靶向药物肺癌治疗案例（通用6篇）
靶向药物肺癌治疗案例 篇1
杭州五舟医院管理有限公司
治疗实例
美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例
肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万 左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发 生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的 人，肺癌依然毫不留情地找到了我。
自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满 意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程 归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我 这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。
到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。
（一）提高警惕，尽早发现
这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有 些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或 排除癌肿。
对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况下，应该定期进行胸部X-光检查。长期吸烟的人，特别应该注意这些方面的变化。杭州五舟医院管理有限公司
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我自己所患的肺癌，是一种比较少见的腺癌。它与吸烟关系不大，在体内生长也比较缓慢，但很早就会发生转移。我自己一向体质很不错。首先是肺功能很好，从无胸闷、气急、干咳这方面的症状。即使发现了肺癌之后，我每次的肺功能测定依然是97-100%，和正常人没有差别。我的体重也颇为稳定，从没有过消瘦的体征。所以从来没有意识到癌症已经悄然而生，在我体内不声不响地发展了至少二年才被偶然发现。如果提前一年去作胸部的X-光检查，肯定就会发现早期的病变。这不能不说是一个重大失误。所以我从来不说自己“从何时患癌”，只说“何时发现自己患癌”。
（二）抓紧时机，准确诊断
一旦发现肺部有了可疑（癌症）的病变，就要毫不迟疑地作进一步的检查，决不能拖延。这一方面是为了防止误诊，把肺里的其它病变当成癌症，恐慌起来。更重要的是，仅仅只知道“有了癌症”是远远不够的，而必须尽快地确定肺部的癌 症病变的详细特征，以便根据这些特征制定最佳治疗方案。这些特征包括：癌细胞的类型（小细胞型？非小细胞型？鳞癌、腺癌、肉瘤？转移性癌？）；病变的范围（癌病灶的大小、所在位置、是否有扩散、扩散的程度）；癌细胞的分子、遗传特征（是否发生了某些特殊的基因突变？）。只有明确了这些特征，才能有的放矢，制定最适合的治疗方案。
我最初是因为长时间关节疼痛，总以为是损伤所造成的。我反复尝试过好几种治疗方法都不能缓解，才决定去作关节的X光检查。不料第一次检查就带来了4
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坏消息： 高度可疑的转移性病变，最大可能是来自肺部！我的心里顿时一惊，脑子里一阵空白。但很快便平静下来，明白接下来应该怎么作。
我的初诊医生是我的校友，我们几乎不需要讨论，就明白问题的严重性，更明白应该作哪些事。她非常迅速地为我办好了所有的手续，告诉我马上去一家挂钩的临床影像室作全身骨骼扫描（Bone Scan），然后到另一家影像室作胸部核磁共振(MRI)。这些影像学的结果，将会帮助我们确定原发病灶的位置、初步了解癌肿对肺部、胸部、和全身骨骼系统的影响程度。大约三天之后拿到了所有的检查报告，我再去拜 会医生，综合讨论二处临床影像检查的结果。果然我的右肺上叶有一个大约三厘米的不规则肿块，符合肺癌的特征。而且我的肺门部位有三个淋巴结也已经肿大，我 的胸椎、肋骨、腰椎、髋关节都发生了癌转移的迹象。
在这些结果的基础上，医生认为我有必要作进一步的全身肿瘤标记影像学检查(PET Scan)和颅脑的CT扫描，以便获得可靠而完整的临床影像学资料。医生当场就为我办好了所有的检查手续。我遵照医生的嘱咐，马不停蹄地赶赴地区医院去作全身的PET扫描和颅脑部位的扫描。三天以后拿到了所有的影像资料和诊断报告，果然证明了各个部位的癌转移；更为重要的是，在我的脑里也发现了几个小小的癌转移灶！可以肯定：如果这一切发生在十年前，我就应该开始准备后事了。
所有这些，都属于医学影像学的检查。这些结果都毫不含糊地揭示出我所面临的问题有多么严峻。然而为了获得最可靠的诊断依据，制定最佳治疗方案，还必须从我的肺部拿到一部分癌组织，经过特殊处理之后在显微镜下进行观察分析，确定癌细胞的类型和分子特征。这就是病理学诊断。我作为一个病理学工作者，虽然知道从体内获取癌组织（又称为活检）有一定的风险，还是毫不犹豫地接受了医生的安排，在最短时间里完成了肺活检，仅仅三天之后，就得到了诊断。那三天之中，在医院工作的老朋友每天到病理科去帮我“侦察”。结果刚刚一出来，还来不及发出，老朋友就打电话来通报：非小细胞型腺癌！这首先让我感到了一阵轻松。因为小细胞型肺癌发展很快，随时可能发生意外，是一种高度危急的状态。而我所患的非小细胞型腺癌，发展比较缓慢，这就给医生足够的时间进行周密的计划，选择最佳治疗方案和治疗手段。
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为了选择最适当全身药物治疗，还需要确定癌细胞之中的特殊基因突变。于是我的一部分样本还被送到另外一个专业实验室进行检测。但这项检查最快也需要二个星期才能知道结果。
二个星期，癌症在体内就可能进一步发展，对我造成不可思议的损害。我和医生都认为：在等待分子检测的这段时间里，就要刻不容缓地根据现有的资料开始治疗，采 用各种必要的手段，及时控制癌症的进一步发展。我们冷静地讨论了各种可能性，最后一致认为，应该争取在宾夕法尼亚大学癌症中心治疗。因为宾大不仅拥有最先 进的癌症治疗设备、国际知名的肿瘤治疗专家，更有“以患者为中心”的现代综合治疗体系。另一个重要理由是：我在这里参与癌症的基础研究已经有了十五年，同事们对我都比较熟悉。
经过一夜思考，第二天凌晨我向宾大癌症中心、爱博生癌症研究所的领导和几位老同事报告了自己的病情和检查结果，请他们帮我出主意。几位负责人立即发来了非常热情的回信。除了表示震惊和安慰，还一致推荐宾大医学院首屈一指的肺癌专家兰格教授(Corey Langer)和他的肺癌医疗小组，其中包括肿瘤科医师、神经外科医师、放射治疗医师、研修生、住院医师，高级护士、和一位负责联络的“医导”护士，根据我的病情，制定治疗方案，进行综合治疗。(三)独特的治疗方案，先进的医学科技
在医生的词典里，世上的“人”只有病人和健康人。而在有经验的医生眼里，每个病人都是独一无二的。即使二个人所患的疾病相同，他们就医时的年龄、性别、体质、性格、疾病进程也各有差别，对同一种药物的反应也会不同。所以，必须根据每位患者的总体特征，施行适合的治疗方案，才能达到最佳效果。这就是“独特的治疗方案”，或“个性化治疗”。这种“辩症施治、因人而医”的基本原则，无论中医和西医都是相通的。在癌症的治疗过程中，尤其如此。
为了保证“个性化医疗”的顺利实施，就必须打破传统学科互相分隔、相互转诊的被动局面，针对疾病的特点，整合基础医学和临床医疗的优势力量，组成专项疾病研究治疗中心，及时将医学研究的最新成果转化为有效的治疗手段，拯救患者的生命、改善患者的生存质量。这是近年来临床医学的新趋势。这方面最常见的是心血管疾病、糖尿病、癌症治疗中心。这一次，我总算亲身体会到了这种专项疾病治疗中心的特殊优势。
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兰格教授仔细分析了我所有的临床影像学和病理学资料之后，我们一致认为：我的体质虽然好，但肺癌已经扩散到了体内的其它部位，特别是骨骼系统和颅脑部位，所以不宜采用外科治疗。我当时的病情最适合的治疗措施是放射治疗和全身药物治疗，也就是人们常说的“放疗”和“化疗”。
为了控制骨骼转移，我接受了放射治疗。骨骼和颅脑是肺癌最容易转移的二个部位，我就是一位典型的“样本”。因 为药物治疗的最佳方案，取决于基因突变检测的结果，至少二周之内还不能开始。在等待基因突变检测结果的同时，必须分秒必争，尽快解决癌细胞在颅脑和骨骼系 统转移生长的巨大隐患。兰格教授同放疗和神经外科医师会商之后，让我先同这二位医师见面，尽快开始骨骼放射治疗，杀灭髋关节和腰椎这二个最主要的转移病 灶。他的“医导”护士很快就为我联系好了放疗科、神经外科医师、伽马刀治疗中心的负责医师。
第二天，我在同一个门诊部拜会了肺癌小组的放疗科医师帕桑塔教授。她详细询问了我的病史、做过了体检，然后同我讨论放疗的计划。因为我的腰椎和右侧髋关节聚集着大量的癌细胞，造成了骨结构的破坏、腰椎的压缩性骨折，引起 严重的疼痛。更为担心的是，这些部位的癌细胞还有继续增殖、进一步转移的危险性。所以这二个部位必须马上接受放射治疗。经过初步计算，我需要十次低剂量的 放射治疗，杀灭癌细胞，同时尽可能减少副作用。
那时候我走路已经很困难。家里人把我送到医院门口之后，再用医院备用的轮椅把我推到癌症中心的放射治疗科。放疗就在肿瘤内科门诊的楼下。我乘电梯到了楼下，只报出了姓名和生日，挂号处就马上查到了我的安排。她让我填好一张登记表，稍等不久就有一位放疗科的技术员来接待我，先带我到换衣服的地方穿上医院的治疗 服装，然后进入放射治疗室，在治疗台上进行体表的测量和标记。有了这些标记，每天的放射治疗不但非常精确，而且颇为迅速，一般只需要在治疗仪上静静地躺三 十分钟就结束了。
第十次治疗结束后，接待室的服务员笑容满面地向我表示祝贺，还为我举行了简短的“毕业典礼”。他让我站在一个亮闪闪的铜钟前面，用力敲响铜钟，接待室所有的患者、家属、和工作人员一起热烈鼓掌，表示祝贺。然后服务员为我递上一件合身的纪念品：宾大 放射治疗科的纪念衫。那口钟是一位病友出院时赠送的礼品，据说是客轮起航时敲响的信号钟，安置在休息室里。每一位结束4
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了放疗的患者都会兴致勃勃地敲响那口 钟，标志着“人生新的航程就要启程了”。仪式虽然简短，却令人久久难忘。
放疗结束，敲响铜钟，新的人生就要启航了！
消除颅脑转移：伽马刀治疗。第二次放射治疗之后，我按照计划休息几天，进行伽马刀治疗。我先去拜会伽马刀治疗中心的负责人，一位神经外科大夫。他调阅了我的病史和全部影像资料，特别是颅脑的扫描，然后询问了我最近的病史，又进行了神经科必要的体检，很快就确定了第二天治疗的计划。当时我的脑内已经发现了五个小型的转移病灶，最大的已经达到5毫米。如果不尽快消除，任何一个转移病灶增大之后，都会危及我的生命，所以不能推延。
许多人都知道，颅脑的组织和血液循环系统之间，有一层结构特殊的“血脑屏障”。在正常情况下，可以防止血液中的细菌、病毒和有害物质侵入脑内，这就保证了中枢神经系统的安全。然而，一旦脑内发生了疾病，比如感染（炎症）或肿瘤（癌症），血液中的药物却难以通过这层特殊的“防御结构”进入脑内发挥治疗作用。如今，我的颅脑之中已经有了五个转移性肿瘤，抗癌药物又难以进入脑内发挥作用，脑外科手术不仅会造成巨大的创伤，也难以彻底清除这样细小的多发性癌巢，实在是得不偿失。所以放射线治疗就是首要的选择。而伽马射线治疗仪（俗称“伽马刀”）简直就是针对像我这样的病情而研发的现代放射治疗设备，可以一次消除20多个病灶。为了尽快消除隐患，医生决定第二天清晨就为我治疗。
第二天清晨，我和家人最先赶到伽马刀治疗中心。经过术前的高精度颅脑CT扫描，发现我的脑内实际上已经有了14个 癌转移病灶！医生和他的治疗小组根据最新的扫描定位结果，进行术前会商，确定了对每一个病灶进行辐射治疗的最佳角度和强度，避免损伤正常的大脑结构。这些 辐射治疗的角度和强度，立即被输入治疗仪的电脑程序。随后我也被送进治疗室，经过必要的准备之后，麻醉师就开始为我施行浅度的全身麻醉，治疗仪也在电脑的 指挥下准确地进入预定的位置。我在催眠的音乐声中逐渐飘入梦乡，治疗就开始了。大约2小时之后，我按时苏醒过来，治疗过程也圆满结束了。隐藏在我脑内的14个“定时炸弹”全部被消除了。更为幸运 的是，这次长达2小时的治疗非常成功，没有留下任何并发症或后遗症。过后我满怀感激，特地把这段经历用“伽马神刀”为题，4
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记录在博客里。
全面围剿癌细胞：药物靶向治疗。癌症的药物治疗，通常也称为“化疗”，是在全身范围内对癌细胞进行杀灭。只 要是有血液供应的部位的癌细胞，都逃不脱抗癌药物的剿杀。就在我接受放射治疗和伽马刀治疗的这段时间，远在纽约的一家医学实验室也在分秒必争地检测我癌细 胞之中的基因突变。我去伽马刀治疗中心进行准备的半路上，意外地接到了医院打来的电话，告知我苦苦等待的消息：我的癌细胞之中果然发现了一种特殊的基因突 变，恰好符合靶向治疗新药（Tarceva，erlotinib;中国译名特洛克）的条件。我兴奋之余，赶紧把这结果发邮件给我的主治大夫兰格教授。老先生也非常高兴，立即告诉我和小组的有关人员，等我伽马刀治疗之后观察24小时，如果没有副作用，就可以开始药物靶向治疗。
针对癌症的全身药物化疗，有很长的历史，也有多种药物可供选择。但这些药物大多数都是针对癌细胞过度增生的特征而研发的。它们除了杀灭肿瘤细胞，也会伤及体 内所有再生的细胞。骨髓造血细胞、毛发、消化道上皮细胞都是正常情况下活跃增生的细胞，当然也会受到抗癌药物的杀伤，出现一系列的副作用，比如贫血、脱 发、胃肠道反应、免疫系统缺陷等。如果我的癌细胞没有发现特殊的基因突变，我就要不可避免地接受这样的“常规化疗”，经历这一系列副作用。
幸运的是，近年来肿瘤生物学家发现，在一部分肺癌细胞内都会出现一种异4
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常的基因突变，导致细胞发生异常代谢过程。这个代谢异常促使癌细胞脱离正常的调控机制而过度增生，逐渐形成癌细胞病变。针对这个特殊的基因突变关键步骤，科学家在前几年研发出针对这部分肺癌细胞的新药（Tarceva），专门有选择地杀灭代谢异常的癌细胞，而不会伤及其它细胞，也不会对毛发、骨髓、胃肠道造成损伤。这就是所谓的靶向药物治疗。现在，我的肺癌细胞里恰好也发现了这种特殊的基因突变，适合运用靶向药物治疗，这对我来讲无疑是一个非同小可的好消息，简直就是求之不得的“神药”。
回到家的第三天，治疗小组的护士打电话告诉我，小组已经批准了我的Tarceva靶向治疗方案，让我第二天就去门诊见她，讨论药物治疗的细节，包括剂量、注意事项、和可能出现的副作用。因为我的处方药物要从指定的邮购药方寄来，估计需要二周才能收到。但科里有一批病人捐赠的药物可以先给我使用。等我收到自己的药物之后，再把剩余的捐赠药物退回科里。
第二天我及时赶到癌症中心的门诊部，见到了兰格教授的高级护士。她询问了我24小时之中的情况，又进行了常规体检和神经科体检，确信没有伽马刀治疗的任何副作用，这才同我详细交代Tarceva治疗的注意事项。最后给我拿出一小瓶患者捐赠的“神药”。我谢过了护士，兴冲冲回到家里，按照嘱咐，服下了当天的第一片。从那以后，我的治疗就变得简单多了：只需要每天服用一片小小的Tarceva药片（150毫克），喝一大杯水，然后就按常规休息、上班、锻炼身体。一个月之后，按照我的总体反映，医生又把我的药物剂量调整到每天100毫克，继续治疗。
复查喜讯：治疗初见成效。又 过了一个月，我按计划去作了一系列临床影像扫描，然后去拜见兰格教授，复查二个月来的治疗结果。老先生一进门，先给了我一个热情的拥抱，然后才坐下来打开 电脑，一边笑眯眯地点着头，一边在屏幕上给我解释临床影像的结果。他知道我是学医的，所以交谈十分随意。首先，我的食欲已经有了明显的恢复；体重和体力也 在缓慢而稳步地回升。我现在不仅不再需要使用轮椅，而且可以步行300-500米。从各项扫描的图像来看，肺部的原发性癌已经缩小了百分之六十到七十，而且结构上已经比较松散，肺门部位的淋巴结也已经缩小百分之五十到六十，有一个淋巴结 已经消失；肾上腺本来有一个转移性病灶，现在已经消失；骨骼和关节的癌性侵蚀已经停止。更重要4
治疗实例的是，我的脑内再也没有出现新的转移病变。所有的结果都表明，我对于前一阶段的各项治疗（放射治疗、伽马刀治疗、药物靶向治疗）反应非常好，我的总体情况已经有了显著的改善，而且正在稳定。
我和家人顿时感到如释重负，连连向兰格教授表示由衷的谢意。他却说：“应该感谢的是你。你能有如此满意的治疗反应，和你乐观的情绪、主动的配合有关。你也让我们感到自己的工作真正有意义，有成就感。希望能有更多这样的消息啊！”
回顾这三个多月的治疗，我的确有不少值得庆幸的理由。此刻首先想到的是：（1）围绕癌症病人而建立的综合治疗机构。这种体制不仅大大减少了病人在各个科室之间来回奔忙的拖延与烦恼，而且增进了不同科室、不同医务人员之间的交流与协作，提高了治疗的效率、改善了治疗的质量。（2）先进的医疗科技，使我在心力交瘁的关键时刻能得到伽马刀和靶向治疗药物这样神奇的治疗手段，彻底改变了我的病情。（3）完善的医疗保健体制。据我了解，癌症的诊断、治疗过程所使用的设备与药品，价格都比较昂贵。仅仅伽马刀治疗，就需要支付7万至10万美金的治疗费。而靶向治疗的药物，每片的售价也要一百多美金。所有这些费用，除了基本挂号费之外，大部分都由我所参加的医疗保险机构支付，这就及时解除了我的财务之忧。
（四）调整心态，与癌共舞
这一点我虽然写在最后，却最不容易作到。有许多网友告诉我，大约有百分之七十的癌症病人其实是被“吓死”的。可见精神因素对疾病的转归何等重要！在美国，任何疾病，包括癌症的诊断，都会直接把真相通知患者本人。一般人都能坦然面对，但也有不少人感到恐惧、感到绝 望，甚至作出不合情理的事来。因为文化理念不同，这一点似乎在中国尤其严重。所以在中国，癌症的诊断往往先通知家属，而不会直接告诉患者本人，以免“发生意外”。忧心忡忡的家属出于关爱，苦苦编织一个美丽的谎言，让患者在迷茫之中被动地接受各种治疗。
其实在我看来，这种过度的恐惧是不必要的。认真说来，道理也不复杂。首先，这种恐惧的心理只会让患者长时间地生活在被动与迷茫之中，并不能改变疾病的本质。其次，这种盲目的心态不仅不会改善患者的治疗结果，也难以获得患者的积极配合。最后，这种低落的情绪会反过来影响患者和家人的关系，降低4
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患者本人和家人的 生活质量，进一步形成恶性循环，导致更为不利的后果，实在是得不偿失。何苦呢？
我在“癌症为什么不可怕”那 篇文章里，说出了自己的心里话。那些话，既是讲给癌友的，又是讲给亲友的，也是讲给我自己的。说到底，癌症不过是一种比较特殊的慢性病，它对人的危害程 度，未必会比中风、肝硬化、肺结核、心肌梗死、慢性肾炎、肺纤维化更严重、更痛苦。即使患了癌症，依然有足够的时间、多种有效的治疗手段来治疗、控制。更 何况，越来越多的癌症患者经过积极的治疗，早已获得长时期的改善，恢复了正常的生活。所以，人生就像一幅多姿多彩的画卷，而癌症，不过是其中黑色的一笔。我们既然不能避免，就不妨冷静地面对，积极地配合医生，认真治疗，争取最佳效果，没有必要怨天怨地，折磨自己。
说到根本，不少人恐惧“癌症”，无非是因为癌症的治疗比较麻烦，到后来难免一死。珍惜生命，这当然无可非议，所以我们才要积极治疗。然而古今往来，无论是帝王、总统，富豪、贫民，还是**、神父，有谁能作到万寿无疆，永生不灭？死亡，是生命的自然结局。明白了这个千古不变的大道，即使戴上了一顶“癌症”的桂冠，也未必就是倒霉透顶。还不如绝地求生，调整心态，与癌共舞，活个爽快。何必要时时烦恼？
靶向药物肺癌治疗案例 篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选取2009年5月至2011年11月来我院治疗的晚期食管癌患者80例,均行食管镜检查,明确病理诊断。按随机数字表法随机分为治疗组和对照组,各40例。其中治疗组男34例,女6例,年龄46~70岁,中位年龄55岁;对照组男35例,女5例,年龄45~68岁,中位年龄54岁。病理类型:鳞癌77例,腺癌2例,腺鳞癌1例;病变部位:颈段9,胸上段14例,胸中段35例,胸下段22例。两组患者经诊断均无法手术,未行手术治疗。两组患者性别、年龄、病程、病理分型差异均无统计学意义(P>0.05)。
1.2 纳入标准
(1)病理证实为食管癌;(2)原发肿瘤≥T3和(或)CT扫描片显示肿大淋巴结Ⅱb~Ⅳ期;(3)没有出现穿孔前征象,如龛影、穿透性溃疡、扭曲成角;(4)未合并严重内科疾病并且肝肾功能及血常规检查正常;(5)年龄≤70岁,卡氏评分≥80分,治疗前体质量减轻<5%。
1.3 排除标准
(1)预计生存时间<6个月患者;(2)合并严重心脑血管疾病及肝、肾、造血系统等严重疾病患者;(3)神经或精神疾病患者;(4)孕妇或哺乳期妇女。
1.4 剔除和中止标准
(1)入组后未按实验治疗方案治疗患者;(2)治疗过程中出现严重不良反应,需要更改治疗方案患者;(3)治疗过程中主动退出患者;(4)治疗过程中合并严重内科疾病,不适宜继续治疗患者。
1.5 脱落病例标准
(1)治疗过程中,患者依从性差,难以评价治疗安全性和有效性患者;(2)对治疗过程难以耐受者或出现严重并发症、不良事件患者;(3)治疗过程中服用其他药物影响实验疗效有效性和安全性评价患者;(4)其他原因导致疗程不足退出实验或失访、死亡患者。
1.6 疗效评判标准
根据美国临床肿瘤学会2000年公布的实体瘤疗效评价标准(RECIST),可以分为:完全缓解(CR),患者临床症状消失,病灶有明显缩小;部分缓解(PR),临床症状有改善,病灶有缩小的迹象;稳定(SD),临床症状部分消失,病灶与治疗前相比,没有变化;恶化(PD),临床症状加重,病灶有加重迹象或出现新病灶。有效=完全缓解+部分缓解。毒性反应评价参照WHO毒性反应标准,患者治疗结束后复查或进行电话随访。
1.7 实验方法
治疗组采取放疗联合靶向治疗,对照组采取放疗联合化疗治疗。放疗技术:均采用美国瓦里安公司2300C/D直线加速器,应用模拟机标出患者体模及治疗床的相对位置,并应用CT重建以确定肿瘤部位,确定大体肿瘤靶区、临床靶区及计划靶区。大体肿瘤靶区包括CT下肿瘤大小及纵隔、颈部长径>1 cm的淋巴结;临床靶区以大体肿瘤靶区为基础,向上下外延3~5 cm,向后方外延0.5 cm,其余方向外延0.5~1 cm;计划靶区则以临床靶区为中心,向上下外延1 cm,其余方向外延0.5 cm。采用6 MV X线,照射野为5野或7野,以计划靶区60 Gy/30次进行照射。每日1次,每周治疗5次,休息2 d。放疗前、中、后分别常规检测患者血常规及肝、肾功能,行X线食管钡餐造影和胸部CT,评价疗效。化疗药物:采用TP方案化疗,治疗第1天给予多西他赛75 mg·m-2静脉滴注;第1天至第3天每日给予顺铂25 mg·m-2静脉滴注,间隔28 d重复,同时行对症及支持治疗。靶向治疗:盐酸厄洛替尼150 mg·d-1,疗程2个月。放疗结束后4~6周,常规检测血常规及肝、肾功能,行X线食管钡餐造影和胸部CT,评价疗效。两组患者均在治疗后每3个月复查1次,复查时间共3年,生存时间超过2年患者,每半年复查1次。生存时间自此次住院确诊时间算起,无进展生存时间(PFS)为确诊至病变进展或死亡的时间,总生存时间(OS)为确诊时到患者死亡的时间。
1.8 统计学处理
采用SPSS 17.0统计软件进行数据统计。计量资料以±s表示,组间比较行t检验;计数资料行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者毒副作用比较
治疗组和对照组消化道反应(恶心、呕吐)发生率分别为2.5%、92.5%;骨髓抑制(白细胞减少、红细胞减少、血小板减少)发生率分别为32.5%、47.5%;放射性食管炎发生率分别为90%、95%;放射性肺炎发生率分别为5%、7.5%,经治疗后好转;皮疹发生率分别为62.5%、75%。仅1例因3度食管炎降低了盐酸厄罗替尼用量(150 mg·d-1,共22 d)及放疗剂量(46 Gy),其余治疗反应均未影响治疗计划。见表1。
2.2 两组患者总有效率比较
治疗组CR+PR 38例,总有效率95%,高于对照组的87.5%,但差异无统计学意义(χ2=1.409,P>0.05)。见表2。
2.3 两组患者中位生存期及1、2、3年生存率比较
中位生存时间治疗组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者1年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),2年生存率治疗组优于对照组(P<0.05),3年生存率治疗组也优于对照组(P<0.05)。见表3。
表1 两组患者毒副作用比较
例
表2 两组有效率比较
例
表3 两组患者中位生存期及1、2、3年生存率比较
3 讨论
晚期食管癌是消化道恶性肿瘤之一,5年生存率不超过20%。食管癌确诊时80%已处于晚期,常规放疗疗效不佳,5年生存率仅为10%左右。单纯放疗失败原因常为局部治疗失败、淋巴转移、远处转移及复发等,占全部失败的60%~88%[3]。有研究表明,当肿瘤病变长度<5 cm时,45%为局限病变,25%为局部广泛病变,35%已经有远处转移或者无法根治切除;当肿瘤病变长度>5 cm时,仅10%为局限病变,15%为局部广泛病变,75%已经有远处转移或者无法根治切除[4]。故临床放疗联合化疗为食管癌的治疗提供了更有效的方法。放疗联合化疗不仅具有互相增敏的作用,还能预防肿瘤细胞耐药基因的表达,提高了临床治疗的总有效率[5,6]。以顺铂为基础再联合多西他赛等药物是目前较为常规的化疗方案,有效率为50%~60%[7]。食管癌在中老年人群中高发,因此选择有效的治疗方案在该人群中具有重要意义,安全有效的治疗方案不仅能够提高疾病的总有效率,还能延长患者生存时间,提高患者生活质量[8,9]。由于老年患者身体条件耐受力较差,不能接受常规放疗联合化疗,故靶向药物化疗无疑是一种更安全有效的选择。由于靶向药物化疗具有作用专一的优势,不仅减少患者的不良反应,减少化疗药物对正常组织器官的杀伤作用,而且集中对抗癌组织细胞,使作用力量更强,杀灭肿瘤效果更好,故近年来广泛在临床使用[10]。盐酸厄洛替尼是EGFR受体的拮抗剂,其作用机制为有效地结合EGFR过表达的癌组织细胞,进而阻断EGFR下游信号通路,导致肿瘤细胞的凋亡[9]。EGFR广泛存在于大部分实体瘤中,其可促进细胞生长,故其是肿瘤发病的重要因素。我国食管癌主要以食管鳞癌居多[11]。盐酸厄洛替尼最早应用于非小细胞肺癌的治疗,近年来其应用范围逐渐扩展包括食管癌、头颈部肿瘤等其他系统肿瘤的治疗[12,13,14]。其常见的毒副作用为皮疹和腹泻,故患者对其具有很好的耐受性。所以,我们考虑对不能耐受同步放化疗的食管癌病例给予盐酸厄罗替尼同步放疗[15,16,17]。本实验中放疗联合靶向治疗毒副作用包括消化道反应、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎,经治疗后好转,均较放疗联合化疗治疗低。放疗联合靶向治疗中位生存时间[(21.3±1.7)个月]、2年生存率(70%)、3年生存率(37.5%)均较放疗联合化疗高,两种治疗方法1年生存率差异无统计学意义。
本研究结果表明,放疗联合靶向治疗安全性高、疗效肯定,中位生存时间延长,2、3年生存率明显提高,值得临床推广。
摘要：目的:探讨晚期食管癌放疗联合化疗与放疗联合靶向治疗的安全性及有效性。方法:随机选取晚期食管癌患者80例,分为治疗组和对照组,各40例。治疗组予放疗联合盐酸厄洛替尼治疗,对照组予放疗联合化疗,比较两组患者治疗的不良反应、死亡率、有效率、生存率。结果:治疗组和对照组消化道反应发生率分别为2.5%和92.5%,骨髓抑制发生率分别为32.5%和47.5%,放射性食管炎发生率分别为90%和95%,放射性肺炎发生率分别为5%和7.5%,皮疹发生率分别为62.5%和7.5%。治疗组完全缓解(CR)+部分缓解(PR)38例,总有效率95%,高于对照组总有效率87.5%,但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组和对照组中位生存期分别为(21.3±1.7)、(15.6±1.3)个月,1年生存率分别为75%、67.5%,2年生存率分别为52.5%、47.5%,3年生存率分别为37.5%、17.5%。两组患者中位生存时间比较治疗组优于对照组(P<0.05);两组患者1年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),2、3年生存率比较治疗组优于对照组(P<0.05)。结论:对晚期食管癌行放疗联合靶向治疗安全性高,毒副作用小,患者中位生存期长,值得临床推广。
几种肿瘤的靶向药物治疗 篇3
这就是人们常说的肿瘤靶向药物治疗，就是除外科手术、放疗、化疗外治疗肿瘤的一种新方法。它是以肿瘤为目标，而采用的有选择性、有针对性、病人易于接受、副作用小的全身药物治疗。
肿瘤靶向药物治疗“稳、准、狠”
近10多年来，“易瑞沙”、“特罗凯”、“恩度”等靶向药物的名字被国内的医生和病人所熟悉。全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种，还有100多种正在进行临床研究。诸多的国内外临床报告显示，靶向药物在治疗肿瘤过程中的确“身手不凡”，配合手术、放化疗，协同抗癌；延长了肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胆囊癌和结直肠癌等患者的生存时间，有的残留癌肿或微转移灶，经过治疗甚至痊愈。
2005年，ASCO（美国临床肿瘤学会）评出肿瘤临床十一大进展，其中就有三个与靶向药物有关，可见靶向药物在肿瘤治疗中的地位不一般。
肿瘤靶向药物是如何发挥作用的呢？简单地说，肿瘤靶向药物进入人体后，有的是阻止肿瘤细胞增殖（繁殖生长），有的是促进肿瘤细胞凋亡（死亡），有的是对肿瘤新生血管生存产生抑制作用（断了肿瘤的粮草）。它们“敌我分明”，只杀伤肿瘤细胞，而对肿瘤病人体内正常细胞无损伤或损伤轻，所以说是“稳、准、狠”。
并非所有肿瘤患者都适用
靶向治疗，就是有针对性地瞄准一个靶位，第一种是器官靶向，就是只对某个器官有效；第二种是细胞靶向，是指只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入人体后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，指的是针对肿瘤细胞内的某一种蛋白家族的某部分分子，或者是某一个核苷酸的片断，或者是某个基因产物进行治疗。
分子靶向治疗是目前国内外治疗的“热点”。分子靶向药物发展相当快，不同靶点的药物不断开发上市。但是由于靶向药物昂贵，且并不是所有肿瘤患者都适用，所以科学预测靶向药物分子标记，确定适合靶向治疗的患者，并制订个性化的治疗方案显得非常重要。另外，虽然靶向药物副作用小，但对极少数病人也可能不安全，这些问题都需要进一步的临床研究。
肺癌的靶向药物治疗
肺癌是严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，多数病人明确诊断时已是中晚期，外科手术、放射线治疗、化学药物治疗等只能挽救一部分病人的5年生存时间，而80%的病人会因为肺癌的播散、复发、转移和不能耐受放化疗的毒副反应失去生命。
进入新世纪以来，分子靶向药物治疗肿瘤的模式建立，无疑给肺癌病人的新生带来了希望。吉非替尼（商品名字叫易瑞沙）和埃罗替尼（商品名字叫特罗凯）这两个较常用的肺癌靶向药物，使很多不吸烟的东方女性肺腺癌病人延长了生存时间，改善了生活质量。有一些肺腺晚期脑、骨转移、胸膜腔转移的病人，吃了肺癌靶向治疗药物之后，头痛、骨痛明显缓解，胸腔积水被控制，咳嗽、咯血、胸痛和气促等症状得到改善。
肝癌的靶向药物治疗
原发性肝癌恶性程度高，极易发生早期播散和转移。对于不能根治、特别是发生转移的病人，可以选择靶向药物治疗手段。2007年欧洲药品管理局（EMEA）和美国食品与药物管理局（FDA）先后批准索拉菲尼（多吉美）用于治疗无法手术的原发性肝癌。而后，我国食品药品监督管理局（SFDA）于2008年批准索拉菲尼用于治疗无法手术或远处转移的原发性肝癌。
目前，肿瘤学界正在进一步探索索拉菲尼与其他抗肿瘤药物的综合应用，例如与化疗药物阿霉素、5-氟尿嘧啶、卡培他滨等，与肝动脉化疗栓塞，及与同是分子靶向药物的埃罗替尼（特罗凯）联合应用，治疗原发性肝癌，有望提高肝癌疗效，为改善肝癌病人的预后带来新的希望。
乳腺癌的靶向药物治疗
1997年，美国食品与药物管理局（FDA）批准曲妥珠单抗（赫赛丁）用于治疗晚期乳腺癌，开始了分子靶向治疗的时代。曲妥珠单抗治疗乳腺癌不良反应轻微，耐受性良好，特别适用于一些老年人或全身情况较差的病人。曲妥珠单抗要是和紫杉类或多烯紫杉类药物联用，不但可以提高疗效，而且还能明显延长生存时间。美国FDA于2007年3月批准拉帕替尼（泰克泊）用于治疗乳腺癌，尤其用于曲妥珠单抗治疗乳腺癌失败的病人，能明显延长病人无复发生存期。
过去的几年，乳腺癌靶向药物治疗取得了很好的疗效，还有一些新的靶向药物正在研发中。
胃癌的靶向治疗
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤病死率的第一位。由于多数病人在明确诊断时已是进展期，传统的外科手术切除及化疗、放疗的治疗效果不甚理想。
精准治霾就要靶向治疗 篇4
进入秋冬季以来，京津冀地区雾霾来了又去，连在朋友圈里晒蓝天也成了奢侈的事。其实，对于空气污染，相关部门一直在治理。治霾路上艰难多，到底该如何攻坚？ 针对雾霾治理，在环境保护部对外合作中心和亚洲清洁空气中心主办、成都市环保局协办的第十二届中国城市空气质量管理研讨会上，国内外专家都提到了精准治霾和建立科学决策体系。
清华大学环境学院贺克斌团队与亚洲清洁空气中心共同开发的《区域空气质量动态调控技术平台及典型应用案例》（以下简称《案例》）提供了精准治霾的思路。
■污染天为何频发？ □内因是排放，外因是气象
大气污染到底是什么原因造成的？中国工程院院士、清华大学环境学院院长贺克斌认为，长期来讲内因是排放，外因是气象。
“有人会问，你看前天北京还蓝天白云，今天污染都300多了，前天和今天相比，排放有什么变化？污染主要还是气象造成的，不是排放造成的。”贺克斌认为不然，“道理很简单，同样差的气象条件北京20年前也有，为什么今天就扛不住了呢？只要去看看北京周边污染物排放增加了多少就可以得出结论。”
其实，自《大气十条》实行以来，我国的城市空气质量情形总体得到改善，但短期内我国的产业构造和能源结构难以产生根本性转变，再加上天气、地形等不利因素影响，才会导致雾霾反复无常。
在贺克斌看来，要达到《大气十条》相应目标就必须提升大气污染防治的科学化和精细化程度，在《大气十条》的最后一年，精准治霾势必成为主流。
“精准治霾需要强化顶层设计，建立‘研判—决策—实施—评估—优化’的决策支持体系，加强区域一体化的大气污染监测网络，空气质量预测预报才能建设。”贺克斌说。
■减排最怕“一刀切” □精准治霾需要“源清单”
有病不能乱投医，得找准“病根”进行靶向治疗。这样的经验对于重污染天气同样适用，治理雾霾，需对症下药。贺克斌介绍，通过引入区域空气质量动态调控技术平台，能够实现定量测算大气污染防治办法实施的空气质量改善效果，从而为区域空气质量预报预警、重污染天气应急计划制订及效果评估、空气质量达标计划等工作供给技术支撑。
“这些工作的基础在于详细的排放源清单，否则科学决策无从谈起。”贺克斌说。贺克斌带领团队通过对各类排放源的测试实验，摸索污染源排放的特征、规律，将污染源识别范围由几十种增加到700多种，清单更新频率从5年~10年提高到1年，并将主要污染物排放量的不确定性降低了50%~70%，显著改善了清单的准确性和对污染源的识别精度。他们把这项技术命名为高分辨率大气污染源清单技术。
利用高分辨率大气污染源清单技术，他们给京津冀地区开了一张“源清单”。《案例》显示，工业过程和民用部门是京津冀地区一次PM2.5 的主要来源，分别贡献了54%和29%。其中工业过程排放主要来自于钢铁、水泥、炼焦等行业，民用部门排放主要来自于民用燃煤和生物质燃烧；此外，电力、供热、工业锅炉和交通部门分别贡献了4%、3%、6%和4%。
二次PM2.5污染的前体物主要是SO2、NOX、VOC、NH3（氨气）。工业锅炉、工业过程（主要是钢铁烧结和工业窑炉）、电力、民用和供热部门分别贡献了区域SO2排放的39%、19%、17%、15%和8%。
交通、工业锅炉、电力、供热和工业过程（主要是水泥行业）是NOX排放的主要来源，分别贡献了28%、27%、24%、10%和7%；VOC排放的40%、26%、17%和9%分别来自于溶剂使用、工业过程、民用和交通部门；NH3主要来自于农业部门的化肥施用和畜禽养殖。“找到污染来源，就可以避免一座城市或一片区域在发生重污染天气时，或者集中控制减排时段‘一刀切’地实施全部减产、停产措施。‘源清单’可以为空气质量管理者提供事前规划。”贺克斌说。
■治霾“药方”好不好 □减排情景分析来报告
有了“源清单”，就可以“按方抓药”，这就需要减排情景分析技术。
“《大气十条》提出了一系列强有力的控制对策，我们将这些措施划分为两大类：结构调整措施和末端控制措施。”贺克斌说。
他进一步介绍，结构调整措施从源头削减排放，如控制煤炭消费总量、加快清洁能源替代利用、淘汰落后产能、限制机动车保有量等；末端控制措施是指末端控制技术的应用与更新，如实施脱硫、脱硝，进行除尘升级改造等。“为定量化其影响，我们在能源消费总量预测的基础上，结合能源结构调整措施，建立了2017年能源平衡表，得到分部门、分燃料类型的能源消费量。给出了2017年京津冀地区主要能源品种消费量预测。”贺克斌说。
2017 年，京津冀地区煤炭消费占能源消费总量比重应降低到65%以下，并通过逐步提高接受外输电比例、增加天然气供应、加大非化石能源利用强度等措施替代燃煤。从各项措施对京津冀污染物减排的贡献来看，在京津冀地区，能源结构减排对 SO2减排贡献最大（39.5%），电厂脱硫次之（22.8%）；电厂脱硝对 NOx 减排贡献最大（46.3%），其次是机动车减排（19.6%）、能源替代（19.1%）。对一次 PM2.5 减排贡献最大的是钢铁行业除尘升级（28.7%），其次是能源结构减排（20.3%）。
■空气效果评估给建议 □精准治霾需要耐心
通过减排情景分析，预测出“减排贡献红黑榜”，最后要做的就是用空气效果评估技术对改善效果进行模拟分析。
对京津冀地区模拟结果显示，如果全方面实施《大气十条》，现有政策对SO2的控制效果较明显，但对NOx和一 次PM2.5的减排有限，对VOC和NH3的控制较为薄弱。为了支持京津冀地区实现《大气十条》设定的目标，贺克斌团队还推荐了强化措施，例如京津冀地区实现工业煤炭100%洗选，同时禁止使用硫含量高于0.6%的煤炭；京津冀地区对在用柴油车加装颗粒物过滤器（DPF）等。然后再次进行空气质量改善效果模拟分析，来判断这些强化措施对空气质量改善的效果。
靶向药物肺癌治疗案例 篇5
1 肿瘤血管形成概述
20世纪70年代初,Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的形成”的概念[2],并得到大量实验结果的证实[3,4]。20世纪90年代又提出血管生成切换(angiogenic switch)的概念[5],即将肿瘤的生长分为血管前期(prevascular phase)和血管期(vascular phase)两个阶段。在血管前期实体肿瘤的生长直径不会超过2mm,而这正是血液中氧和营养物质通过弥散作用所能够到达的距离。血管前期的肿瘤细胞处于休眠状态无转移能力。从血管前期到血管期的转化称为“血管生成开关”[6]。一但肿瘤经过“开关”转化过程就进入血管期,毛细血管的生成使肿瘤获得足够的血供和营养。血管期肿瘤细胞分裂、生长、转移。
血管生成是一个复杂的动态的连续的过程,有多种促进血管生长因子及其受体、胞外基质(ECM)组成相关物质、多种蛋白水解酶和细胞黏附分子等参与反应,其步骤包括:(1)维持血管正常代谢的刺激因子之间的平衡被破坏,促血管生成因子的活性上调,使得内皮细胞和周细胞被激活,细胞分化和增殖加快。(2)血管基底膜中的金属蛋白酶、尿激酶型血纤溶酶原激活剂、组织血纤溶酶原激活剂、丝氨酸蛋白水解酶等多种蛋白水解酶类水平上调[7],降解基底膜与细胞外基质。(3)内皮细胞膜上的黏附分子表达水平上调,如整合素αvβ3通过激发钙信号调节途径,导致内皮细胞侵袭周围组织的基质膜并增殖和迁移[8]。(4)促血管内皮生长因子的受体分子如VEGFR-1、VEGFR-2、Tie-1和Tie-2等表达量也相应增高,这些受体与血管内皮生长因子结合,促使内皮细胞形成血管网[9]。(5)在Ang-1和Ang-2等因子作用下,通过促进或松解内皮细胞与周围支持细胞的相互作用,完成血管重塑[10]。
目前发现的促血管生长因子有血管内皮生长因子(vascular e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basifibroblast growth factor,b FGF)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、促血管生成-2(angiopoietin-2)等。
2 促血管生成因子与乳腺癌发生、侵袭及转移的关系
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其主要死因在于局部的复发和转移。关于它的发生、侵袭和转移是一个受多种因素调控的复杂过程,其中肿瘤的血管生成起着极其重要的作用,是影响患者预后的主要因素之一。血管新生与实体瘤的生长、浸润、转移及预后密切相关,已成为肿瘤治疗的新靶点之一[11]。王晓冰[12]等对62例乳腺癌浸润性癌病理组织标本进行免疫组织化学检测结果显示癌组织VEGF表达阳性率明显高于正常组织,癌组织中VEGF蛋白表达阳性者,肿瘤血管的增生明显活跃,其MVC(微血管计数)平均值高于VEGF蛋白表达阴性组,差异有显著性(P<0.01)。赵林[13]等采集88例手术切除的胃癌标本检测PDGF-D和VEGF蛋白的表达情况,研究结果显示PDGF-D VEGF m RNA的表达呈相关性(rs=0.775,P<0.05),PDGF-D和VEGF在胃癌组织中的表达明显高于癌旁组织和正常胃黏膜(P<0.05),低分化的胃癌中PDGF-D m RNA的表达较中高分化显著升高(P<0.05),而VEGF m RNA表达则无差异;PDGF-D、VEGF m RNA的表达均随肿瘤侵袭深度和TNM分期的增加而显著升高(P<0.05);PDGF-D和VEGF m RNA在淋巴结转移阳性组中的表达均显著高于淋巴结转移阴性组(P<0.05)。提示PDGF-D可能参与VEGF表达的调节。王新[14]等对285例手术切除并经病理证实的原发性乳腺癌组织石蜡包埋标本中b FGF和MVD进行检测,结果提示b FGF参与并促进乳腺癌微血管的形成,并且其高表达可能与促进肿瘤的生长、侵袭和转移有关。研究也证实了在乳腺组织不同病理类型中b FGF与MVD值之间所表现的差异具有普遍性,即证实b FGF在乳腺组织恶性肿瘤中的普遍的高表达特性与肿瘤血管生成有相关性。严志新[15]等检测48例乳腺癌肿瘤组织中MMP-9的表达和微血管密度(MVD)结果证实MMP-9与血管生成之间,肿瘤基质起着桥梁作用。李良庆[16]等研究结果表明本研究表明,VEGF和TIMP-1表达失衡与乳腺癌浸润和淋巴结转移明显相关,VEGF高表达而TIMP-1低表达组发生乳腺癌浸润和淋巴结转移率最高,VEGF低表达而TIMP-1高表达组发生乳腺癌浸润和淋巴结转移率最低,在乳腺癌的发展过程中,VEGF的活性主要是促进肿瘤血管生成,水解血管基底膜,而TIMP-1的活性主要是抑制肿瘤血管形成,维持细胞外基质成分的稳定,二者构成血管生成和基质合成的平衡。郭贵龙[17]究发现COX-2的表达与MVD明显呈正相关,表明COX-2可以促进肿瘤的新生血管形成,还表明COX-2与VEGF的表达明显相关,过度表达COX-2的乳腺癌细胞能诱导VEGF产生,从而促进肿瘤新生血管的形成。姜力群[18]等乳腺癌手术切除标本86例,腺瘤标本36例,采用免免疫组织化学法检测Ang-2和EGFR,研究结果表明,Ang-2在乳腺癌组阳性率明显高于腺瘤组(P<0.05),浸润组和有淋巴转移组Ang-2表达率高于非浸润组和无转移组(P<0.05)。Ang-2和EGFR相关系数为0.54(二者呈正相关)。提示Ang-2与EGFR具有协同作用,对癌症的形成、进展和转移有促进作用。周士珍[19]等对72例手术切除的乳腺癌标本和45例癌旁乳腺组织档案蜡块进行检测,研究结果表明VEGF表达与MVD(微血管密度)在乳腺癌组织均明显升高,而且与COX-2的表达呈明显的正相关,而COX-2,MMP-9,TIMP-1三者之间呈明显的正相关。大量实验均已证实肿瘤血管形成促进因子和抑制因子之间平衡被破坏,诱导肿瘤血管的形成,并与乳腺癌的发生、发展及转移关系密切。
3 乳腺癌抗血管生成的靶向治疗
1988年人类开始使用抗血管生成治疗肿瘤,已有30余种血管生成抑制剂进入临床试验。目前国内外大量实验研究都证实了促进肿瘤血管生成因子与乳腺癌的发生,发展及转移密切相关。抗肿瘤血管生成抑制剂靶向治疗也已成为治疗乳腺癌的研究热点。乳腺癌抗血管生成治疗的研究主要集中在抑制血管生成因子的抑制剂、抑制内皮细胞增殖的应用上。
3.1 拮抗血管内皮生长因子
血管内皮生长因子(VEGF)被认为是众多参与肿瘤血管生成的内源性生长因子中最重要之一。VEGF与VEGF受体(VEGFR)特异性结合,激活受体酪氨酸激酶,促进内皮细胞的增殖与迁移,最终引起新生血管生成。(1)贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体(rhu MAb-VEGF),通过抑制VEGF-A与其受体的特异性结合,阻断了VEGF-A的生物学效应,进而抑制肿瘤血管生成。目前正在评估贝伐单抗联合化疗治疗各种实体肿瘤,用静脉注射给药的方式已经进行了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,治疗晚期乳腺癌用药结果显示出良好的目标应答和疾病稳定性[20]。目前贝伐单抗联合辅助化疗治疗受体三阴性乳腺癌的临床试验正在全球范围展开。(2)Angiozyme是人工合成的RNA构成酶,其作用目标VEGF受体Fit-1 m RNA。I期临床实验显示Angiozyme具有良好的耐受性,无明显的毒副作用。Ⅱ期临床试验对45个Ⅳ期转移乳腺癌患者进行,发现血液中可溶VEGFR-1减少了,但应答率并没有临床意义[20]。
3.2 抑制血管内皮细胞增殖及促进血管内皮细胞凋亡
血管内皮细胞增殖是血管生成的首要步骤,遂以增殖的血管内皮细胞为靶点抗肿瘤血管生成将肿瘤治疗主要手段之一。抑制内皮细胞增殖药物可以直接抑制激活的内皮细胞的增殖和(或)促进其凋亡,以血管抑素、内皮抑素最为重要。(1)血管生长抑素(angiostatin,AS):血管抑素是血浆纤溶酶原的内部片段,它可以对抗b FGF的促血管内皮细胞的增殖,抑制内皮细胞的迁移并促进其凋亡。人工合成的血管生成抑制因子TNP-407,是一种烟曲霉素半合成衍生物,它可抑制内皮细胞蛋氨酸氨基肽酶-2(methionine aminopeptidase-2,M e t A P 2)的活性,并能将细胞阻滞于G 1/S期,加速细胞凋亡。TNP-40临床Ⅱ期试验[21]已证实其对肉瘤、乳腺癌、前列腺癌和宫颈癌等多种实体瘤均有效,目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。(2)内皮抑素(endostatin,ES)是一种肿瘤内源性血管生成抑制剂,用编码内皮抑素的腺病毒载体转染肿瘤细胞可抑制肿瘤内内皮细胞迁移和VEGF诱导的血管生成[22]。前被认为是作用最强、效果最好、最广谱的肿瘤血管生成抑制剂。我国科学家研发了重组人血管内皮抑制素YH-16(endostar,恩度),临床联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)并取得了良好的效果[23],现已开始进行包括乳腺癌在内的多种实体瘤的临床Ⅲ期试验。
3.3 抑制血管内皮细胞侵入、迁移和黏附
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)抑制剂是一组金属离子依赖的蛋白酶,它能降解细胞外基质中的各种蛋白成分,在恶性肿瘤的侵袭中具有重要作用[24]。Marimastat又名BB2516,是新一代人工合成的基质金,属蛋白酶抑制剂,也是最早进入Ⅱ期临床试验的口服TIMP。研究显示其抗肿瘤作用明显优于其它TIMP。新伐司他(neovastat)是MMP抑制剂中研究较多的,是鲨鱼软骨提取物AE-941的衍生物,不仅通过抑制MMPs和VEGF途径影响血管生成,且可以抑制b FGF诱导的新生血管生成及诱导内皮细胞凋亡,具有口服活性。在乳腺癌骨转移模型中有抑制骨转移的作用,在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,无论是单一用药或是与传统化疗联合用药,它都是治疗乳腺癌和前列腺癌有效的药物。对乳腺癌的研究正处于Ⅱ期临床试验[20]。
3.4 内皮毒素
通过干扰血管内皮细胞的趋化和游走,阻断血管生成。整合素尤其αγβ3在游走的内皮细胞和细胞外基质的连接中起着关键性作用,免疫组织化学研究证实αγβ3和αγβ5对血管新生性疾病的内皮细胞的功能有重要的作用[25]。体内及体外实验研究均证明阻断αγβ3可以抑制血管生成及肿瘤生长。针对αγβ3的人单克隆抗体vitaxin毒副作用小,I期临床试验有一定疗效,Ⅱ临床试验正在进行中。
3.5 COX-2抑制剂
Harris[26]等首先报道赛莱昔布(celecoxib)能抑制7,12-二甲基苯并蒽诱发的化学性乳腺癌的发生,与对照组相比,乳腺癌的肿瘤数目及体积明显减小。Ⅱ期临床试验主要研究赛莱昔布与其它药物的联合用药。
4 中药抗肿瘤血管生成
近年来,随着对抗肿瘤新生血管形成机制的深入研究和对肿瘤血管生成抑制剂的研发,许多研究者在探讨中药抗肿瘤作用机制的研究中,对部分中药或其有效成分抑制肿瘤新生血管生成的作用机制进行了研究,并取得了一些进展。经实验研究证实多种中药有效成分如土贝母苷甲、苦参素、雷公藤红素、人参皂甙Rg3、去甲斑蝥素[27,28]等阻滞肿瘤血管的形成,从而抑制肿瘤生长和转移。参一胶囊是我国批准生产使用的第一个抗血管生成药物,其有效成分为人参皂甙Rg3。实验研究证实Rg3具有抗肿瘤新生血管形成作用,通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)的表达,干扰内皮细胞与细胞外基质(extra cellular matrixc,ECM)的相互作用,抑制肿瘤组织VEGF的表达。在中国中医研究院广安门医院卫生部临床药理基地负责的人参皂甙Rg3Ⅱ期临床试验中观察了含有乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌的484例患者,应用参一胶囊与化疗联合应用,结果参一胶囊能提高化疗疗效,改善临床症状,提高肿瘤患者免疫功能[28]。康莱特注射液(KLT)是李大鹏教授从中药薏苡仁中提取有效抗癌成分薏苡仁甘油酯而制成的中药注射剂,美国专利授权号:US5444089,且实现产业化,在我国及俄罗斯已获批准作为抗肿瘤处方药得到临床推广应用[29]。KLT是一种新型双相广谱的非细胞毒性抗癌药物,其作用机制是使癌细胞停滞于G2/M期,通过上调p53基因的表达和下调bcl-2基因的表达来诱导细胞凋亡,抑制肿瘤血管生成;下调MCF-7细胞MUC1基因m RNA和蛋白的表达,从而控制肿瘤生长及抗肿瘤转移[30]。甘霖霖[31]等将77例Ⅰ和Ⅱ期乳腺癌患者随机分成康莱特联合新辅助化疗组(37例)和常规新辅助化疗组(40例),康莱特联合新辅助化疗组患者接受康莱特注射液和CEF方案的同步治疗,常规新辅助化疗组患者仅接受CEF方案的治疗,化疗周期均为21d。共完成3个新辅助化疗周期,之后行手术治疗,评价疗效及不良反应。结论提示,康莱特注射液与新辅助化疗联合应用可提高乳腺癌的治疗效果,减轻患者对化疗的不良反应,改善患者生活质量。康莱特注射液广泛应用于包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、恶性淋巴瘤等多种恶性实体瘤治疗中。
5 结语
对肿瘤新生血管生成机制的深入研究及抗血管生成药物的开发为治疗肿瘤开辟一条新的领域。研究表明肿瘤血管生成和乳腺癌演进密切相关。抗血管生成药物对乳腺癌的治疗有广阔的应用前景。与其他新疗法类似,抗血管生成药物的疗效的评价尚需设计严谨的前瞻性临床随机试验来加以证实。已有多种肿瘤血管生成抑制剂进入临床试验,初步取得令人鼓舞的结果,但广泛应用于临床尚有待于对抗血管生成药物作用机制、远期疗效、毒副反应及乳腺癌生物特性等的深入研究。中医药在肿瘤治疗领域中有其独特的功效,无论在抑制或杀伤肿瘤细胞方面,还是术后调理,减轻放、化疗不良反应,改善症状和体征,提高生存质量等方面,均发挥了重要的作用。目前已有研究者对部分中药或其有效成分抑制肿瘤新生血管生成的作用机制及疗效进行研究,并取得一定的成果。中药抗血管生成药物需要进一步研究,发挥其优势为预防及治疗肿瘤提供新的途径。
摘要：目的 叙述靶向药物及抑制血管生成中药治疗乳腺癌的近年研究进展。方法 通过收集大量关于靶向药物治疗乳腺癌及抑制血管生成中药治疗乳腺癌相关文献。结果 大量实验研究表明肿瘤血管生成和乳腺癌演进密切相关。抗血管生成药物对乳腺癌的治疗有广阔的应用前景。与其他新疗法类似,抗血管生成靶向药物的疗效的评价尚需设计严谨的前瞻性临床随机试验来加以证实。结论 抗血管生成治疗肿瘤和转移已成为肿瘤生物靶向治疗研究的主要方向。中药抗血管生成药物在乳腺癌治疗也取得一定的进展及成果,但仍需要进一步研究,发挥其优势为预防及治疗肿瘤提供新的途径。
靶向药物肺癌治疗案例 篇6
【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）10-0640-02
肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。
分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核苷酸的片段，设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞[1]。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。
个体化药物治疗又称个性化治疗（Personalized therapy），是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要[2]。
1 分子靶向抗肿瘤药物
自从癌基因依赖模型思路被提出后，分子靶向抗肿瘤药物引起了研究者不断探究的兴趣，分子靶向抗肿瘤药物以肿瘤细胞的特异性为作用靶点，在发挥抗肿瘤活性的同时，也极大降低了对正常细胞的毒副作用。
1.1 抗EGFR分子靶向药物
表皮生长因子受体（EGFR）对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。代表性药物主要分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib），已被FDA批准用于非小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤以及胰腺癌等的治疗。TKI作用于EGFR的细胞内酪氨酸激酶区，阻止EGFR自磷酸化，阻断下行细胞信号的转导，从而发挥抗肿瘤作用。另一类是抗EGFR分子单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab）、马妥珠单抗（Matuzumab）、扎鲁目单抗（Zalutumumab）等，其主要机制是作用于受体的胞外区以阻断配体与其结合，可以与EGFR胞外受体功能区特异性结合，以阻断受体的激活及诱导EGFR的内吞，从而阻断下游信号转导。
1.2 VEGF/VEGFR分子靶向药物
大量研究结果表明血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及其受体 (VEGFR)在肿瘤的生长和转移中起关键性作用，所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。代表性药为贝伐珠单抗 (Bevacizumab)，该药为重组人IgG1单克隆抗体，选择性中和VEGF，阻断其对VEGFR1与VEGFR2的作用，产生破坏肿瘤血管，阻止肿瘤新生血管形成，缩小肿瘤体积，同时还能增加血管通透性以促使更多的化疗药物到达肿瘤部位，达到抗肿瘤作用[3]。
1.3 抗Her-2药物
人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）是酪氨酸激酶受体家族最重要的成员之一，调控肿瘤细胞的增殖、存活、黏附、迁移及分化。代表药赫赛汀（Herceptin）是一种针对Her-2蛋白的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2（Her-2）的细胞外部位，通过将自己附着在Her-2上来阻止人體表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长[4]。
1.4 抗c-Met药物
c-Met激酶是酪氨酸激酶受体家族成员之一，在多种肿瘤（如肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等）组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。以c-Met激酶为靶点而开发的抑制剂对c-Met活化介导的下游信号通路以及c-Met依赖性肿瘤细胞株的增殖具有明显抑制作用[5]。
1.5 抗Bcr-Abl药物
甲磺酸伊马替尼是靶向Bcr-Abl融合基因的小分子抑制剂，用于治疗慢性髓细胞性白血病（CML）。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡[6]。
1.6 B-raf 抑制剂
B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50 %～70 %，卵巢癌中达35 %，甲状腺癌中达30 %，结肠癌中达10 %，B-raf在黑色素瘤中的90 %突变为持续活化的V600E突变。B-raf V600E突变体抑制剂维罗非尼（Vemurafenib）对80 % 的B-raf V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效，己获准用于晚期或无法手术切除的黑色素瘤的治疗。
1.7 间变型淋巴瘤激酶抑制剂
间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促使肺癌细胞生长。代表性药克卓替尼（Crizotinib），是一种激酶抑制剂，对间变型淋巴瘤激酶基因异常表达的晚期或局部转移的非小细胞肺癌患者效果显著。
2 分子靶向药物联合用药及其策略
由于肿瘤的复杂性，其治疗非单一靶标药物可治愈，但如果联合使用不同分子靶向药物或与细胞毒药物联合使用可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的效果，可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的目的，它包括抑制同一作用靶点、抑制通路上下游和抑制具有代偿功能的不同通路。
贝伐珠单抗（Bevacizumab，avastin)是血管内皮生长因子（VEGF）的重组人单克隆抗体，与5-FU等化疗药合用可治疗进展期结直肠癌[7]。
3 毒副作用
近年来随着分子靶向药物的不断研究，由于分子靶向药物引起的不良反应仍不乏鲜有报道。例如，Her-2在心肌细胞中同样存在，并且对心肌细胞发挥正常功能具有一定的影响，Herceptin 处理后可造成一定的心脏毒性。临床观察发现，Herceptin 与阿霉素联合应用增加了乳腺癌患者心功能衰竭的发生率[4]。
4 个体化治疗与生物标志物
肿瘤标志物 (Tumor biomarker，TBM) 由肿瘤组织或细胞产生，或是宿主对体内新生物反应而产生的，并进入到血液或体液或组织中而且含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。肿瘤标志物的检测和应用将会使肿瘤的个体化治疗更有效、不良反应更小，促使药物与致癌位点特异性结合并发生作用。研究发现，与标准化疗相比，EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者采用吉非替尼一线治疗可以明显延长无进展生存期（Progression-free survival，PFS）。
5 肿瘤靶向药物治疗的疗效评价
与细胞毒类药物不同的是，靶向药物治疗后，肿瘤大小常无变化，但是出现肿瘤组织的坏死，所以，靶向药物临床研究的评估终点就变得更为复杂。根据肿瘤最大径总和变化的实体瘤疗效评价标准（RECIST）难以满意地评估靶向药物的临床疗效。因此，进入分子靶向药物时代，人们应针对不同作用机制的药物，需要不同的评估肿瘤疗效的成像技术和方法。例如，目前靶向EGFR的药物很多，至今有3 项研究用分子和功能成像技术对药物的疗效进行了评价[8]。
6 结语和展望
肿瘤分子靶向治疗的研究取得了巨大进展，为肿瘤早期发现、治疗方案制定、预后观察提供了参考。但由于肿瘤的多样性、异质性及复杂程度，分子靶向药物治疗仍存在很多不足，疗效评价还有待于研究者进一步探讨。但是我们相信，随着研究的不断深入，会有更多的靶向治疗药物面世，在不久的将来，个体化分子靶向药物治疗必将步入一个全新的时代。
参考文献：
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[2] 陈思伊，张晓鸽. 肿瘤生物标志物在肿瘤个性化治疗中的意义[J].中国医药科学，2012，2(5)：47-8.
[3] 郭子皓，郝建宇. 胰腺癌的靶向药物治疗进展[J].中国新药杂志，2010，19(19)：1767-70.
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[7] 刘耀文. 细胞毒药物与分子靶向治疗的联合应用[J].国外医学药学分册，2005，32(3)：155-8.