中药制备（精选7篇）
中药制备 篇1
摘要：随着生物技术的不断发展, 对脂质体的研究日渐广泛, 已遍及了生命科学及膜工程学领域, 并逐渐向临床应用发展。本文简单介绍了脂质体的定义, 详细论述了中药脂质体的制备方法以及中药脂质体的应用。
关键词：中药脂质体制备,临床应用,生命科学
脂质体进入人体内部之后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制, 被网状内皮系统吞噬, 从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集。这就是脂质体的被动靶向性。通过在脂质体膜中掺入一些靶向物质, 可以使脂质体在生物或者物理因素的引导下向特定部位靶向集中, 这就是主动靶向脂质体, 目前已经出现的脂质体主动靶向机制有:热敏脂质体、磁导向脂质体和抗体导向脂质体等[1,2,3]。
1 中药脂质体的制备方法
1.1 注入法:主要用于制备单室脂质体, 少数为多室脂质体, 其粒径绝大多数在2m以下。
1.2 薄膜分散法:主要用于制备多室或大单室脂质体, 超声后以单室脂质体为主。
1.3 超声波分散法:主要用于制备以单室为主单室脂质体。
1.4 逆相蒸发法:
将磷脂溶于有机溶剂, 加入含药物的缓冲液, 超声使成稳定w/o乳剂, 减压除去有机溶剂在旋转器壁上形成薄膜, 加入缓冲液使凝胶脱落, 制得水性混悬液, 通过凝胶色谱法或超速离心法, 除去未包入的药物, 即得大单室脂质体。
1.5 冷冻干燥法:适合于热敏感的药物。
1.6 重建脂质体:
单室或多室型。是目前国外应用最为广泛的制备方法之一。其具有工艺稳定、适合于工业化生产、质量易于控制、产品稳定性好等特点。
2 影响脂质体产品稳定性的因素
脂质体做成注射剂有几个问题, 一是如果减小粒径达到注射剂的要求, 二是如何保证脂质体的稳定性, 脂质体放时间长了都会融合, 粒径变大, 所以上市产品都将其做成冻干制剂, 但冻干剂再水化又会遇到粒径变大的问题, 若是水溶性药物, 包封率还会下降, 大凡科研单位都在用旋转蒸发仪制备脂质体, 通过超声减小粒径, 研发阶段确实比较方便实用。但这种方法可能很难上大生产。一下分析脂质体不稳定的因素。
2.1 生物体液
全血、血浆和血清影响脂质体的稳定性, 高密度脂蛋白 (HDL) 使脂质体不稳定, 可能通过从脂质双层组分子层中去除磷脂。富含胆固醇的脂质体对抗 (HDL) 的作用。脂质体在全血中比在血清中稳定, 这可能是由于HDL与红细胞相互作用先于HDL与脂质体相互作用, 也可能是胆固醇从红细胞转移到了脂质体。
2.2 光和金属污染
重金属和光催化不饱和磷脂发生氧化。可以通过加入金属鳌合剂EDTA, 在无氧环境下低温避光存储并加人生育酚抑制氧化作用等方法清除其氧化作用。
2.3 蛋白质的作用
蛋白质与脂质体表面结合严重影响脂质体的稳定性。脂质体膜对包封葡萄糖通透性的增加与蛋白质结合成直线关系, 脂质表面结合蛋白质的脂质体在磷脂相变温度的区域通透性比正常区域更高。这提示当磷脂的胶相和液晶相共存时通透性最高, 脂质双层错位是通透性增加的机制。脂质体内部包裹蛋自质也对脂质体稳定性起重要作用, 蛋白质可以与脂质双层内侧和外侧相互作用或跨过脂质双层。
2.4 多聚磷脂的作用
在多聚磷脂的脂肪酰基中含有能聚合的基团, 磷脂制备的多聚脂质体对超声、去污剂、有机溶剂、血浆蛋白的作用非常稳定。冰冻干燥不改变多聚脂质体结构或大小分布。多聚脂质体用于缓慢释放内容物, 然而, 日前对这种脂质体的毒性和生物降解了解较少。
2.5 非离子表面活性剂
在脂质双层掺入非离子表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯 (吐温80) 制备立体化学性稳定脂质体, 这种脂质体无毒, 比传统的胆固醇稳定脂质体或多聚脂质体更稳定, 其理论是当两个体稳定的脂质体接近时, 由于存在水溶性链, 脂质体间的化学能降低, 因此, 由于渗透作用, 脂质体之间进入大量的水而分离。
2.6 醇类的作用
当乙醇浓度增加时, 漏出率增加。乙烯二醇和甘油对漏出率无影响。
3 脂质体的前沿研究
目前, 有许多公司正在开发阳离子脂质体、高相转移脂质体、聚乙二醇聚合物包裹脂质体等避免免疫应答的修饰性脂质体研究, 用于转基因治疗中DNA的导入。Sequus Pharmaceuticals公司的第一个改进的脂质体产品Doxic已在美国和欧洲上市, 用于治疗卡波济肉瘤。其中, 由于新系统安全性和靶向性显著提高, 阳离子脂质体转移系统的研究正掀起一股新热潮, 而多价表面修饰的阳离子脂质体也被业界认为, 可能将成为保证脂质体包埋复合物在血清中稳定的极有潜力的技术。
开发疗效高、生物利用度高、毒副作用低、患者顺应性高的新型给药系统是各大医药公司竞争的一大热点。脂质体包埋已经成为新的靶向性给药系统, 并已被业界广为接受。然而, 由于投入风险大、工业化存在困难等原因, 至今国内上市的品种仍然较少。
参考文献
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中药枸杞口服液最佳制备工艺研究 篇2
按照下列因素进行实验, 以口服液中多糖的含量为指标, 考察加水量A、煎煮时间B、煎煮次数C及醇沉浓度D对口服液制备工艺的影响, 根据设计因素进行实验, 正交实验样品测定结果见表1, 正交实验结果统计分析见表2, 方差分析见表3。
因素1:加水量 (料/水比) 为1:8, 煎煮时间1小时, 煎煮次数1次, 醇沉浓度 (%) 为50%。
因素2:加水量 (料/水比) 为1:10, 煎煮时间2小时, 煎煮次数2次, 醇沉浓度 (%) 为60%。
因素3:加水量 (料/水比) 为1:12, 煎煮时间3小时, 煎煮次数3次, 醇沉浓度 (%) 为70%。
由分析可知, 影响粗多糖含量的主要因素依次为C、A、B、D。按最优组合A3B2C2D1, 即加水12倍, 煎煮2次, 每次2 h, 煎液过滤并浓缩至相对密度为1.00g/m L, 以95%醇沉淀使含醇量为50%, 放置24h。取上清液, 回收乙醇, 浓缩至一定量, 冷藏放置作为口服液原液备用。
2 标准曲线的绘制
分别精密吸取葡聚糖对照品液0.2, 0.4, 0.6, 0.8和1.0mL置于干燥具塞试管内, 加蒸馏水至2mL, 再加4m L5%的苯酚试液, 摇匀, 放冷至室温后在490nm下测定吸光度A。加水与5%的苯酚试液为空白。以浓度C对吸光度A回归, A=4.9136C+0.0454, R=0.9999。葡聚糖的标准曲线见图1。
3 供试品含量测定
精密吸取供试品液1mL, 置于干燥具塞试管内, 加蒸馏水至2mL后, 再加4mL5%的苯酚溶液摇匀, 放冷至室温, 在490nm下测定吸光度A, 根据标准曲线计算供试品液中多糖的含量。表4为口服液含量结果。
4 结论
4.1 利用正交实验设计, 筛选出最佳制备工艺:加水12倍, 煎煮2次, 每次2h, 煎液过滤并浓缩至相对密度为1.00g/mL, 以95%醇沉淀使含醇量为50%。测得吸光度, 利用标准曲线法计算口服液的浓度, 求得生药中多糖平均浓度为0.086 g/mL。
4.2 枸杞多糖是枸杞中的重要组成组分, 含量丰富。
4.3 紫外可见分光光度法是一种高效灵敏, 准确度高的测定方法, 可以用于多糖含量的测定。
参考文献
[1]陈庆伟, 陈志桃.枸杞多糖药理作用研究进展.海峡药学.
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[3]汪积慧, 李鸿梅.枸杞多糖免疫凋节作用的研究[J].齐齐哈尔医学报。
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中药制备 篇3
关键词：中药新药开发制备工艺,特点,工艺研究
1 中药制备工艺的特点
1.1 保证疗效的关键性
中药的质量是依靠工艺的稳定可靠生产出来的, 不是靠检验出来的.例如:复方丹参片:丹参提取三次 (乙醇, 50%乙醇, 水) 、三七原粉, 与丹参清膏搅拌均匀, 制颗粒, 加入冰片, 制成1000片。
1.2 工艺过程的复杂性
(1) 成分复杂:人参, 甘草大黄 (2) 组方复杂:3味, 5味, 8味, 10味, 12味、15味, 20味, 25味, 30味. (3) 提取过程复杂:挥发油提取 (当归、川芎、桂枝等) 极性小的成分醇提取 (熊果酸、齐敦果酸等) 生物碱 (酸水提取、或碱化后, 有机溶剂提取) 对热不稳定成分 (冷浸、渗漉) 纯化工艺的复杂性 (除去有毒成分、无效成分、分离有效成分) 有时采用多种提取工艺并用 (提油、醇提、水提、水提醇沉、液-液提取、固-液提取, 煮沸、冷藏等) (4) 成型工艺的复杂性片剂 (辅料、崩解剂、黏合剂、稀释剂、润滑剂、水分、湿度等) .合剂 (PH值、澄清度、相对密度、) 。
1.3 工艺的保守性
(1) 改变工艺 (有质的变化, 要做临床) ; (2) 改变工艺可引起产品内外质量变化 (外观性状、成分含量、产量) .喷雾-干燥-常压干燥, 超滤-醇沉, 改变醇提浓度, 改变辅料; (3) 制法是质量标准的组成部分, 具有法定性, 各种工艺参数均具有法定性 (提取时间, 次数, 醇浓度, 加醇量, 加水量, 浓缩, 干燥, 冷藏, 滤过等) 。
2 中药新药生产工艺研究资料的技术要求
2.1 处方的选择
开发中药新药, 处方是关键。没有合理的处方、不可能开发出好的中成药。开发中药新药的处方, 必须考虑以下几方面: (1) 符合中医理论。 (2) 安全有效。 (3) 功能主治明确, 主治病种集中。 (4) 处方要精炼。 (6) 处方中要避开配伍禁忌, (7) 处方药材要有法定标准 (即药典、部颁和省级地方标准) , 药源要丰富易得。 (8) 处方的君药、毒剧药、贵重药要能定性、定量分析。 (9) 处方药能研制成中药新药, 并能大生产, 要考虑经济和社会效益。
2.2 剂型的选择
剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据, 通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点, 尽可能选用新剂型, 以达到疗效高、剂量小、毒副作用小, 储运、携带、使用方便的目的。
3 药材鉴定及前处理
中药材的真假, 质量的好坏, 会直接影响临床应用的效果和患者的生命安全。所以对于中药材的鉴别有着十分重要的意义。研究新药, 确定处方后, 第-要注意的是处方中的药味, 到底是什么品种, 要经过鉴定, 有没有法定标准, 品种混乱与否, 是不是该处方治病所要的品种。第二要注意质量的好坏, 要选用道地药材或公认产地的药材。质量标准要符合中国药典标准。
4 工艺路线的设计
提取工艺的路线设计是根据处方的中医理论基础、功能主治和化学成分。设计中要注意处方的君臣佐使。较大的复方和三四类药物要注意采取复方提取或分类提取, 根据药物的化学成分分类提取 (如含挥发油类、苷类、黄酮类、生物碱类、有机酸类、多糖类等) , 或者双提方法提取, 要注意从药效、化学成分双重考虑。
5 提取工艺条件的优选
工艺路线确定后, 工艺条件就是考虑的重点。工艺条件不合理, 影响提取效果, 进而影响药效。要寻找提取的有效成分多、疗效好、剂量小的最佳条件。优选时必须要有有效成分或主要化学成分为控制指标, 不能采用一些无关紧要的控制指标如出膏量等, 出膏量大, 不代表提取物的好坏和质量。
6 分离与纯化工艺研究
中药制剂较落后, 剂型现代化较差的主要原因, 多为中药提取物分离、纯化、精制较落后。目前的一些分离、纯化剂缺点是多数不适合工业化生产。膜分离法, 可根据药物的性质将大分子、小分子分开, 以缩小剂量, 可工业化生产, 成本较低, 缺点是中药中大、小分子间无明显的有效或无效之分, 部份小分子和大分子 (如多糖) 对某些疾病是有效的。要根据药物的有效成分、治疗病症和剂型种类实事求是的选用。因此, 必须采用一些特殊精制方法, 如大孔树脂吸附法或其他层析分离精制方法, 结合药效试验和化学成分定性定量分析试验, 使精制品药效不降低或提高, 毒性减小, 有效成分不受损失, 达到质量标准的要求。分离、精制方法还要注意能工业化生产, 减少对环境的污染及劳保要求。
7 制剂成型工艺的研究
7.1 制剂处方设计
制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上, 应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素, 然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点, 建立相应的评价指标与方法, 有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位 (片、粒、克、毫升等) 计, 并写出辅料名称及用量, 明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果 (数据) 与结论等在内的研究资料。
7.2 制剂成型工艺研究
制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理, 制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性, 通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系, 筛选各工序合理的物料加工方法与方式, 应用相应的先进成型设备, 选用适宜的成品内包装材料。
8 中试研究
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善, 是保证制剂[制法]达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。
参考文献
[1]方文贤.中药新药研究开发与思路创新的再思考[J].中国医药学报, 2003.06.
中药制备 篇4
1 中药软膏剂药材的提取
大部分中药软膏是中药粉末加麻油、凡士林、蜂蜡等基质制成, 提取有效成分制成的软膏剂仅占2%[2]。随着科学技术的发展, 越来越多的新工艺、新材料被应用到中药软膏剂有效成分的提取中, 但由于各种中药的成分不同, 而且部分有效成分尚未被确定, 如何有效提取中药有效成分, 已成为中药制剂研发人员关注的首要问题。
目前, 中药软膏剂常用水煮醇沉法、油炸法、溶剂提取法来提取药物的有效成分。凌耀生等[3]将蛇床子、补骨脂、麻黄、细辛、鹿衔草等用水煮几次后浓缩, 制得具有良好疗效的红棕透亮稠浸膏。余兰等[4]在制备过程中将预先溶于水中的IDM-HP-β-CD包合物加入到所需的基质中充分搅拌、冷凝, 得到细腻且易于涂布的β-环糊精包合物的透皮软膏, 能提高患者的耐受性。刘芳等[5]对如意金黄散软膏制备工艺进行改进, 以甲醇为溶剂, 30min超声提取, 制成的中药软膏能增强清热解毒、消肿止痛的疗效。王波等[6]在原工艺基础上增加醇提紫草, 结果表明新工艺生产的软膏中左旋紫草素的含量提高32.53%, 临床疗效观察发现其治愈率和痊愈时间均优于原药膏。
2 软膏剂基质的选择
基质作为软膏的赋形剂并且占软膏组成的绝大部分, 赋予了软膏一定的理化特性, 并对其质量和疗效都起着重要作用。常用的软膏基质有3类:油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质。
2.1 不同基质软膏的透皮性和释放性
有研究表明[7]:不同软膏基质组成的中药软膏, 其药物的渗透作用不同。如乳剂型基质能使药物易于透皮吸收, 乳剂型基质又分为W/O型、O/W型、W/O/W等, 以O/W型为最好。杜丰等[8]在双氢青蒿素经皮给药体外透皮试验中发现, 以20%乙醇氯化钠溶液为接受液, O/W型和W/O型乳膏的透皮速率分别为12.637g/ (h·cm2) 、11.675g/ (h·cm2) 。商丽华等[9]通过研究影响黄芩甙释放的3种基质 (O/W型乳剂基质、水溶性基质和油性基质) , 发现这三种基质的T50分别为3.156h、6.96h和1890.18h, 由此可见O/W型乳剂基质对黄芩甙的释放性最好。
2.2 基质的配比
基质不仅影响中药软膏药物的透皮性和释放性, 还对中药软膏的稳定性具有一定的影响, 选择一定配比的基质尤为重要。近年来关于中药软膏的基质配比研究多采用正交试验, 以此探索相应软膏剂的最优理化状态。王世岭等[10]用正交实验优选无热冷配制乳膏剂基质, 结果最优基质组成为植物油10.0g、液体石蜡8.0g、甘油5.0g、多羟基酰胺1.5~2.0g、聚多糖复合物2.5~3.0g。张荣等[11]在银锌霜的配方及生产工艺条件研究中发现, 乳化剂的用量与膏体乳化的稳定性存在正相关。配制时为防止直接加入乳化剂对膏体外观性状造成不良影响, 可将丙二醇和蒸馏水适当混合为乳液, 并待基质乳化并冷至50℃再加入药物有效成分, 以此提高稠厚度, 增加软膏的细腻感。
3 中药软膏剂的质量标准
中药软膏的一些有效成分至今尚不能确定, 其化学成分复杂, 并且中药软膏常需添加一些赋形剂, 这给质量控制带来了难度, 中成药在走向国际市场的过程中遇到的阻碍之一就是质量标准不完备。目前, 中药软膏的质量标准研究有了一定的发展, 除了一些常规标准如外观性状、p H值、粘度、刺激性等项目外, 定性鉴别和定量测定也有了一些研究成果。
3.1 中药软膏性状及其有效成分的鉴别
中药软膏的性状主要从颜色、粘稠度、气味、质地、手感等方面进行判断。软膏有效成分的鉴别, 主要采用的方法有显色反应, 如三黄珍珠软膏[12]中小柴碱的鉴别:取软膏5g, 在30m L的沸水中煮沸15min后, 冰浴冷却并过滤, 向2m L滤液中加盐酸酸化并加少量的漂白粉, 振摇后产生樱红色即可。除此之外还有荧光斑点鉴别、薄层层析色谱法、纸层析色谱等。
3.2 中药软膏有效成分的定量测定
3.2.1 紫外分光光度法
该法利用软膏中药物的最大吸收波长或某些特征吸收峰的波长来测定药物的含量。沈德荣[13]采用紫外分光光度法测定乳酸依沙吖啶软膏中主药含量, 检测效果较好, 并表明该药膏的制备方法可靠, 质量稳定。
3.2.2 薄层扫描法
张翠欣等[14]采用双波长薄层扫描法测定如意金黄膏中的姜黄含量, 结果准确, 为如意金黄膏的制备及其质量控制标准提供了科学依据。
3.2.3 高效液相色谱法
此方法因其测定结果准确可靠且误差小, 有良好的精密度和重现性, 是近几年来较常用的药物含量测定方法。刘会前等[15]采用高效液相色谱法测定十四味连黄烧伤软膏中盐酸小檗碱含量, 色谱柱为Shim2Pack CLCOD柱 (150mm×4.6mm, 5μm) , 流动相为乙腈—磷酸二氢钠溶液, 平均回收率为99.42%, RSD为0.60%。表明该方法具有良好的稳定性、重现性。张璇等[16]采用此法对通络祛痛软膏中的次乌头碱含量进行测定, 色谱柱为C18柱, 流动相为甲醇—水—氯仿—三乙胺, 平均回收率为95.87%、RSD为2.62%, 为通络祛痛软膏提取工艺的优选提供了一定的依据。
其它的药物含量测定还有酸碱滴定法、比色法、气相色谱法等[17,18]。
3.4 稳定性测定
中药软膏剂的稳定性检测很重要, 其中主要的检测方法有耐热耐寒试验、离心试验、质量稳定性试验、加速试验等[19]。
另外, 还有一些质量控制项目, 包括微生物限度检查、皮肤刺激性试验、临床疗效观察等。
4 结语
中药制备 篇5
1 原理
制备薄层色谱的基本原理与一般薄层色谱相似, 是利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同, 使在移动相 (溶剂) 流过固定相 (吸附剂) 的过程中, 连续的产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附, 从而达到各成分的互相分离的目的。
2 分类
制备型薄层色谱方法依据流动相展开方式的不同又分几个不同类别。其中以流动相靠毛细管作用力流经固定相为传统的制备型薄层色谱;还有流动相则靠外力强制流动, 又分制备离心薄层色谱和制备加压薄层色谱[1,2,3]。
2.1 传统制备薄层色谱。
传统制备薄层色谱一般配合柱色谱用于中药化学成分的分离, 是最简单的制备型色谱分离方法之一。该法常用于分离纯化毫克级的样品。薄层板点样前最好先用溶剂展开一次, 以减少化合物从吸附剂上洗脱下来时带入的杂质。上样时应使用易挥发性溶剂溶解, 不易挥发性溶剂易使点样带变宽, 降低分离效果。如果点样带较宽, 应在展开前使用较大极性的溶剂先展开至点样带上2cm处, 可以起到压缩点样带的作用。为了减少边缘效应, 可以在展开槽内悬吊一滤纸, 其下端接着展开剂, 以促进展开剂蒸气饱和。传统制备薄层色谱的展开剂的选择可以根据分析型的薄层色谱来确定。该方法适用于制备量较小、分离程度较好的场合。
2.2 加压薄层色谱。
加压薄层色谱的装置是由一弹性的气垫覆盖在水平的薄层色谱板上, 外力使薄层色谱在分离过程中没有气相存在, 展开剂被强制流动, 使样品展开速度加快。加压薄层色谱依靠加压泵将展开剂直接泵入薄层板中, 并通过泵来调节展开剂的流速。它是一种将薄层色谱法和高效液相色谱法的优点结合起来的技术, 加压展开过程在密闭体系内完成, 完全排除了移动相蒸汽对板层的影响。展开方式与常规薄层色谱法类似, 且更接近于高效液相色谱法。并能在长距离上实现高效分离, 粒度越小分离效率越高。凡能用一般薄层色谱法分离的物质均可用加压薄层色谱法分离, 有些一般用薄层色谱法很难分离的混合物, 用加压展开技术却很容易分开。它结合了薄层色谱法和高效液相色谱两者的长处。目前也越来越多地用于中药难分离物质中。值得注意的是该方法也适合于分离小量 (50~100mg) 但已经部分纯化了的样品。
2.3 离心薄层色谱。
离心薄层色谱技术主要是在传统的制备薄层色谱基础上运用离心力, 促进流动相加速流经固定相。洗脱过程就是不同组分成同心圆分布的过程, 在离心力的作用下, 当色谱带洗脱到色谱板边缘后, 色带快速旋转脱离色谱板, 并经色谱室内的流出管收集, 同时利用薄层色谱对所收集的馏分进行分析, 从而使不同成分分离 (见图1) 。但往往利用离心薄层色谱分离需要特殊的分离色谱仪器且该法适用于制备量稍大, 分离程度较差的场合。
3 特点
与分析型薄层色谱相似, 制备薄层色谱也具展开时间短 (一般只需几分钟到几十分钟即可获得结果) 、分离能力强, 斑点集中以及灵敏度高、显色方便等特点。由于设备简单、操作便利、所需资金投入最少, 与常压柱色谱配合使用, 目前仍然是实验室尤其是在一些没有现代分离手段的实验室中经常用到的分离方法。此外, 一般上硅胶柱分离时多为二元系统, 如果待分离样品用普通的二元系统分离不理想, 需要三元, 四元, 甚至五元系统时, 硅胶柱很难满足该条件, 此时也可考虑用制备薄层。
4 在中药研究中的应用
程德军等人利用传统制备薄层色谱两次制备分离纯化杜仲叶中的绿原酸[4];Nyiredy等[5]利用加压制备薄层色谱从鼠李科植物欧鼠李 (Rhamnus frangula) 中分离大黄素, 从龙胆科植物紫龙胆 (Gentiana purpurea) 中分得的amaropanin、苦龙胆脂苷 (amarogentin) 、苦当药脂苷 (amaroswerin) 及龙胆苦苷 (gentiopicrin) 等、Vuorela等[6]利用加压制备薄层色谱从伞形科植物沼地前胡 (Peucedanum palustre) 中分离呋喃香豆素、Fullas等[7]利用加压制备薄层色谱从水龙骨科植物Polypodium glycyrrhiza中分离polypodoside A;Tanaka等[8]借助Hitachi制备离心薄层色谱 (CLC-5型仪器) 从山矾科植物Symplocos confusa的叶子中分得一个二氢查尔酮苷———confusoside。
总之, 目前制备薄层色谱在中药中的分离还是较快捷、方便的, 而且由制备薄层色谱制得的单体纯度和得率也都较高, 受到了许多药学工作者的欢迎, 随着该技术的改进和设备开发将会有更大更广阔的应用前景。
参考文献
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中药制备 篇6
滴丸剂是将固体或液体药物与基质共同加热熔化混匀后,滴入不相混溶的冷凝液中经收缩冷却而制成的制剂。这种滴制法制丸的过程,实际上是将固体分散体制成滴丸的形式。由于药物在载体(基质)中呈高度分散的状态,可以提高药物的溶解度和溶出度,提高生物利用度,产生快速疗效,同时能减少剂量,降低毒副作用,还可以使液态药物固化而便于服用。由于药物被包埋在基质中,从而在一定程度上增加了易水解、易氧化分解和易挥发药物的稳定性。滴丸剂还有生产设备简单、操作容易、重量差异小、生产成本低、无粉尘等特点。
1 中药滴丸剂的研究概况
世界上最早的滴丸剂研究始于1933年,丹麦Ferrossan制药厂首次制成维生素AD滴丸,随后相继报道的品种有维生素类、苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸。但是,由于制造工艺与理论不成熟,生产中遇到的很多实际问题无法解决,从而限制了这一剂型的迅速发展。
我国对滴丸剂的研究在世界上也属于比较早的国家。自1958年国内首次报道酒石酸锑钾滴丸的研制开始,以后国内逐步开展了这一剂型的研究。最早试制的滴丸是1968年重庆制药八厂的芸香草滴丸,并于1970年投产上市[1]。由天津天士力研制的复方丹参滴丸已于2010年完成美国FDA的Ⅱ期临床研究,这标志着中药滴丸剂的研究再次取得了突破性的进展[2]。2006年,天士力研制出了适合欧美人服用习惯的类胶囊剂型复方丹参滴丸,并于2010年7月,获得FDA对复方丹参滴丸Ⅲ期临床研究的批准。近些年国内外与滴丸研究相关的文献报道表明,我国也是世界上开发滴丸药物制剂最多的国家。
本文结合近些年的文献和专利报道,重点对中药滴丸剂以及滴丸生产设备的研究现状进行综述。
2 滴丸剂的特点
滴丸剂是在中药丸剂的基础上发展起来的,具有传统丸剂所没有的多种优点,所以发展非常迅速。其主要特点有:
2.1 速效,生物利用度高
滴丸的制备主要利用固体分散技术,溶出速度会随表面积的增加而增加。因此,提高药物的分散度,减小药物粒度,使表面积增加,可以加快药物的溶出速度,能使中药有效成分与黏膜表面充分接触,提高生物利用度,如目前研究已经比较成熟的苏冰滴丸、速效救心丸、复方丹参滴丸、麝香保心丸等。
此外,还有大量的速效滴丸在研制中,如邱红鑫等[3]利用在多种pH值溶出介质中采用多条溶出曲线评价玳玳果黄酮滴丸的体外溶出度,以柚皮苷为指标成分,运用HPLC法考察玳玳果黄酮滴丸在不同时间的累积溶出百分数,并通过差示扫描量热分析研究滴丸的速释机制。研究表明,玳玳果黄酮滴丸具有良好的溶出度,玳玳果黄酮有效部位在滴丸内形成了良好的固体分散体,使药物在基质中的分散度增加而达到速释效果。
符少莲等[4]采用星点设计—效应面法优化了脂溶性丹参提取物速释滴丸的处方工艺,在单因素试验的基础上进一步采用星点设计进行实验,对指标与因素进行数学模型拟合,以效应面法预测优化处方,并进行验证。在得到的优化处方中,以PEG2 000、PEG4 000(3.5:6.5)混合作为载体材料制备脂溶性丹参提取物滴丸,滴丸中丹参提取物的含有量为9%。所制备的滴丸较提取物原料药释药快且完全,在20 min、60 min时的累积溶出率分别达53%与83%,分别高出原料药的26%与43%溶出率。
2.2 缓释作用
缓释滴丸是将药物用水溶性差的脂质类物质作基质,在熔融骤冷等条件下滴制而成的。特别是对于一些难溶性药物或生物利用度低的药物,在延缓药物释放的同时,还可增加药物的生物利用度。
目前,在药物中起主要药理活性作用的活性物质约将近一半是难溶性的。难溶性药物在水中溶解度小,药物难以被机体吸收,体内消除速度较快,血药浓度容易出现峰谷现象,制成口服制剂生物利用度较低。固体分散技术是人们经常采用的一种制备缓释制剂的方法之一。与普通制剂缓释相比,由于缓释滴丸运用了固体分散技术,可增大难溶药物的溶解度,提高生物利用度,使药物高效平稳长久地释放,保持平稳的血药浓度,保证有效的治疗效果,减少副作用,减少服药次数和增强病人服用的顺应性。
目前国内对缓释滴丸的研制较多,如彭春梅等[5]研究了能够实现加味佛手散3种主要成分同步缓释的滴丸处方,探索了药物性质和辅料对同步释药的影响和滴丸的缓释机制。文章采用熔融法制备滴丸,比较不同类型的基质对阿魏酸、川芎嗪、延胡索乙素3种组分体外释放的影响,结果表明,基于固体分散技术的缓释滴丸可实现加味佛手散3种主要成分的体外同步缓释,药物溶解性对缓释辅料选择有重要影响。
夏海建等[6]以聚乙二醇4 000(PEG4 000)和单硬脂酸甘油酯(GM)为载体材料,采用固体分散体方法制备雷公藤红素缓释滴丸,以圆整度和质量差异为评价指标,采用正交试验考察滴丸成型的影响因素。经过优化缓释滴丸处方以雷公藤红素、GM和PEG4 000按质量比1:3:7组成,药料温度80℃,滴速20滴/min,滴距5 cm,冷凝液温度15℃。缓释滴丸中药物以非晶形式存在,该缓释滴丸12 h的最大累积释放率可达91.2%。
王建筑等[7]采用固体分散技术将水飞蓟素制成缓释滴丸,以增加其溶出速度,提高生物利用度。以Box-behnken效应面优化法对制备工艺进行优化,筛选最佳处方。研究结果表明,水飞蓟素制成缓释滴丸后具有良好的缓释效果,为研发水飞蓟素新制剂提供了参考。
2.3 液体药物可制成固体滴丸,便于携带和服用
中药液体药物,特别是挥发油类的液体药物,采用制备滴丸的方式进行液体药物固体化,不仅能够使药物便于携带和服用,同时可以掩盖挥发油的不良气味,增加药物的稳定性。
赵颖等[8]采用均匀设计法,以圆整度、丸重差异和崩解时限为指标,对苍术油滴丸的制备工艺进行了优选。得到的苍术油滴丸的最佳工艺条件为含药量15%,聚乙二醇6 000:聚乙二醇4 000=60:40,料液温度70℃,滴距为2 cm。
姚江雄等[9]采用正交试验设计,以丸重变异、溶解时限、外观质量等为考察指标,研究了基质类型、药物与基质配比、药液温度、冷凝剂温度、滴速等因素对滴丸成型工艺的影响,优化了成型工艺。得到的最佳成型工艺为基质由聚乙二醇6 000和聚乙二醇4 000混合组成(配比8:1),药物与基质的配比为1:7,药液温度为75℃,冷凝液温度为8~10℃,滴速为50滴/min。
2.4 增加药物的稳定性
由于药物与基质熔融后,与空气接触面积小,从而减少药物氧化挥发,若基质为非水性,则不易水解,因此,将中药中易氧化易挥发的药物开发制备成滴丸剂可以有效地增加药物的稳定性。
田友清等[10]研究制备了香附油滴丸,以丸重变异系数、圆整率和溶散时限为评价指标,采用正交设计试验对各主要影响因素进行了考察,以聚乙二醇4 000为基质,二甲基硅油为冷凝剂,滴头口径(内-外径)为2.0~2.4 mm,药液温度为90℃,滴速为30滴/min,滴距为3 cm,管口(冷凝剂上部)温度为50℃,制得的香附油滴丸重量差异小,综合质量好。研究结果表明,该滴丸质量稳定,制备简单,适于工业化生产,不仅解决了香附挥发油难携带、不易服用、有不良气味等缺点,而且制备的滴丸解决了香附挥发油的不稳定性和易挥发性难题。
3 中药滴丸的基质和冷凝液
3.1 中药滴丸的基质
在制备滴丸时对基质有以下要求:(1)应尽量选择与主药性质相似的基质。(2)不能与主药发生化学反应,不影响主药含量测定和疗效,对人体无毒无害。(3)熔点在60~100℃条件下能熔化成液体,遇冷又能迅速凝成固体,在室温下仍能保持固态。
常用的基质按性质主要有水溶性和脂溶性两大类。水溶性基质主要有聚乙二醇类(如PEG6 000、PEG4 000)、聚氧乙烯、单硬脂酸、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆等;非水溶性基质主要有硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、虫腊、氢化植物油、半合成脂肪酸等。在实际应用中也常采用水溶性和脂溶性基质的混合物作为滴丸的基质。
近年来,对水溶性基质的研究出现了由单一基质向复合基质发展的趋势,使用混合基质的目的在于增大药物溶化时的溶解量,调节溶出时限或溶散时限,有利于滴丸成形。
张婷等[11]研究了用星点设计-效应面法优化酸枣仁黄酮滴丸制备工艺。在基质的选择上以PEG6 000和泊洛沙姆作为混合基质,处方中加入泊洛沙姆P188后,滴丸变得更加圆整,同时溶散时限减小,但泊洛沙姆P188超过10%时,滴丸成型性不好,滴制困难,易产生拖尾现象,因此选择泊洛沙姆P188用量占辅料5%为宜。考察药物与基质总质量配比不同时(1:8、1:12、1:16、1:20)对丸重变异系数、圆整度及溶散时限的影响。
祝冬青[12]研究了复方水飞蓟素-丹参素滴丸的制备工艺,采用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和Poloxamer188为固体分散体载体材料,熔融法制备复方水飞蓟素丹参素滴丸。研究结果表明,采用联合载体PEG4 000、PEG6 000和Poloxamer188为载体材料,制得具有良好增溶效果的水飞蓟素-丹参素复方滴丸,滴丸的成型性与基质组成有重要关系。
3.2 中药滴丸的冷凝液
用来冷却滴出液使之收缩而制成滴丸的液体称为冷凝液。冷凝液的选择通常根据主药和基质的性质来选择,主药与基质均应不溶于冷凝液中。冷凝液的密度应适中,能使滴丸在冷凝液中缓慢上升或下降。在滴丸的制备中,冷凝液的相对密度应轻于(滴丸下沉)或重于(滴丸上浮)滴丸基质,但两者不应相差太大,以免滴丸下沉或上浮太快,造成圆整度不好。冷凝液应具有一定的温度差,使滴出的滴丸初接触的冷凝液的温度接近于熔融温度,在表面张力的作用下形成圆形,然后迅速冷却。滴出的滴丸初接触的冷凝液如温度过低,滴丸冷却的太快,易形成拖尾丸,使滴丸不圆整。装冷凝液的冷凝液柱要有足够的长度,使滴丸在重力的作用下完成成型、冷却的过程。
适用于水性基质的冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油或它们的混合液等,非水溶性基质常用水、乙醇及水醇混合液等。
4 滴丸制备的主要工艺流程
滴丸的制备方法主要有熔融法和溶剂-熔融法这2种。熔融法是将药物与基质混合均匀,加热至熔融后,滴制成丸;溶剂-熔融法主要是将药物先溶于适当溶剂中,再将此溶液直接加入已经熔融的基质中搅拌均匀后,滴制成丸。
常见的工艺操作步骤:将主药溶解后,与熔融好的基质充分混合(乳化或制成混悬液),均匀分散,保持恒定温度,通过选择一定直径的滴头,匀速滴入不相混溶的冷凝液中,冷凝收缩形成丸粒,滴丸缓缓沉入冷凝液柱的底部或浮于冷凝液的表面,取出滴丸,除去冷凝液,干燥制得滴丸。其主要工艺流程如图1所示。
例如,实验室制备滴丸的常规工艺要求如下:
(1)滴制温度:按照处方将药物均匀分散在熔融的基质中,调节并保持药液温度恒定不变,滴制温度一般控制在75~110℃,常用温度为75~90℃,药物熔融的温度和滴制温度必须根据药物的性质和所选基质的性质选择。
(2)滴头:滴头内径一般为1~4 mm,外径和内径的差异不宜过大,管壁越薄越好,可以减小丸重差异。
(3)滴距:即滴头到冷凝液面的距离,会影响滴丸的丸重差异,一般不大于5~7 cm。
(4)滴速:一般采用30滴/min、60滴/min、90滴/min不等。滴速越快,产量越高,但是滴速过快,经常会导致滴丸粘结,不利于成型;滴速慢,成型效果较好,产量低。一般采用50~60滴/min。
(5)冷凝液柱长度:根据药物种类和所选基质的不同,一般选择在80~120 cm左右。
(6)冷凝液的温度:一般控制在5~20℃,温度越低,越有利于滴丸的成型,采用梯度冷凝效果最好,一般冷凝液上部调至40℃左右,下部调至5~10℃左右,不容易出现拖尾和气泡,滴丸的圆整度好。
5 滴丸剂生产设备及装置研究现状
随着中药在我国的快速发展,中药滴丸剂的发展逐渐进入了产业化、规模化时代,因此对滴丸剂的生产设备和装置的要求越来越高。目前,我国医药企业滴丸剂的生产主要通过滴丸生产线来完成。滴丸生产线的主要设备为滴丸机,其主要部件有滴管系统(滴头和定量控制器)、保温设备(带加热恒温装置的贮液槽)、控制冷凝液温度的设备(冷凝柱)及滴丸收集器等。滴丸生产的设备通常按照滴丸的丸重可分为小滴丸机(0.5~7 mg)、滴丸机(7~70 mg)、大滴丸机(7~600 mg);按照滴丸基质的性质主要可分为实心滴丸机、胶丸滴丸机;按生产能力可分为小型滴丸生产线(1~12孔滴头)、中型滴丸生产线(24~36孔滴头)、大型滴丸生产线(100孔滴头)、组合式滴丸生产线(由若干100孔滴头大型生产单元组合而成);按滴头的工作原理可分为自然重力滴制法、柱塞脉冲滴制法、脉冲切割法、震荡滴制法;按药物在冷却剂中的运行方向可分为自然坠落滴法(药液依自然重力,在冷却剂中自上而下坠落冷却成型)、浮力上行滴法(药液的密度小于冷却剂的密度,滴制时由于浮力作用,药液液滴在冷却剂中由下向上漂浮冷却成型)。
滴丸制备设备主要由药物调剂供应系统、动态滴制收集系统、循环制冷系统、计算机触摸屏控制系统、在线清洗系统、集丸离心机、筛选干燥机等部分构成。
5.1 实验中试型滴丸生产设备的研究现状
目前,我国滴丸制备实验中试型生产设备应用较为广泛的主要是DWJ-2000系列滴丸机[9,10,11,12,13],此外也有用DWJ-AD型自动化滴丸机,还有部分研究学者采用自制的滴丸制备装置。
5.1.1 DWJ-2000S型滴丸试验机
现以常见的DWJ-2000S型滴丸试验机为例,其结构如图2所示,主要由以下系统组成:
5.1.1.1 药物调剂供应系统
药物调剂供应系统由保温层、加热层、调料罐、电动减速搅拌机、油浴循环加热泵(电机为调速电机,调节时要确保不得高于150 r/min)、药液输出开关、压缩空气输送机构等组成。其作用为将药液与基质输入调料罐内,通过加热搅拌制成滴丸的混合药液,然后通过压缩空气将其输送到滴液罐内。
5.1.1.2 动态滴制收集系统
滴液罐内的药液通过操作将滴液滴入冷却剂中,液滴在温度梯度(温度由高到低)的作用下,使药滴在表面张力作用下充分收缩成丸。冷却油泵出口装有节流开关,通过调节冷却油泵节流开关的开启度控制油泵的流量,使冷却剂在收集过程中保持液面的平衡。
5.1.1.3 循环制冷系统
为了保证滴丸的圆度,避免滴制的热量及冷却柱加热盘的热量传递给冷却液,使其温度受到影响,采用了制冷机组,其通过钛合金制冷器控制制冷箱内冷却剂的温度,保证了滴丸的顺利成型。
5.1.1.4 电气控制系统
设备面板上设有电气操作盘和各参数显示器,可以分别设置制冷温度、导热油温度、滴盘温度、管口温度、搅拌以及压力等参数。
DWJ-2000S型滴丸试验机采用机电一体化紧密型组合方式,集药物调剂供应系统、动态滴制收集系统、循环制冷系统、电气控制系统于一体。其结构简单,易操作,占地面积小,是新型药业生产企业和大专院校、医药研究所等试验、研究的设备。
5.1.2 其他实验中试型滴丸生产设备
目前,国内滴丸的实验中试型设备的发明专利也比较多,如宋旭艳等[14]发明了一种球形滴丸连续制备装置,该装置属于试验设备,球形滴丸连续制备装置含有滴头、凝固槽,滴头设置在凝固槽正上方的支架上,滴头与蠕动泵相连。凝固槽一侧设置有水位较凝固槽高的上位槽,凝固槽另一侧设置有水位较凝固槽低的下位槽。在下位槽的下部槽壁设置有凝固液出口,在上位槽槽壁设置有凝固液入口,水泵通过管路连接在凝固液出口和凝固液入口之间。该装置结构简单,使用方便,成本低廉,操作连续,特别适合于实验室使用,也能用于小批量的生产。
孔祥德[15]发明了一种小型滴丸制剂装置,该装置在支架的上面设有温控箱,在温控箱的其中一个侧面箱体上设有观察窗。在温控箱内装有储液罐架,储液罐架上设有储液罐,储液罐的底部设有与滴丸冷却成型器相连通的滴管,在滴丸冷却成型器靠上的位置设有溢出口。储液罐的上面设有加料管,在加料管的一旁设有进气管,在加料管的另一旁设有用来测定药液温度的罐内温度计,在罐内温度计的一旁设有测定温控箱内温度的箱内温度计。该装置结构简单,使用方便,所生产的滴丸制剂大小均匀,在生产过程中不会造成污染,特别适合医院药剂的加工使用。
5.2 大型滴丸生产线
我国大型滴丸生产线的研究以天津天士力制药股份有限公司(以下简称为天士力)为领先水平,天士力近些年积极投入信息化建设,成功实施了生产过程检测和控制系统,通过自主研发的创新技术和商业模式开发建立了中药生产过程的辅助支持工具,完成了各车间生产自动控制系统的设计、设备选型研制及系统组态等工作,实现了生产控制和管理的一体化,这不仅反映中药生产企业的实际需求,也是中药现代化、数字化工程的一个重要组成部分。
多年来,天士力通过采用规模化、自动化、标准化、数字化的现代中药制造技术,解决了传统中药内在成分质量不稳定的缺点,实现了对中药有效成分的定量、可控,填补了国内药典空白。通过对生产的原辅材料和生产过程的管理、质量的检验、生产工艺的数据采集,减少了因生产过程中由于人工错误信息所造成的各种浪费,提高了产品成品率,降低了成本。通过项目的扩展,将有利于对产品生产质量的追溯,掌握每个细小的生产环节,有效地提高生产质量和监督管理等。通过建立生产线自动在线采集和监控系统,利用先进的采集设备和自行开发的软件系统,对滴丸制剂过程中的重要工艺参数和生产过程信息有效地进行了管理,从自动采集、储存、报警到自动调整,全方位实现了复方丹参滴丸制剂过程的质量控制。
此外,天士力和南开大学组成的中药数字化平台项目组从中药滴丸制剂过程的实际需求出发,将理论研究与生产实际紧密结合,实现了中药滴丸剂生产过程的数字化控制,为中药滴丸剂的现代化生产开辟了新的科学途径,为将复方丹参滴丸生产线建成中药现代化的样板工程做出了重要贡献。该项目所建设的国内领先的现代中药数字化制造平台和对生产过程的质量控制,为完成复方丹参滴丸的美国FDAⅡ期临床试验奠定了坚实的基础。由于中药滴丸剂生产过程的许多工艺参数量化难度大,中药的质量控制方面缺乏定量质量控制指标,难以充分利用现代化的生产控制技术,导致中成药质量控制难度大,产品质量无法稳步提高。基于此背景,该项目着力于研究中药滴丸剂的数字化生产平台,主要包括中药滴丸剂的工艺参数建模与优化、滴丸剂生产的数字控制技术、中药滴丸剂制药企业现代化生产管理3个模块,以提高中药滴丸剂的质量控制水平和企业现代化生产和管理能力。该项目中关键的科技创新点包括复方丹参滴丸生产、管理及质量控制的标准体系的建立、中药滴丸制剂工艺建模与优化、滴丸制剂工艺仿真系统设计、中药企业生产过程集成协同管理技术[16]。
6 存在的问题
6.1 基质和冷凝剂的发展
滴丸剂的发展在很大程度上依赖于基质和冷凝剂的发展,适合滴丸剂特殊要求的基质和冷凝剂的品种较少,发展较慢。
目前,常用的滴丸制备基质主要是以聚乙二醇4000和聚乙二醇6 000或其配比为主,也有使用甘油明胶、硬脂酸、虫蜡、氢化植物油等,近些年有少量使用泊洛沙姆的报道。但是,中药滴丸中加入的基质对制剂的含量测定和薄层鉴别有很大的干扰,如何既能很好地去除基质,又能保留住有效成分便成为药学工作者今后研究的重点。
冷凝剂常用的液体主要是液体石蜡、水、乙醇、二甲基硅油等,相对品种单一,可选择范围小,这也间接制约了中药滴丸剂的迅速发展。
6.2 设备方面
目前,我国滴丸制备相对较少,大约只有十几家,虽然70 mg以下规格滴丸产品的滴丸机已经基本上形成产业化和一定的规模化生产,但是国内大滴丸机的生产企业很少,并且大多处于试验水平,这也成为制约中药滴丸剂迅速发展的瓶颈。此外,目前应用较广泛的滴丸机一般具有以下缺点:生产速度慢、效率低;滴丸可制作的重量范围较窄;品质不稳定,主要表现在滴丸直径分布过于分散等。这些设备方面的因素影响了滴丸的广泛应用和发展。
6.3 载药量方面
目前,中药滴丸的丸重较轻,受到制备工艺和设备发展的制约,中药滴丸剂难以滴制成大丸(一般丸重都不超过100 mg),故只能用于剂量较小的药物,这也使滴丸剂的研究和发展受到一定的限制。
6.4 滴丸质量的控制方面
因为滴丸制备过程中可能存在药物混合不均匀、有沉淀物、冷却液选择不当、药物与基质配比不当、热敏性及设备功能与性能达不到工艺要求等问题,导致产生不合格的滴丸。在工艺控制方面,如滴头口径过大时,药液难以充满管口,造成丸重差异过大、收率偏低;温度过低时,会导致药液于管口处凝固或发生滴丸表面不规则等现象。此外,滴距的大小、滴速、投料时温度的控制等方面都会对中药滴丸的成丸效果产生重要影响。
7 发展前景和展望
目前,我国是世界上开发滴丸药物制剂品种最丰富的国家之一,滴丸剂的工艺和技术在最近几年得到了迅速的发展,特别是一些新工艺和新技术的应用。中药滴丸剂已经从常规的普通滴丸逐渐发展到速效、肠溶、包衣、栓剂滴丸、硬胶囊滴丸、缓控释滴丸等多种类型[17,18,19,20,21,22,23,24]。原料涵盖了中药和化学药,滴丸剂的规格从几十毫克到几百毫克。用途方面由单一的口服扩展到了外用和局部使用。从治疗范围来看,目前滴丸剂的适应症主要集中在心血管系统疾病、呼吸系统疾病、抗菌抗病毒(清热解毒)、抗炎抗风湿、肝病及耳鼻喉疾病等方面。由此可见,中药滴丸剂的发展主要体现在以下几个方面:
7.1 新辅料、新聚合物、新技术的应用
新辅料、新聚合物、新技术的应用,必将进一步拓宽滴丸剂的应用范围。比如可以将多剂型联合制剂或将不同性质的有效成分采用包合技术或乳化技术进行分别包合后,再与基质混合进行滴制。采用现代制剂技术,加强缓释、速效、控释制剂、长效滴丸制剂的研究,可以将滴丸中的速释与缓释共存,达到速效救治和等量释放的效果。此外,中药滴丸剂的研制常以中药材为起始原料,为了达到疗效高、剂量小的要求,一般药材都需要经过粉碎、提取、浓缩、干燥等过程。近年来,在多学科互相渗透、有机结合的基础上,在粉碎、提取、浓缩、干燥等方面的技术研究已出现新的进展。例如,药物粉碎中的超微细粉碎技术、半仿生提取法、超临界流体萃取法等浸提新方法以及超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等分离和精制的新方法等。如果将这些新的研究成果应用于中药制剂的生产,将大大提升中药滴丸制备的技术水平,提高生产效率,提高中药制剂的质量。
7.2 新设备、新生产线的开发
国内针对各种中药滴丸的制备研制了各自适应不同工艺要求的滴丸机,可以通过设备工艺研究,开发出适应不同中药品种的滴丸剂。特别是随着中药现代化、中药数字化和信息化的发展,开发中药滴丸剂生产过程的数字化控制平台,可以为中药滴丸剂的现代化生产开辟新的科学途径[16]。中药滴丸生产线是中药滴丸剂型开发的关键,即滴丸生产线上的关键设备及工艺的开发可以为中药滴丸的进一步发展提供硬件支撑。
摘要：介绍了中药滴丸剂的研究概况和特点以及滴丸剂制备的主要工艺流程,并综述了近些年滴丸剂制备设备与装置的研究应用情况,总结了滴丸剂发展中主要存在的问题,为今后更好地开发中药滴丸剂和滴丸生产装置提供了参考。
中药制备 篇7
关键词：中药安慰剂,冠心病方,免煎颗粒,制备方法,双盲临床试验,效果评价
在贯彻中药临床试验设计的盲法原则时, 安慰剂被当作对照物, 必须满足与治疗药在颜色、外观和气味上一致。由于中药安慰剂的成分性质比较复杂, 中药具有独特的气味、色泽和口感等, 人工模拟制作出与其口味、外观和气味一致的安慰剂, 难度较大。本研究经过对临床研究用药“冠心病方 (协定) (免煎颗粒) ”安慰剂的研制方法进行探索, 并对中药安慰剂的效果进行评价, 具体报道如下。
1 资料与方法
1.1 原料筛选
安慰剂是一种模拟药物, 其感观类似剂型, 其颜色、大小、口味、气味和重量等均与实验药物一致, 但无实验药物所含的有效成分。中药制剂处方中含有半夏、人参和陈皮等成分, 与淀粉、糊精、麦芽糊精和乳糖等辅料相比, 淀粉、糊精等水溶性、口感和可压性都较差;乳糖的溶化性和成型性较好, 但甜味较浓;麦芽糊精的溶化性、口感和成型性都很理想。因此, 麦芽糊精经常被用作安慰剂的基质。而食用色素中焦糖色素、日落黄色素、柠檬黄色素和苋菜红等能当作矫色剂, 制备出的安慰剂, 其外观为浅棕色。矫味剂可选择食品添加剂苦味剂。安慰剂在制备中, 调味剂与着色剂的选择需按照国家《药用辅料质量标准》及《食品添加剂使用卫生标准》[1]等执行。
1.2 原料配比
如果原料配伍的比例不同, 那么制成品的口味及颜色会受到较大影响。特别是矫色剂配伍的比例, 一旦出现细微变化均会使试验结果发生很大改变, 通过多次配比的筛选, 可选择日落黄色素和苦味剂各0.04%、焦糖色素2%、柠檬黄色素0.35%及麦芽糊精, 将其加水溶解之后喷雾得到喷干粉, 制成颗粒, 得到的安慰剂颗粒在颜色和味道 (苦味) 上, 与试验药品的颗粒颜色、相应比例溶解之后的汤液颜色等基本接近。
1.3 气味选择
通过反复比较和试验, 采用0.03%陈皮香精, 用倍它环糊精包合之后, 再加入喷干粉内, 加开水溶化之后, 其香味基本与试验药物相同。
1.4 效果评价指标确立
本研究中使用安慰剂, 其目的是为避免偏倚, 尽量降低试验者在盲法实施中出现的破盲, 所以安慰剂的制作结果需让患者在服用时, 不会质疑其外观 (颜色) 和口味。本研究涉及的安慰剂, 其规格、包装与临床试验的药物一样, 均需采取统一标准, 故对安慰剂评价的重点, 就是关注安慰剂的外观、颜色和口味等是否会被实验者识破。国内评价中药安慰剂的效果无确切标准, 因此本研究参考的主要文献为王雪峰等的《中药临床试验研究安慰剂制作初探》中所用的盲法测试法, 并设定人工打分法, 即取小部分试验药为样品, 再取部分试验药和安慰剂进行分装, 经随机法分别将其标注为Ⅰ药和Ⅱ药, 评判者对两者的外观、口味等实施评价, 然后在表格内记录评分。评价人员由10名厂家工作人员、10名医务评价员、22名病人组成。评分标准为:与样品完全一致:10.0分;与样品比较相似:7.5分;不确定:5.0分;差异较大:2.5分;完全不一样:0分。在两个等级之间时需根据评分者的具体状况打分。
1.5 统计学分析
数据均采用SPSS 18.0软件包进行统计分析, 计量资料以 (±s) 表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 厂方工作人员评分结果
分别由安慰剂研制厂家的10名工作人员, 对实验制成品溶解前后的外观、颜色及气味等进行综合评分, 将安慰剂气味、颜色和外观等综合评分与受试药进行比较, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 提示也许会破盲。故厂家在改进安慰剂制作方法后, 重点放在矫色剂配伍比例上, 使安慰剂和冠心病方 (免煎颗粒) 冲剂在外观上相似, 第2次评分结果显示, 两药物气味、颜色、外观差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。
(±s, 分)
2.2 医务人员评分结果
安慰剂在临床使用之前, 需确保实验不会被破盲, 在本院心血管科选择10名不参与本研究的医护人员, 对实验制成品的颜色、外观和气味实施综合评分比较, 得出试验药和安慰剂在气味上差异有统计学意义 (P<0.05) , 表明医护人员因长期与中药制剂接触, 其能发觉冠心病颗粒冲剂内的特殊气味药物, 所以对于长期口服中药的患者会破盲。本研究采取增加少量药品粉, 提高药味相似性后再次评分, 结果外观、颜色、气味差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表2。
(±s, 分)
2.3 病人评分结果
模拟临床试验中的真实情况, 随机选取已编盲的药物22瓶, 再由本院心血管科的22名患者进行独立测试, 经观察与品尝后, 对其颜色、外观及气味进行综合评价, 分析评分结果, 显示差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表3。
(±s, 分)
3 讨论
本研究结果显示, 中药安慰剂与冠心病方在气味上存在较大的差别, 而外观与颜色上基本一致, 这与中药的特殊气味难以模仿有关, 在患者未长期服用中药的条件下, 可以认为不会破盲。本研究在安慰剂的试制过程中, 发现其外观的颜色与药品相似后, 存在口尝缺少药味的问题, 为确保不影响临床药效, 并使安慰剂与药品的口感接近, 决定增加少量的药品粉到喷干粉中, 这种方法与日本等国家采取10~20倍稀释汤药制成安慰剂的方法相比, 更具科学性[2]。
在质量控制不严格的中药安慰剂研究中, 会选择阳性对照药, 其结论为对照组和药物组具有等效性。若将安慰剂选为对照组, 在质量控制不严格的试验中, 其得出的结论为无效。因此, 将安慰剂选为对照组, 可让医药企业及临床研究部门更加重视对中药质控的要求。所以, 规范中药安慰剂使用的前提条件, 就是要提高安慰剂的制作技术, 并建立与安慰剂临床使用有关的管理制度[3]。
综上所述, 安慰剂制作成功, 可提高临床患者对药物的依从性。而中药安慰剂的制作重难点就是中药属于天然药物, 其具备四气 (温、凉、寒、热) 和五味 (酸、苦、甘、辛、咸) 等特征, 并且中药处方往往由几种或者十几种不同的中药配伍而成, 其口味具有较强的特殊性。因此, 中药安慰剂的制作较难, 不能按照西药安慰剂的制作方法进行, 需对每个品种的选料、配比等进行长期探索。随着临床医学实践的不断发展, 中药安慰剂的制作技术及效果评价方法会不断走向成熟。
参考文献
[1]吴飞, 王优杰, 洪燕龙, 等.中药安慰剂制备和临床使用的研究进展[J].中国新药杂志, 2012, 21 (18) :2161-2163.
[2]付娟娟, 王刚, 毛兵.中医药随机对照试验中安慰剂应用科学性与伦理性评价[J].中国循证医学杂志, 2008, 8 (9) :781-785.