MIC或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。一般情况下体内PAE明显较体外PAE长,因为体内PAE包含有亚MIC的抗菌药抑菌作用,同时细菌经抗菌药作用后,白细胞对其杀灭作用增强,存在抗菌药后白细胞增效作用(PAME)。PAE在不同抗菌药,不同细菌持续时间有很大差别,且受抗菌药浓度、作用时间等影响。β-内酰胺类对革兰阳性菌的PAE为1~3 h,而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有1~2 hPAE外,其余药物几乎无PAE[1]。因此,一旦药物浓度降低至MIC以下,有效抗菌作用消失,革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。氨基糖苷类与喹诺酮类对革兰阳性菌和阴性菌均有PAE。根据PAE理论,确定抗菌药的给药间隔应根据药物浓度越过MIC或最低杀菌浓度(MBC)的时间加上PAE的持续时间,从而可延长给药时间,减少药物剂量,起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。
2 根据抗菌药药效学特点制定合理的给药方案
通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药,如氨基糖苷类一般只需1日给药1次,因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度),从而获得使Cmax与MIC的比值达到最大的机会,产生最佳的杀菌作用和临床疗效。循征医学证实,健康成人静脉给予7 mg/kg的庆大霉素每日1次,峰浓度为20.28 mg/L,即使细菌的MIC为2 mg/L,Cmax与MIC的比率可达到10:1,可达到90%以上的有效率,还可防止耐药菌的产生[1]。氨基糖苷类抗菌药1次/d给药方案除了获得最大的Cmax,取得最佳疗效外,还具有以下优点:①防止耐药菌株的产生。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药后,很快出现对抗菌药的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应现象,即适应性耐药,主要见于革兰阴性杆菌,尤其是铜绿假单胞菌。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时,在给药后2 h发生显著的适应性耐药,6~16 h耐药性最高,24 h细菌的敏感性部分恢复,40 h左右完全恢复。使用氨基糖苷类采用传统的给药方案,第2次及以后的药物通常以8~12 h间隙给药,而在此时正好耐药性最大,氨基糖苷类的再次暴露,不仅起不到杀菌作用,而且会使耐药性加强。相反,采用日1次的给药方案,在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复,此时再次给药可获得良好的疗效;②延长PAE。氨基糖苷类具有确切的PAE,其PAE是浓度依赖性的,随着药物浓度升高,产生的PAE时间延长。奈替米星在0.5、1、2、8 mg/L时,PAE分别为1.0、2.4、3.9、6.1 h,。处于PAE下的细菌明显地更易受到人体白细胞的吞噬,更利于提高杀菌率[4];③降低耳肾毒性。氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。耳肾细胞摄取氨基糖苷类的过程是一个饱和过程,在低浓度时耳肾组织对氨基糖苷类已饱和,增加药物浓度摄取不会增加。1次/d给药时,氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少,在给药间歇低水平药物氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。时间更长,有利于药物从耳肾细胞排出。所以1次/d给药方案可获得高的血清峰浓度,但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物积累。氨基苷类抗生素的肾毒性和耳毒性与肾皮质及内耳淋巴液中的药物浓度高低及维持时间长短有关。与其他组织相比较,耳蜗中存在由微血管内皮细胞为主构成的血-迷路屏障结构,该屏障限制了氨基苷类抗生素通过的速度,致使内耳外淋巴液中药物浓度上升及药物消除缓慢[5]。具有重要意义的是可造成药物半衰期显著延长,同血浆消除半衰期相比,药物在内耳外淋巴液中的半衰期长5~6倍,当用药剂量的增加和用药时间延长,药物在内耳蓄积的浓度会远远高于其他组织。每日一剂给药方案,可减少内耳药物蓄积,降低AAID(中毒性耳聋)的发生率。现已知氨基糖苷类抗生素在肾的蓄积部位为近曲小管上皮细胞质的溶酶体内,该处药物蓄积超过一定限度时,溶酶体膜破裂,使药物释出而影响其他细胞器功能,导致细胞死亡。
1次/d给药,肾皮质药物蓄积量最低,且10 d后肾功能无变化,而3次/d给药2 d后肾皮质的药物蓄积量即比1次/d给药高两倍,并伴有明显的肾功能损害。此外,从给药患者切除的肾也证明每日量一次短程(30 min)输注庆大霉素较之长程(24 h)输注可减少药物在肾脏的蓄积。产生这一现象的原因是由于肾皮质对氨基苷类的摄取具有可饱和性,当Cmax相对较高时,肾皮质对药物的摄取并无明显增加,所以1次/d给药时肾皮质药物的蓄积较少;持续静脉给药时,尽管血清药物浓度相对较低,但因维持时间长而有较高百分比的药物被肾皮质所摄取,造成蓄积中毒[6]。以上说明给药方法对氨基苷类的肾毒性作用影响很大,1次/d给药可明显降低肾毒性。
1次/d给药时,氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少,在给药间歇,低水平药物时间更长,利于药物从耳肾细胞排出,有利于药物返回血液中。所以1次/d给药方案可获得高的血清峰浓度,但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物累积故可降低肾毒性和耳毒性。
应用时间依赖性抗菌药应争取在感染部位的药物水平持续>MIC。理想的方法之一是采用持续静脉给药,其T>MIC大于静脉分次给药,更大于单次给药。头孢他啶对大鼠革兰阴性菌感染ED50,单次给药所需剂量为持续静脉滴注的65倍才达到持续静脉给药的效果,原因在于后者T>MIC的时间远较前者长[7]。可见时间依赖性抗菌药持续静脉给药的疗效优于分次给药,更优于1次给药,还能减少治疗所需的药物用量,对于治疗免疫抑制患者或高MIC病原菌感染的意义尤其重要。采用持续静脉给药效果虽好,但医患双方都不好接受,那么1 d多次(4-6次)给药不适为一种较好的方法。
3 合理的给药方案,对于预防耐药性有着重要的意义
抗菌药药物浓度低于MIC时只能对病原菌产生干扰作用而不能将之清除,并可能产生以变异耐药菌株为主的菌群,并容易从这些具有低水平耐药性的菌群中选择产生高度耐药菌株。因此,应认真考虑采取适当的给药间隔以尽量缩短低于有效浓度的时间,防止产生耐药性。氨基糖苷类适当给药间隔应能使血清峰浓度与MIC的比值维持在高水平,理想的Cmax/MIC比值应大于10倍[7]。β-内酰胺应争取延长高于MIC浓度的时间,以防止产生耐药性。半衰期较短的药物,增加给药次数或采取持续静注可取得比MIC高4~5倍的血清药物浓度。因此,一个合理的给药方案(包括剂量)是预防耐药菌产生的关键。总之,根据抗菌药药效学指标AUIC、Cmax/MIC、T>MIC、PAE等可以帮助寻找更加合理的给药方案。氨基糖苷类杀菌迅速,呈剂量相关性,又有明显的PAE,临床药效学目的是短期内组织药物浓度超过MIC,可采用1次/d给药方案,而β-内酰胺类的药效较慢,为时间依赖性的杀菌药,又无明显的PAE,治疗目的是给药过程中有较长一段时间内抗菌药浓度超过MIC,宜采用持续静注的给药或多次给药方案,在提高临床疗效的同时,也可预防细菌耐药性的产生。
参考文献
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[7]谭守印,刘莹.抗生素的药效学指标与给药方案优化.内蒙古医学杂志,2004,36(2):129.
时间依赖型 篇2
关系如此重要，但关系又容易成为一团迷雾，令我们很容易在关系中迷失。
在前不久的专栏文章《穿越你心灵的保护层》中，我引用在清远举办一个工作坊的英国老师弗苏摩迪Vasumati hancock的话说，我们的心有三层结构，最外面一层是保护层，中间一层是伤痛，而最深处一层是真我。
保护层太厚，是我们绝大多数人的共同问题，因为这个厚厚的保护层，我们触碰不到自己的真我，也触碰不到别人的真我，结果就是，我们不仅常常感觉到要命的孤独感，我们也无法建立真正亲密的关系，因为真正的亲密，是两个人真我与真我的相遇，
保护层之所以太厚，是因为有太多的伤痛。我们惧怕这些伤痛，不敢去面对它们，于是使用了种种自欺欺人的办法，将这些伤痛包裹起来，并由此形成了保护层。
在研究生快毕业时，我给自己人生立下三个目标，第一个是与孤独达成一个默契，第二个是在最可珍惜的人面前毫不犹豫的真诚。假若第一个目标达到，那么我将不再惧怕孤独，反而可以安于孤独，而假若第二个目标达到，我就可以拥有深度的亲密关系，那时所谓的心灵感应都会自然发生。
我想，这或许也是每个人需要的功课，因为我们都惧怕孤独，同时亲密关系也是绝大多数人最头疼的事情，似乎不管我们怎么努力，就是难以建立真正亲密的关系。
真要安于孤独并享受亲密，就必须揭开自己的保护层。对此，我们会本能地感到惧怕，因为那时就得面对心中隐藏的伤痛。
时间依赖型 篇3
Parrondo悖论[1]是博弈论中的一个悖论定律, 该定律以发现者西班牙科学家Parrondo[2]的名字命名。后来发展了多个不同的版本, 如Toral提出了一种依赖空间的“合作Parrondo悖论”版本。本文设计的是一种空间群体Parrondo博弈模型针对依赖资金的Parrondo博弈中模数M=n (n≥4, 且n为偶数) 时玩一种依赖生境的游戏:考虑由N个个体组成的种群, 每个个体占据一定的空间, 对任意个体i, 其空间范围内的所有邻居组成其生存的社会小生境, 个体i对小生境的依赖和小生境对个体i的牵制, 在模型中设置为B博弈。每个个体占据一定的空间, 对任意个体i, 其中以N=4为例, 初始状态有16种, (0000) 、 (0001) 、 (0010) 、……、 (1110) 、 (1111) 分别对应16进制中0、1、2、……、E、F, 初始状态集E为{0, 1, 2, …, F}。对于一维结构的B游戏如图1所示。
如图1, i的邻居为i+1和i-1, i+1和i-1存在4种不同的输赢状态, 因此B博弈由4个分支组成, 个体i在各个分支中赢的概率分别为p0、p1、p2, 和p3, 我们设置p0=0、p1=p2=0和p3=1。
1 初始状态为1、2、4、8的吸收时间的数学期望推导
那么X被0吸收的数学时间的期望为:
同理我们求得X被状态F吸收的时间的数学期望E (X→F) ;Y被状态0吸收的时间的数学期望E (Y→0) ;Y被状态F吸收的时间的数学期望E (Y→F) ;5或A被状态0吸收的时间的数学期望E (5→0) =E (A→0) ;5或A被状态F吸收的时间的数学期望E (5→F) =E (A→F) ;Z被状态0吸收的时间的数学期望E (Z→0) ;Z被状态F吸收的时间的数学期望E (Z→F) 如下所示:
2 结语
最后我们运用仿真计算, 发现和理论结果完全吻合, 说明本文的理论推导正确。在理论推导时我们发现, 当参数取p时的吸收时间的数学期望E (X→0) 等于参数取1-p时的吸收时间的数学期望E (Z→F) , 当参数取p时的吸收时间的数学期望E (X→F) 等于参数取1-p时的吸收时间的数学期望E (Z→0) 。
参考文献
[1]Abbott D.Asymmetry and Disorder:A Decade of Parrondo’s Paradox[J].Fluctuation and Noise Letters, 2010 (9) :129-156.
时间依赖型 篇4
关键词：持续改进,合理用药,质控管理,抗菌药物
医疗实践大部分涉及用药, 超过60%的医疗事件与用药错误有关, 医疗质量与用药水平存在密切关系。加强合理用药的监管, 杜绝不合理用药, 是医疗质控管理的重要组成部分, 对医院提高医疗服务质量起到了至关重要的作用。持续质量改进 (continuous quality improvement, CQI) 是在全面质量管理基础上发展起来的一种新的更注重过程管理和环节质量控制的质量管理理论。持续改进必须遵循PDCA循环原理。PDCA循环又称“戴明环”是在一切管理活动中, 提高管理质量和效益所进行计划 (plan, P) 、实施 (do, D) 、检查 (check, C) 和处理 (act, A) 的循环过程, 它是全面质量管理所应遵循的科学程序[1], 能促使医疗质量螺旋式上升, 从而保证医疗安全[2]。
从2011年开始本院使用各种手段加强了抗菌药物的使用管理, 使本院的抗菌药物使用各项指标均达到了卫生部 (现卫计委) 规定的标准。然而在对抗菌药物质控检查过程中发现, 虽然很多临床科室在抗菌药物的使用指标方面都可以达到要求, 但是在时间依赖性抗菌药物方面大部分医生仍然存在着不规范使用的行为。时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌MIC的时间, 即细菌的暴露时间, 而峰值浓度并不很重要。这类药物主要包括所有的β-内酰胺类、大环内脂类 (不含阿奇霉素) 、SMZ、万古霉素等。对时间依赖性抗菌药物应多次给药或持续静脉给药会取得更好的疗效[3]。如很多β内酰胺类的抗菌药物的使用方法为每隔6~8 h使用1次。而本院临床上几乎都是1次/d或者2次/d使用。这种用法不仅不能有效的治疗感染, 还会引起耐药的产生。本院临床药师在参与的多例感染治疗的会诊中发现, 增加时间依赖性抗菌药物使用频次就能使感染得到有效控制。为了进一步加强抗菌药物的合理使用, 本院药事管理与药物治疗学委员会协同药学部将PDCA的方法应用到时间依赖性抗菌药物管理的实践活动中, 取得了显著的成效。与此同时, 本院还将这种方法运用到肿瘤化疗药物、肠外营养药物等合理用药的管理实践中。下面以时间依赖性抗菌药物管理为例, 讲述一下这种管理方法。
1资料与方法
1.1一般资料以本院住院患者行时间依赖性抗菌药物治疗, 排除围手术期预防使用抗菌药物的患者。将2013年3月25日治疗使用时间依赖性抗菌药物情况为基线, 2013年6月3日及2013年10月13日相应情况为持续改进评价组, 进行统计分析。
1.2运用PDCA质量管理工具展开调查与改进
1.2.1问题描述2013年3月25日, 药事管理委员会组织临床药师查阅医嘱, 发现临床存在时间依赖型抗菌药物不合理使用的行为。如头孢菌素类抗菌药物大部分都应该q8h.或q6h.使用, 而临床上几乎都是b.i.d.或q.d.使用, 不合格使用率为80.23%。时间依赖性抗菌药物的杀菌效果主要凭借抗菌药物的有效剂量下持续作用时间。因此临床的这种用法不能有效的治疗感染还会引起耐药的产生。
1.2.2原因分析根据调查结果从制度、人员、方法、环境、患方等多角度分析发现造成时间依赖性抗菌药物不合理使用的原因主要有:1医院没有时间依赖性抗菌药物使用规范。2临床医生对时间依赖性抗菌药物概念不明确。3有些医生知道要合理使用时间依赖性抗菌药物, 但由于怕护士工作量大而不用正确的方法。4没有对时间依赖性抗菌药物使用的点评及监督。5时间依赖性抗菌药物使用方面的知识宣传较少。
1.2.3计划目标:计划在2013年底病区住院患者使用时间依赖性抗菌药物合理性达95%。3月底制定了计划内容: (1) 建立时间依赖性抗菌药物使用规范。 (2) 与护理部沟通, 争取得到护士的支持。 (3) 对时间依赖性抗菌药物合理使用进行专项点评。 (4) 加强对时间依赖性抗菌药物合理使用的宣传。
1.2.4实施根据3月底制定的计划, 开始实施持续改进措施。 (1) 制定《时间依赖性抗菌药物使用规范》:根据药品说明书、《中国药典临床用药须知》和《新编药物学》制定了本院的《时间依赖性抗菌药物使用规范》。在医院药事管理委员会会议上通过后, 在本院《质控简报》上以文件形式进行刊登并下发至各临床科室, 同时还在院内网及时登出。 (2) 加强宣传及培训:利用本院内部期刊《药学讯息》和院内网及时刊登本院时间依赖性抗菌药物的各个品种及使用规范。在《药学讯息》出版发行的同时本院还会推出院级的继续教育项目“药学讯息导读”。从每期杂志中挑选出2~3个合理安全用药的相关主题由临床医生或药师在全院范围进行宣讲。利用这个平台组织临床专家和临床药师在全院范围宣讲时间依赖性抗菌药物的合理使用以及使用时间依赖性抗菌药物成功治疗感染的临床案例分析, 一共举办了2次, 使全院医务工作者都了解了相关的知识。 (3) 与护理部进行有效沟通:由于临床医生担心时间依赖性抗菌药物q6h或q8h使用会大大增加护士工作量, 同时也可能会影响患者的休息, 护士可能不愿意配合使用时间依赖性抗菌药物。因此药学部特别和护理部召开了2次会议讨论合理使用时间依赖性抗菌药物的相关事宜。最终护理部表示全力支持药事质量改进工作, 当医生给患者使用时间依赖性抗菌药物时积极配合医生做好患者的护理工作。解除了临床医生使用时间依赖性抗菌药物的后顾之忧。 (4) 加强检查, 及时反馈:多次对全院当天运行病历中使用时间依赖性抗菌药物进行点评。将点评结果由临床药师及时反馈给临床各科室, 并与持续出现不合理使用行为的医生进行面对面的交流沟通。同时对做的好的医生及科室进行表扬, 并在院内网公示。
1.2.5检查6月3日和10月6日分别对全院当天运行病历中使用时间依赖性抗菌药物进行点评、统计分析。
1.2.6处理巩固已取得的成果, 制定或修订有关的制度, 对于这一阶段尚未解决的问题, 移交下一个循环解决。
1.3统计学方法采用SPSS17.0统计学软件进行处理分析。计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2结果
2013年3月共调查本院各科治疗用时间依赖性抗菌药物116例其中仅23例正确使用了时间依赖性抗菌药物, 使用合格率为19.77%;6月共调查108例, 其中正确使用86例, 使用合格率为79.63%;10月共调查258例, 其中正确使用237例, 使用合格率91.86%。见图1。将第1次检查结果作为对照组, 与第2次和第3次检查结果比较, 差异具有统计学意义 (P<0.01) , 见表1。
注:与对照组比较, aP<0.01
3讨论
3.1时间依赖性抗菌药物持续改进进一步提高了医务人员合理使用的意识自从2011年卫生部 (现卫计委) 开始实施《抗菌药物临床应用专项整治活动方案》以来, 每家医院都通过各种手段力争将抗菌药物合理使用的各项指标到达规定范围。然而对于抗菌药物的治疗方案一直没有强制规定和标准。这也使得抗菌药物治疗方案的合理性管理成为了一个难题。众所周知, 一个合理的抗菌药物给药方案不仅能够有效地控制感染, 对预防耐药性也有着重要的意义。因此作者从时间依赖性抗菌药物的合理使用入手, 制定出相应的规范, 同时利用PDCA的手段对临床的不合理使用进行干预。通过连续2次的全院培训, 3次检查以及与临床的及时反馈, 不定时的与医护人员沟通等一系列的措施使时间依赖性抗菌药物的合理使用率在半年之内提高了4.65倍。第1次将检查结果拿到临床反馈时约有70%的医生不知道时间依赖性抗菌药物这一概念。而当第3次去临床反馈检查结果时几乎所有的临床医生都对这个概念有了清楚地认识。其实在清楚认识概念的同时医护人员合理使用抗菌药物的意识也在进一步的增强。在这里值得一提的是在整个持续改进的过程中并没有采取任何与经济相关的处罚措施。这提示在做类似的合理用药管理时并不一定要采取强硬的扣钱等手段, 多与临床进行反馈和沟通, 了解临床的困惑与难点, 及时解决, 这样可能会收到更加有效的成果。
3.2持续改进在其他合理用药管理方面的应用本院利用创建三甲医院的平台加强了对用药合理性的管理。在对时间依赖性抗菌药物的持续改进管理的同时还对肿瘤化疗、肠外营养等方面的药物也进行了合理应用持续改进的管理。将肿瘤化疗药合理使用率由46.67%提高到87.10%;肠外营养药物的使用合格率由20%提高到90%。由此可以看出合理用药不仅仅是技术问题更多在于加强监督管理:发现问题——培训教育——实施干预——持续改进。如此循环不仅能提高合理用药的水平, 更重要的是能够促进医院医疗质量的改进。
综上所述, 医院在加强医疗质量管理时应重视合理用药的问题。保证患者在就医过程中的合理安全用药, 是医疗管理水平的重要特征, 是全面提升医疗质量的关键环节, 是实现优质医疗服务的基础[4,5]。随着本院进一步加强对合理用药的管控, 医疗质量及服务水平也得到了有效地提升, 同时也为本院建设三级甲等医院打下了坚实的基础。
参考文献
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[4]赵升阳, 曾仁杰, 张勤, 等.医疗质量管理应充分重视合理用药问题.中国医院管理, 2003, 23 (9) :35.
时间依赖型 篇5
1 材料与方法
1.1 材料和主要试剂
榄香烯乳注射液由大连金港制药有限公司提供:肺腺癌细胞株A549由重庆医科大学检验系临床生化教研室惠赠;A54培养在加10%胎牛血清 (杭州四季青公司) 的 RPMI1640培养液 (Hydone产品) , 内含青、链霉素10万/L, 细胞在37℃ 5%CO2培养箱培养;MTT为Sigma产品, 二甲亚砜为分析纯, 重庆东方试剂厂产品。
1.2 主要仪器
流式细胞仪 (FACScma Becton Dickison美国) , 透射电子显微镜 (HITACHI-600型 日本) , 自动酶标读数仪 (Bio-Rad-2500型 美国) 。
1.3 方法
1.3.1 榄香烯对肺腺癌细胞生长的抑制作用
噻唑蓝还原法 (MTT法) 测定, 用新鲜培养液配制榄香烯, 使其终浓度成为10 μg/ml、20 μg/ml、40 μg/ml、80 μg/ml。取对数生长期的细胞, 用胰酶消化, 台盼蓝计数, 用RPMI1640将A549稀释成1×104/ml单细胞悬液 , 取96孔板三块, 每孔加200 μl稀释好的细胞, 再加20 μl已配制不同浓度实验药物.设试剂对照 (每孔加1640培养液200 μl) 和肿瘤细胞阴性对照, 置37℃5%CO2培养箱, 每组设8个复孔, 培养24 h, 48 h和72 h后, 每孔分别加5 mg/ml MTT 20 μl, 同样条件再保温4 h, 小心吸取上清液 , 每孔加200 μl DMSO, 置于微震荡器上震摇 5 min混匀。置于酶标仪上, 以波长570 nm, 试剂对照组调零, 测光密度值OD。按下式可计算出各浓度组的抑制率。以上实验各重复3次, 求平均值。
1.3.2 肺癌A549细胞凋亡的形态学观察
在收集A549细胞前, 将细胞培养瓶直接放置于倒置显微镜下进行观察;比较不同浓度药物处理组及空白对照组在经过处理后细胞形态、大小及细胞群体生长情况的不同;照相并记录实验结果。
1.4 统计学方法
运用SPSS11.5进行统计分析, 多组间比较采用方差分析, 组间两两比较采用q检验, 按α=0.05为检验水准。
2 结果
2.1 榄香烯对A549细胞周期的影响
榄香烯存在剂量依赖性和时间依赖性, 榄香烯在24 h对A549细胞周期无明显影响, 48 h, 72 h榄香烯对A549细胞周期有明显影响, 剂量上榄香烯80 μg/ml比40 μg/ml作用更明显, 其作用环节主要是影响细胞周期S期向G2、M期的转变过程, 将肿瘤细胞阻滞在S期, 减少进入G2、M期的细胞数目抑制肿瘤细胞生长代谢, 减少其有丝分裂, 导致肿瘤细胞数目减少。同时, 时间上24 h无明显影响, 72 h和48 h对A549细胞周期的影响无明显差异, 因此, 我们认为榄香烯80 μg/ml作用48 h, 抑制A549细胞生长的效果最明显。
2.2 榄香烯对A549细胞凋亡的影响
细胞形态学观察结果显示, 随药物浓度的增加细胞生长密度逐渐下降, 正常的多边形细胞形态中异形细胞逐渐增多。与空白对照组细胞相比, 在0.01 mg/ml的药物浓度作用下, 细胞变化不明显;在0.04 mg/ml的药物浓度作用下, 则可见体积缩小、胞核固缩的圆形细胞即凋亡细胞明显增多;在0.08 mg/ml的药物浓度作用下除了以上明显变化外, 尚可见许多散在膨大、染色质疏松的不规则形细胞即坏死细胞, 有些甚至已发生胞膜破裂, 且细胞生长受抑情况明显可见;在0.10 mg/ml脑梗死的药物浓度作用下, 上述表现更加明显;在0.16 mg/ml脑梗死的药物浓度作用下, 则可见大量细胞从瓶壁脱落形成细胞碎片, 细胞形态大小不一, 正常的细胞形态几乎不曾观察到, 大多为圆形固缩细胞或不规则形膨大细胞。
3 讨论
诱导肿瘤细胞凋亡是榄香烯抗癌作用机制的重要方面之一, 从本实验结果来看, 也确实证实了这一点, 榄香烯可阻滞肺癌A549细胞从S期进入G2/m期并诱导细胞发生凋亡。另外本实验结果还显示在作用时间一定的情况下, 榄香烯对肿瘤细胞的增殖抑制作用虽与药物浓度成正相关, 但其诱导肿瘤细胞凋亡的作用并不与药物浓度成简单的直线相关关系。作用时间为24 h时, 药物发挥其诱导肿瘤细胞凋亡的最佳浓度应该在0.04~0.08 mg/ml脑梗死, 超过此浓度, 药物对癌细胞的直接杀伤作用将转为其体外抗癌的主导因素, 使细胞坏死增多, 而诱导细胞自发性死亡减少[3]。
经过对不同实验结果的综合分析, 还发现不同种癌细胞对榄香烯的敏感性有显著差异。如杨骅等[4]的实验结果表明, 在作用时间为72 h时榄香烯对HL-60白血病细胞的IC50为27.5 mg/ml脑梗死, 对K562白血病细胞的IG0为81 mg/ml脑梗死, 可阻滞细胞从S期进入G2/m期。徐学军等[5]的研究结果则显示榄香烯可阻滞肝癌SM MC-7721细胞从Go/Gi期进入S期, 作用时间为24 h的IC50, 为37.5 mg/ml脑梗死。由此提示, 榄香烯的抗瘤谱虽广, 但对不同肿瘤细胞存在着明显的药物作用差异性, 而且其对细胞凋亡的调控也可能存在着多个调控点。如果要想对此作出合理的解释, 就有必要继续深入榄香烯诱导肿瘤细胞凋亡作用机制的研究。这将对榄香烯类药物的开发、应用及对肿瘤治疗新思路的开辟具有深远影响。
摘要：目的探讨榄香烯对肺癌A549细胞的增殖抑制作用及其对细胞凋亡的影响。方法每批细胞按空白对照组和药物处理组随机分组, 检测榄香烯对癌细胞的增殖抑制作用;采用流式细胞光度分析术 (FCM) 检测细胞凋亡率及细胞周期时相分布, 同时进行细胞的形态学观察。结果榄香烯存在剂量依赖性和时间依赖性, 榄香烯在48 h、72 h对A549细胞周期有明显影响;榄香烯可阻滞A549细胞于S期并诱导细胞凋亡, 但细胞凋亡率并不完全与药物浓度成正相关。结论榄香烯对肿瘤细胞具有较强的增殖抑制作用, 在一定药物浓度范围内, 随药物浓度的增加榄香烯可使细胞凋亡率升高, 但超过一定作用浓度, 药物的细胞毒作用增强, 细胞凋亡率则呈下降趋势。
关键词：榄香烯,肺癌A549细胞,细胞凋亡
参考文献
[1]杨传标, 徐克成.中药的抗肿瘤作用.国际医药卫生导报, 2004, 10 (18) :9-12.
[2]许浪, 李玉红, 成肇智.益气养阴散结方含药血清对A549细胞凋亡及生成素基因表达影响的实验研究.时珍国医国药, 2008, 19 (1) :73-75.
[3]时继慧, 李成章, 刘德兰, 等.温莪术挥发油的实验药理研究榄香烯抗肿瘤作用的研究.中药通报, 1981, 6 (1) :36.
[4]杨骅, 王仙平, 郁琳琳等.榄香烯抗癌作用与诱发肿瘤细胞凋亡.中华肿瘤杂志, 1996, 18 (3) :169.
时间依赖型 篇6
1 山西省经济发展与能源消费的关系分析
能源消费在经济发展过程中起到了举足轻重的作用, 近年来对二者关系进行定量分析的文献较多, 大部分分析认为能源消费与区域经济发展存在紧密联系。唐葆君等认为, 能源消费和国内生产总值存在协整关系, 能源消费对国内生产总值存在单向格兰杰因果关系, 即能源消费拉动我国经济的增长[1]。齐绍洲等通过对我国30个省市区1995—2002年的GDP总量、人口总量和能源消费总量三类面板数据进行分析, 以GDP中位数作为划分中国发达与不发达地区的标准, 对人均GDP和能源消费强度做了收敛性分析, 结果认为西部地区的经济增长是建立在高能耗基础上的, 人均GDP越低的省份, 其能源消费强度越高[2]。王保中对山西省经济增长和能源供求之间的关系进行了实证分析, 研究结果表明, 山西省能源消费总量和能源供给总量均对GDP具有显著的单向格兰杰因果关系, 即山西省能源消费和能源供给是其经济发展的推动力[3]。张晓平对我国能源消费强度的区域差异进行分析, 结果表明, 包括山西省在内的西部地区能源消费总量大, 对全国能源消费增长的贡献大于其对经济增长的贡献[4]。张曦、赵国浩应用基于DEA的非参数Malmquist指数法, 对煤炭工业的全要素生产率进行了测算并将其分解为技术进步指数和技术效率指数, 分析了山西省煤炭工业全要素生产率的变动趋势及原因, 研究表明山西省煤炭工业全要素生产率增长的主要原因在于技术效率水平的提高, 而技术进步水平有所下降;在技术效率的提高中, 主要是规模效率的提升, 纯技术效率没有得到改善[5]。赵文、赵国浩以山西省为例, 应用面板数据模型对煤炭资源开发与经济发展之间的关系进行了实证研究, 结果表明, 山西省煤炭资源开发对经济发展具有显著正向影响, 其中大型煤炭企业资源开发对于地区经济增长具有促进作用, 中小型煤炭企业资源开发对于地区经济增长无显著影响[6]。作为我国产煤大省, 山西省经济发展与煤炭消费紧密联系, 本文在上述研究成果的基础上, 通过协整理论对二者关系进行分析并对二者关系的长期均衡机制进行数学推导, 为山西省经济转型发展提供一定的理论支持。
2 实证分析
2.1 样本数据的选取
本文所涉样本数据为1978—2010年山西省能源消费与山西省国内生产总值的年度数据, 数据来源于《2010年山西省统计年鉴》和《2011年山西省统计年鉴》。为讨论和计算方便, 以GDP表示山西省国内生产总值, 单位为亿元;以ENC表示山西省能源消费总量, 单位为万吨标准煤。为消除物价变动的影响, 采用以1978年为基期的商品零售价格指数对GDP进行调整。由于两序列均呈现较强的趋势性, 分别对原序列GDP和ENC取对数, 记作ln GDP和ln ENC。
2.2 变量的平稳性检验
序列ln GDP和ln ENG均具有共同向上变化的趋势, 表明两序列是非平稳的。利用ADF检验方法对两序列进行平稳性检验的结果如表1所示。
注:c表示截距项, t表示趋势项, n表示滞后阶数, 此处的滞后阶数根据Schwarz Info Criterion准则自动选择
由表1可以看出, 在对三个模型类别的检验中, 序列ln GDP和ln ENC的ADF值均大于5%显著水平下的临界值, 由此判定二者为非平稳的时间序列;经一阶差分后的序列△ln GDP和△ln ENC在检验类别为 (c, t, 0) 时其ADF值均小于5%显著水平下的临界值, 故序列ln GDP和ln ENC是一阶单整序列。
2.3 变量的格兰杰因果关系检验
为了进一步确定山西省的能源消费与经济增长的关系, 需要对二者进行格兰杰因果关系检验, 以判断是能源消费拉动山西经济增长还是经济增长影响能源消费。本文通过设置不同的滞后期, 以了解能源消费与经济增长的稳定关系在什么时间段存在, 结果如表2所示。
根据F检验和P值, 从表2可以看到, 当滞后期为1时, 零假设“山西省GDP不是能源消费的格兰杰原因”和“能源消费不是山西省GDP的格兰杰原因”均不能被拒绝, 即从统计角度看, 二者之间不存在格兰杰因果关系。当滞后期为2、3和4期的时候, 零假设“山西省GDP不是能源消费的格兰杰原因”均不能被拒绝, 但零假设“能源消费不是山西省GDP的格兰杰原因”均被拒绝, 说明能源消费是山西省经济增长的格兰杰原因, 而反之不成立, 且这一关系在滞后期大于1时保持相对稳定。
2.4 变量间的协整关系检验
由于序列ln GDP和ln ENC是一阶单整序列, ln ENC是ln GDP的格兰杰原因, 故可以对其进行协整分析以了解二者之间是否存在确定性关系, 并以ln ENC为解释变量。为尽量减少EG两步法带来的误差, 我们采用一步法推导两变量之间的长期均衡关系。首先建立二者的线性回归方程, 假设模型为:
从表3显示的回归结果可以看到, 回归的拟合优度R-squared为0.959, t统计量均显著, P值明显小于显著性水平, 但是DW值较低, 说明残差序列存在一定的自相关, 这是由于数据呈现较强的趋势性而导致的。为消除估计的回归模型中存在的自相关问题, 在模型中引入了解释变量的滞后变量, 经多次模拟得到如表4的结果。
因此可以建立两个变量的回归方程为:
从模拟结果看, 拟合优度R-squared为0.998, 在残差项的序列相关拉格朗日检验中得到的LM值以及相伴概率表明该模型不存在序列相关性, 说明模型设定可能是正确的。
我们将由 (2) 式的ADL形式推导出误差修正模型:
从 (3) 式可知, ln GDPt和ln ENCt的长期关系为:
由上述分析可知, 山西省能源消费总量的对数序列ln ENC与山西省国内生产总值的对数序列ln GDP是 (1, 1) 阶协整的, 二者存在长期稳定的均衡关系;估计模型则表明两个变量之间的长期弹性为3.4481, 即山西省能源消费总量每增长1%, 国民生产总值增长3.4481%。
2.5 变量间的误差修正机制
由误差修正模型即 (2) 式可以看出, 该误差修正模型的修正力度为7.90%, 即如果能源消费总量和GDP的长期均衡关系在上一期出现偏移, 那么在下期将有7.90%的偏差会得到修正, 维持二者的长期均衡关系;当期ENC对GDP的影响系数为0.2724, 即在其他条件不变的前提下, 当期能源消费总量每变化一个单位, 当期的GDP将变化0.2724个单位。由前面分析可知, 序列ln ENC与序列ln GDP之间存在误差修正机制, 使得两个变量能够保持长期均衡关系。结合格兰杰因果检验的结果, 可以从统计角度确定, 山西省的经济增长在一定程度上依赖于能源消费, 即能源消费拉动了经济发展, 同时二者存在稳定的长期均衡关系。
3 山西省经济发展现状分析
山西省经济发展现状与前面定量分析得到的结果是一致的。山西省经济的发展严重依赖煤、焦、铁等基础能源行业, 一旦基础能源行业发生波动, 山西省经济水平将会随之出现剧烈波动。2012年, 山西省遭受了由于过度依赖能源行业而带来的重创。
近年来, 山西省煤炭行业税收在税收总额的占比呈上升趋势, 2012年前三季度, 煤炭生产和运销行业增值税占全省增值税总额的比重达到65.08%。由此可见, 煤炭行业的景气程度对山西省整体经济发展水平将产生直接而深远的影响。据山西省国税局发布的数据显示, 自2012年7月份以来, 山西省煤炭税收连续两个月大幅下降, 降幅均在20%以上;到8月份, 山西省煤炭行业入库增值税为31.13亿元, 同比下降31.61%, 减收14.39亿元。煤炭产量和价格的同步下降, 造成了山西省煤炭税收的大幅下降。受煤炭行业增值税减收的影响, 2012年7、8、9月份山西省增值税收入规模连续三个月大幅下降。
煤炭、焦炭和钢铁行业长期以来是山西省的主导产业, 受国内外经济以及市场需求放缓的影响, 山西省主导产业链即煤炭———焦炭———钢铁产业链发展呈低迷状态, 其中焦化行业受到的影响最大。我国钢铁行业整体发展均不乐观, 2012年上半年, 全国大中型钢铁企业实现利润下降95.74%。钢铁行业是焦炭企业的重要下游企业, 钢铁企业不景气导致了焦炭的采购量下降, 进一步导致了焦炭企业亏损严重。目前山西省焦炭产量呈负增长, 占全国焦炭份额也呈现持续下降趋势。山西省作为煤炭大省, 其经济发展过度依赖煤炭、焦炭、冶金、电力等高耗能行业, 这四个行业的工业产值之和占山西省工业总产值的80%以上。目前山西省的煤-焦-铁主导产业链条发展出现困境, 山西省经济发展必然会受到较大的负面影响, 这与前面的理论分析结果一致。
4 山西省经济转型发展分析
经验表明, 大多数自然资源丰富的国家或地区比资源稀缺的区域经济增长更缓慢, 即自然资源可能是经济发展的约束而不是动力, 丰富的矿产资源在一定程度上刺激了山西经济发展, 但同时也制约了其经济发展的持续性。张复明指出, 资源型经济突出地表现为产业单一性和低层次特征, 主导产业、经济增长和产业结构成长易受到市场价格波动的影响[7]。罗浩证明在特定技术条件下, 自然资源的固定禀赋最终将使经济增长停滞[8]。景普秋等以挪威为例, 探讨了规避“资源诅咒”的经验与方法[9]。上述文献对自然资源与经济发展的关系做了详细的研究, 并对资源依赖型经济的潜在风险做了具体的定性和定量分析, 也为本文的研究奠定了一定的理论基础。山西省现有的经济发展模式决定了其经济发展对能源消耗的依赖性, 要摆脱对能源行业的束缚和制约, 促进经济结构的健康发展, 需大力推进经济发展机制的转变, 主要包括三个方面。
4.1 能源行业规模化发展, 提升能源利用效率
山西省基础能源行业规模化程度不高, 大量的中小规模企业加大了行业的开发成本, 同时导致能源综合利用水平低下、环境污染严重等问题的出现, 不利于能源的集约化利用。
煤炭、钢铁、焦炭等基础能源行业应继续加大产业集聚, 提高产业集中度, 延长产业链条, 增加各环节的附加值, 从而逐步降低单位GDP的能耗, 增加能源的经济效率。政府应出台有关政策鼓励相关性较高的不同企业组建集团公司, 降低外部经济成本。
大力发展低碳工业, 在工业、建筑以及交通体系中提倡低碳排放, 并出台相应的鼓励政策。对基础能源产业中的副产品, 如煤层气、焦炉气等进行综合利用, 产业化发展低碳经济, 形成能源的集约化利用。
基础能源行业是山西省的传统支柱产业, 对山西省经济发展影响巨大, 在促进能源行业规模化发展, 提升能源利用效率的同时, 应通过提高准入门槛等行政手段逐步减少能源行业所占比例, 从而使山西省经济发展逐步摆脱基础能源行业的制约。
4.2 支柱产业多元化发展, 逐步降低对能源行业的依赖性
目前山西省产业结构单一, 经济发展对能源行业的依赖性较大, 导致经济发展脆弱性增强, 易受外部环境的影响, 基础能源的市场价格波动对山西省经济发展产生了巨大影响。山西省历史文化悠久, 具有独特的文化特征, 以此为依托积极发展旅游业以及特色食品制造业等, 促进支柱产业多元化发展, 降低对能源行业的依赖性;在发展特色产业的同时注重新兴产业的发展, 如电子、信息、生物、医药以及新能源等行业的综合发展。
山西省拥有全国70%的地上文物量, 发展旅游产业拥有得天独厚的优势。山西省特色旅游资源较多, 如佛教文化、大院文化、民俗文化、古建筑文化以及革命文化等, 旅游业的发展会带动包括餐饮业、小商品贸易等服务型行业的发展, 不但可以推动山西经济的发展, 而且可以解决大量剩余劳动力就业问题, 从经济角度和社会角度均具有积极意义。
山西省食品工业主要集中在食醋工业、酿酒工业和特色食品加工业。山西食醋是中国四大名醋之一, 制醋的生产工艺独特, 在我国食醋市场占有重要地位;山西酿酒工业历史悠久且经营规模较大, 在我国白酒市场占有较大市场份额;山西特色食品加工包括红枣、燕麦等农产品以及小杂粮。
新兴产业的发展拓宽了山西省经济发展的途径, 增加了经济发展的可持续性。整体来看, 山西省新兴产业发展程度较低, 政府应出台有针对性的行业管理制度以及管理机构, 加强优惠政策的落实管理, 逐步引导新兴产业成为山西省经济增长的主导产业之一。
4.3 加大人力资本投资, 以人力资本投资推动山西省经济发展
山西省经济发展对能源行业的依赖性较大, 属于“粗放式”经济发展模式, 造成目前山西省经济发展出现产业结构不合理、经济发展比较脆弱、工业体系高耗能、高污染等一系列问题。从发达国家的经济发展经验来看, 在劳动力和资源优势对经济的刺激发展到一定高度后, 若要保持经济的持续发展, 必须实现经济发展方式的转变, 将国民收入资本化。国民收入资本化包括物资资本和人力资本两部分。近年来, 通过大量的基础设施建设, 山西省物资资本不断增加, 但人力资本积累仍比较薄弱。在对其他国家实现现代化过程的研究中发现, 大部分国家均出现物资资本向人力资本转移的趋势, 经验证明, 人力资本投资的扩大有助于促进经济的高速增长。教育投资是人力资本投资的重要组成部分, 人力资源理论认为, 教育是经济发展的需要, 也是经济发展的推动力。2010年, 山西省共投入R&D经费89.88亿元, R&D经费投入强度为0.98%, 其中太原市和长治市的投入总额为62.61亿元, 占全省经费投入总量的69.65%。从全国范围来看, 山西省R&D经费投入排第19位, R&D经费投入强度排第18位。山西省R&D经费投入不足, 且投入区域极端不均衡, 对山西省经济发展形成了较大的障碍, 存在巨大的改善空间。
人力资本投资主要通过教育投资来实现, 加大教育领域的投资水平, 为山西省经济转型发展提供了必备的智力支持。
参考文献
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时间依赖型 篇7
关键词：小儿胰岛素依赖型糖尿病,预后,疗效
小儿胰岛素依赖型糖尿病是由于胰腺内生产胰岛素的细胞遭到严重破坏,导致胰岛素分泌不足而引起的病症,它属于终身性依靠外源胰岛素注射维持性疾病。会造成患儿出现多饮、多尿、多食、神志模糊等症状,而且会因血糖过高而并发酮症酸中毒等并发症,严重威胁患儿的生命健康与正常成长发育[1]。而其病发因素大多为外界因素,包括饮食不当、并发感染等;或由于遗传因素而引起病发。临床对其治疗直接采取胰岛素泵入或皮下注射治疗,同时结合饮食定量、心理及运动等方法进行辅助控制。下面本文就该院小儿胰岛素依赖型糖尿病患儿进行临床治疗的探讨,现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取该院2011年1月—2014年12月接收的胰岛素依赖型糖尿病患儿35例 ,男16例 ,女19例 ;年龄4~14岁 ,平均年龄(8.5±2.9)岁。所有患儿均经详细检查 ,其平均空腹血糖值在8.3~23.5 mmol/L之间 ; 并伴有不同程度的多尿、多饮、 多食、体重 下降、意识模糊等症状;其中并发酮症酸中毒的有15例,经询问有家族遗传史的有2例。
1.2治疗方法
对患儿胰岛素依赖型糖尿病的治疗需采用胰岛素泵入或皮下注射治疗,初期给予患儿的剂量以0.5-1.0U/kg为宜,注射时间为患儿餐前半小时;并定时对其进行血糖检查。在初期剂量使用几天后,医护人员可根据患儿尿糖、血糖的检查值及其病情情况对胰岛素剂量进行适当调整,可采取每隔5 h注射一次的方式进行滴注或泵入治疗,每次在0.25-0.5U/kg。直到患儿能够正常饮食后, 根据患儿的病情情况及血糖情况进行常规血糖控制及检查。对并发酮症酸中毒的患儿,在测量其PH值小于7.2后,采取适量的碱性液体补液治疗, 生理盐水的剂量为1 h 20 m L/kg,慢慢滴注2 h,观察其脱水情况及水电解的平衡情况,并直到患儿模糊的意识恢复和可正常饮食后,将补液停止。同时对因补液而引起的多尿,采用补钾进行控制。医护人员还需根据患儿表现出来的焦躁、不安等心理进行有针对性的疏导,对其讲解一些趣味的笑话或小知识,转移其注意力,并时时鼓励患儿,使其增强信心,同时护理人员还需与其家长进行良好沟通,使家长增强治疗的信息,并了解此类疾病的相关知识,以此来帮助患儿配合医生治疗。在饮食上,由于患儿年龄均很小,都处在生长发育的年龄,所以饮食上不采取控制治疗,而是采取定时定量的方式进行控制。同时叮嘱患儿家属应多帮助和鼓励患儿进行运动锻炼,不仅增强其免疫能力,而且也辅助血糖控制。
2 结果
35例患儿经治疗后 ,3例在1 d内血糖恢复至正常值 ;7例在一周内血糖恢复至正常值;25例在半个月内血糖恢复至正常值;其中并发酮症酸中毒的15例患儿在半个月内均得到良好控制,其血糖值恢复至正常范围内;且所有患儿1个月后,均在血糖稳定的情况下出院。
3 讨论
小儿胰岛素依 赖型糖尿病 是由于胰岛 素分泌细 胞受到破坏,导致其不能正常分泌,因而造成患儿体内胰岛素不足,产生的血糖升高的症状。临床常表现出不同程度的多饮、多尿、多食或体重减轻等症状[2];其发病原因与饮食不当、并发感染或遗传等有关。而小儿在初期发病时易被忽视,因而大多会并发酮症酸中毒的现象,从而导致患儿出现意识模糊、嗜睡或食欲不佳等症状。临床对其治疗会根据患儿尿糖、血糖等情况采取适量胰岛素进行治疗,同时加强血糖的定时检查。由于小儿在确诊病发胰岛素依赖型糖尿病后,需终身采取外源胰岛素注射治疗[3]。因而导致患儿家属的疑虑和困惑,所以医护人员需耐心与其沟通,使家长增强治疗的信心,并积极鼓励患儿配合医生的治疗;并结合饮食定时及定量的治疗来辅助降糖,由于患儿年龄比较小,处于生长发育年龄,因此临床不建议采取饮食控制治疗;护理人员还需叮嘱患儿及其家属,应检查进行运动锻炼,不仅辅助降低血糖,而且也可增加患儿免疫能力。而本文选取的35例患儿均采用上述方法进行治疗,并在1个月后在血糖控制稳定的情况下出院,说明其治疗方法的有效性。
时间依赖型 篇8
1激素依赖型肿瘤的癌变影响以及发展过程
早期激素依赖型前列腺癌 (HDPC) 可通过手术和全激素阻断治疗达到缩小瘤体、降低血PSA的目的, 但在治疗1～2年后, 逐渐演化为激素非依赖型前列腺癌 (HIPC) , 导致患者最终死于激素不敏感细胞的广泛转移。为解释这种现象, 并为PCa的治疗寻找理论依据, 学术界对PCa激素敏感性的转变机制进行了大量研究, 产生了克隆选择学说、癌细胞适应学说、信号传导途径改变学说、雄激素受体 (AR) 变异学说等多种推测。其中AR及其所介导的信号传导通路逐渐成为该领域的主要研究方向, 并在大量的实验中取得了许多重要结论。
1.1 AR的基因变化决定HIPC发生的导向
AR属于配基激活的核转录因子超家族成员, 大部分HIPC细胞中, 均有AR的表达, 且通过AR突变、AR过表达、AR调控因子表达失调以及旁路途径等多种机制, 使AR对雄激素的敏感性增加。其结构可分为: (1) N末端结构域, 主要涉及转录调控; (2) DNA结合结构域; (3) 铰链区; (4) C末端配基结合结构域。AR在胞浆内与热休克蛋白 (HSP) 结合呈失活状态, 当睾酮在前列腺组织内转化为双氢睾酮, 与AR结合, 使后者与HSP分离, 新的AR复合物进入核内与目的基因的DNA雄激素反应因子结合, 激活促细胞生长、增殖的基因转录和蛋白表达。AR在HIPC的发生、发展中起着至关重要的作用, 这些变异的AR能够被去势治疗后体内低浓度的雄激素激活, 从而维持PCa细胞的生长、增殖。AR常见突变位点在C末端配基结合结构域, 该位点可影响受体与配体的结合特异性, 使得睾酮和双氢睾酮外的其他激素与AR的亲和性增加。而铰链区的突变主要是DNA结合结构域和配基结合结构域的延长, 从而提高了AR的转录活性。因此, AR突变使PCa细胞能够在雄激素低浓度的去势环境中生存下来[2], 并显著影响着PCa的进展。同原发肿瘤相比, 已发生转移的PCa细胞中AR突变频率明显增高[3]。对HDPC细胞株的研究发现, C末端配基结合结构域T877A点突变能改变AR的功能, 发生突变后, 不仅雄激素, 而且孕激素、雌二醇等均能激活AR, 甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活AR, 使得抗雄激素治疗对HIPC无效。一度认为AR在HIPC中的表达水平发生降低, 但是现在的研究资料表明[4], 大多数HIPC仍然稳定表达AR。AR在HIPC进展过程中不但未消失, 而且在抗雄激素治疗后反而有基因扩增的现象。利用荧光原位杂交技术, 从DNA和mRNA水平发现内分泌去势治疗后有28%的病例出现AR过度表达, 而治疗前则无1例有雄激素受体过表达现象出现。单链构象多态性分析表明这些过度表达的AR基因均属野生型。此外, 多项研究也表明[5,6], HIPC细胞的AR表达明显高于HDPC细胞。PCa细胞通过AR的扩增来适应低水平的血清雄激素, 使细胞对低浓度雄激素的敏感性增加。AR过表达既是抗雄激素治疗失败的因素, 也是肿瘤细胞对雄激素低浓度环境的适应性反应。
1.2 AR的协同作用模式
甾体受体辅活化因子为类固醇受体协同激活因子家族成员, 介导SRC1与不同核受体的配体结合区 (LBD) 辅因子作用位点结合, 通过自身的乙酰转移酶活性作用、并结合转录辅激活子 (CBP/P300) 等具有HAT活性的协同激活因子[7], 其分子C端的受体作用区有数个不同的LXXLL系列, 使与DNA结合的组蛋白乙酰化, 打断转录区域DNA模板和组蛋白之间的连接, 暴露目的基因, 从而启动基因转录, 并增强核受体介导的转录活性。体外试验表明, 过表达SRC类协同激活因子[8]可明显促进配体激活的AR转录效应。这些协同激活因子还能促使抗雄激素类药物发挥雄激素样作用, 激活AR, 或者协同其他类固醇激素活化AR, 在临床抗雄激素治疗的失败中起重要作用。与之相反的是, 核受体辅阻遏子 (NCoR) 属于核受体协同抑制因子超家族成员, NCoR与非配体化的AR结合, 通过发挥去乙酰基酶活性抑制AR的转录。正常情况下AR与HSP结合于细胞质内, 双氢睾酮 (DHT) 是睾丸雄激素丙睾的活性形式, 它与AR结合后, 使后者与伴侣蛋白分离, 并发生构象变化, 同时易位至细胞核, 继而AR在一系列协同激活/抑制因子作用下, 以头对头或头对尾的方式形成同源二聚体, 识别靶基因上的应答元件并与之结合[9], 从而激活与细胞生长和存活相关的基因转录。核受体的协同激活/抑制因子通常定义为与核受体相互作用后能适当增强或降低靶基因转录活性、但不会改变其基础转录效率的两类蛋白, 两者平衡状态的丧失可严重干扰靶基因的转录过程, 最终导致HIPC发生。NCoR分子C端受体作用区具有I/LXXII样的疏水系列, 通过该系列NCoR与核受体的LBD辅因子位点作用, 抑制核受体转录活性, 而这个位点又恰好与SRC1等的AR作用位点相吻合, 形成“协同激活因子/协同抑制因子”开关, 两者的相对水平与核受体的活化状态密切相关。研究已证实, NCoR在正常前列腺上皮细胞、间质细胞株及HDPC细胞中广泛表达, 而绝大多数HIPC细胞中NCoR缺失表达、SRC1高表达, 这意味着由于协同激活因子和协同抑制因子的失衡, AR失去协同抑制因子的阻遏效应并在协同激活因子的刺激下, 获得异常增强的AR转录活性, 癌细胞在低浓度的雄激素环境下仍无限制的增殖, 引起HIPC的发生。
1.3 抑癌因子p53的信号途径
野生型p53对AR的抑制效应主要是通过阻断其NC端相互作用后二聚体的形成, 并在HIPC发生过程中发挥重要作用[10]。有文献报道野生型p53在体外前列腺肿瘤细胞中的过表达可以显著抑制AR的活性。在许多晚期前列腺肿瘤组织中均证实存在p53基因的突变。p53的突变可干扰野生型p53对AR活性的协同抑制效应。雄激素敏感的LNCaP细胞中p53活性的抑制可导致PSA水平4～5倍的增长, 对LNCaP细胞中野生型p53表达的阻断可在体内试验中获得更恶性的细胞表型。因此, 有研究认为p53的灭活与激素治疗中肿瘤的进展必定存在高度相关性[11]。
1.4 多克隆细胞起源假说
尽管AR及其介导的信号传导通路是目前公认的导致HIPC发生的重要机制, 这方面的研究揭示了HIPC的发生是由于信号传导系统出现异常, 导致细胞的雄激素依赖特性转变, 但仍有研究[12]试图证实导致HIPC发生的细胞起源其实完全不同于HDPC, 并取得了一定的进展。
2前列腺癌淋巴、血行、周围组织浸润三方面的微卫星机制
前列腺癌基因在淋巴、血液、周围组织浸润AR某些位点的磷酸化状态改变后, 能导致构象改变, 增强或抑制AR活性。维持PCa细胞在雄激素缺乏状态下的继续生长, 继而产生微卫星机制。
2.1 多肽类生长因子
一些多肽类生长因子 (如IGF1, EGF, KGF) 可通过独立或交联的信号途经激活AR, 与HIPC关系密切。生长因子为受体酪氨酸激酶的配基, 受体型酪氨酸激酶的变化影响到AR通路的激活。研究证明, 表皮生长因子受体Her2/neu为受体型酪氨酸激酶家族成员。Her2/neu在正常前列腺细胞中低表达, 而在部分PCa细胞中高表达[13], 过表达的Her2/neu不仅能促进LNCaP细胞的生长, 而且对AR的转录激活作用不依赖雄激素的存在。Her2/neu对AR的激活是通过MAPK通路介导完成的, 因此可跳跃性的产生微卫星机制。用蛋白激酶抑制剂封闭MAPK的活性, 可使Her2/neu诱导的AP信号通路中断。
2.2 神经内分泌细胞
前列腺组织成分主要由分泌性腺上皮细胞、基底细胞以及神经内分泌细胞组成。基底细胞在雄激素作用下可转化为分泌性腺上皮细胞, 两者均表达AR, 而神经内分泌细胞一般不表达AR, 可以分泌多种活性物质, 包括PTHrP、5-HT、神经肽类激素等。尽管PCa中NE细胞的真正来源目前尚不明确, 但体外研究发现, PCa细胞株在无类固醇激素的条件下培养, PCa细胞可转化为神经内分泌细胞样细胞。这些物质通过间质上皮相互作用机制来调节前列腺上皮细胞的生长。在PCa进展中, 神经内分泌细胞也起着至关重要的作用, 研究发现[14], HIPC中神经内分泌 (NE) 细胞显著增多, 患者血清中NE细胞分泌产物的升高程度与患者预后密切相关[15]。这些细胞可分泌NE细胞的一些产物, 其增殖不依赖雄激素。因此, 推测在去势治疗中, 神经内分泌细胞并不受去势治疗的影响, 在低雄激素的环境下, NE细胞通过其神经内分泌产物而使周围的癌细胞增生, 使肿瘤逐渐逃避激素治疗。
2.3 前列腺癌干细胞
研究表明[16,17], 肿瘤组织中存在少量具有干细胞性质的肿瘤干细胞, 它们具有相对无限的自我更新能力和分化潜能, 在驱动肿瘤发生和进展过程中起着决定性作用。2005年, Edwards等[18]首次从PCa组织中成功分离出表面标志为CD44+/α2βhi1/CD133+的肿瘤干细胞, 其增殖和分化能力远大于其他前列腺肿瘤细胞, 并可在雄激素缺乏条件下存活。虽然前列腺癌干细胞数量极少, 但它具有转分化潜能, 在雄激素缺乏的环境中, 可以分化为HIPC细胞, 从而导致PCa激素依赖特性的转变。AR以外的旁路传导途径抗雄激素治疗的主要目的在于阻断AR介导的基因转录, 研究显示[19], 抗雄激素治疗失败不仅与AR突变和AR协同刺激因子的活化有关, 还与一些不依赖于AR的旁路信号途径密切相关, 这些AR外的旁路途径主要包括MAPK、PI3K/AKT以及PKC通路, 激活后的信号传导既可通过AR磷酸化活化而致抗雄激素治疗失败, 又可完全不依赖于AR, 而通过抑制细胞凋亡和促进增殖, 使PCa向HIPC发展。MAPK通路可激活AP1、c-MYC和NFkB等转录因子, 干扰细胞周期的正常调控, 促进细胞增殖。同样, AKT通路也可以不通过AR磷酸化而促使HIPC发生[20]。AKT通路则可以通过Ser136位点的磷酸化、抑制BAD的促凋亡作用, 从而抑制PCa细胞的凋亡。还有临床研究表明, PKC通路活性增高的HIPC患者存活时间远低于PKC通路活性不变或下调的患者。PKC家族成员中至少存在12种亚型, 在细胞生长和分化中各自发挥不同的作用[21], 并且与上述2种信号途径发生相互作用。然而, 由于对HIPC患者PKC特定亚型的体内表达资料的了解尚不完整, 目前难以确定PKC通路影响雄激素非依赖现象发生的具体机制。
2.4 PCa的激素依赖性转化现象
此现象是一个涉及到多种机制的复杂过程, 临床上不同个体的发生机制也不尽相同。AR介导的信号传导通路学说[22]着眼于信号传导异常致细胞本身特性转变, 而多克隆细胞起源假说为开辟HIPC发生机制的新思路提供了重要的新的研究依据。
3治疗选择
3.1 手术去势和药物去势的全雄激素阻断 (MAB)
前列腺癌患者出现临床症状就诊时大多数肿瘤已侵犯至前列腺包膜外, 多伴有局部或远处淋巴结和组织器官的转移, 失去手术治愈的机会。内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗手段。由于前列腺癌生长绝大多数具有雄激素依赖性, 应用MAB, 同时阻断睾丸和肾上腺来源的雄激素有明显的疗效。
3.2 内分泌治疗
HRPC患者依然需要保持雄激素去势水平, 主要是二线的抗雄激素治疗, 包括抗雄激素药物的撤停、肾上腺皮质激素、抗雄激素药物、P450酶抑制剂、雌激素和孕激素和生长抑素类似物。
3.2.1 肾上腺皮质激素类:
糖皮质激素能减低垂体产生的促肾上腺皮质激素, 从而抑制肾上腺激素 (包括肾上腺来源的雄激素) 的生成。糖皮质激素还可能通过干扰细胞内信号传导路径, 直接抑制肿瘤细胞生长。小剂量肾上腺皮质激素可通过负反馈抑制ACTH分泌, 从而降低肾上腺源性雄激素的合成。
3.2.2 抗雄激素药物:
单纯的雄激素受体拮抗剂, 具有外周选择性, 无雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性, 比卡鲁胺与雄激素受体的结合力更强, 并且对突变或超敏的雄激素受体仍有拮抗作用。
3.2.3 雌激素:
大剂量雌激素能与雄激素竞争雄激素受体, 并在体外试验中显示出对前列腺癌细胞的细胞毒性作用。己烯雌酚化疗在临床试验中显示有一定的作用, 但因己烯雌酚具有严重的心血管不良反应和血栓形成并发症, 不建议己烯雌酚应用于前列腺癌的临床治疗。
3.2.4 生长抑素类似物:
临床单一应用生长抑素类似物证明对HRPC的效果不好, 而联合用药则表明生长抑素类似物对HRPC有一定疗效, 特别是在缓解骨疼痛方面。对前列腺腺癌细胞神经内分泌效应的抗凋亡有抑制作用;发挥类似雌激素样对前列腺腺细胞直接细胞毒作用相关。
3.3 化疗
HRPC的化疗主要是缓解患者的疼痛, 提高生活质量, 而对患者的生存率基本上无影响。目前HRPC的化疗药物以紫杉类药物为主导地位, 多种方案共存策略, 除紫杉类药物外, 还有米托蒽醌、雌二醇氮芥等。
3.4 免疫治疗
前列腺癌一直被认为是一类适宜于免疫治疗的肿瘤, 树突状细胞、细胞因子以及前列腺癌众多的抗原标志, 都可作为免疫治疗的靶向目标。治疗性前列腺癌疫苗SipuleuceT是和前列腺酸性磷酸酶相关的刺激T细胞免疫的免疫制剂, 将前列腺癌相关抗原作为HRPC治疗的靶目标, 对癌细胞可产生特异性杀伤作用, 目前用于前列腺癌免疫治疗的抗原主要有PSMA、PSCA、PSA、PAP等。以前列腺癌相关抗原作为靶目标的免疫治疗可能具有非常大的潜力。
3.5 基因治疗
前列腺癌基因治疗是将目的基因转移至前列腺癌肿瘤细胞内进行表达, 从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的, 包括修正基因治疗、自杀基因治疗和基因免疫调节治疗等。现在已经发现HRPC的发生、发展过程中, 存在多种致癌基因和抑癌基因的异常表达, 针对这些异常的靶基因进行反义核苷酸修饰, 从而达到抑癌、杀灭癌细胞的作用。
3.6 放疗
核素等也用于HRPC的姑息性治疗, 主要用于缓解骨性疼痛。镭 (223Ra) 、钐 (153Sm) 等放射性核素也应用于HRPC的治疗。它可单独和 (或) 联合使用, 对于HRPC导致骨性疼痛的缓解有明显的作用。