小分子靶向治疗（通用9篇）
小分子靶向治疗 篇1
肺癌在世界许多国家和地区发病率和病死率都在逐年增加。近30年来, 肺癌已成为严重影响人民群众身体健康的常见肿瘤。据美国癌症协会公布的统计数据, 美国在2014年出现224210例肺癌新发病例, 在男女共患病中患病率居第二位, 且159260例患者死于肺炎, 占癌症致病死率的27.2%[1]。肺癌根据其生物学行为临床分为非小细胞肺癌 (non small cell lung cancer, NSCLC) 和小细胞肺癌 (small cell lung cancer, SCLC) , 其中NSCLC约占80%~85%。在我国, 65%的肺癌患者在诊断明确时已为晚期, 大多在Ⅲ~Ⅳ期, 并且大部分诊断为早期的患者最终也将经历复发与转移。我国肺癌五年生存率仅在8%~10%[2,3]。
外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段, 但即使是完全性切除后, 仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。目前传统化疗药物缺乏组织特异性, 在发挥疗效的同时也带来严重的全身性不良反应。即便现在公认第三代新药联合铂类两药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案, 但其疗效已经达到一个平台期, 其总体有效率 (RR) 为25%~35%, 至疾病进展时间 (TTP) 4~6个月, 中位总生存期 (m OS) 8~10个月[4], 总生存率仅仅能提高约4.1%[5]。而二线化疗有效率一般低于10%, 患者似乎很难再从化疗中进一步获益。因此, 寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成为了目前肺癌治疗的当务之急。
近年来, 随着肿瘤分子生物学和基因组学的发展, 肺癌的有效靶点和高效低毒的靶向药物研究得到了突飞猛进的发展, 包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibiter, EGFR-TKI) 、棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴细胞瘤激酶融合基因 (EML4-ALK) 抑制剂、抑制肿瘤血管生成药物以及抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor EGFR) 单克隆抗体等。这些靶点的发现以及相应药物的陆续上市, 给肺癌患者的治疗带来了希望。本文将重点介绍近几年来NSCLC分子靶向治疗的靶点和主要药物的进展情况。
1 EGFR-TKI
EGFR是一种跨膜受体, 有研究表明, EGFR在早期NSCLC中过度表达。统计显示:高加索人种肺癌EGFR突变率大约10%, 而亚裔人种EGFR突变率超过50%[6]。EGFR-TKI作用机制是通过与EGFR酪氨酸激酶区ATP结合位点特异性结合, 能够有针对性地将磷酸根转移到蛋白质的酪氨酸残基上使其发生磷酸化, EGFR-TKI通过与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶区ATP结合位点, 阻断了EGFR酪氨酸激酶活化和磷酸化, 阻滞EGFR信号转导, 最终导致瘤细胞增殖受抑、新生血管产生被抑制、肿瘤细胞迁徙转移能力减弱, 启动细胞凋亡, 从而达到抑制肿瘤的目的[7]。IPASS临床研究的结果显示, 在EGFR基因敏感突变阳性的患者中, 一线吉非替尼治疗组患者的疾病无进展生存时间 (progression free survival, PFS) 明显长于化疗组, 而在EGFR敏感突变阴性的患者中, 化疗组患者的PFS明显长于吉非替尼组, 由此确立了基于EGFR基因突变状态选择晚期NSCLC的原则。临床常用的吉非替尼 (易瑞沙) 和厄洛替尼 (特罗凯) 和我国自主研发的埃克替尼 (凯美钠) , 目前常作为一线或二线方案治疗晚期NSCLC。
1.1 自2003年5月美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准吉非替尼作为首个口服的EGFR-TKI用于治疗常规化疗无效的晚期NSCLC患者以来, 世界各国对吉非替尼对肺癌的治疗进行了广泛而深入地研究, 经典的实验如Mok TS等[8]在Ⅲ期临床随机研究中, 分为吉非替尼组和紫杉醇/卡铂组, 一线治疗晚期NSCLC, 结果显示吉非替尼组无论是PFS (24.9% vs 6.7%) 还是有效率 (71.2% vs 47.3%) 均明显优于紫杉醇/卡铂组, 而且不良反应反而明显减少。随后的WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均证明了EGFR-TKI在PFS、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势, 因此美国国家癌症综合网 (NCCN) 将EGFR-TKI列为EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗。
1.2 美国、欧洲及我国分别于2004年11月、2005年9月、2006年4月批准厄洛替尼作为一线化疗失败的NSCLC, 是敏感基因突变肺癌患者的另一重要靶向治疗药物。厄洛替尼是人表皮生长因子受体1 (EGFR/HER-1) 的酪氨酸激酶抑制剂, 属小分子喹唑啉类衍生物, 作用与吉非替尼部分相似, 能与ATP竞争结合表皮生长因子受体 (HER-1/EGFR) 酪氨酸激酶的细胞内催化区, 抑制磷酸化, 使阻断和抑制系统传送核内信息, 而达到阻止肿瘤生长, 控制细胞增殖、凋亡、新生血管生成和肿瘤转移。我国的一项多中心、非盲、随机Ⅲ期临床试验OPTIMAL比较厄洛替尼与标准化疗一线治疗具有EGFR突变的晚期NSCLC, 结果显示PFS (13.1个月vs 4.6个月) P<0.001和有效率 (82.9% vs 36.1%) P<0.001[9]。
1.3 我国自主研制的盐酸埃克替尼 (凯美纳) 是一种具有完全自主知识产权的小分子EGFR-TKI。通过对85种激酶的筛选, 埃克替尼可以高效选择性抑制EGFR及其3个突变体, 但对剩余81种激酶无明显抑制作用, 具有特异性[10]。与外国生产的吉非替尼和厄洛替尼相比, 其在化学结构、作用机制和疗效等方面相似, 但安全性更好, 皮疹等不良反应少且有显著的价格优势。ICOGEN研究结果表明埃克替尼与吉非替尼组相比, 埃克替尼组的m PFS, 中位疾病进展时间 (m TTP) 明显延长。不良反应发生率更低, 埃克替尼具有明显安全优势
2 EML4-ALK抑制剂
微管相关蛋白样4-间变淋巴细胞瘤激酶融合基因 (EML4-ALK) , 在部分NSCLC患者中发现, 染色体2P上发生的间质缺失以及插入导致部分N末端棘皮动物微管结合蛋白EML4与部分细胞内信号通路ALK受体酪氨酸激酶融合, 形成EML4-ALK[11]。有研究发现NSCLC患者ALK基因重排比率国外为3%~6%[12], 国内约为11%, 多见于非吸烟的年轻男性。由辉瑞公司研发的克唑替尼 (crizotinib) 是一个选择性ATP竞争性小分子, 为ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。2010年ASCO报告了一项重要的Ⅱ期研究结果[13], Crizotinib治疗ALK阳性晚期NSCLC患者, 客观反应率 (ORR) 为64%, 疾病控制率 (DCR) 为90%, 中位PFS未达到, 且不良反应轻微, 主要为胃肠道反应。由于有如此高的有效率和安全性, 美国FDA批准Crizotinib直接进入Ⅲ期临床试验, 并在缺乏Ⅲ期临床研究结果的情况下, 该药于2011年8月被批准用于治疗ALK基因表达异常的晚期NSCLC患者[14]。克唑替尼常见的不良反应为视觉障碍、恶心、腹泻、便秘和肝酶升高[15]。克唑替尼是目前最早也是唯一一个进行Ⅲ期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。
3 抑制肿瘤血管生成药物
早在100多年前Goldman就观察到血管围绕肿瘤生成的现象, 1971年美国Folkman[16]率先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念, 并提出通过阻断肿瘤细胞营养供给达到抑制或消除肿瘤的学说。国内外诸多研究证明, 新生血管对于肿瘤生长、浸润和转移具有重要意义, 抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态, 并可诱导其凋亡。1997年Folkman等发表了一项抗血管生成剂内皮抑素 (endostatin) 治疗恶性肿瘤的动物试验结果, 这种神奇的蛋白质可使原发肿瘤进展缓解, 还可使微转移灶的生长停止。至此, 这一理论被学术界广泛接受, 以切断肿瘤生长转移所依赖的“命脉”的抗血管生成治疗, 成为重要的临床抗肿瘤治疗策略。1986年, 又发现了导致血管生成的重要因子-血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 及其受体 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) , 进一步揭示了肿瘤性血管生成的机制和意义。1997年, 人们首次合成了针对VEGFR的抗体-贝伐单抗, 由此研究使探索机制转化到临床治疗, 此药也首次提高了晚期结直肠癌30%的总生存 (OS) 和晚期肺癌19%的总生存 (OS) 。继其之后, 国内推出的重组人血管内皮抑素也在肺癌治疗中获得成功。于是, 抗血管生成治疗被誉为继手术、化疗和放疗之后的“第四治疗模式。抗肿瘤血管生成药物大体可分为内皮细胞抑制剂、靶向VEGF和其他。
3.1 血管生成剂内皮抑素 (endostatin, 恩度) :肿瘤血管生成是一个多步骤的复杂过程, 受血管生成促进因子和抗血管生成抑制因子的双重调控[17]。在促血管生成因子中, VEGF和血管生成素-1 (angiopoietin-1, Ang-1) 及成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factors, FGF) 共同诱导血管内皮细胞的增殖和迁移。血管生成抑制因子通过抑制形成血管的内皮细胞迁移和增殖, 阻断血管生成, 达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的。
重组人血管内皮抑制素注射液商品名为恩度, 采用大肠杆菌表达系统生产, 是我国学者罗永章等自主创新研发的新型人血管内皮抑素。研究在天然内皮抑素序列N端添加了9个氨基酸, 创造性地解决了重组蛋白质的复性问题, 使规模化生产成为可能。研究表明, 恩度能特异性强烈抑制血管内皮细胞增生和肿瘤生长, 多靶点发挥抗血管生成作用, 间接导致肿瘤休眠或退缩。Ⅰ、Ⅱ期临床研究证实, 该药单药应用有效且安全性好。2003年4月至2004年6月中国医学科学院肿瘤医院组织了24家单位参与随机、双盲、多中心、对照Ⅲ期临床研究[18], 试验组接受NP方案 (长春瑞滨+顺铂) +恩度治疗, 对照组接受NP方案+安慰剂治疗, 结果显示, 试验组较对照组有效率 (RR) , 临床受益率 (CBR) , 中位至疾病进展时间 (TTP) 均有显著优势。可见恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC能显著提高客观疗效, 延长患者生存时间并改善生活质量。2005年9月恩度被国家食品药品监督管理局 (SFDA) 批准为国家一类新药, 2006年中国版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南推荐恩度与化疗联合为治疗复发或转移性NSCLC一线用药。
3.2 靶向VEGF:贝伐单抗 (bevacizumab, Avastin) 是目前NSCLC治疗的主要药物。其为重组人源化抗VEGF单克隆抗体, 是首个获美国食品药品管理局 (FDA) 批准的用于抑制血管生成的药物。2005年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 报道ECOG 4599的Ⅲ期临床试验[19], 该研究将878例初治非鳞癌NSCLC患者随机分为两组, 一组接受单纯化疗, 另一组接受化疗联合贝伐单抗, 一线化疗药物采用PC方案。结果显示, 化疗联合贝伐单抗治疗组与单纯化疗组的有效率、患者的中位生存期 (MST) 明显提高, 证实贝伐单抗联合化疗可改善晚期非鳞癌NSCLC的一线疗效。ECOG4599是第一项证明分子靶向药物与化疗药物联合可有效治疗肺癌的大型Ⅲ期临床研究, 也是抗血管生成药物在肺癌治疗中与化疗联合成功的第一个范例, 具有突破含铂一线化疗瓶颈的划时代意义。之后AVAi L研究[20]中, GP方案 (吉西他滨+顺铂) 联合贝伐单抗在治疗晚期NSCLC中获得类似的阳性结果, GP方案联合贝伐单抗较单纯GP方案化疗延长了患者的无疾病进展生存期 (PFS) 。鉴于此, 美国FDA于2006年10月批准贝伐单抗联合泰素+卡铂用于NSCLC的一线治疗。美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐贝伐单抗联合含铂两药方案用于中晚期NSCLC的一线治疗。
3.3 其他:参一胶囊是国家一类单体抗癌中药, 其主要成分人参皂甙Rg3可下调肿瘤的VEGF表达, 破坏肿瘤细胞在血管壁着床, 明显抑制肿瘤内皮细胞增殖生长和新生血管形成, 是中国版NCCN指定的一线用药。
4 抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 单克隆抗体
单克隆抗体通过阻断胞外配体结合域, 从而阻断EGFR的活化, 其代表药物为西妥昔单抗 (Cetuximab, IMC-C225) 。
西妥昔单抗是抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 人/鼠嵌合型lg G1单克隆抗体, 可以与内源性配体竞争结合EGFR从而阻断信号传导。此外, 通过介导免疫学效应杀伤肿瘤细胞也是其重要的作用机制之一。临床研究显示[21], 西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌可提高患者对化疗的敏感度及患者的总体生存期, 2009年已将西妥昔单抗纳入NCCN指南, 并推荐作为晚期NSCLC患者的一线治疗。该药的不良反应主要是痤疮样皮疹 (发生率80%~86%) 、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力及腹泻等。早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。
5 结语
随着分子靶向药物研究的不断发展, 基于分子标志物的个体化治疗已成为NSCLC治疗的新方向。分子靶向药物以其高效低毒的特点为NSCLC的治疗开辟了新途径, 利用最新的基因测序技术选择适合的多靶点抑制剂对患者进行个性化治疗, 以及将作用于不同基因靶点的抑制剂进行联合用药, 提高疗效和克服耐药性, 已经成为大家的共识。随着越来越多未知或不成熟的靶点被人们逐步深入了解, 肺癌的靶向治疗必然会走向个体化, 更多的癌症患者最终可以真正受益。
摘要：肺癌在世界许多国家和地区发病率和病死率都在逐年增加。其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占80%以上, 我国肺癌5年生存率仅8%10%。外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段, 但即使是完全性切除后, 仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。目前第三代新药联合铂类两药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案, 但疗效达到一个平台期, 总生存率仅仅能提高约4.1%, 患者似乎很难再从化疗中进一步获益。因此, 寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成为了目前肺癌治疗的当务之急。本文综述了近几年来NSCLC分子靶向治疗的靶点和主要药物的进展情况。希望能为患者的治疗带来启示。
关键词：靶向治疗,非小细胞肺癌,进展
什么是中医分子靶向治疗 篇2
由于中药和中药复方具有天然组合“化学库”和各种靶向的“靶点库”，能从多层次，多环节和多靶点对抗肿瘤细胞，促进病人的康复，因此，中医分子多靶向治疗成了目前肿瘤治疗的一个趋势。中医分子多靶向治疗在肿瘤治疗上所起的作用有目共睹，而其具体疗效主要体现在以下几个方面：
★ 调节免疫功能——扶正 ★
促使B细胞产生抗体，调节T细胞亚群，提高NK细胞、LAK细胞活性，诱生IL-2、INF、杀伤靶瘤细胞。
★ 多靶向治疗，直接杀伤或杀死肿瘤★
通过中草药有效成分可抑制细胞增殖的物质基础，如DNA、微管和其他相关的酶，影响瘤细胞分裂以及蛋白质的合成，起到直接杀伤甚至杀灭癌细胞的作用。
★ 促进细胞凋亡——化瘤 ★
中医分子多靶向治疗的另一特点就是可从整体治疗肿瘤疾病，既作用于局部，切断肿瘤的血管，控制肿瘤的发展或直接促进肿瘤凋亡，又能激活免疫系统，提高机体抵抗力，调节内环境的平衡，达到整体全面治疗肿瘤。
★ 集结冲击——清扫抑瘤 ★
充分发挥中医抗癌的整体优势，激发人体抗癌因子活力，在短期内迅速、有效地抑制癌细胞的增长，使癌变细胞在相对较短的时间内逐步退化、减少甚至消失。
★ 诱导细胞分化 ★
利用药物将坏细胞分化诱导成为好细胞，因为癌细胞发展需要一段时间，在治疗过程中，症状明显的肿瘤已经得到控制，但在“萌芽”中的肿瘤仍然是“定时炸弹”，所以说，利用药物对癌细胞进行诱导分化，是实现临床康复的关键！
★ 活血化瘀，防止肿瘤的复发转移★
小分子靶向治疗 篇3
1临床资料
我科于2009年6月-2011年6月应用EGFR-TKI治疗患者125例, 其中使用易瑞沙76例, 特罗凯49例。出现全身皮肤中重度皮疹82例, 其中使用易瑞沙56例, 特罗凯26例。本组均出现不同程度皮疹, 最早出现自治疗开始的5d后, 迟者自服药后30d出现皮疹, 平均服药后15d出现皮疹。皮疹一般出现在上半身面部、胸部及肩部等。本组皮疹轻度43例, 占34.4% , 表现为皮疹局限, 症状轻微, 对日常活动无影响, 无局部感染症状;中度76例, 占60.8% , 表现为皮疹广泛, 痒痛明显, 轻微影响日常活动;重度6例, 占4.8% , 表现为皮疹广泛, 症状严重, 明显影响日常活动, 伴有局部感染症状。经过积极护理后, 无因药疹而停药和死亡病例。
2护理
2.1 心理护理
患者因患恶性肿瘤, 心理压力极大, 皮疹伴有瘙痒、疼痛等症状, 患者的生活质量下降, 对生活信心倍减, 护理人员应积极主动给予关怀及疏导。告知患者药物性皮疹严重程度与患者的生存和疗效相关, 并且皮疹症状将随治疗时间的延长, 将逐渐减轻, 通过用药可得到控制, 无后遗症, 以减轻患者的心理压力。
2.2 饮食护理
鼓励患者尽量经口进食, 多进食高蛋白、高热量、高维生素、易消化的流质和半流质饮食, 忌辛辣刺激的食物, 少食多餐, 给予足够的营养, 并鼓励患者多喝水, 以利于体内毒素的排出。
2.3 皮肤护理
观察记录皮疹分布部位及严重程度, 皮疹的时间多集中在用药后的2周, 为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹, 主要分布于上半身。部分患者可以有其他脏器损害, 如肝、肾、肺等。仔细观察并记录患者病情的变化, 及时处理。对于皮疹合并感染的患者还应进行细菌培养, 根据药敏使用抗生素治疗。头面部的皮疹护理尤其重要, 其药疹多数面积大, 多伴有脂溢性分泌物, 并瘙痒明显。建议其用消毒棉签轻轻擦拭, 并且每天要勤用清水轻轻清洗头皮和颜面部, 勿用指甲抓挠, 以防将皮疹抓破引起感染。
2.4 加强口腔护理
分子靶向药物还会引起口腔黏膜的改变, 如口腔溃疡, 甚至继发感染。患者应教育他们保持口腔卫生清洁, 可用生理盐水或漱口水漱口, 每次进食后及早晚漱口尤为重要, 可补充维生素或使用维生素B类喷剂。
2.5 一般护理
有条件的可以安置在隔离病房或单人病房, 保持室温在25℃, 相对湿度在70%～80%;限制探视人员, 每天开窗通风换气, 紫外线进行空气消毒。防止发生院内感染和交叉感染, 护理人员在操作前后必须严格洗手, 擦手消毒液或戴手套再进行各种护理技术操作。
3讨论
分子靶向的EGFR抑制剂, 主要作用于肿瘤细胞, 较少对正常组织细胞造成伤害, 但它有其独特的不良反应, 就是全身皮肤黏膜的广泛性药物性滤泡疹, Perez-Soler等在进行的一项Ⅱ期临床研究结果中显示, 使用特罗凯治疗有效的患者中, 100%出现了药物性皮疹, 出现皮疹的发生率和严重程度与缓解率和生存期有关。总之, 及时对患者出现的皮疹进行观察和护理, 鼓励患者积极面对治疗的不良反应, 调整机体状态, 提高全身抵抗力。通过一系列的有效的护理措施, 使患者尽早恢复了康复, 重树对生活的信心。
关键词：肺癌, 非小细胞,靶向治疗, 分子,护理
参考文献
[1]秦凤仙.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应的观察及护理[J].现代保健.医学创新研究, 2008, 5 (8) :98.
分子靶向核医学显像 篇4
[中图分类号] R445 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2012）08-09-03
分子靶向核医学显像针对分子靶点有：反义分子、适体、抗体和抗体片段、肿瘤和神经细胞受体等。分子核医学影像可以提供疾病的病理生理及活体生物化学的相关信息，包括代谢、乏氧、细胞增殖、凋亡、血管生成、多药耐药等。
1 分子靶向核医学
所谓的分子靶向核医学，是在细胞分子水平上，针对已经明确的位（靶）点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段等），设计相应放射性核素标记的显像剂或治疗药物，其进入体内会特异地选择这个位（靶）点，结合发生作用，达到显像或放射治疗的目的。
目前，几个分子显像剂已经进入临床应用。其中最重要的是18F-FDG，作为葡萄糖转运蛋白表达的标记，被誉为“千年分子”。18F-FDG PET应用得到迅速地发展，作为一种常规的临床成像工具，它已被证明是一个敏感的肿瘤显像剂，可以提供肿瘤生物特性；可以监测肿瘤治疗反应等；其应用还包括评估存活心肌和癫痫的诊断等。两个生长抑素受体靶向显像剂，111In 标记的奥曲肽和99Tcm -depreotide，可以对神经内分泌肿瘤或肺癌进行特异的肿瘤显像。虽然抗体成像尚未充分发挥其潜力，一些抗肿瘤抗体已经成熟并具备实用的特点，这包括：靶向黏液状的表面糖蛋白TAG-72的111In-satumomab pendetide（Oncoscint），用于直肠癌或卵巢癌的诊断；靶向前列腺特异性膜抗原的111In-capromab pendetide（Prostascint），用于前列腺癌的诊断；靶向癌胚抗原（CEA）的99Tcm-arcitumomab（CEA Scan），用于肠道恶性肿瘤的诊断；靶向血小板糖蛋白Ⅱb / Ⅲa受体的一种肽类，99Tcm -Apcitide（AcuTect），用于检测下肢深静脉血栓形成等。这些成功的应用表明，分子核医学影像时代已经到来。
2 目前已经取得的进展
2.1 反义靶向
反义基因显像是利用放射性核素标记的反义寡核苷酸分子探针，与肿瘤中过度表达的目标mRNA特异性互补结合，在体外通过SPECT（单光子发射型断层显像）、PET（正电子断层显像）等检查手段，在基因表达水平早期、定性诊断疾病。虽然反义基因显像在细胞及动物实验取得一定的成功[1-2]，但是目前报道经修饰或不同载体的反义寡核苷酸分子探针由于穿透生物屏障、细胞膜的能力，体内稳定性等方面原因，导致反义寡
核苷酸分子探针进入肿瘤细胞靶点的数量少，靶区/本底比值低，不能满足体外显像的要求。这使反义分子探针的进一步设计合成及加载必要的载体成为迫切的需要。
除了典型的DNA-DNA和DNA-RNA杂交，寡核苷酸还可以绑定到胞浆内或核内蛋白质。反义寡核苷酸成像应用还包括病毒（艾滋病毒，巨细胞病毒，EB病毒）感染，炎症，心肌缺血（热休克蛋白70）等[3]。
2.2 肿瘤抗原
随着杂交瘤技术、单克隆抗体技术的快速发展，放射性核素标记的抗体得到相当大的进展。如目前市售针对显像使用的癌胚抗原，肿瘤相关糖蛋白（TAG-72）和前列腺特异膜抗原的抗体；针对角蛋白8、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、多形性上皮黏蛋白抗原（黏蛋白）和表皮生长因子受体的抗体等；放射性核素标记CD20抗体被批准用于治疗淋巴瘤。
然而，抗体成像的技术问题，包括抗体（HAMA）反应、交叉反应、非特异性摄取、肝摄取和免疫反应等因素，限制了抗体成像的进一步发展。为此，抗体的设计合成的改进、多级抗体的应用、人或嵌合鼠抗体的研制等工作是下一步研究的方向。
另一种方法是使用高亲和力的肽。检测内源性结合最优的肽序列后，利用放射性核素标记，进行相关显像。肽的优点：可以直接合成、无FC受体、更快的吸收动力学和血液清除率高等[4]，且有价格优势。
2.3 肿瘤受体
2.3.1 σ-受体 σ-阿片受体包括两个亚型，σ-1和σ-2。包括前列腺癌在内的某些肿瘤过度表达σ-1受体。σ-2受体过度表达在多种类型的肿瘤，包括恶性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺小细胞癌。σ-2受体的表达与肿瘤细胞的增殖状态（细胞增殖）相关。放射性核素标记的σ-1或σ-2受体的特异性配体可以进行相应的受体显像[5]。
2.3.2 乳腺癌受体 乳腺癌的内分泌治疗是公认的。约55％～65％的原发性乳腺癌表达雌激素受体，45％～60％表达孕激素受体。放射性核素标记的雌激素类似物已用于人类乳腺肿瘤检测，可以评估肿瘤雌激素受体状态，并监测响应抗雌激素治疗。Her-2/neu是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在17％～30％的原发性乳腺癌表达。曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种单克隆抗体，131I标记anti-HER-2/neu单克隆抗体可以与HER-2/neu细胞外部分结合[6]。在荷乳腺肿瘤小鼠实验中观察到肿物的摄取。
2.3.3 其他受体 各种在肿瘤过表达的受体都可以用于显像。这包括：G-蛋白偶联受体、胃泌素释放肽受体、血管活性肠肽受体、生长抑素受体、酪氨酸激酶受体、血小板衍生生长因子（PDGF）-B受体、生长因子受体（VEGF）、胰岛素样生长因子1型受体、表皮生长因子受体（EGF-R）、白细胞介素-2受体的β-亚基等。放射性核素标记的相应配体进行的体外显像，可以用于肿瘤的诊断、靶向抗肿瘤药物的选择、药物治疗的监测等方面。
2.4 肿瘤代谢
肿瘤细胞的葡萄糖代谢、蛋白质代谢、氨基酸代谢等均发生异常，利用放射性核素标记的相应代谢底物，可以进行肿瘤代谢显像。如目前大量应用的18F-FDG葡萄糖代谢显像用于肿瘤的诊断、分级、分期等。因涉及内容繁多，这部分内容将另文详述。
2.5 肿瘤乏氧
组织缺氧是肿瘤、脑血管疾病、缺血性心脏疾病、周围血管疾病和炎症性关节炎的发病机制的核心之一。肿瘤乏氧程度可以判断其侵袭力，并与化疗或放疗抵抗相关。乏氧诱导因子（HIF）是在这个过程中的关键因子。在脑肿瘤中，HIF-α表达程度与肿瘤的分级相关。目前，还没有直接针对乏氧诱导因子的显像剂。一些可以反映组织乏氧程度的显像剂得到应用。如18F-fluoromisonidazole（FMISO），18F-fluoroerythronitroimidazole，123I-iodoazomycin arabinoside （IAZA）。SPECT乏氧显像应用较多的是99Tcm-HL91，它是一个非硝基咪唑类化合物；其他PET示踪剂还有64Cu-和60Cu-标记的copper–diacetyl–bis（N4-methylthiosemicarbazone）（ATSM）[7]。
2.6 肿瘤增殖
不受控制的细胞增殖是恶性肿瘤的标志之一，细胞有丝分裂活动的组织学指标增强与肿瘤细胞间变和肿瘤侵袭性增强相关。针对增殖的显像可用于区分良或恶性病变；确定高分化肿瘤的失分化趋势；确定最佳活检部位、手术切除范围或放射治疗布野等。18F-FDG葡萄糖代谢显像可以间接反映肿瘤的增殖情况；直接反肿瘤映增殖情况的放射性核素标记的核苷类似物包括18F-1’-fluoro-5-（C-methyl）-1-β-D–arabino furanosyluracil（FMAU）[8]，124I-iododeoxyuridine和124I-5-iodo-1-（2-fluoro-2-deoxy-β-D-arabinofuranosyl）-uracil（FIA U）等。
2.7 细胞凋亡
细胞凋亡（程序性细胞死亡）是一个活跃的、能量依赖的机制。可以清除已经受伤、感染或经免疫认为有害或多余的细胞。凋亡级联反应是复杂的，为成像提供了一些潜在的目标。细胞发生凋亡时，通常在细胞膜内的磷脂，突然易位到细胞膜外部。膜联蛋白V可以结合在暴露的磷脂上。99Tcm-Annexin V已在动物模型用于凋亡显像[9]。
2.8 血管新生
血管生成抑制剂是最有前途的新的肿瘤治疗药物之一。已经确定促血管生成和血管生成抑制因子有几十个。在血管内皮细胞生成和血管重塑过程中，在VEGF刺激下整合素αvβ3高表达，而在成熟的血管或在非肿瘤性上皮细胞无表达。其包含基序：-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列。几项研究表明：采用18F、99Tcm锝、111In、64Cu标记RGD肽，已经在荷瘤动物模型上获得成功[10]。
2.9 神经受体和神经递质
2.9.1 多巴胺系统 黑质多巴胺能神经元的缺失是帕金森氏症病理生理机制的核心。这个系统还与精神分裂症、抽动秽语综合征、自闭症和吸毒等有关。第一个显像剂是18F-6-L-fluorodopa，它是多巴胺的前体，可以直接评估多巴胺功能；在临床研究中，对帕金森氏症病的早期诊断和鉴别诊断方面，已得到了很好的验证。在欧洲临床中，SPECT显像剂2β-carbomethoxy-3β-（4-123I-iodophenyl）tropane（β-CIT）[11]得到广泛应用。
已确定至少5种多巴胺受体亚型，可归类为D1-D2类，分别激活或抑制腺苷酸环化酶。D2类受体一般在纹状体的GABA能神经元分布。受体显像可以帮助鉴别非典型帕金森氏综合征、渐进性核上性麻痹、多发性系统萎缩下降等。D2受体的配体包括11C-raclopride和123I-s（-）iodobenzamide（IBZM）。D1受体的配体包括11C-SCH 23390和11C-NNC-112，11C-NNC-687，和11C-NNC-756等。
2.9.2 胆碱能系统 突触后毒蕈碱乙酰胆碱受体在大脑皮质和基底节广泛表达。被认为与学习和记忆有关，并已在AD和匹克氏病、精神分裂症等出现异常。研究配体包括[N-11C-methyl]benztropine，123I-IPIP和（R，S）-3-quinuclidinyl-4-123I-iodobenzilate （IQNB）。神经元烟碱受体分布相对局限，包括丘脑，海马，纹状体和下丘脑等。其在认知和记忆，情感，运动控制中发挥的作用；并在抑郁，焦虑、精神分裂症、帕金森氏病等发生改变；皮质烟碱乙酰胆碱受体受损已被证实与AD的临床严重程度有关。代表配体包括11C-nicotine和5-123I-iodo-A-85380[12]。
2.9.3 谷氨酸系统 谷氨酸钠是一种兴奋性神经递质，是已经确定了六个神经元上受体家族之一；在海马锥体神经元上这些受体的密度最大，推测在学习和记忆中起关键作用。其中，电压门控钙通道被称为NMDA受体，是研究最多的一个。NMDA受体的过度刺激，被认为是癫痫和脑缺血神经元损伤的主要机制。其代表配体N-（1-naphthyl）-N’-（3-125I-iodophenyl）-N’-methylguanidine（125I-CNS 1261）[13]。
2.9.4 阿片系统 阿片受体家族中的μ亚型（阿片类镇痛药）和δ和κ亚型（脑啡肽和强啡肽）是被研究较多的亚型。阿片受体的改变见于疼痛、成瘾及帕金森氏病、亨廷顿氏病、癫痫等。11C-Carfentanil是μ亚型的特异配体，已被广泛研究。11C-Methyl naltrindole是一种δ亚型的特异配体。Diprenorphine作为非特异的配体，已被11C、18F和123I标记，并进行相关研究[14]。
2.9.5 脑组织中的异常蛋白质 阿尔茨海默病（AD）是一个复杂的原发的神经退行性疾病。其病变主要包括：tau蛋白磷酸化、神经纤维缠结、神经元微管相关蛋白、老年斑、β-淀粉样变性等。大多数研究是针对这些病变成分展开的。如针对残留的β-淀粉样蛋白，99Tcm标记的单克隆抗体10H3[15]，123I标记的血清淀粉样P成分等。
2.10 多药耐药
P-糖蛋白（Pgp）是多药耐药基因MDR1的产物。一些恶性肿瘤Pgp过表达，限制了多种化疗药物如柔红霉素、长春新碱、阿霉素等的效果。心肌灌注显像剂99Tcm-sestamibi、99Tcm-tetrofosmin和99Tcm-furifosmin可以反映肿瘤的多药耐药基因或同源多药耐药基因的表达水平。这些示踪剂作为分子靶向剂，可以评估Pgp表达水平，从而预测化疗反应[16]。
2.11 报告基因
报告基因是人为地插入目标细胞或组织的一个外源基因，作为一种方便的方式来确认成功引入的治疗基因表达情况。迄今，在临床上已使用的报告基因系统主要包括多巴胺2型报告基因或单纯疱疹I型胸苷激酶基因（HSV-TK1）。HSV-TK1的靶向制剂包括18F-fluoroganci-clovir（FGCV）、18F-fluoropenciclovir（FPCV），9-[4-18F-fluoro-3-（hydroxymethyl） butyl] guanine（FHBG）等[17]。
3 总结
目前，分子靶向成像正处于起步阶段。开发、设计特异的、理化性质优良的分子探针尤为重要，一个成功的分子显像可以产生良好的效果。例如，许多癌前病变的成功检测是非常有益的，使“先发制人”的方式治疗恶性肿瘤成为可能。可以想象在现在和未来，分子靶向显像正在或将要改变我们的临床思维方式，从而改变目前患者检查和治疗的流程，以获得最佳的诊疗效果。
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肿瘤分子靶向治疗的护理配合 篇5
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展, 这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解, 发现了新的肿瘤治疗靶点, 并进一步促进了靶向治疗的发展。靶向治疗分为三个层次:器官靶向, 细胞靶向, 分子靶向。其中分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展, 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向, 它是靶向治疗中特异性最高的层次, 时针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分, 某一核苷酸片段, 或某一基因产物进行的治疗。
1 肿瘤分子靶向治疗的定义
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。它的特点:具有较好的分子选择性, 能高效并选择性杀伤肿瘤细胞, 减少对正常组织的损伤, 这正是传统化疗药难以实现的目标。
2 肿瘤传统化疗与分子靶向治疗的差别
细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞, 选择性差。
靶向治疗:针对肿瘤机制, 直接攻击致癌病因, 选择性强。
3 分子靶向治疗药物分类 (按不同的作用靶点)
见表1。
4 常见分子靶向药物的常见副作用
4.1
Gefitinib (lressa) 最常见的副作用时轻微皮疹 (1/2度) 和腹泻, 长期使用毒性无蓄积, 与化疗药物毒性没有相关性。
4.2 EGFR-TKIs最常见的不良反应
(1) 主要为皮肤毒性, 易瑞沙皮疹发生轻微 (1/2) , 特罗凯皮疹发生率高, 在治疗患者中平均发生率>50%。皮肤的不良反应有很多种表现形式:皮肤干燥, 脱屑, 皮疹, 瘙痒, 指甲改色等。 (2) 甲沟炎及甲裂。 (3) 毛发改变。 (4) 皮肤干燥。 (5) 超敏反应。出现面红, 荨麻疹及过敏反应。 (6) 黏膜炎。
4.3 Cetuximab (爱必妥) 常见不良反应
(1) 非常常见:代谢及营养障碍 (低镁血症) ;肝胆功能障碍 (肝酶水平升高) ;皮肤及皮下组织病症 (皮肤毒性:痤疮样皮疹) ;输液反应 (发热、寒战、头晕、呼吸困难等) 。 (2) 常见:神经系统病症 (头痛) ;眼部病症 (结膜炎) ;胃肠道系统病症 (腹泻、恶心、呕吐) ;代谢及营养障碍 (食欲减退) 等。
5 护理配合
5.1 做好用药前宣教, 使患者及家属对肿瘤靶向治疗药物有个大概的了解;讲解靶向药物与一般化疗药物的区别, 以及不良反应。
5.2 确定所需的治疗剂量, 现配现用 (如未立即使用, 在2～8℃条件下, 暂时贮存时间通畅不超过24h) 。
5.3 首次输注前, 必须遵医嘱预先给予患者抗组胺药和激素。
5.4 如既往有严重过敏反应者, 禁止使用。
5.5 使用输液泵输注或重力滴注。
5.6 输注同时, 使用心电监护, 监测心电、血压、呼吸、血氧饱和度;在输注过程及输注完成后1h内, 都必须密切观察患者状况, 并保证抢救设备随时可用。
5.7 控制滴速
(1) 爱必妥最快输注速度不得高于10mg/min, 首剂输注约2h完成, 后续输注约1h (如有其他药物输注, 必须在爱必妥输注完成后1h才可以进行) 。 (2) 赫赛汀初次负荷剂量:4mg/kg, 90min内静脉输入。 (3) 安维汀首次输注时间应持续90min。其后输注:如果第一次输注耐受良好, 第二次输注可为60min;如果60min也耐受良好, 以后的输注科控制在30min内完成。 (4) 美罗华:推荐首次滴入速度为50mg/h, 随后可每30min增加50mg/h, 最大可达400 mg/h。
5.8 加强巡视, 按时巡视病房, 防止液体渗漏及静脉炎。
5.9 观察皮肤, 加强皮肤护理。根据皮疹分级局部使用外用药。
5.1 0 心理护理:正确指导;鼓励保持乐观心情;坚持治疗。
5.1 1 健康教育。
6 讨论
能否给患者带来临床益处是评价任何一种靶向治疗药物成功与否的最终依据, 在目前有关抗血管生成药物的临床试验中, 需要有一种快速有效的生物标志物来提高试验设计以确定药物的剂量并监测临床反应。一系列有关肿瘤血管显影技术的文献, 肿瘤血管显影技术包括正电子发射成像 (PET) 、计算机体层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、超声和光显影等, 这些方法目前已经在临床中使用并讨论了哪些方法在监测肿瘤治疗反应方面较为敏感, 这些技术将成为评价新药物临床有效性的重要辅助工具。
目前临床上已经有多种靶向治疗药物正在使用, 既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的, 然而分子靶向治疗还存在很多挑战, 靶向治疗的许多方面有待进一步明确, 包括治疗方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方法的联合应用、靶向治疗药物之间联合应用以及如何识别那些可能对靶向治疗起作用的肿瘤类型和患者, 以利于肿瘤患者的个体化治疗。
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卵巢癌的分子靶向治疗进展 篇6
卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一, 其组织学类型多、早期诊断困难, 手术及放化疗虽取得了较大进展, 但死亡率仍居女性生殖系统恶性肿瘤之首, 严重威胁着妇科肿瘤患者的生命。在其治疗方法的探索中, 寻找常规手术、放化疗之外新的治疗方法或药物显得尤为重要, 近年来随着分子生物学技术的发展和从细胞、分子水平对发病机制的进一步认识, 肿瘤分子靶向治疗已经进入了一个全新的时代。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些分子、酶、基因或与肿瘤发生密切相关的信号传导通路为靶点 (主要包括肿瘤细胞表面受体, 参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等) [1], 从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。靶向药物通过单药、化疗联合靶向、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段。 目前卵巢癌的分子靶向治疗, 临床最新研究进展综述如下。
1 生长因子抑制剂
生长因子信号通道的变异与肿瘤的发生有关, 与卵巢癌相关的生长因子EGFR和HER-2, 其单克隆抗体和小分子拮抗剂效果不理想, 而生长因子受体激活后信号通道的阻抑实验却有一定效果。
1.1 EGFR 吉非替尼
(易瑞沙) 是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂, 属小分子化合物, 与其同类的还有特罗凯。临床研究表明单剂吉非替尼治疗复发性卵巢癌有效率为4%, 对EGFR阳性患者有效率为9%, EGFR阳性与无进展生存期 (PFS) 正相关, 治疗毒副反应可耐受但疗效有限。另外吉非替尼联合化疗 (拓扑替康) 对铂类耐药型EGFR阳性的复发性卵巢癌治疗有效率36.4%, 且毒副反应轻微, 吉非替尼联合他莫西芬对难治型和耐药型复发性卵巢癌无效[2]。另一种是西妥昔单抗目前临床上最为先进的抗EGFR人、鼠嵌合单克隆抗体, Ⅱ期临床试验发现单剂西妥昔单抗治疗复发性卵巢癌无效。最新研究报道西妥昔单抗联合卡铂治疗敏感型复发性卵巢癌, 对于EGFR阳性的患者有效率为34%, 另一项Ⅱ期临床研究报道西妥昔单抗联合卡铂+紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌, 初步结果显示完全缓解率达到86%。
1.2 HER-2 贺赛汀:
一种抗HER-2原癌基因产物的人、鼠嵌合单抗。其对卵巢癌的疗效未定, 有报道一项Ⅱ期临床试验结果, 837例复发性卵巢癌患者肿瘤标本中HER-2表达率仅为11.4%, 55例阳性患者接受贺赛汀单剂治疗, 41例患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗体, 毒性反应轻微, 但总反应率仅7.3%, 中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2低表达, 且治疗效果不理想, 单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限。其他分子靶向制剂包括canertibib、lapatinib以及单抗matuzumab等, 均未证实对复发性卵巢癌具有临床治疗价值。
2 抗肿瘤血管生成治疗
血管形成是一种原血管新生毛细血管向外生长的过程, 固体肿瘤生长超过1～2mm3定有新生血管形成, 以支持肿瘤的进一步增生, VEGF作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程, 过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高, 患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。
2.1 贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体VEGF抑制剂, 能识别所有VEGF的同工酶, 能阻止其与VEGF受体的结合, 阻断VEGF介导的生物活性, 从而抑制内皮细胞的有丝分裂, 减少肿瘤新生血管形成, 达到抑制肿瘤生长的作用。贝伐单抗单剂或联合化疗用于治疗复发性卵巢癌, 对铂类耐药型复发性卵巢癌, 与环磷酰胺联合治疗难治型卵巢癌, 有临床应用价值[3]。
2.2 索拉非尼为多靶点的小分子化合物, 具有双重的抗肿瘤作用, 一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长, 另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接地抑制肿瘤细胞的生长[4]。其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段, 目前正在进行索拉非尼联合卡铂+紫杉醇用于复发性卵巢癌治疗的研究, 同时索拉非尼联合其他靶向制剂如贝伐单抗的疗效亦处于临床研究阶段。其他抗血管形成分子靶向治疗药物如:VEGF-trap、sunitinib、AZD6474、AZD2171等, 目前均在进行临床试验探讨对复发性卵巢癌的疗效。
3 基因治疗
基因治疗中目前研究较热的是P53基因, 其缺失将导致化疗诱导的肿瘤细胞凋亡作用降低而产生耐药, 研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡, 或降低凋亡阈值, 逆转化疗药物耐药, 与化疗制剂起协同或加强效应, 是一个可行的治疗新策略[5]。在肿瘤细胞中有特异性高表达的肿瘤相关抗原都可作为治疗的靶点, 卵巢癌细胞的特异性转录因子中, 已发现许多特殊的启动子, 如黏蛋白在浆液性、黏液性卵巢癌中高表达, 与卵巢癌转移及预后有关。又如卵巢特殊启动子 (OSP-1) , 能调控自杀基因 (HSV-tk) 表现出特异性的杀伤作用。而野生型P53是重要的抑癌基因, 可发生基因突变致使细胞生长失控, 卵巢癌有半数存在P53基因突变, 大量研究实验证实, 向突变的卵巢癌细胞导入野生型P53基因可使细胞凋亡抑制肿瘤生长。另外还有基因-RNA干扰 (RNAi) 、联合基因治疗等。
4 免疫治疗
免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗, 其作为卵巢癌生物学治疗的主要组成部分, 许多制剂已进入临床应用阶段, 其可提高机体免疫力, 消灭微小病灶, 延缓复发。主动免疫分两类, 一是完整细胞疫苗, 如经过处理或修饰的, 灭活的自体肿瘤细胞;二是以抗原为基础的疫苗, 如北京大学人民医院妇科研制的人源化的卵巢癌抗独特型微抗体6B11。被动免疫是利用细胞因子、单克隆抗体和过继治疗等旨在提高机体的免疫识别能力, 免疫介导肿瘤杀伤能力从而打破病人的免疫耐受和免疫抑制状态。如卵巢癌的CA125抗体治疗、γ-干扰素与化疗联合应用、双特异性抗体、放射免疫治疗等等。
5 其他靶向制剂
PDGF和c-Kit抑制剂, gleevec是一种对PDGF受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药, gleevec除了抑制PDGF活性外, 也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和c-Kit的活性, 其对卵巢癌的疗效尚未得到肯定。P-gp抑制剂, 环孢菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P-gp, 目前已用于临床试验。但对卵巢癌化疗耐药无效[6]。人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺 (BSO) 是谷胱甘肽合成酶抑制剂, 通过抑制谷胱甘肽的合成, 逆转顺铂耐药。Ⅱ期临床试验显示HGS-ETR1对卵巢癌的疗效尚未有报道。ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂, 与其他叶酸抑制剂不同, 无需多聚谷氨酸合成酶 (FPGS) 来发挥作用, 从而可以克服FPGS介导的耐药性, 现对于包括卵巢癌在内的实体癌, 临床有效且毒性小。最新的RNA干扰技术和SiRNA沉默技术也将应用于抗肿瘤的治疗。
6 展望
笔者认为随着人们对卵巢癌发生发展机制研究的不断深入, 传统的化疗仍然是卵巢癌治疗的一个主要手段, 而靶向治疗将成为卵巢癌治疗的新选择。卵巢癌的发生、发展是一个多基因、多阶段的复杂过程, 目前人们对卵巢癌的认识仍有许多疑惑, 单因素和单靶点的药物研发方式难以满足卵巢癌的防治需求; 卵巢癌的异质性以及患者个体化差异性, 也会导致药效与毒副作用出现个体差异。因此, 发现新的卵巢癌分子治疗靶点, 规范治疗方案, 探讨科学的治疗策略, 研发多靶点抗卵巢癌药物是未来需要解决的问题之一[7]。然而目前卵巢癌治疗的最佳模式应该强调综合治疗。
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胃肠间质瘤的分子靶向药物治疗 篇7
手术完整切除仍然是根治胃肠间质瘤的惟一方法, 但尽管经过根治性手术切除, 仍有40%～80%的GIST患者出现腹腔内复发, 包括局部复发、腹膜播种或肝转移[2]。传统的放化疗手段对GIST疗效不佳[3], 伊马替尼与舒尼替尼等分子靶向药物的出现, 明显改善了转移性GIST的客观疗效, 延长了患者总生存期;而手术与分子靶向药物的综合治疗, 更是从整体上改变了胃肠间质瘤的治疗模式。
1 甲磺酸伊马替尼
1.1 甲磺酸伊马替尼的作用机理
伊马替尼 (Imatinib) , 通用名为甲磺酸伊马替尼, 分子式为C29H31N7OCH4SO3, 分子量为589.7 Da, 化学名为:4-[ (4-甲基-4-哌嗪) 甲基]-N-[4-甲基-3-{[4- (吡啶) -2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐;属于2-苯氨基嘧啶的衍生物。其结构式见图1。
甲磺酸伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂, 其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT。
1.2 复发或转移性GIST的一线治疗
B2222试验[4]为一项开放性多中心Ⅱ期临床研究。转移复发GIST患者接受400mg/d甲磺酸伊马替尼治疗, 疾病控制率达83.7%, 中位总生存时间达到57个月, 中位治疗有效持续时间29个月;常见的不良反应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛、腹泻等。
法国肉瘤组的一项随机对照Ⅲ期临床研究BFR14[5], 患者被随机分为持续用药组 (400 mg/d) 、中断治疗组。1年后结果显示中断治疗组的中位无进展生存时间 (PFS) 明显降低 (P<0.01) 。结果提示对于转移复发/不可切除GIST, 如果甲磺酸伊马替尼治疗有效, 应持续用药, 直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。
目前, 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南[6]与欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南[7]及中国GIST诊治专家共识[8]均推荐伊马替尼400 mg/d作为复发或转移性胃肠间质瘤一线标准治疗方案。
1.3 甲磺酸伊马替尼提高剂量治疗晚期耐药的GIST
两项Ⅲ期多中心临床研究北美协作组研究 (S0033研究) [9]与欧洲与澳洲合作组研究 (EORTC STBSG 62005研究) [10], 对比高低剂量伊马替尼治疗复发或转移性GIST的临床疗效和安全性:研究设计均为伊马替尼400 mg/d对比800 mg/d, 伊马替尼400 mg/d无效患者交叉至高剂量组。
S0033与EORTC62005研究中, 部分接受伊马替尼400 mg/d治疗进展的患者交叉至高剂量800 mg/d组, 约1/3患者再次获得肿瘤控制, 中位无进展生存期分别为5个月与81 d;交叉后加重的不良反应主要为贫血和乏力, 提示伊马替尼标准剂量治疗失败后继续增加剂量至800 mg/d仍可使部分患者获益。由于东西方人群在体表面积上存在较大差异, 故中国GIST患者能否耐受伊马替尼高剂量治疗存在争议。北京大学肿瘤医院沈琳教授报告[11]中国GIST患者在伊马替尼400 mg/d治疗失败后, 增加剂量至600 mg/d获得与西方两项研究类似的结果, 但中国患者对伊马替尼800 mg/d耐受性差。因此NCCN指南与ESMO指南推荐伊马替尼400 mg/d失败后可增加剂量至800 mg/d, 而中国GIST专家共识推荐伊马替尼400 mg/d失败后应优先增加剂量至600 mg/d。
1.4 甲磺酸伊马替尼辅助治疗中高度复发风险GIST
美国外科协会于2007年首次报告了伊马替尼辅助治疗GIST的结果[12], Z9001研究采用双盲、随机、安慰剂对照方法, 对肿瘤长径>3 cm的GIST在肿瘤完整切除术后给予伊马替尼400 mg/d辅助治疗12个月, 观察2组患者的术后无复发生存率。结果显示伊马替尼辅助治疗组对比安慰剂组明显改善了术后1年无复发生存 (97%vs 83%, P<0.01) , 确定了伊马替尼辅助治疗GIST的地位。
北京大学肿瘤医院沈琳教授2011年报道了伊马替尼辅助治疗GIST 3年的研究结果[13], 高度复发风险的GIST患者术后接受辅助治疗3年, 无复发生存率 (85%) 明显高于同类研究辅助治疗1年的结果, 提示延长辅助治疗时间可能提供更高的获益。
Joensuu报告的来自德国与斯堪的纳维亚半岛国家的SSGXVIII/AIO研究结果显示[14], 延长辅助治疗时间至3年对比1年, 不仅进一步改善无复发生存率 (86.6%vs 60.1%) , 而且改善了患者的5年总生存率 (92%vs 81.7%) 。明确了辅助治疗时限应延长到3年, 而且表明伊马替尼辅助治疗真正改变了GIST患者的生存模式。
2 苹果酸舒尼替尼
2.1 苹果酸舒尼替尼用于GIST的作用机理
苹果酸舒尼替尼为小分子物质, 分子式C22H27FN4O2, 游离碱分子量为398.48 Da, 临床试验所用的L苹果酸盐分子量为532.57 Da。L-苹果酸盐的化学名称为: (Z) -N-[2- (二乙苹果酸舒尼替尼胺基) -乙基]-5-[ (5-氟-2-氧代-1, 2-二氢-3H-吲哚-亚基) 甲基]-2, 4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。其结构式见图2。
苹果酸舒尼替尼是一种口服的小分子抗癌物质, 抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶 (RTK) 。舒尼替尼作用靶点包括VEGFR-1、-2、和-3, PDGFR-α和-β、KIT、CSF-1R, FLT-3和RET。
2.2 舒尼替尼治疗伊马替尼失败的晚期胃肠间质瘤
舒尼替尼作为多靶点的分子靶向药物, 可通过抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用与抗肿瘤血管生成作用两条途径治疗GIST, 因而作为伊马替尼治疗失败的GIST二线治疗引起关注。Demetri教授在2005年报告了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的晚期GIST的国际多中心随机对照研究中期结果[15], 治疗组对比安慰剂组显著改善了中位肿瘤进展时间 (27.3周vs6.4周) ;在2008年报告了最终生存数据, 舒尼替尼治疗组患者总生存期优于安慰剂组 (73.9周vs 35.7周) [16], 提示舒尼替尼作为二线治疗具有肯定的抗肿瘤活性。
3 c-kit基因突变预测伊马替尼与舒尼替尼疗效
c-kit/PDGFRA突变类型可预测伊马替尼疗效, B2222研究中[4], 外显子11突变疗效最佳, 其次为外显子9突变, 野生型GIST疗效最差;PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼、舒尼替尼治疗原发耐药。目前尚缺乏足够的伊马替尼增加剂量治疗与基因突变的相关性的循证医学证据。
c-kit/PDGFRA基因突变不仅可预测伊马替尼治疗晚期GIST的疗效, 亦对舒尼替尼治疗晚期GIST的疗效有预测价值。Heinrich根据舒尼替尼Ⅰ期、Ⅱ期临床研究进行回顾性分析发现[17], 舒尼替尼治疗原发外显子9突变及c-kit/PDGFRA野生型GIST患者的PFS与总生存时间 (OS) 均明显优于外显子11突变患者;在对继发突变研究中发现, 继发外显子13, 14突变患者接受舒尼替尼治疗疗效优于继发外显子17, 18突变。提示原发外显子9突变、野生型GIST、继发外显子13, 14突变GIST更适合接受舒尼替尼二线治疗, 而继发外显子17, 18突变GIST接受舒尼替尼治疗效果不佳。
4 其他具有潜在治疗GIST效果的分子靶向药物
4.1 索拉非尼
在2009年美国临床肿瘤协会 (ASCO) 会议上Flecher教授报告了一组体外研究结果[18], 索拉菲尼对外显子13, 14突变及大部分外显子17突变GIST具有明确抗肿瘤活性, 提示对舒尼替尼耐药的继发外显子17突变, 索拉菲尼可能具有进一步的抗肿瘤作用;同时在索拉菲尼三线、四线治疗耐药GIST的小样本研究中[19,20], 均获得了约70%的肿瘤控制率与4个月～5个月的中位PFS, 显现出了其治疗耐药GIST的前景, 但目前尚缺乏大样本多中心的随机对照研究结果进行支持。
4.2 Regorafenib
Regorafenib是索拉非尼的姊妹产品, 具有与其相似的作用靶点。在2011年ASCO年会报道的Ⅱ期临床研究中[21], Regorafenib治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的转移性GIST中, 肿瘤控制率达到54.9%。显示了良好的抗肿瘤活性, 全球多中心的Ⅲ期临床研究正在进行中。
4.3 尼罗替尼
尼罗替尼作为与伊马替尼具有相同作用靶点但其结合力更强的酪氨酸激酶抑制剂, 目前正在进行国际多中心临床对照研究, 一线治疗晚期GIST与二线治疗伊马替尼耐药GIST;同时在其他体外研究与小样本临床研究中[22], 尼罗替尼亦初步显示出了对伊马替尼耐药及舒尼替尼耐药GIST的抗肿瘤活性, 特别是在体外研究结果中, 尼罗替尼治疗原发外显子11突变同时继发外显子17突变GIST疗效优于舒尼替尼。提示尼罗替尼在伊马替尼和 (或) 舒尼替尼耐药GIST的二线、三线治疗中, 可能具有抗肿瘤活性。
4.4 Dasatinib
Dasatinib是作用于KIT、PDGFRA、ABL、SRC的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 早期研究显示其对包括伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼等多个TKI耐药的PDGFRA D842V突变的GIST可能治疗有效而引起关注。2011年ASCO年会中报道Dasatinib治疗伊马替尼与舒尼替尼耐药GIST的Ⅱ期研究中[23], 肿瘤缓解率为32%, 特别是治疗野生型GIST的中位PFS为8.4个月, 显示其对野生型耐药GIST的良好疗效。
小分子靶向治疗 篇8
1靶向治疗相关的概念和进展
20世纪70年代后, 对肿瘤生物学研究已深入到分子水平, 随着分子肿瘤学的发展, 学者们发现了不少生物标记物。这些标记物能为肿瘤专家预知治疗反应及预后效果提供帮助, 更能为研发新的治疗提供重要的研究方向。分子靶向药物治疗就是利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异, 包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性, 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上, 抑制肿瘤细胞的生长增殖, 直至死亡。这种针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗特异性强治疗效果明显, 同时对正常细胞损害较小, 不良反应轻微, 具有巨大潜力和良好前景。分子靶向制剂主要分为2类: (1) 大分子单克隆抗体 (单抗) , 其通过识别受体的胞外可辨区, 竞争性地与配体结合, 抑制信号传导系统的激活, 从而抑制肿瘤细胞的增殖[1], 其靶点为细胞膜分化相关抗原或细胞信号传导分子; (2) 小分子化合物, 它能进入细胞内, 干扰ATP结合, 抑制酪氨酸酶的活性, 阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化, 彻底阻断异常酪氨酸激酶的信号传导[2], 其靶点为酪氨酸激酶或其他细胞代谢途径的关键酶。目前, 肿瘤分子靶向治疗主要包括信号传导通路抑制剂、生长因子及受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗 (癌基因反义寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治疗) 等方面。其中, 基因治疗属于广义的生物学治疗范畴, 是指通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以达到治疗的目的, 或者将遗传物质导入人体组织或细胞进行的治疗。肿瘤基因治疗可应用反义核苷酸或核酶类药物使突变或过度表达的癌基因失活或下调;也可将正常基因导入肿瘤内取代缺失或失活的抑癌基因;此外, 还可应用增加肿瘤细胞对细胞毒素敏感性和降低化疗对正常组织损伤的其他基因治疗, 包括免疫调节基因治疗、自杀基因治疗和化学保护等。
1997年药物利妥昔单抗 (美罗华) 和曲妥珠单抗 (赫赛汀) 被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤标志着分子靶向治疗的开始。分子靶向治疗效果体现为: (1) 通过诱导肿瘤细胞分化或联合传统手术、化疗、放疗等治疗措施, 分子靶向药物提高肿瘤患者的5年生存率, 使更多患者被治愈, 这一类药物有反式维甲酸 (急性早幼粒细胞性白血病) 、利妥昔单抗 (淋巴瘤) 、曲妥珠单抗 (乳腺癌) 等; (2) 通过延缓肿瘤进展, 延长患者生存时间的同时提高生活质量, 这一类药物有埃罗替尼 (非小细胞肺癌、胰腺癌) 、贝伐单抗 (结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌) 、西妥昔单抗 (结直肠癌、头颈部鳞癌) 、吉非替尼 (非小细胞肺癌) 、拉帕替尼 (乳腺癌) 和索那非尼 (肾癌) 、舒尼替尼 (肾癌、胃肠间质瘤) 、硼替佐米 (多发性骨髓瘤) 和恩度 (非小细胞肺癌) 等。随着医学的发展, 新的肿瘤靶向治疗药物不断推出, 分子靶向治疗的临床价值在不断地被充实和拓展。
2做好靶向病理诊断提高临床肿瘤靶向治疗效率
肿瘤靶向治疗的药物是依据肿瘤发生发展中已知的异常分子或基因设计研制的。然而, 同一种类型肿瘤中不是所有患者都存在药物作用的靶点, 即使存在异常靶点, 其异常情况也不完全相同。目前上市的分子靶向药物仅对小部分人群有效, 多数肿瘤患者未能获益。如何通过预先的检查确定可能获益人群, 有针对性的选择昂贵的分子靶向药物, 无疑是临床迫切需要解决的问题。肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体, 参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等, 其检测方法和结果判断标准有所不同。目前所用的检测方法有免疫组织化学、流式细胞术、荧光原位杂交、显色原位杂交和DNA测序技术。随着分子靶向药物不断在临床获准应用, 寻找药物疗效相关的分子靶点, 明确分子靶点的变化对疗效的影响, 进而指导个体化地分子靶向药物应用, 将是临床研究的重点领域。对于这些靶点的检测就是临床病理医师的责任所在。
表皮生长因子受体 (EGFR) 是目前研究最多的分子靶点, 与表皮生长因子 (EGF) 结合后促进细胞的分裂增殖, 并可使正常细胞恶变, 还可影响肿瘤的血管及间质的生长, 促进肿瘤的转移和复发。许多肿瘤的细胞有EGFR的表达或高表达, 往往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。恶性肿瘤的生长、转移与肿瘤区血管密切相关, 肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的血管内皮生长因子受体 (VEGFR) , 因此可作为血管靶向治疗的理想靶点。已经明确EGFR基因突变与易瑞沙疗效相关、Her-2高表达与赫塞汀疗效相关、c-Kit高表达与格列卫疗效相关, 通过相应靶点的检查, 指导了分子靶向药物的合理选择[3]。急性早幼粒细胞性白血病 (APL) 已是因针对肿瘤特异性生物学行为治疗而治愈的人类恶性肿瘤, 95%以上APL患者具有特征性的非随机染色体t (15;17) 。该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因 (PML) 与17号染色体上的维甲酸受体α (RAR-α) 基因发生融合, 表达PML-RAR融合蛋白是APL发病及分化阻滞的关键机制, 全反式维甲酸能针对该靶点, 解除PML-RAR的分化阻滞效应, 促进白血病细胞向正常分化。
3问题及展望
目前靶向药物治疗效果与人们的期待尚有距离, 原因之一就是多数实体肿瘤的发生及生长都是受多靶点多环节的调控。而当今绝大多数靶向药物都是针对单一靶点, 阻断一个受体, 无法阻断全部信息的传导。随着临床试验的开展, 也出现了关于分子靶向药物的耐药现象的报道, 而通过联合用药的方法, 既可以增强疗效, 也可以降低药物的耐药性。有研究表明, 将针对Her-2的Herceptin与另外一种EGFR抑制剂ZD1839联用, 会观察到大量肿瘤细胞死亡的现象, 称为“连续打击”, 即2种分子靶向药物共同干扰一个重要生长信息传递途径。因此, 近期药物研发热点由单一作用靶点药物向多靶点作用药物转换, 临床应用的重点是不同靶点的分子靶向药物间的联合应用, 希望通过药物的协同作用取得协同的结果。
分子靶向治疗仍处在初步研究阶段, 临床治疗中发现, 肿瘤信号传导途径的复杂性难以确定通路中的核心靶点、抗体的异质性、如何把握给药时机和顺序、不同分子靶向药物和其他治疗如何联合应用以及药物不良反应和毒性反应等诸多问题急需解决。肿瘤的发生和发展是一个多基因、多阶段的过程, 目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够, 单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求, 肿瘤的异质性和患者个体多态性导致药效和毒性出现个体差异。因此, 发现新的肿瘤分子治疗靶点, 建立规范的治疗方案, 探讨科学的治疗策略, 研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一。当前在肿瘤预防和诊疗方面已积累的丰富成果和资讯, 将直接改变和影响肿瘤治疗效果。病理医师在肿瘤诊断、治疗选择和预后判断的临床实践中起着不可替代的作用。病理医师应把握机会, 积极进取, 尽快掌握靶向治疗相关的知识和技能, 同时做好实验室的质量控制、提高操做和结果判读的规范化水平, 同时注意与临床医师共享科技信息, 在工作中密切配合, 真正发挥好“病理为医之本”的作用。相信随着学者们对肿瘤细胞机制及信号传递途径的深入了解, 结合病理分析, 人们对肿瘤的治疗将会更具针对性。
关键词：肿瘤,分子靶向治疗,分子病理
参考文献
[1]Campiglio M, Locatelli A, Olgiati C, et al.Inhibition of proliferation and induction of apoptosis in breast cells by the epidermal growth factor re-ceptor (EGFR) tyosine kinase inhibitor ZD1839 (Iressa) is independ-ent of EGFR expression level[J].J Cell Physiol, 2004, 198 (2) :259.
[2]Janmaat ML, Kruyt FA, Rodriguez JA, et al.Response to epidermal growth factor receptor inhibitors in non-small cell lung cancer cells:limit-ed antiproliferative effects and absence of apoptosis associated with per-sistent activity of extracellular signal-regulated kinase or Akt kinase path-ways[J].Clin Cancer Res, 2003, 9 (6) :2316.
小分子靶向治疗 篇9
关键词：前列腺肿瘤,前列腺特异抗原,分子探针,正电子发射断层显像术,体层摄影术,发射型计算机,单光子,体层摄影术,X线计算机,综述
前列腺癌是美国新发病例最多的肿瘤,死亡率仅次于肺癌居第2位[1]。2015年,Qi等[2]对中国上海市的前列腺癌发生率与死亡率的报道表明,前列腺癌已成为严重威胁老年男性健康的重大公共卫生问题之一,其发病率和死亡率在40年间已从第17位分别增长至第4位和第6位。目前用于诊断前列腺癌的基本方法有直肠指检、经直肠超声和血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)检测,但漏诊率较高,而CT、MRI[3]等普通影像学方法诊断前列腺癌缺乏特异性。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)作为新的肿瘤标志物,特异性地高表达于前列腺癌上皮细胞,成为显像和治疗中新的重要靶点。对PSMA特异性结合分子进行放射性核素标记后可进行核医学显像和治疗,其中许多靶向PSMA分子探针经临床I期和II期试验证实可应用于临床。PSMA特异性分子探针有放射性核素标记的抗体及其片段、小分子物质、RNA单链寡核苷酸、聚合物等,本文就已证实可进行临床应用的前两种分子探针的显像情况进行综述,分析其成像效果、诊断灵敏性与特异性,为前列腺癌的分期提供依据,并指导临床诊断和选择治疗方法。
1 PSMA靶向分子探针用于前列腺癌的显像
早期前列腺癌患者无明显症状,临床诊断困难,只有当肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈部时才会出现类似尿路刺激症状和梗阻症状。患者多经直肠指检及血清PSA水平检测发现,绝大部分经前列腺穿刺活检确诊,少部分患者在经尿道前列腺切除术后病理检查时偶然发现。目前诊断前列腺癌应用最广泛的是血清PSA水平检测。
PSA是含237个氨基酸残基的单链糖蛋白,分子量约为34 k D存在于前列腺上皮细胞中。正常情况下,血清中的PSA浓度为0~4.0 ng/ml,前列腺癌细胞会破坏前列腺包膜,PSA直接入血导致血中浓度增高。2013版欧洲泌尿协会前列腺癌指南[4]中虽未对良恶性前列腺癌血清PSA水平界值进行明确规定,但目前多以4.0 ng/ml作为良恶性前列腺癌的诊断界值,并将其作为前列腺癌转归随访的重要指标。PSA水平越高,患前列腺癌的风险越大,但即使低水平PSA也有发生前列腺癌的可能,PSA为0.6~1.0 ng/ml时患病率高达10.1%,PSA为0~0.5 ng/ml时患病率为6.6%。此外,PSA水平增高并非前列腺癌的特有标志,良性前列腺增生和局限性前列腺癌的PSA水平在4.0~10.0 ng/ml之间常有交叉,感染和增生病变时血中PSA浓度也会有不同程度的升高,这使得PSA在临床诊断中的敏感性和特异性受到影响。
与PSA不同,PSMA在前列腺癌上皮细胞中高特异性表达,小肠、新生血管虽有低水平表达,但仅为前列腺癌水平的1/1000~1/100[5]。此外,PSMA免疫染色结果显示不同前列腺上皮组织表达水平并不一致,良性前列腺组织、高分化前列腺内皮瘤、前列腺癌细胞的染色阳性比例分别为69.5%、77.9%、80.2%;而PSA染色结果显示前列腺癌细胞染色阳性比例较良性前列腺组织低7%[6]。PSMA在癌组织的特异性高表达使之成为前列腺癌诊断的重要靶点。
1.1 鼠源性和人源性单克隆抗体及其片段
PSMA是一种II型跨膜糖蛋白,膜内段含有19个氨基酸,跨膜段含有24个氨基酸,膜外段含有707个氨基酸,膜内段和膜外段含有多个表位,可以与多种单克隆抗体(简称单抗)结合。鼠源性单抗7E11-C5.3(CYT-356)可与PSMA内部位点特异性结合,111In-CYT-356(Prosta Scint®)被美国食品药品卫生监管局(Food and Drug Administration,FDA)批准,并已商业化生产用于前列腺癌分期及治疗效果的监测。对于有高转移风险的前列腺癌术前评估,诊断敏感度(62%)和阴性预测值(72%)均高于CT和MRI。由于CYT-356分子探针与PSMA内部位点相结合,只有死细胞才可与探针结合进行显像,故显像结果并非完全可靠。
单克隆抗体J591与PSMA外部位点结合,克服了仅可对死细胞显像的局限,对软组织转移和骨转移部位也可显像,作为第一个人源化单抗,将人抗鼠抗体反应降至最低。流式细胞术显示J591与PSMA阳性细胞结合,而不与PSMA阴性细胞结合[7]。131I标记J591与PSMA高特异性结合,在体外细胞实验中,PSMA阳性肿瘤异种移植瘤的放射性摄取为PSMA阴性异种移植瘤的20倍以上[8]。111In、177Lu标记J591进行SPECT/CT显像性质较好,骨转移和软组织转移病灶的检出率达87%,首次对53例病例进行的临床I期试验[9]发现,7例骨扫描未见转移病灶的病例中,3例在111In-DOTA-J591显像中发现骨转移和软组织病灶,且被CT、MRI结果证实。177Lu可发射出γ射线和β射线,因此177Lu标记J591单抗还可用于临床治疗。89Zr-DFO-hu J591(89Zr-J591)进行PET/CT成像对骨转移病灶有较高的诊断准确度,经病理“金标准”验证,诊断真阳性率高达95%,对50例去势抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)患者进行II期临床前瞻性分析,89Zr-J591可发现包括骨扫描、CT、18F-FDG等影像学方法均不能发现的189个病灶,有望成为测定其他探针靶向有效性的“金标准”。然而,由于该抗体分子量较大,血液清除速度较慢,理想显像时间较长,需在药物注射6~8 d后进行图像采集[10],影响了其临床应用前景。
与单抗分子不同,由于单抗片段分子量较小,更易渗透至实体瘤,血液清除较快,成像时肿瘤与非肿瘤部位对比明显。从鼠源性单抗D2B得到单链可变区抗体片段(sc Fv)即sc Fv D2B,人抗鼠抗体反应较低,且不会大量聚合成二聚体,稳定性很好,131I和111In放射性标记前后在血清及酸性环境下均较稳定。在体外可与PSMA阳性肿瘤细胞高亲和力结合,并能在荷瘤动物模型中靶向定位前列腺癌,加上放射性标记的标记率高且放化纯高(99.2%),无需进一步纯化,故可以制成药盒广泛应用[11]。
1.2 小分子物质
以MIP-1072[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(4-iodobenzylamino)pentyl)ureido)pentanedioic acid]和MIP-1095[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(3-(4-iodophenyl)ureido)pentyl)ureido)pentanedioic acid]为代表的碘修饰的小分子谷氨酸-尿素-赖氨酸基团在组织中渗透性更强,血液清除更快,因此本底信号较低。MIP-1072和MIP-1095均与PSMA的胞外酶域高亲和性结合,对转移性去势抵抗型前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer,m CRPC)SPECT显像效果良好,在7例m CRPC患者的I期临床试验中[12],123I-MIP-1072和123I-MIP-1095均在注射0.5~1.0 h后即可见淋巴结、骨骼的放射性浓聚,4 h时可清楚显示前列腺癌原发病灶,由于123I-MIP-1072与123I-MIP-1095相比血液清除较快,药物注射48 h后仅有30%剩余,因此同时在健康受试者中进行123I-MIP-1072显像,结果表明前列腺癌患者的前列腺放射性摄取明显高于健康受试者,进一步验证了123I-MIP-1072在前列腺癌诊断中的应用价值(图1)。此外,若用131I代替123I与小分子基团相连,则可用于治疗。
早期前列腺癌通过前列腺癌根治切除术或放射治疗治愈率较高,而当累及邻近的精囊和发生淋巴结、骨等远处转移时,通过放射治疗、激素治疗及化学治疗产生的副作用较大,且癌症易复发。目前复发性前列腺癌主要通过血清PSA水平进行监测,若能对复发性前列腺癌进行早期诊断,则可尽早进行治疗,减少因诊断延误发生病灶转移的可能性。68GaPSMA(68Ga-HBED-CC-Glu-NH-CO-NH-Lys)自2011年合成以来,成为复发性前列腺癌诊断中有巨大应用前景的靶向探针。
图1123I-MIP-1072和123I-MIP-1095 SPECT/CT显像。A.前列腺癌患者注射370 MBq(10 m Ci)123I-MIP-1072 4 h显像结果;B.前列腺癌患者注射同样剂量123I-MIP-1095 4 h的显像结果;C.对健康受试者注射同样剂量123I-MIP-1072显像结果。图片从左到右依次为横截面、冠状面、矢状面4 h的SPECT/CT显像图。A、B图可见上述两种分子探针在患者前列腺腺体的放射性高摄取,而C图健康受试者未见前列腺腺体明显的放射性摄取(前列腺癌患者均经影像学确诊)Bladder:膀胱;Prostate:前列腺;Rectum:直肠。图片摘自参考文献[12]
Afshar-Oromieh等[13]对319例进行68Ga-PSMA PET/CT显像的复发性前列腺癌患者进行回顾性分析,发现以病灶数统计,诊断敏感度、特异度、阴性预测值、阳性预测值分别为76.6%、100%、91.4%、100%。Eiber等[14]报道68Ga-PSMA PET/CT对PSA>1 ng/ml患者的检出率均在90%以上,对PSA较低(0.2~0.5 ng/ml)的前列腺癌也有很高的检出率(57.9%)。
1.3 双特异性靶向探针
由于84%~100%的前列腺癌为PSMA阳性,仍存在一部分前列腺癌会因PSMA阴性而漏诊。为将诊断假阴性率降至最低,需要开发特异性更广泛的探针。胃泌素释放肽受体(gastrin releasing peptide receptor,GRPR)在恶性肿瘤细胞中的表达明显高于良性细胞,在大部分转移淋巴结中高表达,在骨转移病灶中表达率也高达52.9%[15]。此外,GRPR在早期肿瘤中表达水平更高,而PSMA在晚期和低分化肿瘤中表达水平更高,故两者结合可以提高诊断和治疗的准确性,在临床上有很大的应用潜能。Eder等[16]研究显示,双特异性靶向小分子探针68Ga-Glu-urea-Lys(Ahx)-HBEDCC-BZH3,可以同时与PSMA和GRPR特异性结合,提高诊断特异度和治疗准确度,且药物动力学特性较好,有很大的应用前景。
2 PSMA靶向分子探针用于前列腺癌的治疗
前列腺癌的放射免疫治疗一直是研究热点,前列腺癌为放疗敏感性肿瘤,且因为PSMA抗原特异性强,正常组织因无PSMA表达或仅有少量PSMA表达(肾近端小管管腔、小肠刷状缘),使得其在放射免疫治疗中并不会受到辐射或仅受到少量辐射。目前用于前列腺癌放射免疫治疗的核素主要包括传统治疗核素131I、90Y及新型治疗核素177Lu。
2.1 传统放射性核素靶向治疗
90Y标记的J591抗体由于单次最大耐受剂量较低,且多次重复给药后造成毒副作用较大,目前在临床上较难广泛应用[17]。既往研究选取进行131I-MIP-1072、131I-MIP-1095治疗的28例m CRPC病例,发现治疗效果较好,安全性和有效性均较高,未发现肾脏功能明显改变,且骨髓抑制多在6周内恢复[16,17,18]。此外,Kiess等[19]报道的125I-DCIBz L在体内与PSMA高特异性结合,由于125I高线性的能量传递及短距离辐射(<10μm),有望成为微小转移病灶治疗的有效方法。
2.2 新型放射性核素靶向治疗
Tagawa等[20]的一项多中心II期临床试验对47例经激素治疗后病情仍进展的前列腺癌患者进行177Lu-J591治疗,该药物可靶向结合93.6%的病灶,治疗后59.6%的患者PSA水平降低、生存时间延长(P=0.01)。尽管治疗会产生骨髓抑制作用,但为可逆性,几乎均可恢复至正常水平。Vallabhajosula等[21]对2000年10月以后的5个I期和II期临床试验进行回顾性分析,结果同样证实了177Lu-J591的临床应用价值,其可对90%以上患者的转移病灶进行显像,且在最大耐受剂量范围内,60%的进展期m CRPC患者PSA水平显著降低,同时骨髓损伤水平较低,进一步证明了放射免疫治疗在前列腺癌中的潜在应用价值。
Weineisen等[22]的研究构建68Ga/177Lu标记PSMA诊疗一体化分子探针(68Ga/177Lu-PSMA I&T),即同一PSMA靶向分子68Ga标记可用于显像,177Lu标记则可用于治疗,从而减少显像和治疗中选用不同靶向分子的问题。在68Ga-PSMA I&T显像中发现骨转移病灶、转移淋巴结与周围组织对比明显,而且应用177Lu-PSMA I&T进行腔内放射免疫治疗有效性高,未发现副作用,因此68Ga/177Lu-PSMA诊疗一体化分子探针具有对转移性前列腺癌进行诊断和治疗的潜能,但是否可切实应用于临床,仍需大样本前瞻性研究的支持。
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