肺癌靶向治疗

肺癌靶向治疗（精选9篇）

肺癌靶向治疗 篇1

肺癌在世界许多国家和地区发病率和病死率都在逐年增加。近30年来, 肺癌已成为严重影响人民群众身体健康的常见肿瘤。据美国癌症协会公布的统计数据, 美国在2014年出现224210例肺癌新发病例, 在男女共患病中患病率居第二位, 且159260例患者死于肺炎, 占癌症致病死率的27.2%[1]。肺癌根据其生物学行为临床分为非小细胞肺癌 (non small cell lung cancer, NSCLC) 和小细胞肺癌 (small cell lung cancer, SCLC) , 其中NSCLC约占80%~85%。在我国, 65%的肺癌患者在诊断明确时已为晚期, 大多在Ⅲ~Ⅳ期, 并且大部分诊断为早期的患者最终也将经历复发与转移。我国肺癌五年生存率仅在8%~10%[2,3]。

外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段, 但即使是完全性切除后, 仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。目前传统化疗药物缺乏组织特异性, 在发挥疗效的同时也带来严重的全身性不良反应。即便现在公认第三代新药联合铂类两药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案, 但其疗效已经达到一个平台期, 其总体有效率 (RR) 为25%~35%, 至疾病进展时间 (TTP) 4~6个月, 中位总生存期 (m OS) 8~10个月[4], 总生存率仅仅能提高约4.1%[5]。而二线化疗有效率一般低于10%, 患者似乎很难再从化疗中进一步获益。因此, 寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成为了目前肺癌治疗的当务之急。

近年来, 随着肿瘤分子生物学和基因组学的发展, 肺癌的有效靶点和高效低毒的靶向药物研究得到了突飞猛进的发展, 包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibiter, EGFR-TKI) 、棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴细胞瘤激酶融合基因 (EML4-ALK) 抑制剂、抑制肿瘤血管生成药物以及抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor EGFR) 单克隆抗体等。这些靶点的发现以及相应药物的陆续上市, 给肺癌患者的治疗带来了希望。本文将重点介绍近几年来NSCLC分子靶向治疗的靶点和主要药物的进展情况。

1 EGFR-TKI

EGFR是一种跨膜受体, 有研究表明, EGFR在早期NSCLC中过度表达。统计显示:高加索人种肺癌EGFR突变率大约10%, 而亚裔人种EGFR突变率超过50%[6]。EGFR-TKI作用机制是通过与EGFR酪氨酸激酶区ATP结合位点特异性结合, 能够有针对性地将磷酸根转移到蛋白质的酪氨酸残基上使其发生磷酸化, EGFR-TKI通过与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶区ATP结合位点, 阻断了EGFR酪氨酸激酶活化和磷酸化, 阻滞EGFR信号转导, 最终导致瘤细胞增殖受抑、新生血管产生被抑制、肿瘤细胞迁徙转移能力减弱, 启动细胞凋亡, 从而达到抑制肿瘤的目的[7]。IPASS临床研究的结果显示, 在EGFR基因敏感突变阳性的患者中, 一线吉非替尼治疗组患者的疾病无进展生存时间 (progression free survival, PFS) 明显长于化疗组, 而在EGFR敏感突变阴性的患者中, 化疗组患者的PFS明显长于吉非替尼组, 由此确立了基于EGFR基因突变状态选择晚期NSCLC的原则。临床常用的吉非替尼 (易瑞沙) 和厄洛替尼 (特罗凯) 和我国自主研发的埃克替尼 (凯美钠) , 目前常作为一线或二线方案治疗晚期NSCLC。

1.1 自2003年5月美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准吉非替尼作为首个口服的EGFR-TKI用于治疗常规化疗无效的晚期NSCLC患者以来, 世界各国对吉非替尼对肺癌的治疗进行了广泛而深入地研究, 经典的实验如Mok TS等[8]在Ⅲ期临床随机研究中, 分为吉非替尼组和紫杉醇/卡铂组, 一线治疗晚期NSCLC, 结果显示吉非替尼组无论是PFS (24.9% vs 6.7%) 还是有效率 (71.2% vs 47.3%) 均明显优于紫杉醇/卡铂组, 而且不良反应反而明显减少。随后的WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均证明了EGFR-TKI在PFS、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势, 因此美国国家癌症综合网 (NCCN) 将EGFR-TKI列为EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗。

1.2 美国、欧洲及我国分别于2004年11月、2005年9月、2006年4月批准厄洛替尼作为一线化疗失败的NSCLC, 是敏感基因突变肺癌患者的另一重要靶向治疗药物。厄洛替尼是人表皮生长因子受体1 (EGFR/HER-1) 的酪氨酸激酶抑制剂, 属小分子喹唑啉类衍生物, 作用与吉非替尼部分相似, 能与ATP竞争结合表皮生长因子受体 (HER-1/EGFR) 酪氨酸激酶的细胞内催化区, 抑制磷酸化, 使阻断和抑制系统传送核内信息, 而达到阻止肿瘤生长, 控制细胞增殖、凋亡、新生血管生成和肿瘤转移。我国的一项多中心、非盲、随机Ⅲ期临床试验OPTIMAL比较厄洛替尼与标准化疗一线治疗具有EGFR突变的晚期NSCLC, 结果显示PFS (13.1个月vs 4.6个月) P<0.001和有效率 (82.9% vs 36.1%) P<0.001[9]。

1.3 我国自主研制的盐酸埃克替尼 (凯美纳) 是一种具有完全自主知识产权的小分子EGFR-TKI。通过对85种激酶的筛选, 埃克替尼可以高效选择性抑制EGFR及其3个突变体, 但对剩余81种激酶无明显抑制作用, 具有特异性[10]。与外国生产的吉非替尼和厄洛替尼相比, 其在化学结构、作用机制和疗效等方面相似, 但安全性更好, 皮疹等不良反应少且有显著的价格优势。ICOGEN研究结果表明埃克替尼与吉非替尼组相比, 埃克替尼组的m PFS, 中位疾病进展时间 (m TTP) 明显延长。不良反应发生率更低, 埃克替尼具有明显安全优势

2 EML4-ALK抑制剂

微管相关蛋白样4-间变淋巴细胞瘤激酶融合基因 (EML4-ALK) , 在部分NSCLC患者中发现, 染色体2P上发生的间质缺失以及插入导致部分N末端棘皮动物微管结合蛋白EML4与部分细胞内信号通路ALK受体酪氨酸激酶融合, 形成EML4-ALK[11]。有研究发现NSCLC患者ALK基因重排比率国外为3%~6%[12], 国内约为11%, 多见于非吸烟的年轻男性。由辉瑞公司研发的克唑替尼 (crizotinib) 是一个选择性ATP竞争性小分子, 为ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。2010年ASCO报告了一项重要的Ⅱ期研究结果[13], Crizotinib治疗ALK阳性晚期NSCLC患者, 客观反应率 (ORR) 为64%, 疾病控制率 (DCR) 为90%, 中位PFS未达到, 且不良反应轻微, 主要为胃肠道反应。由于有如此高的有效率和安全性, 美国FDA批准Crizotinib直接进入Ⅲ期临床试验, 并在缺乏Ⅲ期临床研究结果的情况下, 该药于2011年8月被批准用于治疗ALK基因表达异常的晚期NSCLC患者[14]。克唑替尼常见的不良反应为视觉障碍、恶心、腹泻、便秘和肝酶升高[15]。克唑替尼是目前最早也是唯一一个进行Ⅲ期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。

3 抑制肿瘤血管生成药物

早在100多年前Goldman就观察到血管围绕肿瘤生成的现象, 1971年美国Folkman[16]率先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念, 并提出通过阻断肿瘤细胞营养供给达到抑制或消除肿瘤的学说。国内外诸多研究证明, 新生血管对于肿瘤生长、浸润和转移具有重要意义, 抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态, 并可诱导其凋亡。1997年Folkman等发表了一项抗血管生成剂内皮抑素 (endostatin) 治疗恶性肿瘤的动物试验结果, 这种神奇的蛋白质可使原发肿瘤进展缓解, 还可使微转移灶的生长停止。至此, 这一理论被学术界广泛接受, 以切断肿瘤生长转移所依赖的“命脉”的抗血管生成治疗, 成为重要的临床抗肿瘤治疗策略。1986年, 又发现了导致血管生成的重要因子-血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 及其受体 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) , 进一步揭示了肿瘤性血管生成的机制和意义。1997年, 人们首次合成了针对VEGFR的抗体-贝伐单抗, 由此研究使探索机制转化到临床治疗, 此药也首次提高了晚期结直肠癌30%的总生存 (OS) 和晚期肺癌19%的总生存 (OS) 。继其之后, 国内推出的重组人血管内皮抑素也在肺癌治疗中获得成功。于是, 抗血管生成治疗被誉为继手术、化疗和放疗之后的“第四治疗模式。抗肿瘤血管生成药物大体可分为内皮细胞抑制剂、靶向VEGF和其他。

3.1 血管生成剂内皮抑素 (endostatin, 恩度) :肿瘤血管生成是一个多步骤的复杂过程, 受血管生成促进因子和抗血管生成抑制因子的双重调控[17]。在促血管生成因子中, VEGF和血管生成素-1 (angiopoietin-1, Ang-1) 及成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factors, FGF) 共同诱导血管内皮细胞的增殖和迁移。血管生成抑制因子通过抑制形成血管的内皮细胞迁移和增殖, 阻断血管生成, 达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的。

重组人血管内皮抑制素注射液商品名为恩度, 采用大肠杆菌表达系统生产, 是我国学者罗永章等自主创新研发的新型人血管内皮抑素。研究在天然内皮抑素序列N端添加了9个氨基酸, 创造性地解决了重组蛋白质的复性问题, 使规模化生产成为可能。研究表明, 恩度能特异性强烈抑制血管内皮细胞增生和肿瘤生长, 多靶点发挥抗血管生成作用, 间接导致肿瘤休眠或退缩。Ⅰ、Ⅱ期临床研究证实, 该药单药应用有效且安全性好。2003年4月至2004年6月中国医学科学院肿瘤医院组织了24家单位参与随机、双盲、多中心、对照Ⅲ期临床研究[18], 试验组接受NP方案 (长春瑞滨+顺铂) +恩度治疗, 对照组接受NP方案+安慰剂治疗, 结果显示, 试验组较对照组有效率 (RR) , 临床受益率 (CBR) , 中位至疾病进展时间 (TTP) 均有显著优势。可见恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC能显著提高客观疗效, 延长患者生存时间并改善生活质量。2005年9月恩度被国家食品药品监督管理局 (SFDA) 批准为国家一类新药, 2006年中国版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南推荐恩度与化疗联合为治疗复发或转移性NSCLC一线用药。

3.2 靶向VEGF:贝伐单抗 (bevacizumab, Avastin) 是目前NSCLC治疗的主要药物。其为重组人源化抗VEGF单克隆抗体, 是首个获美国食品药品管理局 (FDA) 批准的用于抑制血管生成的药物。2005年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 报道ECOG 4599的Ⅲ期临床试验[19], 该研究将878例初治非鳞癌NSCLC患者随机分为两组, 一组接受单纯化疗, 另一组接受化疗联合贝伐单抗, 一线化疗药物采用PC方案。结果显示, 化疗联合贝伐单抗治疗组与单纯化疗组的有效率、患者的中位生存期 (MST) 明显提高, 证实贝伐单抗联合化疗可改善晚期非鳞癌NSCLC的一线疗效。ECOG4599是第一项证明分子靶向药物与化疗药物联合可有效治疗肺癌的大型Ⅲ期临床研究, 也是抗血管生成药物在肺癌治疗中与化疗联合成功的第一个范例, 具有突破含铂一线化疗瓶颈的划时代意义。之后AVAi L研究[20]中, GP方案 (吉西他滨+顺铂) 联合贝伐单抗在治疗晚期NSCLC中获得类似的阳性结果, GP方案联合贝伐单抗较单纯GP方案化疗延长了患者的无疾病进展生存期 (PFS) 。鉴于此, 美国FDA于2006年10月批准贝伐单抗联合泰素+卡铂用于NSCLC的一线治疗。美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐贝伐单抗联合含铂两药方案用于中晚期NSCLC的一线治疗。

3.3 其他:参一胶囊是国家一类单体抗癌中药, 其主要成分人参皂甙Rg3可下调肿瘤的VEGF表达, 破坏肿瘤细胞在血管壁着床, 明显抑制肿瘤内皮细胞增殖生长和新生血管形成, 是中国版NCCN指定的一线用药。

4 抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 单克隆抗体

单克隆抗体通过阻断胞外配体结合域, 从而阻断EGFR的活化, 其代表药物为西妥昔单抗 (Cetuximab, IMC-C225) 。

西妥昔单抗是抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 人/鼠嵌合型lg G1单克隆抗体, 可以与内源性配体竞争结合EGFR从而阻断信号传导。此外, 通过介导免疫学效应杀伤肿瘤细胞也是其重要的作用机制之一。临床研究显示[21], 西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌可提高患者对化疗的敏感度及患者的总体生存期, 2009年已将西妥昔单抗纳入NCCN指南, 并推荐作为晚期NSCLC患者的一线治疗。该药的不良反应主要是痤疮样皮疹 (发生率80%~86%) 、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力及腹泻等。早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。

5 结语

随着分子靶向药物研究的不断发展, 基于分子标志物的个体化治疗已成为NSCLC治疗的新方向。分子靶向药物以其高效低毒的特点为NSCLC的治疗开辟了新途径, 利用最新的基因测序技术选择适合的多靶点抑制剂对患者进行个性化治疗, 以及将作用于不同基因靶点的抑制剂进行联合用药, 提高疗效和克服耐药性, 已经成为大家的共识。随着越来越多未知或不成熟的靶点被人们逐步深入了解, 肺癌的靶向治疗必然会走向个体化, 更多的癌症患者最终可以真正受益。

摘要：肺癌在世界许多国家和地区发病率和病死率都在逐年增加。其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占80%以上, 我国肺癌5年生存率仅8%10%。外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段, 但即使是完全性切除后, 仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。目前第三代新药联合铂类两药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案, 但疗效达到一个平台期, 总生存率仅仅能提高约4.1%, 患者似乎很难再从化疗中进一步获益。因此, 寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成为了目前肺癌治疗的当务之急。本文综述了近几年来NSCLC分子靶向治疗的靶点和主要药物的进展情况。希望能为患者的治疗带来启示。

关键词：靶向治疗,非小细胞肺癌,进展

肺癌分子靶向治疗失败后的选择 篇2

近年来，分子靶向治疗(主要是易瑞沙、特罗凯)广泛应用于肺癌治疗，由于具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生，治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终都可能会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从?

一线分子靶向治疗失败后的治疗

虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，NCCN指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如果一线治疗失败，可以再选择含铂的双药方案化疗。但是因为易瑞沙和特罗凯价格较贵，中国的绝大部分患者不会首先选择此类药物。

二线分子靶向治疗失败后的治疗

一线化疗失败后，可以二线或三线选择分子靶向治疗。如果分子靶向治疗失败，我们认为可以有3种选择：一是重新选择化疗(多西他赛、培美曲塞单药或含铂双药)，适用于一般状况较好的患者。二是选择另外一种靶向治疗药物，目前有较多文献支持易瑞沙失败后选择特罗凯，总有效率约为10％，疾病稳定率约为20％。但如果患者有更多的选择机会，并不积极推荐这种选择。三是选择最佳支持治疗，适用于一般状况较差的患者。

三线分子靶向治疗失败后的治疗

三线分子靶向治疗失败，是指此前至少经历了两种不同的化疗方案和一到两种分子靶向药物治疗，但最终治疗失败。由于患者已经经过多重治疗，历经数次病情进展，一般状况评分继续下降，复杂的病情使得可供选择的药物面临山穷水尽的境地，而且每位患者之间的治疗愿望相差甚远，部分患者已经几近绝望。此时，我们不妨尝试一下如下选择。

其一，继续原分子靶向药物治疗。本文开始介绍的患者即选择这种策略。一位韩国学者报道，18例晚期肺癌患者使用易瑞沙失败后至少接受一种化疗，再次失败后重新使用易瑞沙，部分缓解率为27％，疾病稳定率为53％，控制率达80％。推测这些患者初次对易瑞沙发生反应后，可能有小部分靶向药物依赖性肿瘤细胞残留，但随着时间推移，肿瘤重新被这些细胞占据而再次出现获益。

其二，原分子靶向药物联合单抗或化疗。体外研究表明，靶向药物联合单抗有明显协同效应。临床研究表明，特罗凯失败后给予特罗凯+西妥昔单抗，疗效并不理想；易瑞沙失败选择易瑞沙联合紫杉醇，有一定的有效率和控制率。但很难判定是化疗的效果还是靶向药物联合化疗的协同作用，尚待进一步研究。

其三，脑转移治疗失败后将原分子靶向药物加量。有研究表明，加大易瑞沙的治疗剂量可以增加脑脊液中的药物浓度，达到控制颅内病灶的目的，但仅为个案报道。但与此同时，加大剂量后，肺部及肝脏病灶药物浓度增加，可能使颅外病灶对易瑞沙耐药。

其四，多靶点药物联用。由于易瑞沙、特罗凯只能阻断一种信号通路，其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂能从不同环节抑制肿瘤细胞生长和肿瘤微环境形成，具有单药拥有多种抗肿瘤活性的优势，可直接靶向于肿瘤和血管。目前正在进行临床研究的药物包括索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼。

肺癌靶向治疗 篇3

1 VEGF和VEGFR家族

血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种具有肝素结合活性的高度糖基化的碱性蛋白, 是由两个分子量为23KD的亚基组成的二聚体。人VEGF基因由8个外显子和7个内含子交替构成, 定位于染色体6p21.3上。其家庭成员还包括:胎盘生长因子 (placental growth factor, PLGF) 、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D。

VEGF通过与自身受体结合, 诱发一系列信号转导机制, 发挥生物学效应, VEGF受体VEGFR为酪氨酸激酶受体, 其信号转导与酪氨酸激酶的级联反应有关。目前发现的主要受体有VEGFR-1 (Flt-1) 、VEGFR-2 (KDR) 、VEGFR-3 (Flt-4) 3种。VEGF使血管细胞分裂、增殖、通透性增加主要通过KDR介导;Flt-1的表达与胚胎早期血管形成和伤口愈合有关;Flt-4仅与VEGF-C、D结合, 与淋巴侵袭和淋巴结转移有关。VEGFR家族还包括神经纤维网蛋白-1 (Neuropilin-1, np-1) 和神经纤维网蛋白-2 (np-2) [3]。

2 NSCLC的VEGF表达的临床意义

新生的肿瘤血管是肿瘤增殖的基本条件, 也是癌细胞浸润和血行转移的第一路径。VEGF的靶细胞是血管内皮细胞通过与之特异性结合增强血管通透性, 刺激血管内皮细胞增殖, 促进血管内物质的渗出, 抑制内皮细胞凋亡, 激活蛋白酶致使细胞外基质降解, 利于新生细胞生长及延伸, 为内皮细胞迁移和肿瘤细胞的转移提供形态学基础[4]。VEGF在肿瘤发展过程中全程表达[2], 其在肺癌组织中表达水平与原发肿瘤大小、癌细胞分化程度、淋巴结和远处转移状态、治疗反应、预后等有密切关系, 但与患者性别、年龄及肿瘤分期没有明显相关性[5]。

3 VEGF在NSCLC治疗中的研究

抗肿瘤新生血管的靶点是血管内皮细胞, 其基因相对稳定, 不易突变, 不易出现耐药株, 所以目前针对VEGF的靶向药物受到重视, 目前开发并进入临床研究的药物主要有以下几种。

3.1 VEGF单克隆抗体

目前应用于肺癌临床的贝伐单抗是一种重组人源化单克隆lgG抗体, 半衰期17～21d, 分子量149KD。贝伐单抗主要是通过与VEGF竞争性结合, 阻止、减弱VEGF与KDR的结合, 从而抑制内皮细胞增殖, 减少新生血管形成。同时, 贝伐单抗可使肿瘤及周围组织的血管分布正常化, 降低肿瘤组织间质压, 利于化疗药物的传递。临床试验证明, 化疗方案联合贝伐单抗治疗对晚期NSCLC患者的治疗反应率、存活期、无疾病进展生存期 (PFS) 均有明显增加。美国东部肿瘤协作组的Ⅲ期临床试验 (ECOG4599) 表明, 环磷酰胺+顺铂方案 (CP) +贝伐单抗方案较CP方案, 中位生存期延长2.3个月, PFS延长25%[6]。GP+贝伐单抗方案的Ⅲ期临床试验 (AVAIL) 显示贝伐单抗联合治疗晚期NSCLC提高了缓解率、延长pfs[7]贝伐单抗最严重的不良反应是肺部致命性大出血, 还引起血栓形成、蛋白尿、心脏毒性等毒副反应。以铂类药物为基础的化疗方案联合贝伐单抗可用于晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗;CP+贝伐单抗方案可作为不可切除、局部进展、复发或转移性的非鳞状的NSCLC患者的初始化疗方案[8]。贝伐单抗的推荐用药剂量为5～15mg/kg, 每3周给药1次。

3.2 VEGF抑制因子

血管内皮抑制素 (Endosta-tin, ES) 是目前被认为作用最强、效果最好、最广谱的肿瘤生成抑制剂。现用于临床的为重组人内皮抑素 (Endostar) , 商品名恩度 (rh-endostain, YH-16) 。ES通过特异性作用于新生血管的内皮细胞, 抑制细胞迁移, 诱导其凋亡, 阻碍VEGF诱导的新生内皮细胞管状结构的形成并破坏已经存在的结构, 抑制KDR酪氨酸磷酸化和细胞外信号调节激酶的活性并下调KDR的表达, 多靶点抑制血管生成。恩度联合去甲长春花碱+顺铂方案 (NP) 治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究结果:NP+YH-16方案与NP方案比较, 有效率增加15.9%、中位肿瘤进展时间延长2.7个月、临床获益率提高9.3%。恩度不增加化疗的毒副反应, 但可能会增加患者心律失常发生的几率, 使用时需严密监测[9]。作为NSCLC的一线用药, 恩度可以联合以铂类为基础的所有化疗方案, 临床常规使用剂量为7.5mg/㎡, 连用14d, 休息7d。

3.3 VEGF Trap

VEGF Trap (aflibercept) 是一种可溶性重组蛋白。VEGF Trap与VEGF-A的所有亚型具有高度亲和力, 这种亲和力是抗VEGF单克隆抗体亲和力的100～1 000倍。除VEGF-A外, VEGF Trap还可以与PIGF和VEGF-B结合。VEGF Trap通过结合和钝化血液循环的VEGF, 在血液中形成一种稳定的复合物而发挥作用。VEGF Trap治疗晚期NSCLC的Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示其耐受良好, 严重不良反应少[10]。与化疗药物合用的Ⅲ期临床试验正在进行中。

3.4 酪氨酸激酶抑制剂

目前被美国FDA批准临床应用的酪氨酸激酶抑制剂有索拉非尼 (Sorafenib) 、舒尼替尼 (Sunitinib) 。索拉非尼为多靶点激酶抑制剂, 主要靶点为Raf、Kit、Fit-3、KDR、Flt-4和PDGFR-β。临床试验结果表明, 索拉非尼单药对晚期NSCLC患者有益, 但联合化疗不改善患者生存[11]。舒尼替尼是靶向于VEGFR-1、2、3、c-Kit, Ⅱ期临床试验证明作为二线药物治疗非小细胞肺癌具有较好疗效[12], Ⅲ期临床试验正在进行中。

4 展望

化疗在NSCLC的治疗中已经进入一个“平台靶分子治疗为肿瘤的治疗提供的一个全新的思路, 临床研究也确定了贝伐单抗联合化疗作为一线治疗的地位, 但在具体的临床使用中还存在问题, 如怎样增加靶向药物的特异性和针对性, 提高靶向药物的疗效;治疗方案如何选择能够真正实现患者治疗的个体化。目前三代化疗药+铂类仍为一线方案对治疗模式的变更需要进一步的研究

肺癌靶向治疗 篇4

【关键词】 非小细胞肺癌；化疗；分子靶向治疗药物

doi：103969/jissn1004-7484（s）201306740 文章编号：1004-7484（2013）-06-3421-02

近年来，在全球范围内的非小细胞肺癌发病率不断上升，每年的新增病例达到了120万，对人们的身体健康造成极大的伤害[1]。非小细胞肺癌治疗后的效果较差，进行治疗的患者，其生存期只有4-5月，而一年的生存率只有10%[2]。现今，临床上治疗非小细胞肺癌的方法主要是使用放化疗和分子靶向治疗。本文将对我院2012年1月到2012年12月接受的100例肺癌患者实行化疗以及分子靶向治疗，并对其进展进行分析，现具体报告如下：

1 资料与方法

11 临床资料 选取我院2012年1月到2012年12月接收的癌症患者100例其中男77例，女21例，年龄在39-77岁之间，平均年龄605岁。将全部患者随机平均分为两组，分别是手术前的化疗组、单纯的手术组全部患者都有明确的细胞学以及病理学依据，患者在年龄、性格以及其他疾病方面没有任何差异，具有可比性。

12 方法 对手术前的化疗组患者实行实行非小细胞化疗，并给予分子靶向治疗药物，之后再对患者进行手术治疗；对手术组的患者实行单纯的手术治疗，并对两组患者的治疗进展进行观察与研究。

13 统计学分析 使用SPSS180统计软件进行分析，当P<005时，具有统计学意义。

2 结 果

手术前化疗组中有31例患者得以痊愈，生存率是62%，手术组患者中有22例得以痊愈，生存率是44%，术前化疗组的治疗效果明显高于单纯手术组，两组存在明显的差异（P<005）。化疗组患者在使用分子靶向治疗药物后，毒副反应较小，所造成的不良反应较小。

3 讨 论

非小细胞肺癌（Non-small-cell carcinoma），包含了大细胞癌、腺癌以及鳞癌等。非小细胞肺癌在肺癌总数中所占的比例高达80%，是一种较为常见的肺癌类型。肺癌对于传统化疗的敏感性比较差[3]。

在对患者进行非小细胞肺癌的同步化疗之后，可以对患者使用厄洛替尼药物，以便维持患者的治疗效果，进而延长患者的生存期。并给予患者使用20mg/m2的多西他赛，1次/每周，一共6次，并进行同步的化疗，剂量约为61gy。在结束治疗之后的3-7周，对患者使用厄洛替尼。通过研究显示PFS、OS具有延长的优点[4]。在治疗过程，一些患者由于毒副反应而减量，但是对于患者的疗效并没有产生影响。STURN中的一项研究表明，只有对一些EGFR的突麦者，其中患者的21外显子L858R点以及19外显子缺失发生突变，对其使用厄洛替尼药物进行治疗，这样才能有效地延长患者的PFS。其中厄洛替尼治疗效果的予测因子就是EGFR突变。Kras的突变者在治疗之后的效果比较差，并且对厄洛替尼也没有任何的予测作用。

分子靶向药物治疗为非小细胞的二线治疗提供的一定的选择，并且其中最为吸引人们关注的是凡德他尼（zactina），该种药物是一种多靶点抑制剂，口服使用，能够对患者血管内的皮生长因子受体以及RET酪氨酸激酶起到抑制的作用[5]。MDAnderson癌症中心Herbst将凡德他尼与多西他赛联合使用，对非小细胞肺癌进行治疗，对其中的1391例二线治疗，并对患者使用100mg/d凡德他尼，75mg/m2多西他赛，3周一次，一共使用6个周期。研究发现，对患者使用凡德他尼进行治疗后，能够对ORR，PFS，QOL起到明显的改善作用。但是对OS的改善作用不大。

本次研究对肺癌患者实行非小细胞肺癌化疗，并对其使用分子靶向治疗药物，取得不错的疗效。

参考文献

[1] 钟皎，赵文艳，吴福林吉西他滨治疗非小细胞肺癌的时辰药理学研究[J]中国药房，2010（02）

[2] 黄明珠，王临润，蔡捷，申屠建中吉西他滨在中国老年非小细胞肺癌患者体内的药动学研究[J]中国药学杂志，2009（23）

[3] 王林非小细胞肺癌靶向治疗的药物与临床研究[J]中国医院药学杂志，2009（23）

[4] 薛聃，周燕斌非小細胞肺癌分子靶向治疗药物的研究进展[J]国际内科学杂志，2009（07）

肺癌靶向治疗 篇5

1临床资料

我科于2009年6月-2011年6月应用EGFR-TKI治疗患者125例, 其中使用易瑞沙76例, 特罗凯49例。出现全身皮肤中重度皮疹82例, 其中使用易瑞沙56例, 特罗凯26例。本组均出现不同程度皮疹, 最早出现自治疗开始的5d后, 迟者自服药后30d出现皮疹, 平均服药后15d出现皮疹。皮疹一般出现在上半身面部、胸部及肩部等。本组皮疹轻度43例, 占34.4% , 表现为皮疹局限, 症状轻微, 对日常活动无影响, 无局部感染症状;中度76例, 占60.8% , 表现为皮疹广泛, 痒痛明显, 轻微影响日常活动;重度6例, 占4.8% , 表现为皮疹广泛, 症状严重, 明显影响日常活动, 伴有局部感染症状。经过积极护理后, 无因药疹而停药和死亡病例。

2护理

2.1 心理护理

患者因患恶性肿瘤, 心理压力极大, 皮疹伴有瘙痒、疼痛等症状, 患者的生活质量下降, 对生活信心倍减, 护理人员应积极主动给予关怀及疏导。告知患者药物性皮疹严重程度与患者的生存和疗效相关, 并且皮疹症状将随治疗时间的延长, 将逐渐减轻, 通过用药可得到控制, 无后遗症, 以减轻患者的心理压力。

2.2 饮食护理

鼓励患者尽量经口进食, 多进食高蛋白、高热量、高维生素、易消化的流质和半流质饮食, 忌辛辣刺激的食物, 少食多餐, 给予足够的营养, 并鼓励患者多喝水, 以利于体内毒素的排出。

2.3 皮肤护理

观察记录皮疹分布部位及严重程度, 皮疹的时间多集中在用药后的2周, 为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹, 主要分布于上半身。部分患者可以有其他脏器损害, 如肝、肾、肺等。仔细观察并记录患者病情的变化, 及时处理。对于皮疹合并感染的患者还应进行细菌培养, 根据药敏使用抗生素治疗。头面部的皮疹护理尤其重要, 其药疹多数面积大, 多伴有脂溢性分泌物, 并瘙痒明显。建议其用消毒棉签轻轻擦拭, 并且每天要勤用清水轻轻清洗头皮和颜面部, 勿用指甲抓挠, 以防将皮疹抓破引起感染。

2.4 加强口腔护理

分子靶向药物还会引起口腔黏膜的改变, 如口腔溃疡, 甚至继发感染。患者应教育他们保持口腔卫生清洁, 可用生理盐水或漱口水漱口, 每次进食后及早晚漱口尤为重要, 可补充维生素或使用维生素B类喷剂。

2.5 一般护理

有条件的可以安置在隔离病房或单人病房, 保持室温在25℃, 相对湿度在70%～80%;限制探视人员, 每天开窗通风换气, 紫外线进行空气消毒。防止发生院内感染和交叉感染, 护理人员在操作前后必须严格洗手, 擦手消毒液或戴手套再进行各种护理技术操作。

3讨论

分子靶向的EGFR抑制剂, 主要作用于肿瘤细胞, 较少对正常组织细胞造成伤害, 但它有其独特的不良反应, 就是全身皮肤黏膜的广泛性药物性滤泡疹, Perez-Soler等在进行的一项Ⅱ期临床研究结果中显示, 使用特罗凯治疗有效的患者中, 100%出现了药物性皮疹, 出现皮疹的发生率和严重程度与缓解率和生存期有关。总之, 及时对患者出现的皮疹进行观察和护理, 鼓励患者积极面对治疗的不良反应, 调整机体状态, 提高全身抵抗力。通过一系列的有效的护理措施, 使患者尽早恢复了康复, 重树对生活的信心。

关键词：肺癌, 非小细胞,靶向治疗, 分子,护理

参考文献

[1]秦凤仙.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应的观察及护理[J].现代保健.医学创新研究, 2008, 5 (8) :98.

肺癌靶向治疗 篇6

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取32例经铂类治疗方案失败的晚期NSCLC患者, 入选对象均知情同意。在32例晚期NSCLC患者中, 男20例, 女12例, 年龄在45~72岁之间, 平均年龄为 (63.16±5.81) 岁。所有患者经组织学检查均诊断为局部晚期NSCLC或转移NSCLC, 均无法进行手术治疗。入选标准: (1) 参考RECIST标准, 患者≥1个可测量病灶; (2) 预计生存期超过3个月者; (3) 在1个月内未接受抗肿瘤治疗者。排除标准: (1) 心、肝、肾功能不全者; (2) 骨髓造血功能缺损者。

1.2 方法

患者口服getfinibi 250 mg/片, 1次/d。根据患者病情变化, 适当调整剂量, 直到患者出现不能耐受的毒性。

1.3 EGFR酪氨酸激酶域基因突变检测

1.3.1 仪器与试剂

仪器为TGL-16G低温高速离心机 (上海安亭科学仪器厂生产) 与ERICOMP公司生产的PCR仪。试剂为EGFR、APES (美国SIGMA公司生产) 、细胞基因组DNA提取试剂盒 (上海生物工程股份有限公司提供) 、Taq DNApolymerase (大连宝生物工程有限公司提供) 、DNA凝胶回收试剂盒 (广州博亚公司提供) 。

注:与无EGFR基因突变组相比, P<0.05。

1.3.2 基因组DNA提取

标本采用10%福尔马林固定, 常规石蜡包埋与连续性切片时, 每换一个石蜡块时均要彻底清洁切片机。标本切8~10张, 切片厚度为10μm, 分别装在2个消毒的l.5 m L EP管中。然后置于组织的EP管离心5 s, 加入l m L二甲苯, 振荡30 min, 以速率为12 000 r/min离心5 min, 去上清, 重复3~5步。然后加入1 m L 100%乙醇, 混匀, 以速率为12 000 r/min离心5 min, 将乙醇吸出, 自然风干, 最后采用细胞基因组DNA提取试剂盒提取基因组DNA。

将200μL TE与400μL消化缓冲液加到干燥后的标本中, 混匀, 然后加入蛋白酶K 6~12μL。以速率为12 000 r/min离心5 min, 去上清, 并在上清中加入260μL无水乙醇混匀, 然后将液体转移到UNIQ-10柱, 以速率为8 000 r/min离心30 s, 然后加入50μL冲洗缓冲液, 再离心30 s。将离心管的冲洗缓冲液取出后, 离心30 s, 转移到新的离心管中。然后在UNIQ-10柱DNA吸附膜中加入50μL洗脱缓冲液, 以速率为12 000 r/min离心5min, 以提取出基因组DNA。

1.4 观察指标

实体瘤近期客观疗效评定标准[2], 近期疗效包括:完全缓解 (CR) 、部分缓解 (PR) 、稳定 (SD) 和进展 (PD) , 以CR+PR计算有效率, 以CR+PR+SD计算疾病控制率。

1.5 统计方法

资料均用SPSS18.0统计学软件处理, 计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 EGFR酪氨酸激酶域基因突变检测结果

32例标本中共检测出12例基因突变。4例为19号染色体缺失突变。8例为21号染色体错义突变, 均为L858R变异 (T>G) 。经getfinibi治疗后EGFR基因突变组的客观有效率达58.33%, 高于无EGFR基因突变组的10.00%;疾病控制率达100.00%, 高于无EGFR基因突变组的20.00% (P<0.05) , 如表1所示。

2.2 EGFR基因突变及末突变组近期客观疗效

EGFR突变组有效率为58.33%, 明显高于无EGFR突变组的10.00%;疾病控制率为100.0%, 明显高于无EGFR突变组的20.00% (P<0.05) , 见表2。

3 讨论

肿瘤靶向治疗过程中, 需要遵循肿瘤进展过程, 细胞表面生长因子受体、细胞内信号传导通路中重要酶、蛋白质均可以成为作用靶点[3]。肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移和全身转移等过程的从DNA到蛋白水平的任何亚细胞分子可作为广义的分子靶点。随着特异性靶向治疗的出现, 肿瘤的治疗应用方法越来越多, 其治疗效果明显优于传统化疗[4]。目前非小细胞肺癌领域中靶向治疗研究比较多的是表皮生长因子受体 (epiderma1 growth factor receptor, EGFR) 阻断剂和血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 阻断剂。

EGFR作为一种糖蛋白受体, 大多存储于哺乳动物的上皮细胞膜。在信号作用控制下, 将难以控制细胞的生长。EGFR酪氨酸激酶具有复发率高、存活期短特征, 作为肿瘤治疗的重要靶分子。相关研究表明[5], 选择性酶抑制剂可进行阻断酪氨酸激酶活化, 抑制表皮生长因子受体激活、细胞凋亡。

在INTACTl中, 共1 093例初治晚期NSCLC患者随机进入健择/顺铂 (GP) 方案+getfinibi 250 mg/d或+getfinibi 500 mg/d或+安慰剂3组治疗。在INTAC他中, 共1 037例初治晚期NSCLC患者随机人组, 化疗方案为紫杉醇+卡铂 (TP) [6]。研究显示, getfinibi联合GP/TP方案化疗未见疗效提高或生存期延长。Getfinibi联合化疗组皮疹、腹泻不良反应高于安慰剂联合化疗组, 其他化疗常见不良反应3组差异无统计学意义。Ⅲ期多中心临床研究中, 在美国以外的国家进行的TALENT研究中, 共1172例未接受过化疗的晚期NSCLC患者, 随机应用顺铂/健择方案联合getfinibi 150 mg/d或安慰剂治疗[7]。edotinib联合化疗组中位OS、PFS及1年生存率分别为301 d (95%CI:274~315) 、167 d (95%CI:146-183) 和41%, 安慰剂联合化疗组分别为309 d (95%c I:282~343) 、179 d (95%c I:154~202) 和42%。getfinibi组与对照组对比, 差异无统计学意义。在该次研究中的32例标本, 基因突变的检出率为37.50 (12/32) , EGFR基因突变组的疾病控制率与客观有效率分别为100.00%、58.33%, 明显高于无EGFR基因突变组的20.00%、10.00%, 与刘红梅等人[8]的报道相符。由此可见对晚期NSCLC采用getfinibi靶向治疗, 治疗效果显著。因此, 对于EGFR酪氨酸激酶域突变的检测可以作为患者接受getfinibi治疗效果的预测指标。

参考文献

[1]赵子影, 彭六保, 李健和, 等.吉非替尼在表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌患者一线化疗中的成本-效果性分析[J].中国医院药学杂志, 2013, 22 (12) :183-184.

[2]侯晓玮, 庄兴俊, 宋谦, 等.CT引导经皮肺穿刺活检检测晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变[J].介入放射学杂志, 2013, 2 (8) :125-128.

[3]仇晓军, 姚登福, 季斌, 等.非小细胞肺癌58例表皮生长因子受体突变状态[J].江苏医药, 2013, 7 (11) :804-806.

[4]孙晓军, 李杰.非小细胞肺癌患者血浆表皮生长因子受体基因突变检测及其临床意义[J].中华临床医师杂志, 2013, 7 (9) :2833-2837.

[5]杜艳萍, 江兴堂, 尹小文, 等.表皮生长因子受体基因突变在晚期非小细胞肺癌维持治疗中的作用[J].中国新药杂志, 2010 (17) :1580-1584.

[6]Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al.Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years:analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database.Journal of Clinical Oncology, 2012, 20:631-632.

[7]杜艳萍, 江兴堂, 尹小文, 等.表皮生长因子受体基因突变在晚期非小细胞肺癌维持治疗中的作用[J].中国新药杂志, 2010, 17 (22) :1580-1584.

肿瘤分子靶向治疗的护理配合 篇7

近年来分子靶向治疗研究取得重大进展, 这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解, 发现了新的肿瘤治疗靶点, 并进一步促进了靶向治疗的发展。靶向治疗分为三个层次:器官靶向, 细胞靶向, 分子靶向。其中分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展, 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向, 它是靶向治疗中特异性最高的层次, 时针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分, 某一核苷酸片段, 或某一基因产物进行的治疗。

1 肿瘤分子靶向治疗的定义

肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。它的特点:具有较好的分子选择性, 能高效并选择性杀伤肿瘤细胞, 减少对正常组织的损伤, 这正是传统化疗药难以实现的目标。

2 肿瘤传统化疗与分子靶向治疗的差别

细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞, 选择性差。

靶向治疗:针对肿瘤机制, 直接攻击致癌病因, 选择性强。

3 分子靶向治疗药物分类 (按不同的作用靶点)

见表1。

4 常见分子靶向药物的常见副作用

4.1

Gefitinib (lressa) 最常见的副作用时轻微皮疹 (1/2度) 和腹泻, 长期使用毒性无蓄积, 与化疗药物毒性没有相关性。

4.2 EGFR-TKIs最常见的不良反应

(1) 主要为皮肤毒性, 易瑞沙皮疹发生轻微 (1/2) , 特罗凯皮疹发生率高, 在治疗患者中平均发生率>50%。皮肤的不良反应有很多种表现形式:皮肤干燥, 脱屑, 皮疹, 瘙痒, 指甲改色等。 (2) 甲沟炎及甲裂。 (3) 毛发改变。 (4) 皮肤干燥。 (5) 超敏反应。出现面红, 荨麻疹及过敏反应。 (6) 黏膜炎。

4.3 Cetuximab (爱必妥) 常见不良反应

(1) 非常常见:代谢及营养障碍 (低镁血症) ;肝胆功能障碍 (肝酶水平升高) ;皮肤及皮下组织病症 (皮肤毒性:痤疮样皮疹) ;输液反应 (发热、寒战、头晕、呼吸困难等) 。 (2) 常见:神经系统病症 (头痛) ;眼部病症 (结膜炎) ;胃肠道系统病症 (腹泻、恶心、呕吐) ;代谢及营养障碍 (食欲减退) 等。

5 护理配合

5.1 做好用药前宣教, 使患者及家属对肿瘤靶向治疗药物有个大概的了解;讲解靶向药物与一般化疗药物的区别, 以及不良反应。

5.2 确定所需的治疗剂量, 现配现用 (如未立即使用, 在2～8℃条件下, 暂时贮存时间通畅不超过24h) 。

5.3 首次输注前, 必须遵医嘱预先给予患者抗组胺药和激素。

5.4 如既往有严重过敏反应者, 禁止使用。

5.5 使用输液泵输注或重力滴注。

5.6 输注同时, 使用心电监护, 监测心电、血压、呼吸、血氧饱和度;在输注过程及输注完成后1h内, 都必须密切观察患者状况, 并保证抢救设备随时可用。

5.7 控制滴速

(1) 爱必妥最快输注速度不得高于10mg/min, 首剂输注约2h完成, 后续输注约1h (如有其他药物输注, 必须在爱必妥输注完成后1h才可以进行) 。 (2) 赫赛汀初次负荷剂量:4mg/kg, 90min内静脉输入。 (3) 安维汀首次输注时间应持续90min。其后输注:如果第一次输注耐受良好, 第二次输注可为60min;如果60min也耐受良好, 以后的输注科控制在30min内完成。 (4) 美罗华:推荐首次滴入速度为50mg/h, 随后可每30min增加50mg/h, 最大可达400 mg/h。

5.8 加强巡视, 按时巡视病房, 防止液体渗漏及静脉炎。

5.9 观察皮肤, 加强皮肤护理。根据皮疹分级局部使用外用药。

5.1 0 心理护理:正确指导;鼓励保持乐观心情;坚持治疗。

5.1 1 健康教育。

6 讨论

能否给患者带来临床益处是评价任何一种靶向治疗药物成功与否的最终依据, 在目前有关抗血管生成药物的临床试验中, 需要有一种快速有效的生物标志物来提高试验设计以确定药物的剂量并监测临床反应。一系列有关肿瘤血管显影技术的文献, 肿瘤血管显影技术包括正电子发射成像 (PET) 、计算机体层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、超声和光显影等, 这些方法目前已经在临床中使用并讨论了哪些方法在监测肿瘤治疗反应方面较为敏感, 这些技术将成为评价新药物临床有效性的重要辅助工具。

目前临床上已经有多种靶向治疗药物正在使用, 既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的, 然而分子靶向治疗还存在很多挑战, 靶向治疗的许多方面有待进一步明确, 包括治疗方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方法的联合应用、靶向治疗药物之间联合应用以及如何识别那些可能对靶向治疗起作用的肿瘤类型和患者, 以利于肿瘤患者的个体化治疗。

参考文献

[1]Green MR.Tragenting targeted therapy[J].N Engl J Med, 2004, 350 (21) :2191-2193.

[2]Folkman J.Tumor Angiogenesis:therapeutic implications[J].NEngl J Med, 1971, 285 (21) :1182-1186.

[3]Bergers G, Benjamin LE.Tumorigenesis and the angiogenicswitch[J].J Nat Rev Cancer, 2003, 38 (3) :401-403.

[4]Folkman J, shing Y.Angiogenesis[J].J Biol Chem, 1992, 267 (16) :10931-10934.

胃癌靶向注射治疗的临床观察 篇8

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入观察46例为本院2009年1月~12月行胃癌根治性手术患者,均由术后病理证实。男36例,女10例,年龄32~82岁,平均年龄67.79岁;肿瘤部位:贲门癌7例,残胃癌5例,胃体癌22例,胃窦癌8例,胃小弯恶性肿瘤2例,胃底恶性肿瘤1例;术式:D2式全胃切除16例,远近端胃大部切除30例。术后随机分为试验组23例,男18例,女5例,年龄32~77岁,平均年龄56岁;对照组23例,男18例,女5例,年龄32~82岁,平均年龄57.2岁。两组病例年龄、性别、病理类型、部位、临床分期及术式构成比较,治疗前KPS评分>60分。均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

对照组在完成胃癌D2手术后,术中用蒸馏水2000ml加温至42℃~44℃,灌入腹腔,常规冲洗保留15~30min后关腹。试验组于胃癌D2手术完成、关腹之前,将化疗药物注射用丝裂霉素6~10mg(浙江海正药业股份有限公司,090307),替加氟注射液(齐鲁制药有限公司,9080032EU)0.5~1g,溶于蒸馏水2000ml中,加温至42℃~44℃,沿淋巴引流方向分别从腹腔干、食道裂孔旁、肝十二指肠韧带内、肠系膜上血管旁;髋内外血管旁组织肠系膜下血管内部注射,保留15~30min后关腹。两组病例均在术后2周起按TF方案予全身静脉化疗:注射用盐酸拓扑替康(贵州汉方制药有限公司,090701)1.2mg/m2,ivgtt,d1,替加氟1g/m2,ivgtt,d1-5,注射用亚叶酸钙(山东罗欣药业股份有限公司,0907201-2)0.2g,ivgtt,d1-5,q21-28d为一周期,2~3次为1疗程。化疗中并发症均给予对症处理。比较两组术后6、12、18、24个月的复发情况。

1.3 观察随访

术后随访包括门诊随访、信访及电话随访,主要观察患者复发转移情况,检查血象、胸部X线片、腹部B超、肿瘤标记物和肝肾功能等。术后1年每3个月复查1次,2年内每6个月1次。

1.4 统计学处理

采用SPSS100统计软件分析处理数据,计数资料用χ2检验,计量资料比较用t检验。

2 结果

2.1 疗效

两年内46例患者26例治愈,16例复发,4例死亡。试验组:30例治愈,6复发(包括2例死亡);对照组:23例患者有13例治愈,10例复发(包括2例死亡)。

2.2 术后并发症比较

本组死亡病例4例,其中在围手术期出现切口感染、肠梗阻、腹腔内出血、吻合口瘘并发症方面,两组无显著性差异(P>0.05)。

2.3 随访情况

本组病例均获随访,随访时间1~2年,试验组和对照组两组术后6、12个月复发转移无显著性差异,18、24个月的复发转移情况:试验组分别为4例占17.4%,6例占26.1%;对照组分别为6例占26.1%,10例占43.5%;两组差异有显著性P<0.05。术后复发率分别为10.9%和23.9%,差异有显著性(P<0.05)。

3 讨论

胃癌术后复发中50%以上是由于癌细胞腹腔播散种植所致[1],腹膜转移和复发的主要原因是腹膜内有自由脱落的活癌细胞,其主要机制可归属于所谓“种子·土壤”学说[2],即肿瘤发展到一定阶段,侵及浆膜,可能出现浆膜面癌细胞脱落;术中牵拉、挤压等操作可能也会造成癌细胞的脱落,这些脱落的癌细胞进入胃肠道腔内,随胃肠液经残端流入腹腔,或手术区域被切断的血管淋巴管内癌栓随血液和淋巴流入腹腔,成为腹腔内游离癌细胞,导致腹膜播散。再者术后早期腹膜缺损没有修复完整,造成屏障功能丧失;手术打击,患者机体免疫力下降,炎症四周的生长因子能促进癌细胞生长,癌细胞不断增殖;术中出血也可导致癌细胞污染腹腔以及腹腔内癌细胞被创面区域纤维素样物凝固后形成保护层,不易被体内免疫活性细胞及化学药物所杀灭,着床种植形成小癌灶;这些因素均也利于癌细胞的种植转移,造成腹膜复发转移。

此次对比研究的术中直接靶向注射治疗是靶向化疗中的一个部分。它不同于单克隆抗体携带抗癌药物的“生物导弹”治疗,而是将药物直接注射到残留癌组织内或切缘注射或肿瘤组织旁,药物直接渗透在肿瘤组织内,从而使得肿瘤细胞内外形成抗癌药物的高浓度,同时药物被淋巴细胞吞噬进入淋巴系统,提高药物在淋巴结内的浓度,延长药物在淋巴结内的滞留时间,使药物能在较长时间内作用于局部肿瘤细胞,有效杀灭癌细胞和控制其播散,可达到预防与阻止腹膜扩散、淋巴转移、远处转移和减少或杀死腹腔脱落癌细胞。浆膜层受侵和区域淋巴结转移是胃癌切除术后腹膜转移的两个高风险因素[3],如能有效预防浆膜层受侵和区域淋巴结转移,这对达不到R0切除的B级根治术减少术后复发具有非常重要的作用。一般来说[4],术后早期腹腔内粘连还没形成,有利于化疗药物充分与腹膜接触杀伤可能存在的游离癌细胞;术后早期负瘤细胞分裂增生速度相应加快,对化疗药物最敏感是用药的最佳时机;通过靶向注射部分化疗药物经腹膜吸收后汇流至门静脉入肝,可防止癌细胞的肝转移,且大多数药物汇流入肝脏解毒代谢后进入体循环的药物较少,因而全身毒副作用小。从此意义讲,术中直接靶向注射治疗也可理解为是对手术治疗的一种补充治疗。动物实验表明[5]靶向组织间注射给药后,药物浓度高、作用时间长、植入药物的下游区域淋巴液中具有全身化疗难以出现的高抗癌药物浓度、没有全身给药的首过效应、局部利用率高,病理组织学检查肿瘤中心大片凝固性坏死、外周肿瘤细胞也有退变。术中直接靶向注射治疗的另外一个优越性是可以避开实体肿瘤耐药的Jain's屏障[6],而它是实体肿瘤产生耐药的机制之一,普遍存在于肿瘤组织内,增加区域淋巴结放化疗的敏感性[7]。

本研究表明,靶向注射治疗复发转移率显著低于对照组,复发时间较对照组显著延缓,差异具有显著性。该方法作为消化道肿瘤手术中的辅助综合疗法,操作简单、易把握、安全、副作用小,在降低肿瘤细胞的腹腔种植率、减少或延缓复发、改善生活质量等方面有明显疗效,值得推广。

参考文献

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[4]何运胜,姜淮芜.进展期胃癌腹腔灌注化疗的研究现状[J].中国现代普通外科进展,2009,12(2):145-148.

[5]王建,陆彬,林苹,等.植入靶向持续组织间化疗概念的可行性动物实验报告[J].四川肿瘤防治,2003,16(3):138.

[6]Rakesh K.Jain.固态肿瘤内药物传递的障碍[J].科学(中文版),1994,11:25.

卵巢癌的分子靶向治疗进展 篇9

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一, 其组织学类型多、早期诊断困难, 手术及放化疗虽取得了较大进展, 但死亡率仍居女性生殖系统恶性肿瘤之首, 严重威胁着妇科肿瘤患者的生命。在其治疗方法的探索中, 寻找常规手术、放化疗之外新的治疗方法或药物显得尤为重要, 近年来随着分子生物学技术的发展和从细胞、分子水平对发病机制的进一步认识, 肿瘤分子靶向治疗已经进入了一个全新的时代。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些分子、酶、基因或与肿瘤发生密切相关的信号传导通路为靶点 (主要包括肿瘤细胞表面受体, 参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等) [1], 从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。靶向药物通过单药、化疗联合靶向、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段。 目前卵巢癌的分子靶向治疗, 临床最新研究进展综述如下。

1 生长因子抑制剂

生长因子信号通道的变异与肿瘤的发生有关, 与卵巢癌相关的生长因子EGFR和HER-2, 其单克隆抗体和小分子拮抗剂效果不理想, 而生长因子受体激活后信号通道的阻抑实验却有一定效果。

1.1 EGFR 吉非替尼

(易瑞沙) 是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂, 属小分子化合物, 与其同类的还有特罗凯。临床研究表明单剂吉非替尼治疗复发性卵巢癌有效率为4%, 对EGFR阳性患者有效率为9%, EGFR阳性与无进展生存期 (PFS) 正相关, 治疗毒副反应可耐受但疗效有限。另外吉非替尼联合化疗 (拓扑替康) 对铂类耐药型EGFR阳性的复发性卵巢癌治疗有效率36.4%, 且毒副反应轻微, 吉非替尼联合他莫西芬对难治型和耐药型复发性卵巢癌无效[2]。另一种是西妥昔单抗目前临床上最为先进的抗EGFR人、鼠嵌合单克隆抗体, Ⅱ期临床试验发现单剂西妥昔单抗治疗复发性卵巢癌无效。最新研究报道西妥昔单抗联合卡铂治疗敏感型复发性卵巢癌, 对于EGFR阳性的患者有效率为34%, 另一项Ⅱ期临床研究报道西妥昔单抗联合卡铂+紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌, 初步结果显示完全缓解率达到86%。

1.2 HER-2 贺赛汀:

一种抗HER-2原癌基因产物的人、鼠嵌合单抗。其对卵巢癌的疗效未定, 有报道一项Ⅱ期临床试验结果, 837例复发性卵巢癌患者肿瘤标本中HER-2表达率仅为11.4%, 55例阳性患者接受贺赛汀单剂治疗, 41例患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗体, 毒性反应轻微, 但总反应率仅7.3%, 中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2低表达, 且治疗效果不理想, 单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限。其他分子靶向制剂包括canertibib、lapatinib以及单抗matuzumab等, 均未证实对复发性卵巢癌具有临床治疗价值。

2 抗肿瘤血管生成治疗

血管形成是一种原血管新生毛细血管向外生长的过程, 固体肿瘤生长超过1～2mm3定有新生血管形成, 以支持肿瘤的进一步增生, VEGF作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程, 过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高, 患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。

2.1 贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体VEGF抑制剂, 能识别所有VEGF的同工酶, 能阻止其与VEGF受体的结合, 阻断VEGF介导的生物活性, 从而抑制内皮细胞的有丝分裂, 减少肿瘤新生血管形成, 达到抑制肿瘤生长的作用。贝伐单抗单剂或联合化疗用于治疗复发性卵巢癌, 对铂类耐药型复发性卵巢癌, 与环磷酰胺联合治疗难治型卵巢癌, 有临床应用价值[3]。

2.2 索拉非尼为多靶点的小分子化合物, 具有双重的抗肿瘤作用, 一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长, 另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接地抑制肿瘤细胞的生长[4]。其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段, 目前正在进行索拉非尼联合卡铂+紫杉醇用于复发性卵巢癌治疗的研究, 同时索拉非尼联合其他靶向制剂如贝伐单抗的疗效亦处于临床研究阶段。其他抗血管形成分子靶向治疗药物如:VEGF-trap、sunitinib、AZD6474、AZD2171等, 目前均在进行临床试验探讨对复发性卵巢癌的疗效。

3 基因治疗

基因治疗中目前研究较热的是P53基因, 其缺失将导致化疗诱导的肿瘤细胞凋亡作用降低而产生耐药, 研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡, 或降低凋亡阈值, 逆转化疗药物耐药, 与化疗制剂起协同或加强效应, 是一个可行的治疗新策略[5]。在肿瘤细胞中有特异性高表达的肿瘤相关抗原都可作为治疗的靶点, 卵巢癌细胞的特异性转录因子中, 已发现许多特殊的启动子, 如黏蛋白在浆液性、黏液性卵巢癌中高表达, 与卵巢癌转移及预后有关。又如卵巢特殊启动子 (OSP-1) , 能调控自杀基因 (HSV-tk) 表现出特异性的杀伤作用。而野生型P53是重要的抑癌基因, 可发生基因突变致使细胞生长失控, 卵巢癌有半数存在P53基因突变, 大量研究实验证实, 向突变的卵巢癌细胞导入野生型P53基因可使细胞凋亡抑制肿瘤生长。另外还有基因-RNA干扰 (RNAi) 、联合基因治疗等。

4 免疫治疗

免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗, 其作为卵巢癌生物学治疗的主要组成部分, 许多制剂已进入临床应用阶段, 其可提高机体免疫力, 消灭微小病灶, 延缓复发。主动免疫分两类, 一是完整细胞疫苗, 如经过处理或修饰的, 灭活的自体肿瘤细胞;二是以抗原为基础的疫苗, 如北京大学人民医院妇科研制的人源化的卵巢癌抗独特型微抗体6B11。被动免疫是利用细胞因子、单克隆抗体和过继治疗等旨在提高机体的免疫识别能力, 免疫介导肿瘤杀伤能力从而打破病人的免疫耐受和免疫抑制状态。如卵巢癌的CA125抗体治疗、γ-干扰素与化疗联合应用、双特异性抗体、放射免疫治疗等等。

5 其他靶向制剂

PDGF和c-Kit抑制剂, gleevec是一种对PDGF受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药, gleevec除了抑制PDGF活性外, 也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和c-Kit的活性, 其对卵巢癌的疗效尚未得到肯定。P-gp抑制剂, 环孢菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P-gp, 目前已用于临床试验。但对卵巢癌化疗耐药无效[6]。人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺 (BSO) 是谷胱甘肽合成酶抑制剂, 通过抑制谷胱甘肽的合成, 逆转顺铂耐药。Ⅱ期临床试验显示HGS-ETR1对卵巢癌的疗效尚未有报道。ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂, 与其他叶酸抑制剂不同, 无需多聚谷氨酸合成酶 (FPGS) 来发挥作用, 从而可以克服FPGS介导的耐药性, 现对于包括卵巢癌在内的实体癌, 临床有效且毒性小。最新的RNA干扰技术和SiRNA沉默技术也将应用于抗肿瘤的治疗。

6 展望

笔者认为随着人们对卵巢癌发生发展机制研究的不断深入, 传统的化疗仍然是卵巢癌治疗的一个主要手段, 而靶向治疗将成为卵巢癌治疗的新选择。卵巢癌的发生、发展是一个多基因、多阶段的复杂过程, 目前人们对卵巢癌的认识仍有许多疑惑, 单因素和单靶点的药物研发方式难以满足卵巢癌的防治需求; 卵巢癌的异质性以及患者个体化差异性, 也会导致药效与毒副作用出现个体差异。因此, 发现新的卵巢癌分子治疗靶点, 规范治疗方案, 探讨科学的治疗策略, 研发多靶点抗卵巢癌药物是未来需要解决的问题之一[7]。然而目前卵巢癌治疗的最佳模式应该强调综合治疗。

参考文献

[1]李恩孝.恶性肿瘤分子靶向治疗 (M) .北京:人民卫生出版社, 2007:406.

[2]Wagner U, du Bois A, Pfisterer J, et al.Gefitinib in combina-tion with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractoryor resistant to platinum-taxane based therapy-aphaseⅡtrial ofthe AGO Overian Cancer Study Group (AGO-OVAR 2.6) (J) .Gynecol Oncol, 2007, 105 (1) :132-137.

[3]Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al.Phase II studyof bevacizumab in patients with platinum-resistant ovariancancer or peritoneal serous cancer (J) .J Clin Oncol, 2007, 25 (33) :5180-5186.

[4]罗荣城, 韩焕兴.肿瘤综合诊疗新进展 (M) .北京:人民军医出版社, 2009:302-303.

[5]汤钊.现代肿瘤学 (M) .第3版.上海:上海医科大学出版社, 2009:99-118.

[6]Joly F, Mangioni C, Nicoletto M, et al.Aphase 3study ofPSC833in combination with paclitaxel and carboplatin (PC-PSC) versu spaclitaxel and carboplatin (PC) al oneinpatientswithstageⅣor suboptimal lydebulked stageⅢepithelialovariancancer or primary cancer of theperitoneum (J) .ProcAm Soc Clin Oncol, 2002, 21:806a.