医用高分子材料论文（精选8篇）
医用高分子材料论文 篇1
生物医用高分子材料是生物材料的重要组成部分,目前在医药领域已得到广泛应用,如用于疾病的诊断和治疗、损伤组织和器官的替换或修复、合成或再生等。根据不同来源,可将其分为天然和人工合成的生物医用高分子材料两大类。天然生物医用高分子原材料源于自然界,资源丰富、容易获取,具有很好的生物相容性、可降解性和较低的毒性,因而有着广阔的应用前景。近几年来,将天然高分子改性用作生物医用材料的研究工作十分引人关注,本文将着重介绍本课题组近期有关研究进展,同时评述了该领域的研究状况和发展趋势。
天然高分子一般是指自然界动、植物以及微生物资源中的生物大分子[1]。目前应用于生物医用领域的天然高分子主要包括多糖类和蛋白质类等(表1)。
1 具有特殊功能和生物活性的天然多糖
多糖为单糖组成的天然高分子化合物,广泛地存在于动、植物和微生物体中。纤维素(Cellulose)是地球上最丰富的天然高分子,是自然界中取之不尽、用之不绝的可再生资源。纤维素主要来源于树木、棉花、麻、谷类植物。一些纤维素衍生物,如甲基纤维素、羧甲基纤维素以及羟乙基纤维素等常用作药物载体、药片黏合剂、药用薄膜、包衣及微胶囊材料。
通过细菌的酶解过程产生的纤维素(即细菌纤维素),具有良好的生物相容性、湿态时高的力学强度、优良的液体和气体通透性,能防止细菌感染,促使伤口的愈合。细菌纤维素的应用领域包括:(1)人造皮肤和外科敷料,Biofill®和Gengiflex®是两个典型的细菌纤维素产品,Biofill®已成功地用于二级和三级烧伤、溃疡等的人造皮肤临时替代品[2],Gengiflex®已用于牙根膜组织的恢复[3]。(2)人造血管,Klemm等[4]研究发现内径为1mm的BASYC(BActerial SYnthesized Cellulose,图1)在湿的状态下具有高机械强度,高持水能力,低粗糙度的内径以及完善的生物活性等优良特性,证明了它在显微外科中作为人工血管的巨大应用前景。(3)软骨组织工程,将未经修饰的细菌纤维素应用于人软骨细胞,发现它可以支持软骨细胞增殖,并且用透射电镜可以检测到软骨细胞在支架内部生长网,证明细菌纤维素在软骨组织工程中是一种非常有潜力的生物支架材料[5]。(4)医疗护理品,细菌纤维素具有良好的机械性能、抗形变和撕裂能力,可以用来生产外科手术用品,如外科手术的手套、用于擦拭血液、汗液等的带子[6]。
甲壳素(chitin)是一种广泛存在于昆虫、海洋无脊椎动物的外壳以及真菌细胞中的多糖。壳聚糖(chitosan)是甲壳素脱乙酰基后的产物,具有良好的生物相容性和生物可降解性。在医学领域,壳聚糖可作为生物相容性很好的可降解材料,制成手术缝合线、人造血管和人工皮肤等医疗产品;在药学领域,壳聚糖具有抗肿瘤、治疗心血管疾病和促进伤口愈合等功效[7]。此外,壳聚糖还具有选择性促进表皮细胞生长的独特生物活性,因此可将壳聚糖作为良好的支架材料广泛地应用在组织工程学中[8],如应用于皮肤、骨、软骨、神经等组织工程[9,10,11,12]。将壳聚糖乙酸溶液和聚乙二醇溶液混合后,通过静电纺丝得到纳米纤维[13],研究显示软骨细胞(HTB-94)在该纤维上面繁殖良好(图2),表明壳聚糖复合材料在骨组织材料工程中很有应用前景。
香菇多糖(Lentinan)是从香菇子实体、菌丝体或发酵液中提取出来的一种水溶性葡聚糖,它在水溶液中能形成三螺旋链构象(图3)[14],具有抑制肿瘤、抗菌消炎、抗辐射提高机体免疫力等多种生理活性。日本学者早于80年代开始将香菇多糖作为生物反应调节剂应用于临床;国内也于90年代开始将香菇多糖大量应该用于临床治疗恶性肿瘤及病毒性肝炎等疾病,显示出较好的疗效[15,16]。
从裂褶菌(又名白参、树花)子实体、菌丝体或发酵液中提取出一种水溶性多糖,即裂褶菌多糖(Schizophyllan)。它具有与香菇多糖类似的化学结构(图4a)、三螺旋构象(图4b)[17]和生理活性。近期研究发现[18,19],将裂褶菌多糖的三螺旋链解开得到单股无规线团能与单螺旋的寡核苷酸重新组合成三螺旋构象,可以将寡核苷酸运输进入细胞中(图5),从而提高基因的转染效率。
2 两亲性多糖衍生物
多糖具有良好的生物相容性和降解性,是理想的药物载体原材料。一些水溶性多糖链上存在大量可反应的活性基团(如羟基、氨基和羧酸基团),通过化学反应在亲水性的多糖主链上偶联一些疏水基团(如长链烷基、胆甾基团等),可合成两亲性多糖衍生物(Amphiphilic polysaccharide derivatives)[20]。在水溶液中,两亲性多糖衍生物通过疏水基团间的非极性相互作用力,自聚集形成热力学稳定的纳米胶束,作为载体材料用于药物的传输,有利于实现缓时释放药物的目的[21]。如图6所示,在非极性相互作用力的驱动下,疏水性药物与两亲性多糖衍生物自组装形成载药胶束[22],被负载的药物可通过扩散或多糖衍生物的降解而被缓慢地释放出来。
近几年来本课题组开展了一系列两亲性多糖衍生物的研究工作,已合成出一些两亲性多糖衍生物(表2),并对它们在水溶液中的胶束化行为以及负载药物的性能进行了研究。
胆固醇广泛地存在于动物体内,其多元环状结构表现出极强的疏水性。胆固醇分别与羧甲基纤维素和海藻酸钠反应后可得到两亲性的多糖衍生物[22,23,24]。通过原子力显微镜(AFM)观察到含胆固醇基羧甲基纤维素衍生物(CCMC)形成的胶束形态如图7所示,它们在水溶液中聚集成为粒径约为50 nm的球状粒子[23]。CCMC负载吲哚美辛药物的实验表明[22],在p H为6-8范围内,CCMC胶束负载药物的能力随p H值升高而增加。CCMC载药胶束的体外释放药物行为也显示出对p H值的敏感性,p H值越高载药胶束释放药物的速度越快。吲哚美辛大约在8h后被完全释放出来,即能起到缓释吲哚美辛的作用,将有利于吲哚美辛起到长时间治疗疾病的效果。
聚乳酸、聚己内酯生物相容性很好,在体内能被降解,将它们作为疏水性单体与不同的多糖通过化学反应可合成出各种两亲性多糖衍生物[25,26,27,28]。含聚乳酸侧链的两亲性壳聚糖衍生物胶束对肝癌细胞(Hep G-2)的生长无抑制作用,显示出良好的生物相容性;通过基因转染实验,发现衍生物胶束的转染效率为18%,优于未改性壳聚糖的转染效率,显示出作为性能优良基因载体的应用前景[27]。含脂肪族聚酯侧链的两亲性葡聚糖衍生物胶束对小鼠成纤维细胞(L929)生长无抑制作用,表现出良好的生物相容性;通过小鼠体内代谢动力学实验,发现载药胶束将5-氟尿嘧啶在小鼠体内半衰期提高了4倍;通过体内抑瘤实验,发现载药胶束将肿瘤细胞的杀伤率提高了27.1%[25]。
近期一些对环境敏感的聚合物引起了人们的关注。如聚(N-异丙基丙烯酰胺,PNIPAAM)和聚(N-乙烯基己内酰胺,PNVC)都具有温度敏感性,它们形成的水溶液在温度低于32˚C时为均相溶液,而高于该温度时则会出现相分离现象。该温度点通常被称为最低临界溶解温度(LCST)。利用PNIPAAM和PNVC对温度敏感以及离子多糖对p H敏感的特性,本课题组合成了环境响应型的两亲性多糖衍生物,如温度响应型的PNIPAAm/羧甲基-羟丙基瓜尔胶衍生物[29]以及PNVC/葡聚糖衍生物[31],温度和p H双重响应型的PNIPAAm/羧甲基纤维素衍生物[30]等。研究结果表明,它们在水溶液中随着周围环境(如温度、p H值)的变化会出现相转变现象并伴随有自缔合行为,因而它们在用作智能药物控释载体、蛋白质复性助剂等方面具有较好的应用前景。
3 生物大分子前药
前药(Prodrugs)是原药与载体通过化学键连接起来的一种暂时性化合物,它可以改变或修饰原药的理化性质,在体内降解成原药后再发挥药效。这种概念自从20世纪50年代提出后,已经在药物结构修饰、药物化学发展中发挥了重要的作用,并已成为21世纪药物设计与开发的重要手段。前药设计的目的在于[32]:改善药物的一些不良因素如水溶性低、组织或黏膜刺激等;或者改善药动学上一些影响药效发挥的因素如易降解、半衰期(t1/2)太短或太长、药物透膜能力低,以及缺乏理想的靶向性等。天然高分子生物相容性好,容易被体内的各种酶降解,因而非常适合用作前药的载体材料。
3.1 血清白蛋白载体的前药
血清白蛋白(Albumin)显酸性,可在p H4~9的范围稳定存在,即使将它于60˚C下加热10 h也不会发生变性;血清白蛋白很容易被肿瘤和受感染的组织吞噬,并且具有很好的生物可降解性、无毒性以及无免疫活性。所以,这些特殊的性质决定了血清白蛋白非常适合用作治疗肿瘤的前药载体材料[33]。Wang等[34]将(+)-FDI-CBIM多肽偶联到人体血清白蛋白链上合成出一种前药,动物实验结果表明该前药能明显地抑制结肠癌和乳腺癌肿瘤的生长。Graeser等[35]报道了一种血清白蛋白前药具有非常强的抑制肿瘤生长的能力,在与阿霉素用药量相同的条件下,该前药能抑制62%体积的肿瘤生长。
3.2 多糖载体的前药
果胶(Pectin)存在于植物细胞壁中,它在人体胃和小肠生理环境内能保持结构的完整性,但是在结肠中能被梭杆菌、真杆菌和双歧杆菌等细菌降解,所以果胶被广泛用于结肠靶向前药的载体材料[36]。Xi等[37]合成了以共价键结合的果胶-酮洛芬前药,将其与酮洛芬原药分别通过灌胃方式对大鼠进行给药,一定时间后取出大鼠胃肠道中不同部位的内容物,测定药物的分布。结果表明,酮洛芬原药在大鼠的胃和小肠中均有分布,而从前药中释放的酮洛芬主要分布在大鼠的盲肠和结肠,说明前药具有结肠定位释放药物的性能。
葡聚糖(Dextran)是一种主要由1,6-α-D-吡喃葡糖苷键接而成的多糖,该糖苷键可以被结肠中的细菌酶以及哺乳动物细胞中的葡聚糖酶降解[38,39],因而葡聚糖作为一种前药的载体材料已得到了广泛的研究[40]。Harboe等[41]将药物分子偶联到葡聚糖大分子链的末端合成出一种大分子前药,它在胃和小肠内保持完好;而在结肠中,随着前药中糖苷键被葡聚糖酶的降解,药物被缓慢地释放出来。一些药物如萘普生、布洛芬、5-氨基水杨酸、甲基脱氢皮质甾醇和地塞米松都通过以上方法制备出前药,并且在猪体内外进行了实验,结果发现药物在猪结肠内的释药量是胃肠道内的17倍。这些葡聚糖前药系统能实现药物在结肠部位的靶向缓释,从而提高了药物的生物利用度。
硫酸软骨素(Chondroitin sulphate)是一种存在于动物结缔组织中的黏多醣,它能被人体大肠产生的厌氧细菌降解[42]。Peng等[43]分别将三种不同的非甾体抗炎药布洛芬、酮洛芬、萘普生通过化学键偶联在硫酸软骨素上合成出三种大分子前药,结果发现前药的水溶性比原药的好;药物释放研究表明,三种前药能降低原药对上消化道的损伤,并能缓慢地释放出药物。
本课题组最近的研究结果表明[44],羟乙基纤维素-吲哚美辛前药在模拟胃液和小肠液基本不释放吲哚美辛原药;而在结肠酵解液中,该前药能被结肠细菌酶缓慢降解,进而持续释放出吲哚美辛,具有较好的结肠靶向缓释药物特性。
4 天然高分子类水凝胶
水凝胶是一类吸水后能发生溶胀、并能保持大量水分而不溶解的网络高聚物。物理交联水凝胶可以通过分子间的弱相互作用力形成,如静电作用力、氢键、疏水作用等。而化学交联水凝胶通常是通过化学反应以化学键交联而形成的三维网络聚合物。由于天然高分子材料制备的化学交联水凝胶具有良好的生物相容性、溶胀性和负载的药物不易失活等特性,因此,它们在药物释放和组织工程生物医学领域得到了广泛的应用。
壳聚糖是一种含有氨基阳离子的多糖,具有良好的细胞相容性、抗菌性、形状可塑性和成空性等特点,所以,壳聚糖水凝胶在关节和软骨等组织的构建、基因的传输以及药物控制释放等领域的研究引人注目。Hong等[45]报道,含丙烯酸和乳酸的壳聚糖衍生物在引发剂的作用下生成化学交联水凝胶,软骨细胞能在该水凝胶中生存12天,说明该水凝胶有希望作为可注射的支架材料在组织工程和矫形外科中获得应用。
戊二醛通常作为交联剂用于合成化学交联的壳聚糖水凝胶。近期研究发现[46,47],从栀子果提取出的一种天然葡萄糖配基化合物-京尼平(Genipin)也能与壳聚糖的氨基反应,形成强度较高、可生物降解的水凝胶。值得注意的是京尼平的毒性比戊二醛低5,000~10,000倍[1],因而更适合在生物医学领域中应用。
本课题组最近以大豆蛋白为基质材料[48],在京尼平的交联作用下合成出化学交联的水凝胶(图8)。研究表明固定凝胶化温度为35˚C,当京尼平的加入量由2.5 mmol/L增加至10.0 mmol/L时,凝胶化时间由119.8 min缩短为18.5 min;固定京尼平的加入量为5.0mmol/L,当凝胶化温度由35˚C升高至50˚C时,凝胶化时间由44.7 min缩短为27.6 min。京尼平交联的大豆蛋白水凝胶能吸附蛋白质的模型化合物-牛血清蛋白(BSA),并在p H7.4的PBS缓冲溶液中5h内能缓释BSA,表明该水凝胶可作为蛋白类药物载体在肠部位缓释药物。
大豆蛋白在谷氨酰胺转移酶(transglutaminase)的交联作用下也能形成化学交联的水凝胶[49],凝胶过程的影响因素主要是大豆蛋白和谷氨酰胺转移酶的加入量、凝胶化时间等。以5-氨基水杨酸为模型药物,原位合成了负载5-氨基水杨酸的酶交联大豆蛋白水凝胶,体外释放实验表明,该载药水凝胶能起到缓释药物的作用,因此谷氨酰胺转移酶交联的大豆蛋白可应用于药物释放。
5 展望
多糖、蛋白质及其衍生物具有非常好的生物相容性、可降解性和低毒性,在生物、医学和药学领域有广泛的应用前景。但是,这些天然高分子结构较为复杂,如何以它们为基质材料构建和合成具有新型结构和功能的天然生物医用高分子材料仍有待进一步研究。
医用高分子材料论文 篇2
一、目的
为进一步加强对在用医用分子筛制氧设备的规范管理，保证医院在用医用分子筛制氧设备安全有效运行，特制定本使用管理规范。
二、适用范围
适用于将分子筛制氧设备作为集中供氧氧源的医疗机构。
三、管理要求
1.制定医用分子筛制氧设备的管理规章制度及操作规程，建立健全管理档案；
2.制氧机房应制定突发事件应急处理预案，以便对突发事件进行相应处理；
3.指定专人管理使用分子筛制氧设备，对使用中发现的问题和建议归纳整理并做好记录，及时反馈厂家并存入设备档案；
4.医用分子筛制氧设备的操作人员要经过设备生产企业的专业培训，能熟练操作设备，并能及时处理简单故障和突发事件；
5.氧浓度监测记录每日不得少于2次，能较全面体现一天中用氧高、低时段的氧浓度情况，操作人员认真如实填写氧浓度记录表，有异常情况及时处理；
6.设备上的氧浓度检测设备、安全阀等需要定期计量校验的部件要根据鉴定规程定期检验或校验，更换或维修后也要进行检验或校验；
7.制氧机房周围无污染，室内应洁净，通风良好，无有毒有害气体，室内应配备温湿度计，使用防爆开关、防爆灯，制氧机房严禁无关人员进入。
四、操作要求
1.操作人员应熟知设备的操作手册或使用说明书，能熟练操作设备,操作时要遵守相关安全规则，严格按操作规程进行操作；
2.设备运行前进行各项检查，排除故障隐患；
3.设备运行时，实际氧气产量不得高于设备设计产氧量； 4.运行过程中保持箱体的所有门都关闭，只能在例行检查时，才允许打开； 5.值守人员每天要定时巡视设备运行情况，认真观察制氧主机、空压机、冷干机的状态指示灯或显示屏上有无异常情况，认真观察各个指示仪表是否正常，观察各个气动阀、电磁阀、排污阀的动作是否正常，查看各个阀门位置是否正确，如有异常及时处理；详细记录氧气流量、浓度、压力等参数及制氧机各个组成部分的运行状况；
6.设备运行期间，设备间和氧气汇流排间严禁使用手机、明火、电炉等大功率发热或取暖电器，如须电焊、金属切割等作业，应停止运行设备，放空氧气罐或远离氧气罐方可操作；
7.严禁用金属器具敲击氧气储罐、阀门和输氧管道； 8.严禁使用氧气储罐内的氧气对管道、散热器等进行除尘吹扫作业；
9.当制氧设备输出氧气压力或浓度低于设定值报警时，及时采取措施，确保医疗用氧的质量；
10.由于停电、设备重大故障使制氧系统无法正常供氧时，请确认切换到备用汇流排供氧，确保医疗用氧的安全性和连续性；
医用高分子材料论文 篇3
生物医用高分子材料是生物材料的重要组成部分,它发展最早、应用最广泛、用量最大、品种繁多,主要包括:塑料、橡胶、纤维、粘合剂等。随着医学的发展,这些材料在医学领域得到广泛的应用。如:膨体聚四氟乙烯人造血管、聚矾中空纤维人工肾、硅橡胶医用导管、介入栓塞材料、介入诊疗导管以及护理方面使用的一次性医疗用品等,都是由高分子材料制成的。这些产品在临床诊断、治疗、护理等方面起着越来越重要的作用。正是由于高分子材料在医学上的独特作用,因而在高分子化学上出现了一个新的分支—医用高分子(Medical high polymers)。它是把高分子化学的理论、研究方法、临床医学的需要结合起来,用于研究生物体的结构、生物体器官的功能及医用材料的应用等的一门年轻而边缘性的学科。它涉及到化学、物理学、生物化学、高分子化学与工艺学、生物物理学、药物学、制剂学、解剖学、病理学、基础医学与临床医学等很多学科。因此,医用高分子又是一门交叉学科。
据1996年12月美国健康工业制造者协会的资料表明,1995年世界医疗器械市场己达1200亿美元,美国达510亿美元,相当于美国半导体工业的产值,而医疗器械市场份额的60%以上来源于生物医学材料和医用植入体。随着人口的老龄化,现代工业、交通和体育事业的发展,人们对于生物医学高分子材料及其制品的需求量日益增大。预计21世纪初生物医学高分子材料及其制品的发展将成为国民经济的支柱产
2 生物医用高分子材料的基本要求
医用高分子材料,是指在医学上使用的高分子材料。其对于挽救生命、救治伤残、提高人类生活质量等方面具有重要意义。能被应用到医疗器械领域的高分子材料对其性能要求十分苛刻,主要要求为:(1)生物相容性。生物相容性是描述生物医用材料与生物体相互作用情况的。是作为医用材料必不可少的条件,包括血液相容性,组织相容性,生物降解吸收性。(2)生物功能性。生物功能性是指生物材料具有在其植入位置上行使功能所要求的物理和化学性质,具体有:可检查、诊断疾病;可辅助治疗疾病;可满足脏器对维持或延长生命功能的性能要求;可改变药物吸收途径;控制药物释放速度、部位、满足疾病治疗要求的功能等。(3)无毒性。无毒性即化学惰性。此外,还应具备耐生物化,物理和力学稳定性,易加工成型,材料易得、价格适当,便于消毒灭菌;以及还要防止在医用高分子材料生产、加工过程中引入对人体有害的物质。
对于不同用途的医用高分子材料,往往又有一些具体要求。在医用高分子材料进入临床应用之前,都必须对材料本身的物理性能、机械性能以及材料与生物体或人体的相互适应性进行全而评价。通过评价之后经国家管理部门批准才能临床使用。
3 硅橡胶在医疗上的应用
橡胶表现出疏水性、耐氧化以及抗老化性。此外,在正常使用温度(250度以下)不发生裂解、氧化等反应,故又具有优异的耐热性,可用作医疗器械、人造脏器和药物缓释体系。对人体有良好的生物相容性。正因为硅橡胶具有以上的特点,从而成为典型的医用高分子材料并获得广泛的应用。
硅橡胶模拟制品可长期埋置于人体内作为人体内某个部位不可缺少的元件。包括脑积水引流装置、人工肺、视网膜植入物、人工脑膜、喉头、人工手指、手掌关节、人造鼓膜、牙齿印膜及托牙组织面软衬垫、人工心脏瓣膜附件、人工肌腱以及用于消化系统和妇外科制品的各种导管等。脑积水引流装置是最旱的硅橡胶植入物,上世纪50年代开始被成功地应用于医疗方面,至今为止,硅橡胶仍是这一装置的惟一材料。人造鼓膜的研究,最早开始于1960年,是将结构类似于人体鼓膜的硅橡胶薄膜贴补在穿孔的鼓膜上。复合人工脑膜用于修补外伤性硬脑膜缺损及因切除肿瘤在硬脑膜的基蒂或浸润区所造成的硬脑膜和硬脊膜缺损。1963年,硅橡胶人工指关节推向市场。1964年,开发出人工心脏瓣膜产品。但由于硅橡胶的异物效应仍不能全部消除,容易引发癌症,因此有逐渐被代用的趋向。
硅橡胶在整容和修复方面也有很广地应用。如:人工颅骨的修复,在用尼龙、聚醋纤维等增强后作人造皮肤,提高视力的隐性眼镜,修补面容的缺陷,修补前额、鼻、下颌、颈部,治疗外耳的缺损,以及争议较大的人工乳房等。
在医疗器械方面,硅橡胶可作为导管短期置入人体的某个部位,作为抢救和治疗各种病例的重要辅助材料和手段。如:为肝功能不全、肠瘘、烧伤等病人进行补液用的静插管,为急慢性功能衰竭病人解除药物中毒的动静外瘘管和腹膜透吸管,以及导尿管、输液管、泄压管、胸腔引流管、中耳炎通气管、洗胃管、灌肠器等一次医疗用品。此外,硅胶材料还可用于人工心肺机、膜式人工肺、胎儿吸引器吸头、医用电极板基质及生物传感器包装材料等。
硅橡胶还可作为消泡剂治疗某些疾病。如:用于抢救急性肺水肿,可迅速疏通呼吸道,改善缺氧状况,减少或避免因泡沫阻塞气流通过而导致的窒息死亡;感冒咳嗽患者服用含硅油的糖浆可有效减少支气管分泌液起泡,使咳嗽大为减弱等。
4 聚氯乙烯(PVC)在医疗中的作用
PVC是常用医用高分子材料之一,可以制成贮血袋、输液(血)器具、导液管、呼吸面具、肠道和肠道外营养管、腹膜透析袋、体外循环管路、膜式氧合器和血液透析管路、各种医用导管等一次性医疗用品。其给治疗护理带来诸多方便,并能防止交叉感染,在临床上广泛使用,但它存在着一些不可忽视的弊端。如药物吸附、增塑剂毒性等。此外,由PVC塑料制成的输液管、包装袋、血袋、呼吸面具、食品袋等产品对人类发育和繁殖有害。
鉴于上述原因,目前各国都在从事PVC改性、替代材料的研究开发。最近一些发达国家研究开发了几种热塑性弹性体,用于医用制品的原材料,效果令人满意。例如:美国壳牌公司研制的SEBS热性弹性体;美国啕氏化学公司于1944年采用茂金属催化技术合成的乙烯一辛烯共聚物,称之为聚烯烃弹性体。此外,超低密度聚乙烯(VLDPE)在医疗器械方面作为聚氯乙烯的替代品之一也用于输液器具的生产。近年来,由美国Unichem公司生产的一种邵尔A型硬度为35-65度的医用高弹性聚氯乙烯混料,也较广泛地应用于医疗领域。该混料与通常的聚氯乙烯不同之处在于其具有内在的高弹性和优异的形状记忆能力,即当外界压力除去之后能快速地回复到原来的形状。是用于制造需反复夹紧和松开的医疗器械配套软管,理想且廉价的选用材料,如可用于制作医用蠕动泵软管。该混料为白色或半透明状,且易于着色,可经受杀菌处理,适用于制作美国药典中的第6大类医疗用品。
目前,上海氯碱化工股份有限公司已成功研制出了医用级聚氯乙烯树脂,并通过国家级鉴定。该种树脂的成功开发,标志着主要用于制造输血器材的聚氯乙烯树脂有了可靠的国产替代品,拓宽了聚氯乙烯树脂的应用领域,满足了国内医用塑料制品行业的市场需求,为“绿色PVC制品”提供了可靠的原料。这对规范医用聚氯乙烯制品市场,推进行业技术进步,保障人民身体健康都具有重要的意义。
5 聚氨酯弹性体在医疗中的作用
从上世纪50年代聚氨酯首次应用于生物医学起,四十多年来,聚氨酯弹性体在医学上的用途日益广泛。1958年聚氨酯首次用于骨折修复材料,而后又成功地应用于血管外科手术缝合用补充涂层。70年代开始,聚氨酯作为一种医用材料己倍受重视。到了80年代,用聚氨酯弹性体制造人工心脏移植手术获得成功,使聚氨酯材料在生物医学上的应用得到进一步的发展。
具有记忆功能的聚氨酯称为室温形状记忆性聚氨酯,工作原理是利用其硬段和软段二相间的玻璃化温度的差别来实现形状记忆过程。它可用于制作各种矫形、保形用品。如:牙科矫形器、肾科矫形器、绷带、乳罩、腹带等。其可以先做成所希望的形状,在使用时再加热使其恢复原有形状,从而达到预期的效果。
形状记忆聚氨酯的应用前景非常广阔,但其成本相对高,加工性差,实现通用化的难度依然很大。从其发展而言,改善其恢复性形状温度的精确性,应为研究的重点。只有准确地恢复温度,形状记忆制品才有使用性。
目前,热塑性聚氨酯弹性体(TPU)在医疗卫生领域的开发,正向生物工程、细胞工程、免疫工程等方而迅速发展。从长远看,组织工程是生物医学工程领域一个快速发展的新方向.这门交叉科学的核心是应用生物学和工程学的原理和方法来发展具有生物活性的人工替代品用以维持、恢复或提高人体组织功能。因此,为了获得更长远的发展,必须对聚氨酯这种生物材料进行改性,才能适应组织工程的发展。
由于价格的原因,在医用合成材料中,聚氨酯只占小部分份额。美国等国家的应用聚氨酯材料早己商业化。新材料、新用途仍在开发中。国内也有不少从事过或正在从事医用聚氨酯的应用,如:中山大学、上海橡胶制品研究所、江苏省化工研究所等。但推广应用不够、影响不大,与发达国家相比差距很大。因此,国内应该加强该方而的研究和推广应用,使医用聚氨酯的应用前景更加广阔。
聚氨酯弹性体能广泛应用于生物医学,与它所具有的优异性能是分不开的。其主要性能为:(1)具有优良的抗凝血性能;(2)毒性试验符合医用要求;(3)临床应用中生物相容性好,无致畸变作用,无过敏反应,可解决天然胶乳医用制品存在的“蛋白质过敏”和“致癌物亚硝胺析出”两个问题,从而成为许多天然胶乳医用制品的更新换代产品;(4)具有优良的韧性和弹性,加工性能好,加工方式多样,是制作各类医用弹性体制品的首选材料;(5)具有优异的耐磨性能、软触感、耐湿气性、耐多种化学品性能;(6)能采用通常的方法灭菌,暴露在r射线下而性能不变,可适合于所需的医疗环境。由于其突出的物理机械性能、良好的生物相容性和血液相容性以及方便的加工工艺,在医学上有着广泛的应用,尤其近30年来开发出的热塑性聚氨酯弹性体(TPU)更是受到普遍的关注,其应用范围不断扩大,得到医学界的肯定。
目前,全世界每年有1.6万吨的TPU用于制作医疗器具。TPU医用制品种类繁多,涉及临床各科室,主要应用领域包括:(1)植入制品。主要有人工心脏、人工心脏瓣膜、人造血管、血管修补片、主动脉内反博气囊、输血泵、人工硬脑膜、人造颅骨、骨粘合剂、计划生育输精管栓塞、介入栓塞材料等。(2)导管类制品。如J型导管(猪尾巴管)、血液透析插管(分短期、长期两种)、中心静脉留置导管、肝胆引流导管、胃镜软管、肠造痰管、胃肠营养管、膀胱测压管、化疗泵管、介入造影导管、微导管、热稀释气囊漂浮导管、导管鞘等。(3)膜类制品。医用手术膜、透明敷料膜、人造皮肤、医用防护服、避孕套、医用手套、冷敷冰袋、血浆袋、血栓捉捕器等。此外,聚氨酯还可用于导丝表面涂层、医用绷带、假肢材料、组织工程材料、药物缓释材料、隐形眼睛材料等。
6 展望
生物技术将是21世纪最有前途的技术,医用高分子材料将在其中起到重要的作用,其性能将不断提高,应用领域也将进一步拓宽,尤其在医疗卫生领域。其未来发展可概括为四个方面:一是,生物可降解高分子材料的应用前景更加广阔。其中医用可生物降解高分子材料因其具有良好的生物降解性和生物相容性而受到广泛的重视,它在缓释药物、促进组织生长的骨架材料方面具有极大的发展潜力。尤其是可对生物降解型聚合物进行物理和化学修饰,研发出适合于不同药物的聚合物基材料,使之达到理想的控制释放效果;二是,复制具有人体各部天然组织的物理力学性质和生物学性质的生物医用材料,达到高分子的生物功能化和生物智能化,是医用高分子材料发展的重要方向;三是,人工代用器官在材料本体及表面结构的有序化、复合化方面将取得长足进步,以达到与生物体相似的结构和功能,其生物相容性也将明显提高;四是,药用高分子和医药包装用高分子材料的应用将会继续扩大。
医用高分子材料论文 篇4
生物材料的重要组成部分是高分子材料,随着医学的发展,这些材料在医疗领域得到广泛的应用[1,2]。比如介入栓塞材料、聚砜中空纤维人工肾、介入诊疗导管、硅橡胶医用导管、膨体聚四氟乙烯人造血管等,在临床护理方面发挥着越来越重要的作用。正是因为高分子材料在医学上的独特作用,所以又出现了一个新的生物材料分支——医用高分子材料。医用高分子材料的应用研究主要包括材料研究和制品研究,两者相辅相成。制品研究主要有医疗用品、药用高分子和人工器官3大类。医疗用品有医用导管、注射器、输血器、输液器、创伤敷料、医用薄膜、以及各种护理和手术用品等;药用高分子的应用一是合成新药如高分子抗癌剂、抗病毒聚合物等,二是在药物赋型剂方面的应用,使药物微胶囊化、长效化;人工器官有人工肺、人工喉、人工血管、人工心脏瓣膜等。
2 医用高分子材料的特点及基本性能要求
医用高分子材料一般直接用于人体,按照其医用目的的不同,有的需要与人体的皮肤接触、有的需要与体液接触、有的需要与血液接触、有的需要短期植入人体、有的甚至需要长期植入人体。因此,这类材料除具有良好的加工性能和物理机械性能之外,还必须具有优良的生物相容性[3]。
医用高分子材料的性能要求随着使用目的的不同、是否与人体接触以及接触时间的长短不同而不同。其基本性能要求为:
(1)力学性能稳定。在使用期限内,针对不同的用途,材料的尺寸稳定性、耐磨性、耐疲劳度、强度、模量等应适当。比如,用超高分子量聚乙烯材料做人工关节时,应该用模量高、耐疲劳强度好、耐磨性好的材料。
(2)具有良好的化学惰性。不会与体液、血液接触而发生化学反应,不会引起周围组织的炎症反应;易于加工成型。
(3)经过灭菌过程,制品不变形、性能不发生改变;材料易得,价格适当。
(4)具有良好的生物相容性。包括血液相容性和组织相容性,对可降解材料还涉及到降解产物的可吸收性。
总之,与其他材料相比,医用高分子材料的要求是相当严格的。除具有上述性能要求外,医用高分子材料制品在临床应用之前,都必须对材料本身的生物学性能、化学性能、物理机械性能进行全面的评价,经国家药监部门批准后才能用于临床使用。
3 医用高分子材料的种类和应用
由于种类繁多、应用目的不同,目前医用高分子材料还没有统一的分类标准。按照其医学用途,主要的分类有:
(1)一次性使用的医用高分子材料材料。如:输注器械、血袋、各种导管及插管、采血管、高分子绷带等。
(2)植入、介入类材料。如:人工血管、人工心脏瓣膜、人工晶体、人工关节、人工肾、人工肺、中心静脉导管等。
(3)用于人体组织修复材料。如:人工皮肤、疝修补片等。
(4)药物和药物控释用高分子材料。如:载药支架等。
(5)医药包装用高分子材料。如:预灌封注射器、药用胶囊、大输液瓶等。
4 医用高分子材料的研究热点
医用高分子材料是一个多学科交叉的领域,涉及到材料学、化学、生物医学、临床医学等10多个学科,主要是要求材料在生理环境下要保持稳定,即要求具有生物惰性。但没有一种材料能保证在生理环境下保持绝对的稳定,总要与生理系统发生一定的相互作用。随着认知和研究的深入,近年来医用高分子材料的研究热点主要包括以下几方面:
4.1 非聚氯乙烯(PVC)材料和增塑剂DEHP替代品的研制
PVC是目前医疗领域应用最为广泛的一类医用高分子材料[4],大量用于输液器等管路产品中。PVC材料具有生产工艺简单、价格低、综合物理机械性能优良等优点。然而,采用PVC作一次性医疗器械有以下几方面的缺点:
(1)PVC中残留有极少量的氯乙烯单体,该化合物已被证实是致癌物质。
(2)PVC软制品在加工时必须使用如邻苯二甲酸二辛酯(DEHP)等增塑剂。动物试验表明,DEHP对生殖系统、肝脏、肺脏以及心血管等系统有不同程度的毒性作用,给人类健康带来风险。
(3)有研究证明,PVC对某些药物(如硝酸甘油、尼莫地平等)具有吸附作用,使用药剂量不准确,影响疗效。
(4)PVC加工时加有多种含金属的化合物作稳定剂,如钙、锌等,在输液过程中会可能进入人体,对人的身体健康带来危害。
(5)为了提高金属稳定剂的稳定效果,在加工中还加入了含磷的辅助稳定剂——亚磷酸苯二异辛酯等,增加了PVC材料的毒性。
(6)PVC材料在加工时会分解产生有毒的烟雾和微量的氯化氢,对操作人员的健康会带来威胁,同时对加工设备也造成腐蚀。
(7)废弃的PVC材料燃烧处理比较困难,焚烧会产生氯化氢和二恶英气体。氯化氢会形成酸雨,二恶英气体是致癌物质,掩埋会对土壤造成严重污染。
因此,非PVC材料的研制和不含DEHP増塑剂PVC的研制就成了当前研究的一个热点问题。非PVC材料的应用将是今后发展的一个方向,目前的替代材料主要有热塑性弹性体(thermoplastic elastomer,TPE)(如聚苯乙烯类热塑性弹性体与聚丙烯合金材料)、乙烯-硝酸乙烯共聚物(EVA)、热塑性聚氨酯弹性体(TPU)等,增塑剂邻苯二甲酸二辛脂(DEHP)的替代品主要有环己烷1,2-二甲酸二异壬基脂(DINCH)。
4.2 组织工程材料
组织工程的中心任务是设计和构建用于受损组织和器官的替代物。医用高分子材料是组织工程的重要研究内容,必须与活细胞在体内或体外相容,近年来已经受到各国科学家的广泛关注。目前,研究的热点材料有胶原、明胶、壳多糖、聚乳酸及其共聚物等。产品有人工血管、神经再生导管、人工肝、人工皮肤、组织修补网等。
4.3 药物控释材料
药物缓释体系开始于50年代,控释型药物体系开始于70年代,到80年代开始了靶向型药物释放体系的研究。目前,常用的药物载体高分子材料有:明胶、淀粉、白蛋白、藻酸盐、聚酸酐、脂肪族聚酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚硅氧烷橡胶、聚丙烯酸酯等。
4.4 医用高分子材料的表面改性
由于医疗器械新产品层出不断,对材料的血液相容性、组织相容性要求越来越严格。在传统材料的基础上进行表面化学处理、表面物理改性以提高材料在特定方面的性能,已经成为医用高分子材料研究的一个热点课题。在制造体内植入导管时,可以化学接枝的方法对材料表面进行化学改性,以提高材料的润滑性能;还可用共聚的方法,对材料进行亲水改性,呈微观体均匀结构状态,这样可以大大提高抗血栓能力。
5 结束语
虽然医用高分子材料的应用已经取得了巨大的成功,不仅挽救了数以万计的生命,而且提高了人类的生命质量,但目前大多数材料还处于基础研究阶段。常规材料的临床应用中已经暴露出了很多问题,如凝血问题、药物吸附问题、增塑剂毒性问题等,究其根源,主要是对材料的生物学基础研究还很薄弱。因此,根据生物学原理指导现有材料的改进和更新,是当前医用高分子材料科学与工程发展的一个重要方面。
摘要：主要介绍了医用高分子材料的特点、种类及各种医疗应用,探讨了其在非聚氯乙烯(PVC)材料和邻苯二甲酸二辛酯(DEHP)替代材料、组织工程材料、药物控释材料以及医用高分子材料表面改性中的热点问题。
关键词：医用高分子材料,聚氯乙烯,增塑剂,组织工程,药物控释,表面改性
参考文献
[1]赵成如,夏毅然,史文红.医用高分子材料在医疗器械中的应用[J].中国医疗器械信息,2006,12(5):9-16.
[2]张承焱.医用高分子材料的应用研究及发展[J].中国医疗器械信息,2005,11(5):35-38.
[3]程辉,杨欣.医用高分子材料的应用及发展前景[J].医疗装备,2006,19(10):32-33.
医用高分子材料论文 篇5
关键词：微生物合成,蛋白质类医用高分子,分子生物学技术,分子设计
蛋白质类医用高分子是一类极有发展前途的天然医用高分子材料。十年来,随着生物医学工程、材料科学和生物技术的发展,蛋白质类医用高分子及其制品正以其良好的生物相容性、可降解性、无毒性等优异性能而获得越来越多的医学临床应用。由于蛋白质类医用高分子存在着不易大量制备、价格昂贵等问题,而且作为材料其性能也难以符合生物医学工程的要求。随着分子生物学技术的发展,微生物表达系统的日益成熟,以微生物做为生物反应器,发酵生产蛋白质类医用高分子成为可能。
常见的蛋白质类医用高分子包括胶原与明胶、弹性蛋白、丝蛋白[1]。这些蛋白质高分子在结构上有一个共同的特点即具有重复性结构单元。如表1所示。
这种重复性结构单元的存在为蛋白质类医用高分子的分子设计奠定了基础。微生物合成的一般做法是:根据重复性结构单元的序列,化学合成相应的基因片断,称之为基因单体。通过体外基因构建,对基因单体进行多聚化,以获得确定长度的目的基因,最后将目的基因转入微生物宿主进行表达,发酵生产出特异的蛋白质高分子。本文将遵循这样的思路,介绍胶原与明胶、弹性蛋白、丝蛋白的微生物合成进展。
1 胶原与明胶
1.1 胶原与明胶的应用现状
胶原是一组由多种糖蛋白分子组成的大家族,是结缔组织的主要蛋白质成分,约占机体总蛋白的25%。到目前为止至少发现了30余种胶原蛋白链的编码基因,这些不同的胶原蛋白链,以不同的方式组合,至少可以形成16种以上的呈棒状三股螺旋形式的胶原分子[2]。胶原具有其他材料无可比拟的生物相容性、生物可降解性及生物活性,因而在医学上有多种用途,如用作植入物、止血剂、药物输送剂、组织工程支架等。明胶与胶原具有同源性,是胶原部分水解而得到的一类蛋白质。在胶原广泛深入应用的同时,明胶所表现出来的一些良好的理化性能,以及在成本上的优势,使其在医药工业、临床医学和临床治疗中也有着广泛应用[3]。然而目前医学上使用的胶原与明胶主要是从动物体组织中分离的,主要限于Ⅰ型胶原。来源于动物体的胶原,其化学组成不一致,产品性能重复性差,而且还存在着被病原体污染的风险,这些问题限制了胶原与明胶的进一步应用。
1.2 胶原与明胶的微生物合成
长期以来,研究人员致力于通过微生物合成胶原。明胶是由胶原水解变性而成,微生物合成重组明胶有两种思路:其一,微生物合成重组胶原后,在下游提取过程中变性即可。其二,采用胶原基因的部分序列进行微生物表达。Taisuke Kajino[4]等研究了利用短芽孢杆菌(Bacillus brevis)来生产重组胶原。在人Ⅰ型胶原的基础上,根据短芽孢杆菌的密码子偏好性,设计了两种能编码不同氨基酸片断的基因单体,体外进行多聚化,之后将多聚化的基因插入到短芽孢杆菌的表达载体中,当融合入一个分泌信号序列后,可以有效地分泌胶原类似蛋白,产率达0.5g/L。David Olsen[5]研究小组,采用毕赤酵母表达系统,将胶原基因与4脯氨酸羟化酶基因(胶原合成的关键基因,促进胶原分子三股螺旋的形成)共表达,从而高水平地表达人Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原,生产出来的重组胶原具有羟基化和热稳定的特性。同时,他们采用人Ⅰ型胶原α链基因的部分序列,通过毕赤酵母与汉森酵母成功地表达了重组明胶,重组明胶具有确定的分子量和物理化学特性,是一种不同于动物来源的新型医用高分子材料。芬兰Johanna Myllyharju[6]等通过毕赤酵母系统分泌表达重组人Ⅰ型胶原,研究了胶原分子量与结构对其分泌表达的影响。作者设计了胶原α链全长基因、胶原α链基因的部分序列以及带有折叠区域的部分序列,再将这三个基因转入毕赤酵母中,使用分泌表达载体自身的信号肽,表达出Ⅰ型胶原α链、部分Ⅰ型胶原链、三股螺旋结构的胶原。结果发现部分Ⅰ型胶原链比Ⅰ型胶原链分泌表达量更多,而三联体胶原无法有效表达,积累在胞内。综上所述,目前重组胶原与明胶的微生物合成在酵母特别是毕赤酵母体系中获得了较好的效果,是该领域的研究热点。重组胶原与明胶具有均一稳定的性质,而且能够制备稀有的具有特殊性能的胶原产品,而这些产品在天然过程中由于含量稀少几乎是不可能获得的。
2 弹性蛋白类似物
2.1 弹性蛋白类似物的来源与性质
弹性蛋白是弹性纤维的主要成分,具有延伸率高、弹性模量低的优异性能,这与弹性蛋白在结构上包含许多交联有关。通过对弹性蛋白的可溶性前体(弹性蛋白原)的序列进行分析,发现交联区段富含甘氨酸、脯氨酸、缬氨酸,即具有GVGVP及APGVGV的重复单元[7]。研究人员[8]以GVGVP为基本结构单元经过多次重复而设计出一类新型的医用高分子材料:弹性蛋白类似物(elastin-like polymers,ELPs)。这类蛋白具有逆转变温度的性质即存在一个溶液与凝胶相互转变的临界温度。ELPs这种独特的性质使其作为一种功能医用高分子在药物控释领域有着得天独厚的优势[9]。
2.1 弹性蛋白类似物的微生物合成
弹性蛋白类似物的微生物合成以常见的微生物表达系统如大肠杆菌为生物反应器。Ashutosh Chilkoti[10,11]的研究小组在ELPs的微生物合成领域作了大量的研究。采用递归定向连接的策略构建了一系列的ELPs多聚体基因,通过大肠杆菌表达出多种具有确定分子量的ELPs,同时进行了ELPs作为肿瘤药物输送载体的相关研究。最近,该小组优化了ELPs在大肠杆菌中的表达,设计了带有GFP(绿色荧光蛋白)的ELP融合蛋白,GFP是为了检测融合蛋白表达的动力学行为。他们通过优化培养基成分,采用基础培养基替代LB培养基以降低成本,同时,添加外源氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸。最终ELP融合蛋白的表达量提高了36倍,达到1.6g/L,这是有文献报道的ELPs的最高表达量,而成本则降低了8倍。
Hamidreza Ghandehar等人[12]将丝结构单元引入弹性蛋白类似物中构成SFLPs(silk-elastin like polymers,SELPs),它在结构上同时具有丝结构单元(GAGAGS)与弹性蛋白结构单元(GVGVP),并由这两种结构单元串联重复排列构成。其中类丝结构单元会自发形成β片层结构,从而赋予材料的热稳定性和化学稳定性,而弹性蛋白结构单元则赋予材料柔韧性和水溶性,因此只要在分子水平上控制这两种结构单元的长度与比例,就可以达到控制材料性能的目的。正是出于这方面考虑,目前Hamidreza Ghandehar的研究小组已利用微生物成功表达了十几种的SELPs,其中有几种极具商业化生产的潜力,如SELP47K,它的单体由4个丝结构单元、3个弹性蛋白结构单元以及1个含赖氨酸残基的结构单元组成[13]。在此基础上Hamidreza Ghandehari等人通过分子生物学技术对SELP47K进行结构改造,在DNA水平上,将8个弹性蛋白结构单元的序列插入SELP47K的单体基因中,表达的新蛋白命名为SELP415K。作者通过比较SELP47K与SELP415K的特性,指出基因工程技术对改造SELPs结构的重要性[14]。通过分子设计的SELPs可以在生理条件下进行溶液-凝胶转变,在医药上具有很多应用,特别是作为药物与基因输送的载体[15]。
弹性蛋白类似物是微生物合成蛋白质高分子的一个成功实例,通过分子设计精确地控制其分子量和结构特征,从而间接地控制产品的性能。这提供了蛋白质类医用高分子产品开发的新思路,根据实际需要,通过分子设计生产出特定的蛋白质高分子。
3 丝蛋白
3.1 丝素蛋白的微生物合成
蚕丝的主要成分是丝素蛋白,研究表明丝素蛋白具有良好的生物相容性、无毒、无刺激性、可生物降解,在生物医学领域有着广泛应用[16]。由于蚕丝可大量采集,来源广泛,几乎很少采用微生物进行生产。然而蚕丝在性能上也存在着不耐皱、易变黄等缺陷,因此目前丝素蛋白的微生物合成研究主要集中在研究蚕丝性能与丝素蛋白结构的关系,以期改进蚕丝的性能,使之更适合于生物医学工程的应用。Tetsuo Asakura[17]等为了制备高性能的丝素蛋白,将家蚕(Bombyx mori)丝素蛋白结晶区肽段(GAGSGA)2、蓖麻蚕(Samia cynthia ricini)丝素蛋白结晶区肽段(Ala)12在基因水平上融合,获得(A12SGS)4基因。同时将这两个肽段分别与蜘蛛拖丝蛋白结晶区肽段(Ala)6、甘氨酸富含区肽段(GGA)4融合,获得(A6SCS)8与(A12SGS)4基因,再将这三个融合基因转入大肠杆菌,表达出相应的融合蛋白。结构研究表明,用三氟乙酸与甲酸先后处理,(A12SGS)4与(A12SGS)4的构象会从α螺旋转变为β片层,而(A6SCS)8的构象则保持β片层不变,表明融合蛋白具有良好的机械性能。近年来,苏州大学的研究人员与上海细胞生化所合作,通过基因工程技术研究丝素蛋白的肽段与蚕丝性能的关系,以来源于丝素蛋白H链结晶区的GAGAGS氨基酸序列为基础,设计并合成(GAGAGS)8的肽段基因,并将其转入毕赤酵母中分泌表达,获得了0.202g/L的表达量[18]。
3.2 蛛丝蛋白
3.2.1 蛛丝蛋白的性质与应用
蜘蛛丝既轻又坚韧,所具有的强固性和柔韧性是其他人造纤维材料无法同时比拟的,是自然界性能最好的天然蛋白质纤维之一。蛛丝是由蛋白质组成,具有生物可降解性和生物相容性,所以蛛丝蛋白在生物医学领域中的外科手术缝合线、细胞和组织培养用的支持载体及药物缓释系统等方面有不可估量的应用前景[19]。蛛丝蛋白特别是来自棒络新妇蛛(Nephila clavipes)大壶状腺产生的拖丝蛋白,具有优异的力学性能与良好的生物相容性,在生物医学工程领域有着极大的应用潜力,目前已有大量的研究集中于此。
3.2.2 蛛丝蛋白的微生物合成
由于蜘蛛人工饲养的不可能性,蛛丝蛋白的获取十分困难,直到上世纪90年代初,Lewis Randolph[20]等通过基因测序的方法报道了棒络新妇蛛拖丝蛋白的部分序列,分别命名为spidroin 1与spidroin 2。自此,研究人员主要应用基因工程的方法获得蛛丝蛋白。Fahnestock Stephen[21,22,23]的研究小组,根据已报道的spidroin 1单元序列为基础,设计了由101个氨基酸组成的蛛丝蛋白单体。以大肠杆菌(E.coli)作为微生物宿主,采用大肠杆菌偏好的密码子,化学合成基因单体,多聚化至8聚体、16聚体,转入大肠杆菌进行表达,结果显示大肠杆菌表达的重组蛛丝蛋白具有明显的长度不均一性。其后以毕赤酵母(P.pastoris)作为微生物宿主,采用同样的思路进行表达,结果表明重组蛛丝蛋白长度不均一性的现象仍然存在,但与原核宿主相比,情况有所改善。此外,毕赤酵母表达的蛛丝蛋白氨基酸数目可达到3 000个,已接近天然蛛丝蛋白的水平。与大肠杆菌相比,毕赤酵母表达系统的另一优势为分泌表达,分泌表达使重组蛛丝蛋白的纯化变得比较容易。Tufts大学kaplan David[24]等,将蛛丝蛋白与其它材料的功能氨基酸序列在基因水平上融合,以期达到开发新型可控组装重组蛛丝蛋白的目的,如将来源于spidroin 1的重组蛛丝蛋白与硅化过程中起关键作用的蛋白silaffins的R5肽段在分子水平上融合,产生的融合蛋白既具有蛛丝蛋白自组装的特性,又可以发生矿化反应,经过处理可以形成纳米级复合物。此外,Kaplan David还将拖丝蛋白基因与牙本质基质蛋白Ⅰ基因序列连接在一起。牙本质基质蛋白Ⅰ能控制成核作用及羟磷石灰石的生长,而蛛丝蛋白本身具有优异的机械性能与自组装特性,这样通过大肠杆菌表达系统生产出来的融合蛋白具有广泛的应用潜能[25]。
作者单位在棒络新妇蛛拖丝蛋白的微生物合成领域也做了大量的研究。基于拖丝蛋白高度重复序列和部分cDNA序列,合成蜘蛛拖丝蛋白基因单体,通过头尾相连的构建策略,得到拖丝蛋白多聚体[26]。在此基础上,进一步应用基因工程的方法,在拖丝蛋白基因序列中引入细胞黏附因子RGD密码子,人工设计合成特殊的RGD一蜘蛛拖丝蛋白基因单体序列,倍加成16聚体,实现了重组蛛丝蛋白在大肠杆菌细胞的高效表达,同时建立了一套简便、快速、低成本的分离纯化方法。通过高密度发酵,获得了大量的重组蛛丝蛋白[27]。通过添加甘氨酸与丙氨酸、降低培养温度,优化了高密度发酵的条件,最终重组蛛丝蛋白的表达量占菌体总蛋白的20.8%[28]。近年来,作者单位又构建了32聚体、64聚体RGD蛛丝蛋白基因,并在大肠杆菌中获得了较好的表达[29]。在获得了大量重组蛛丝蛋白之后,本室进行了一系列的重组蛛丝蛋白作为医用高分子材料的生物相容性研究。此外,中国农业大学和中科院动物所也在重组蛛丝蛋白的表达方面有报道。潘红春[30]等克隆到悦目金蛛大壶状腺丝蛋白基因,并将该基因连接到表达载体上,转入大肠杆菌进行表达,表达量为40mg/l。
4 问题与前景展望
微生物合成具有可利用再生资源、低污染、易控制、可对蛋白质高分子进行分子设计的优点,但是仍然存在着一些问题,主要体现在两个方面:首先,微生物合成蛋白质类医用高分子目前很少可进行工业化生产,商品化的产品较少,难以与传统的化学合成法竞争。其次,微生物合成的思路方法比较单一,难以对蛋白质高分子进行高通量的筛选。
医用高分子材料论文 篇6
1. 分子筛制氧设备的标准现状
美国国家药典自1990年开始即收录利用分子筛变压吸附法生产的氧浓度90%~96%的医用氧气,并命名为[Oxygen 93 Percent]即[93%氧],其2006年版(USP30)美国国家药典亦将其收录在内[1]。对于通过分子筛变压吸附法(PSA)生产的医用氧,欧盟建议氧最低浓度值为94%;供应分子筛变压吸附设备的厂家须在其供货合同中说明利用该设备制取的氧气含量最低值,并作出《临界值的警示[2]。其他国家和地区也允许分子筛制氧设备的使用并颁布了相关的标准。
我国医药行业标准YY/T 0298-1998《医用分子筛制氧设备通用技术规范》对利用变压吸附法(PSA)制取的93%医用氧[3]进行了规定。该标准是依据国际标准ISO 10083:1992《医用气体管道系统制氧设备》[4],同时结合我国当时医用分子筛制氧设备的发展水平及生产状况制定的。标准规定利用医用分子筛制氧设备所制得的氧浓度≥90%,其水分≤0.07g/m3,CO2≤0.01%(V/V),CO、气态酸和碱、臭氧及其他气态氧化物的指标均与GB 8982《医用氧》[5]规定的指标一致。由于GB 8982对固体物质粒径和含量没有明确规定,该指标的制定参考了ISO 10083和GB 8983《航空呼吸用氧》[6]。因此,利用符合YY/T 0298-1998要求的医用分子筛制氧设备制取的氧气,符合我国及国际上的相关规定。
目前ISO 10083的最新版为2006年版,在该版本中规定了利用氧气浓缩系统制取的氧气浓度≥90%(V/V),并命名为富氧空气(Oxygen-enriched Air),同时对剩余的成分作了限量要求[7]。国家食品药品监督管理局已于2010年完成对YY/T0298-1998《医用分子筛制氧设备通用技术规范》的修订工作,等同采用ISO 10083:2006国际标准,形成《医用气体管道系统用氧气浓缩器供气系统》(送审稿)并在国家药监局网站上公开征求意见。
2. 医用分子筛制氧设备的管理
美国FDA对依据变压吸附原理制取氧气(氧含量在90%~96%之间)的便携式制氧机按II类医疗器械管理,该产品的主要适用范围:需要吸氧作辅助治疗用,或在医生的监控下用于氧气治疗,但不能用于生命支持且不具备病人的监测功能;或为部队的医院、手术室以及其他相关临床提供医用级氧气(USP 93%)等。为医用中心供氧系统提供氧源的大型分子筛制氧设备在美国并不按医疗器械管理,而是作为制药机械管理,须符合cG MP(current Good Manufacturing Practice)要求。该设备制取的氧气按药品管理,须符合美国药典(USP)93%要求。欧盟对依据变压吸附原理制取氧气(氧含量在90%~96%之间)的便携式制氧机(氧气浓缩器)按IIa类医疗器械管理。为医用中心供氧系统提供医用氧源用的大型分子筛制氧系统以及为成人和儿童呼吸机和麻醉机提供氧气的设备—制氧空压机,在欧盟亦均按医疗器械管理。
我国国家食品药品监督管理局提供的注册数据库显示,到2011年底,共计有92家医用分子筛制氧设备生产企业取得了123个有效注册证,其中:作为医疗机构供氧源的制氧设备生产企业41家,有效注册证50个;作为供氧保健或辅助治疗用的便携式分子筛制氧机生产企业56家,有效注册证73个,显示分子筛制氧设备已在我国广泛应用。从已有国家监管记录中尚未发现医用分子筛制氧设备的安全性事故和不良事件。
3. 医用分子筛制氧设备的应用现状
目前医疗机构供氧基本采取集中供氧,按照氧源的不同可分为3种方式,即:由瓶氧经氧气汇流排减压集中供氧,由液氧贮槽经液氧汽化器汽化、减压、稳压后集中供氧,以及由变压吸附制氧设备(PSA)生产医用氧气后连续供氧。PSA制氧供氧技术在国外已有几十年的使用历史。国内这一技术的应用始于20世纪80年代末,90年代这一技术得到了迅速发展。为防备制氧设备的停机,医疗机构的备用氧为氧气厂生产的瓶装医用氧气,通过供氧自动转换控制台,就可实现供氧系统的转换,组成一套备用氧气供应系统。
医用分子筛制氧设备按其预期用途,可分为两大类:一种是由制氧机、空压机、冷干机、稳压罐、控制系统等多部分组成,主要配套用于医疗单位中心供氧系统提供医用氧气源,或是与高压氧舱配套为高压氧舱提供氧气源的大型医用分子筛制氧设备;另一种是由分子筛吸附装置、过滤装置、流量计、湿化瓶等部分组成,主要供医疗单位或家庭作供氧保健或辅助治疗用(不适用于手术、急救、危重病人)的小型便携式医用分子筛制氧机。
医疗机构通过分子筛制氧设备制取的氧气作为集中供氧的氧源,其氧气终端(氧气输出口)通向医院的各个科室,如门诊急救室、抢救室、普通病房、病区抢救室、ICU病房、CCU病房、大小无菌手术室等。按照临床使用特点,分子筛制氧设备所制取氧气可分为麻醉机、呼吸机以及ICU病房用氧、高压氧舱用氧和普通病房用氧。
麻醉机、呼吸机以及ICU病房用氧对供氧的时间和压力要求相对较为严格,其氧气含量可调整范围在21%~90%之间。另外,医药行业标准YY 0042-2007《高频喷射呼吸机》中规定了呼吸机的最高氧浓度达到85%即满足标准的相关要求。
高压氧舱的用氧特点是瞬时用氧量大,氧气压力高。按加压介质来看,可分为:(1)空气加压舱:一般为4人以上、多者可达数十人的多人治疗舱,以及手术舱、过渡舱等。空气加压舱舱内氧浓度限制为25%以下。(2)氧气加压舱:一般为双人或单人的治疗用舱,婴儿氧舱亦属此列。氧气加压舱治疗时舱内氧浓度一般均高于80%[8]。
目前各医疗机构高压氧舱用氧的氧源既有液态瓶装氧,也有利用分子筛制氧设备提供氧源的情况,对于不同制氧方式氧气在高压氧舱的使用上,临床并没有明确的限制。
普通病房用氧是指病人在常压状态下吸氧。常压氧可以增加血液中的血氧饱和度。当病人因为心脏、肺或中枢神经系统等原因所致呼吸困难,导致血氧饱和度异常时,通常进行常压氧治疗,效果明显。常压吸氧的氧气浓度一般控制在24%~35%[9]。
目前利用医用分子筛制氧设备制取临床用氧现象较为普遍,且反映对利用分子筛制氧原理制取的氧气与液态瓶装氧气在临床使用中并没有实质性的区别。事实上,英国、加拿大以及美国的医疗机构以及科研机构研究表明,利用分子筛制氧设备制取的93%医用氧与传统的医用氧瓶或液氧相比较,临床使用上的要求并无不同,对于患者治疗具有同等的质量[10]。
参考文献
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[2]NHS Estates.Medical gas pipeline systems,design,installation,validation and verification[M].London:The stationaryoffice,1997
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[5]国家质量技术监督局.GB8982-1998,医用氧[S].中国标准出版社,1999
[6]国家质量技术监督局.GB8983-1998,航空呼吸用氧[S].中国标准出版社,1999
[7]International organization for standardization.ISO 10083:2006,Oxygen concentrator supply systems for use with medicalgas pipeline systems[S].
[8]卫生部医政司医用高压氧岗位培训中心.高压氧在儿科及产科的应用[M].人民军医出版社,2003
[9]编委会.高压氧治疗技术标准规范与高压氧舱管理及质量控制实用手册[M].中国医药科技出版社,2007
医用高分子材料论文 篇7
医用分子筛制氧机分离空气主要采用两个填满分子筛的吸附塔轮流工作完成。空压机产生的压缩空气经过油过滤、水过滤、除菌过滤等等处理后进入吸附塔。在一个吸附塔中空气中的氮气等被分子筛所吸附, 而空气中的二氧化碳、一氧化碳、气态酸和碱及其它气态氧化物等, 均属分子极性很强的物质, 很难通过分子筛, 而使氧气得到富集, 从出口流出到氧气储气罐中。而在另一塔已完成吸附的分子筛被迅速降压, 排放出氮气, 两塔交替循环, 即可得到廉价的氧气。整个医用分子筛制氧设备的阀门自动切换均由PLC自动控制[2]。 (2) 医用分子筛制氧设备工作流程大致可分为五个过程:产氧过程、出气平衡、排氮过程、进气平衡、进气过程。A、B两个分子筛吸附塔的工作工作时相反的。分子筛制氧塔正常工作流程如图2所示, 其阀门部件工作状态如下所述:
当分子筛A塔产氧时, a阀门开启 (b、c阀门关闭) 洁净的压缩空气进入分子筛塔内部, 当分子筛塔内部压力达到额定的工作压力后, a阀门关闭, c、m阀门开启, 产生氧气进入到氧气储气罐中。当A塔内的压力降到额定压力时, m阀门关闭, B塔的f阀门开启 (d、e阀门关闭) , A塔产生的氧气进入B塔内, 使得A塔与B塔的内部压力均衡, (目的:为提高B塔的产氧浓度, 同时保护分子筛。当两塔的压力均衡时, A塔的c阀门关闭, b阀门开启, 排出塔内剩余的氮气, B塔工作流程同A塔。A、B两级分子筛塔交替工作, 提高了氧气的产量和氧气的浓度。
2 医用分子筛制氧系统设备日常运行检查及维护
氧气在医院医疗工作中具有十分重要的作用, 为确保氧气供应正常, 必须对医用分子筛制氧系统做好以下几个方面的工作。
2.1检查制氧机及相关设备工作是否正常
(1) 检查冷干机。观察冷干机温度是否正常, 并观察自动排水器是否会自动排放。 (2) 检查空压机。空压机温度应在100以下, 无报警提示。压力达到上限设定值时必须卸荷, 低于下限设定值时必须加载。 (3) 检查制氧机。制氧机整个循环工作过程是否正常, 制氧机空气表进气时, 指示应在2.7-5公斤范围内抖动。后慢慢稳定, 工作时压力最高不得超过5公斤。氧气表根据用氧量的变化, 压力应在4-4.8公斤之间。 (4) 检查纯度仪。纯度仪显示应在90%以上。 (5) 检查流量计。流量计瞬时流量应低于系统设计最大允许流量。 (6) 检查除菌过滤器。各过滤器的堵塞指示是否在绿色范围内, 排污是否正常。
2 制氧机及相关设备维护
(1) 每周对空压机罩壳对油及风的冷却器进行清洗。 (2) 检查空压机润滑油油量是否足够。 (3) 每天交接班时打开除菌过滤器底部阀门约5秒, 以便吹走阻隔的菌体。 (4) 每天对空压机进气滤网进行吹扫。
3 医用分子筛制氧系统设备常见故障及处理
(1) 故障现象:氧气纯度不合格, 只有50%-70%, 此故障主要出现在控制电磁阀及PLC控制器上, 如若出现此故障重点检查电磁阀及PLC控制器。
造成故障原因:电磁阀未正常工作;电线或PLC控制器故障;电磁阀隔膜破损。
处理办法:更换电磁阀或电磁阀线圈;更换电线或PLC控制器;更换新的电磁阀。
(2) 故障现象:设备工作正常储气罐压力低于3.5公斤, 此故障主要出现在进气压力过低, 重点检查进气减压阀及是否有超流量现象。
造成故障原因:空气进气压力不合适;使用流量超限;储气罐或管道泄漏。
处理办法:检查进气空气压力设置, 调整进气减压阀;查看流量计读数, 是否超出设计范围;检查氧气管路或储气罐是否泄漏。
(3) 故障现象:氧气储气罐压力高, 设备不停机, 此故障主要出现在压力控制器及PLC上, 压力达到设定压力后不停机, 找点检查压力控制器及PLC控制器。
造成故障原因:压力控制器设定不当;压力控制器故障;PLC控制器故障;连接线路故障。
处理办法:调整压力控制器;更换压力控制器;更换PLC控制器;更换连接线路。
4 结束语
合理正确的日常维护保养可延长系统的使用寿命, 发挥最佳的使用效率。做好整个医用分子筛制氧系统日常维护保养工作, 可大大减少设备故障率, 让设备在使用过程中始终保持良好的工作状态, 更好地为医院和病人服务。[4]
参考文献
[1]耿云峰, 耿晨霞, 张文效.变压吸附 (PSA) 空分制氧技术进展[J].煤化工, 2003, 104 (4) :33-36.
[2]刘玉红.分子筛变压吸附制氧技术工作原理及医院应用[J].中国医疗设备, 2012, 27 (10) :90-92.
[3]陈刚.PSA制氧机常见故障处理及管理体会[J].医疗卫生装备, 2007, 28 (6) :82-83.
医用高分子材料论文 篇8
一、工作原理
(一) 医用分子筛制氧机供应源的工作原理
分子筛制氧机采用物理吸附的方法, 加压吸附、减压解吸。
空气中的主要成分是氮气、氧气及其它稀有气体, 它们的分子极性各不相同, 其中氮气的极性较氧气的极性要大。沸石分子筛是一种极性吸附剂, 在等温条件下, 当吸附压力增加时, 它对氮气的平衡吸附量要比氧气增加很多;当吸附压力减少时, 它对氮气的平衡吸附量比氧气减少很多。利用沸石分子筛的这一特性, 可采用加压 (0.2~0.6MPa) 吸附、减压解吸循环操作的方法制取氧气。主要由两只吸附塔分别进行相同的循环过程, 从而实现连续供气。全系统由单片机全自动控制。分子筛制氧机站房的主要工作流程见图1。
(二) 医用液氧贮罐供应源 (深冷法制液氧) 工作原理
液氧罐供氧是由专业的生产厂家生产出合格的液态氧气, 经由液氧槽车运送到用氧气站房, 然后灌注入液氧贮罐。
大型专业厂家采用深冷法空气分离制取液氧的原理是:以空气为原料, 经过压缩、净化、用热交换使空气液化成为液态空气。液态空气主要是液氧和液氮的混合物, 利用液氧和液氮的沸点不同, 在一定的设备中 (精馏塔) , 通过精馏, 使它们分离来获得氮气和氧气。深冷法制液态氧原理如图2所示。
二、两种方法的区别及各自特点
分子筛制氧机与液氧贮罐这两种供氧方式各自的特点如表1所示。
三、设计时可能遇到的问题及解决方案
(一) 分子筛制氧机的解决方案
由于分子筛制氧机生产的氧气纯度为93%±3%, 未达到现行《中华人民共和国药典》中要求的医用氧纯度为≥99.5%的标准;氧气出口压力为0.3~0.5MPa。
当医院处于用氧高峰时 (通常为手术室、重症监护病区用氧量增多时) , 极有可能出现分子筛制氧机所生产的氧气无法及时提供以及供应压力不足的情况。因而此种方案设计中要求设置备用氧气源, 即氧气钢瓶汇流排氧气源, 详见图3。医用分子筛制氧机供应源引出两条主管路, 分别至普通病区和生命支持区域 (手术室、ICU监护室) 。在氧气用量处于常规水平时, 制氧机的制氧量可以满足要求。
当氧气用量处于用氧高峰时段, 所需流量大于制氧机输出的额定流量, 制氧机供氧压力随终端使用流量的增加而逐渐下降, 下降到低于0.4MPa时, 氧气的流量和压力都不能满足要求 (即终端压力低于0.4MPa) , 此时则需要启动备用汇流排氧气源, 并优先供应生命支持区域。
(二) 液氧贮罐供应源的解决方案
液氧的氧气纯度为99.9%, 完全满足现行《中华人民共和国药典》中要求的医用氧纯度为≥99.5%的标准;氧气出口压力为0.7~0.8MPa。当医院处于用氧高峰时, 仍可满足用氧要求。
在方案设计中, 将医用氧气钢瓶汇流排氧气源, 作为需要加注液氧时的备用气源。某项目液氧贮罐供应源施工方案如图4所示。由于该项目用气点较多, 因此在设计上采用了分气缸作为氧气分气装置。主气源为两组液氧贮罐。在液氧贮罐需要加注时, 打开氧气钢瓶汇流排供气阀门, 确保医用氧气供应不间断。分气缸引出四路分别至各用气终端。
四、结束语
分子筛制氧机供应源与液氧贮罐供应源各有优势。分子筛制氧机在近几年才渐渐被广泛应用, 主要适用于中小型、生命支持区域较少、位于新开发区域、交通不便、空气质量好、不在低温液氧生产厂家覆盖范围内、初期资金雄厚的医疗机构。液氧贮罐已经有数十年的使用历史, 适用于大型、交通便捷、周围有低温液氧生产厂家以及可保证合理的消防空间的医疗机构。在选择中, 还要考虑液氧运输槽车的日运输量、运输效率、周转量等因素。
在方案设计中, 做到结合实际情况、因地制宜, 选择最合理的、性价比较高的医用氧气供应源, 是非常有意义的。
摘要：文章阐述了医用分子筛制氧机供应源、医用液氧贮罐供应源这两种医院氧气源的工作原理及优缺点, 分析了医院在进行医用氧气供应源选择、设计时可能遇到的问题, 并提出了解决方案。
关键词：分子筛制氧机,液氧贮罐,氧气纯度,解决方案
参考文献
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:中国医药科技出版社, 2010
[2]YY/T 0187-94, 医用中心供氧系统通用技术条件[S].北京:中国计划出版社, 1994
[3]GB 50751-2012, 医用气体工程技术规范[S].北京:中国计划出版社, 2012
[4]GB 50030-2007, 氧气站设计规范[S].北京:中国计划出版社, 2007
[5]GB 16192-2008, 深度冷冻法生产氧气及相关气体安全技术规程[S].南京:凤凰出版社, 2009