分子靶向治疗（通用12篇）
分子靶向治疗 篇1
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤, 居我国恶性肿瘤病死率的第一位。提高疗效有赖于以手术为主的综合治疗。分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点, 已在胃癌治疗中显示出高效、低度的特点。现就胃癌靶向治疗的现状、最新的研究进展作一综述。
1 表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂
EGFR是EGF家族细胞表面受体成员之一。配体结合到细胞外结构域导致EGFR的激活。激活的EGFR同型二聚体化, 进一步使细胞内酪氨酸激酶磷酸化, 启动一系列的细胞内信号系统, 包括有丝分裂原激活蛋白激酶、mTOR通路等。在临床试验中已经验证的EGFR抑制剂包括单克隆抗体类如西妥昔单抗、帕尼单抗、Matuzumab和酪氨酸激酶类如吉非替尼。
1.1 抗EGFR单克隆抗体
1.1.1 西妥昔单抗:
西妥昔单抗是抗EGFR的IgG1单克隆抗体, 结合到EGFR细胞外无活性的结构域抑制受体的二聚体化阻断EGFR激活。西妥昔单抗已批准用于治疗进展期结直肠癌和头颈部鳞癌。一系列西妥昔单抗联合标准化疗的Ⅱ期临床试验[1]显示了抗体附加的临床获益。Ⅲ期的临床试验EXPAND已经启动, 拟入组800人, 评估西妥昔单抗联合希罗达和顺铂的安全性及有效性。
1.1.2 帕尼单抗:
帕尼单抗是抗EGFR的人源化IgG2单克隆抗体, 已经在EGFR阳性的进展期结直肠癌中显示了疗效。EGFR 在30%～50%的胃癌中过表达并与预后差相关[2]。一项评估表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨联合或不联合帕尼单抗治疗胃癌的随机对照试验正在进行。
1.1.3 Matuzumab:
Matuzumab是抗EGFR的人源化IgG1单克隆抗体。一项Matuzumab 联合ECX方案 (表柔比星、顺铂和卡培他滨) 一线治疗EGFR 阳性的胃癌的Ⅰ期研究已完成, 客观反应率 (ORR) 为65%, 中位无进展生存期 (PFS) 为5.2个月, 患者耐受良好, 主要剂量限制性毒性是3度疲乏[3]。好于同一小组报告的单用ECX方案未用靶向药物的结果。
1.2 抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼:吉非替尼是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂, 已经在一系列肿瘤的Ⅰ期临床试验中显示出疗效。但在一个Ⅱ期吉非替尼治疗胃癌的临床试验中, 75例患者接受了治疗, 有效率仅18.3%[4]。
2 人类表皮生长因子2 (HER-2) 靶向药物
HER-2是EGF细胞表面受体家族的另外一个成员。13%～23%的胃癌中有HER-2过表达[5]。HER-2靶向药物包括曲妥珠单抗和拉帕替尼。
2.1 抗HER-2单克隆抗体
曲妥珠单抗:曲妥珠单抗是人源化抗HER-2单克隆抗体, 在体内和体外的胃癌模型临床前研究显示了抗HER-2单克隆抗体明显的抗瘤活性。有两个小的Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估了曲妥珠单抗治疗HER-2过表达胃癌的治疗效果。一个试验的ORR是35%, 疾病稳定率为17%, 疾病控制率为52%[6]。在另一个试验中, 曲妥珠单抗联合顺铂或紫杉醇与放射治疗用于治疗HER-2过表达在2+和3+ (免疫组化) 的胃癌患者共19例。其中14例HER-2过表达在3+的患者有8 (57%) 例获得临床的完全缓解。6例患者随后进行了外科手术, 其中3例获得了病理的完全缓解。中位生存期为24个月, 毒性与放化疗相当, 未发现明显的心脏毒性[7]。基于这个结果, 一项比较曲妥珠单抗加化疗与单独化疗治疗HER-2阳性的进展期胃癌的Ⅲ期临床试验已实施, 共594例随机入组, 曲妥珠单抗加化疗组中位生存期为13.8个月, 单独化疗组为11.1个月, 两组区别有显著性意义 (P=0.0046) [5]。这个研究结果确立了曲妥珠单抗加化疗可以作为HER-2阳性进展期胃癌的标准治疗。
2.2 抗HER-2酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼:拉帕替尼是口服抗EGFR 和HER-2的酪氨酸激酶抑制剂, 人们希望他能在曲妥珠单抗抵抗的胃癌中有效。一项全球性、双盲的Ⅲ期临床研究正在进行, 用于评估拉帕替尼是否提高了卡培他滨加顺铂化疗治疗胃癌的疗效。另一项Ⅲ期临床试验研究拉帕替尼加紫杉醇与单用紫杉醇作为二线治疗的效果比较也在进行[8]。我们期待着结果。
3 血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂
VEGF在血管发生和发展中起着关键性作用, VEGF与受体的相互作用促进内皮细胞增殖形成新的血管。实体瘤生长到一定大小如没有足够的血液供应便不能生长。血清VEGF浓度在胃癌中与转移、预后差相关。
3.1 抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体
贝伐珠单抗:贝伐珠单抗是重组人源化抗VEGF单克隆抗体, 与化疗联合, 贝伐珠单抗在结直肠癌[9]、肺癌、乳腺癌明显提高了治疗效果。第一个卡培他滨与顺铂加用贝伐珠单抗或安慰剂治疗进展期胃癌的Ⅲ期临床试验已完成 (AVAGAST) 。该研究显示化疗联合贝伐珠单抗组PFS明显延长, 但两组总生存期无明显差别[10]。
3.2 抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂
(1) 舒尼替尼:舒尼替尼是口服多靶点抗VEGF、血小板衍生生长因子受体 (PDGFRs) , Kit酪氨酸激酶抑制剂。美国FDA已批准用于进展期肾癌和伊马替尼抵抗或不耐受的胃肠道间质瘤。迄今为止, 已有两个Ⅱ期临床试验评估舒尼替尼二线治疗胃癌, 结果令人鼓舞。 (2) 索拉非尼:索拉非尼是Raf酪氨酸激酶和其他若干酪氨酸激酶如VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b的有效抑制剂。一项评估索拉非尼联合卡培他滨和顺铂治疗进展期胃癌的Ⅱ期临床研究已完成。ORR为62.5% (10/16) , 中位PFS和总生存期 (OS) 分别为10.0和14.7个月[11]。另一项评估索拉非尼联合多西紫杉醇和顺铂治疗进展期胃癌Ⅱ期临床研究44人入组, 中位PFS和OS分别为5.8和13.6个月[12]。
4 雷帕霉素 (mTOR) 靶点通路抑制剂
mTOR下游细胞内信号机制是胃癌治疗的另一条重要通路。在胃癌, 上调mTOR下游细胞内信号通路与化疗抵抗和预后差相关。依维莫司是迄今为止唯一的mTOR通路抑制剂, 在胃癌的体内和体外模型, 在临床前和Ⅰ期临床试验中均显示了明显的抗瘤活性。评估依维莫司单药治疗转移性胃癌安全性及有效性的多中心Ⅱ期研究已完成, 53例患者中, 尽管没有观察到CR和PR, 但45%的患者出现了肿瘤较基线水平的减少。疾病控制率56%, 中位PFS 27个月[13]。基于以上结果, 一项Ⅲ期临床研究正在计划中。
5 胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 抑制剂
在胃癌和其他一些癌症中, IGF-1受体过表达加速了肿瘤的生长、浸润和转移, 并与预后差相关。IGF-1受体和它相关的信号系统最近已成为抗肿瘤的新的治疗靶点[14]。IGF-1R靶向药物包括单克隆抗体、受体酪氨酸激酶、反义RNA。多西紫杉醇联合IGF-1R 抗体、IGF-1抑制剂CP-751治疗进展期胃癌展示了一个有希望的结果。
6 c-Met酪氨酸激酶抑制剂
c-Met酪氨酸激酶抑制剂广泛的表达于上皮和内皮细胞, 它的配体, 肝细胞生长因子 (HGF) , 表达在细胞的间质。c-Met 是细胞生长、生存、运动、形态发生的重要介质。
ARQ197是非ATP竞争的小分子c-Met抑制剂, 两个治疗胃癌的Ⅰ期临床试验已完成。一个试验在11例患者中显示有7个SD。另一个试验报告在36例患者中5.5%达到PR, 53%为SD。另一个c-Met抑制剂是GSK089, 一种小分子c-Met 和VEGFR-2抑制剂, Ⅱ期临床试验显示在41例可评价的患者中, 6例 (15%) 为SD[15]。
7 其他抑制剂
7.1 热休克蛋白90
(HSP90) 抑制剂 在胃癌中, HSP90的表达上升与肿瘤的发生和淋巴转移密切相关。下调HSP90可以改变细胞周期增加肿瘤细胞的药物敏感性。一项胃癌细胞系的研究显示HSP90抑制剂格尔德霉素下调了缺氧诱导因子-1a, 下调了EGFR、HER2和 EGF介导的VEGF分泌。
7.2 泛素蛋白酶体抑制剂
泛素蛋白酶体影响细胞周期的调节、转录、信号转导、蛋白转运、DNA修复、应激反应等。泛素蛋白酶体抑制剂硼替佐米在三种胃癌细胞系 (SNU638、MUGC-3和MKN-28) 均显示了明显的抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡的作用[16]。
7.3 Aurora激酶抑制剂
Aurora激酶是重要的有丝分裂调节剂, 过表达Aurora激酶在包括胃癌的许多肿瘤中导致染色体不稳定。AT9283是一种多靶点Aurora激酶抑制剂, 一项治疗胃癌的Ⅰ期临床试验已完成, 显示了一定的疗效。
7.4 POLO样激酶抑制剂
POLO样激酶是重要的细胞周期调节剂, 在包括胃癌的许多肿瘤中过表达。是胃癌预后的潜在标志物。一项Ⅰ期临床试验正在评估POLO样激酶抑制剂的作用。
7.5 细胞周期依赖性激酶 (CDK) 抑制剂
CDK参与细胞周期的调节, Flavopiridol作用于ATP结合位点是有效的CDK抑制剂。最近的一项Ⅰ期临床试验评价FOLFILI 联合Flavopiridol 治疗进展期胃癌和其他实体瘤, 临床收益率 (CR+PR+SD>3个月) 为39% (22/56) [17]。
7.6 组蛋白乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂
过表达HDAC可以沉默肿瘤抑制基因, 在癌症发生过程中起重要的作用。超过15种HDAC抑制剂进入临床前和早期临床试验, 只有Vorinostat 被美国FDA批准。在一项日本Vorinostat治疗胃肠癌的Ⅰ期临床试验中, 10例胃癌患者中8例SD, 显示了一定的治疗效果[18]。
8 分子靶向治疗的生物标志物
生物标志物正在越来越多地应用于临床来预测抗癌药物的有效性和毒性。以达到个体化治疗的目的。最有代表性的分子靶向治疗生物标志物是HER-2, 用于预测曲妥珠单抗的治疗效果。HER-2在20%的胃癌患者中过表达, 在这些患者中, 化疗联合曲妥珠单抗已被证明可以延长患者的生存期。其他的标志物很少用于胃癌的临床预测, 大多数处于基础研究阶段。
9 展望
近年来, 分子靶向治疗发展迅速。在胃肠癌领域, 分子靶向治疗已成为结直肠癌和胃肠道间质瘤的标准治疗。曲妥珠单抗已被证明对胃癌有效, 开始了胃癌靶向治疗的时代。除了本文介绍的药物, 仍有很多其他药物进入临床试验。将来的研究需要确定药物优化的剂量, 包括术前、术后的辅助治疗, 并鉴定可用于预测疗效和毒性的生物标志物。
摘要：胃癌在我国的发病率始终居高不下。确诊时大多数患者已属进展期。尽管传统的手术技术及放化疗有很大提高, 患者的整体预后仍不佳。近年来, 分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段, 在胃癌治疗中显示出一定的疗效。目前, 针对胃癌靶向治疗的进展主要包括: (1) 表皮生长因子抑制剂; (2) 人类表皮生长因子2靶向药物; (3) 血管内皮生长因子抑制剂; (4) 雷帕霉素靶点通路抑制剂; (5) 其他抑制剂等。
关键词：胃癌,分子靶向治疗
分子靶向治疗 篇2
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肺癌分子靶向治疗失败后的选择 篇3
近年来，分子靶向治疗(主要是易瑞沙、特罗凯)广泛应用于肺癌治疗，由于具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生，治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终都可能会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从?
一线分子靶向治疗失败后的治疗
虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，NCCN指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如果一线治疗失败，可以再选择含铂的双药方案化疗。但是因为易瑞沙和特罗凯价格较贵，中国的绝大部分患者不会首先选择此类药物。
二线分子靶向治疗失败后的治疗
一线化疗失败后，可以二线或三线选择分子靶向治疗。如果分子靶向治疗失败，我们认为可以有3种选择：一是重新选择化疗(多西他赛、培美曲塞单药或含铂双药)，适用于一般状况较好的患者。二是选择另外一种靶向治疗药物，目前有较多文献支持易瑞沙失败后选择特罗凯，总有效率约为10％，疾病稳定率约为20％。但如果患者有更多的选择机会，并不积极推荐这种选择。三是选择最佳支持治疗，适用于一般状况较差的患者。
三线分子靶向治疗失败后的治疗
三线分子靶向治疗失败，是指此前至少经历了两种不同的化疗方案和一到两种分子靶向药物治疗，但最终治疗失败。由于患者已经经过多重治疗，历经数次病情进展，一般状况评分继续下降，复杂的病情使得可供选择的药物面临山穷水尽的境地，而且每位患者之间的治疗愿望相差甚远，部分患者已经几近绝望。此时，我们不妨尝试一下如下选择。
其一，继续原分子靶向药物治疗。本文开始介绍的患者即选择这种策略。一位韩国学者报道，18例晚期肺癌患者使用易瑞沙失败后至少接受一种化疗，再次失败后重新使用易瑞沙，部分缓解率为27％，疾病稳定率为53％，控制率达80％。推测这些患者初次对易瑞沙发生反应后，可能有小部分靶向药物依赖性肿瘤细胞残留，但随着时间推移，肿瘤重新被这些细胞占据而再次出现获益。
其二，原分子靶向药物联合单抗或化疗。体外研究表明，靶向药物联合单抗有明显协同效应。临床研究表明，特罗凯失败后给予特罗凯+西妥昔单抗，疗效并不理想；易瑞沙失败选择易瑞沙联合紫杉醇，有一定的有效率和控制率。但很难判定是化疗的效果还是靶向药物联合化疗的协同作用，尚待进一步研究。
其三，脑转移治疗失败后将原分子靶向药物加量。有研究表明，加大易瑞沙的治疗剂量可以增加脑脊液中的药物浓度，达到控制颅内病灶的目的，但仅为个案报道。但与此同时，加大剂量后，肺部及肝脏病灶药物浓度增加，可能使颅外病灶对易瑞沙耐药。
其四，多靶点药物联用。由于易瑞沙、特罗凯只能阻断一种信号通路，其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂能从不同环节抑制肿瘤细胞生长和肿瘤微环境形成，具有单药拥有多种抗肿瘤活性的优势，可直接靶向于肿瘤和血管。目前正在进行临床研究的药物包括索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼。
肿瘤分子靶向治疗的护理配合 篇4
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展, 这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解, 发现了新的肿瘤治疗靶点, 并进一步促进了靶向治疗的发展。靶向治疗分为三个层次:器官靶向, 细胞靶向, 分子靶向。其中分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展, 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向, 它是靶向治疗中特异性最高的层次, 时针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分, 某一核苷酸片段, 或某一基因产物进行的治疗。
1 肿瘤分子靶向治疗的定义
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。它的特点:具有较好的分子选择性, 能高效并选择性杀伤肿瘤细胞, 减少对正常组织的损伤, 这正是传统化疗药难以实现的目标。
2 肿瘤传统化疗与分子靶向治疗的差别
细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞, 选择性差。
靶向治疗:针对肿瘤机制, 直接攻击致癌病因, 选择性强。
3 分子靶向治疗药物分类 (按不同的作用靶点)
见表1。
4 常见分子靶向药物的常见副作用
4.1
Gefitinib (lressa) 最常见的副作用时轻微皮疹 (1/2度) 和腹泻, 长期使用毒性无蓄积, 与化疗药物毒性没有相关性。
4.2 EGFR-TKIs最常见的不良反应
(1) 主要为皮肤毒性, 易瑞沙皮疹发生轻微 (1/2) , 特罗凯皮疹发生率高, 在治疗患者中平均发生率>50%。皮肤的不良反应有很多种表现形式:皮肤干燥, 脱屑, 皮疹, 瘙痒, 指甲改色等。 (2) 甲沟炎及甲裂。 (3) 毛发改变。 (4) 皮肤干燥。 (5) 超敏反应。出现面红, 荨麻疹及过敏反应。 (6) 黏膜炎。
4.3 Cetuximab (爱必妥) 常见不良反应
(1) 非常常见:代谢及营养障碍 (低镁血症) ;肝胆功能障碍 (肝酶水平升高) ;皮肤及皮下组织病症 (皮肤毒性:痤疮样皮疹) ;输液反应 (发热、寒战、头晕、呼吸困难等) 。 (2) 常见:神经系统病症 (头痛) ;眼部病症 (结膜炎) ;胃肠道系统病症 (腹泻、恶心、呕吐) ;代谢及营养障碍 (食欲减退) 等。
5 护理配合
5.1 做好用药前宣教, 使患者及家属对肿瘤靶向治疗药物有个大概的了解;讲解靶向药物与一般化疗药物的区别, 以及不良反应。
5.2 确定所需的治疗剂量, 现配现用 (如未立即使用, 在2～8℃条件下, 暂时贮存时间通畅不超过24h) 。
5.3 首次输注前, 必须遵医嘱预先给予患者抗组胺药和激素。
5.4 如既往有严重过敏反应者, 禁止使用。
5.5 使用输液泵输注或重力滴注。
5.6 输注同时, 使用心电监护, 监测心电、血压、呼吸、血氧饱和度;在输注过程及输注完成后1h内, 都必须密切观察患者状况, 并保证抢救设备随时可用。
5.7 控制滴速
(1) 爱必妥最快输注速度不得高于10mg/min, 首剂输注约2h完成, 后续输注约1h (如有其他药物输注, 必须在爱必妥输注完成后1h才可以进行) 。 (2) 赫赛汀初次负荷剂量:4mg/kg, 90min内静脉输入。 (3) 安维汀首次输注时间应持续90min。其后输注:如果第一次输注耐受良好, 第二次输注可为60min;如果60min也耐受良好, 以后的输注科控制在30min内完成。 (4) 美罗华:推荐首次滴入速度为50mg/h, 随后可每30min增加50mg/h, 最大可达400 mg/h。
5.8 加强巡视, 按时巡视病房, 防止液体渗漏及静脉炎。
5.9 观察皮肤, 加强皮肤护理。根据皮疹分级局部使用外用药。
5.1 0 心理护理:正确指导;鼓励保持乐观心情;坚持治疗。
5.1 1 健康教育。
6 讨论
能否给患者带来临床益处是评价任何一种靶向治疗药物成功与否的最终依据, 在目前有关抗血管生成药物的临床试验中, 需要有一种快速有效的生物标志物来提高试验设计以确定药物的剂量并监测临床反应。一系列有关肿瘤血管显影技术的文献, 肿瘤血管显影技术包括正电子发射成像 (PET) 、计算机体层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、超声和光显影等, 这些方法目前已经在临床中使用并讨论了哪些方法在监测肿瘤治疗反应方面较为敏感, 这些技术将成为评价新药物临床有效性的重要辅助工具。
目前临床上已经有多种靶向治疗药物正在使用, 既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的, 然而分子靶向治疗还存在很多挑战, 靶向治疗的许多方面有待进一步明确, 包括治疗方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方法的联合应用、靶向治疗药物之间联合应用以及如何识别那些可能对靶向治疗起作用的肿瘤类型和患者, 以利于肿瘤患者的个体化治疗。
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精准治霾就要靶向治疗 篇5
进入秋冬季以来，京津冀地区雾霾来了又去，连在朋友圈里晒蓝天也成了奢侈的事。其实，对于空气污染，相关部门一直在治理。治霾路上艰难多，到底该如何攻坚？ 针对雾霾治理，在环境保护部对外合作中心和亚洲清洁空气中心主办、成都市环保局协办的第十二届中国城市空气质量管理研讨会上，国内外专家都提到了精准治霾和建立科学决策体系。
清华大学环境学院贺克斌团队与亚洲清洁空气中心共同开发的《区域空气质量动态调控技术平台及典型应用案例》（以下简称《案例》）提供了精准治霾的思路。
■污染天为何频发？ □内因是排放，外因是气象
大气污染到底是什么原因造成的？中国工程院院士、清华大学环境学院院长贺克斌认为，长期来讲内因是排放，外因是气象。
“有人会问，你看前天北京还蓝天白云，今天污染都300多了，前天和今天相比，排放有什么变化？污染主要还是气象造成的，不是排放造成的。”贺克斌认为不然，“道理很简单，同样差的气象条件北京20年前也有，为什么今天就扛不住了呢？只要去看看北京周边污染物排放增加了多少就可以得出结论。”
其实，自《大气十条》实行以来，我国的城市空气质量情形总体得到改善，但短期内我国的产业构造和能源结构难以产生根本性转变，再加上天气、地形等不利因素影响，才会导致雾霾反复无常。
在贺克斌看来，要达到《大气十条》相应目标就必须提升大气污染防治的科学化和精细化程度，在《大气十条》的最后一年，精准治霾势必成为主流。
“精准治霾需要强化顶层设计，建立‘研判—决策—实施—评估—优化’的决策支持体系，加强区域一体化的大气污染监测网络，空气质量预测预报才能建设。”贺克斌说。
■减排最怕“一刀切” □精准治霾需要“源清单”
有病不能乱投医，得找准“病根”进行靶向治疗。这样的经验对于重污染天气同样适用，治理雾霾，需对症下药。贺克斌介绍，通过引入区域空气质量动态调控技术平台，能够实现定量测算大气污染防治办法实施的空气质量改善效果，从而为区域空气质量预报预警、重污染天气应急计划制订及效果评估、空气质量达标计划等工作供给技术支撑。
“这些工作的基础在于详细的排放源清单，否则科学决策无从谈起。”贺克斌说。贺克斌带领团队通过对各类排放源的测试实验，摸索污染源排放的特征、规律，将污染源识别范围由几十种增加到700多种，清单更新频率从5年~10年提高到1年，并将主要污染物排放量的不确定性降低了50%~70%，显著改善了清单的准确性和对污染源的识别精度。他们把这项技术命名为高分辨率大气污染源清单技术。
利用高分辨率大气污染源清单技术，他们给京津冀地区开了一张“源清单”。《案例》显示，工业过程和民用部门是京津冀地区一次PM2.5 的主要来源，分别贡献了54%和29%。其中工业过程排放主要来自于钢铁、水泥、炼焦等行业，民用部门排放主要来自于民用燃煤和生物质燃烧；此外，电力、供热、工业锅炉和交通部门分别贡献了4%、3%、6%和4%。
二次PM2.5污染的前体物主要是SO2、NOX、VOC、NH3（氨气）。工业锅炉、工业过程（主要是钢铁烧结和工业窑炉）、电力、民用和供热部门分别贡献了区域SO2排放的39%、19%、17%、15%和8%。
交通、工业锅炉、电力、供热和工业过程（主要是水泥行业）是NOX排放的主要来源，分别贡献了28%、27%、24%、10%和7%；VOC排放的40%、26%、17%和9%分别来自于溶剂使用、工业过程、民用和交通部门；NH3主要来自于农业部门的化肥施用和畜禽养殖。“找到污染来源，就可以避免一座城市或一片区域在发生重污染天气时，或者集中控制减排时段‘一刀切’地实施全部减产、停产措施。‘源清单’可以为空气质量管理者提供事前规划。”贺克斌说。
■治霾“药方”好不好 □减排情景分析来报告
有了“源清单”，就可以“按方抓药”，这就需要减排情景分析技术。
“《大气十条》提出了一系列强有力的控制对策，我们将这些措施划分为两大类：结构调整措施和末端控制措施。”贺克斌说。
他进一步介绍，结构调整措施从源头削减排放，如控制煤炭消费总量、加快清洁能源替代利用、淘汰落后产能、限制机动车保有量等；末端控制措施是指末端控制技术的应用与更新，如实施脱硫、脱硝，进行除尘升级改造等。“为定量化其影响，我们在能源消费总量预测的基础上，结合能源结构调整措施，建立了2017年能源平衡表，得到分部门、分燃料类型的能源消费量。给出了2017年京津冀地区主要能源品种消费量预测。”贺克斌说。
2017 年，京津冀地区煤炭消费占能源消费总量比重应降低到65%以下，并通过逐步提高接受外输电比例、增加天然气供应、加大非化石能源利用强度等措施替代燃煤。从各项措施对京津冀污染物减排的贡献来看，在京津冀地区，能源结构减排对 SO2减排贡献最大（39.5%），电厂脱硫次之（22.8%）；电厂脱硝对 NOx 减排贡献最大（46.3%），其次是机动车减排（19.6%）、能源替代（19.1%）。对一次 PM2.5 减排贡献最大的是钢铁行业除尘升级（28.7%），其次是能源结构减排（20.3%）。
■空气效果评估给建议 □精准治霾需要耐心
通过减排情景分析，预测出“减排贡献红黑榜”，最后要做的就是用空气效果评估技术对改善效果进行模拟分析。
对京津冀地区模拟结果显示，如果全方面实施《大气十条》，现有政策对SO2的控制效果较明显，但对NOx和一 次PM2.5的减排有限，对VOC和NH3的控制较为薄弱。为了支持京津冀地区实现《大气十条》设定的目标，贺克斌团队还推荐了强化措施，例如京津冀地区实现工业煤炭100%洗选，同时禁止使用硫含量高于0.6%的煤炭；京津冀地区对在用柴油车加装颗粒物过滤器（DPF）等。然后再次进行空气质量改善效果模拟分析，来判断这些强化措施对空气质量改善的效果。
分子靶向药物“青睐”特定人群 篇6
☆易瑞莎：亚洲不吸烟的女性肺腺临
本品是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。主要适用于既往接受过铂剂和多西紫杉醇化疗，或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，但均较易耐受。
易瑞莎的疗效呈现出明显的人种差异。全球临床应用的结果显示，亚洲不吸烟的女性肺腺癌患者接受易瑞莎治疗的效果非常显著，其整体生存率和缓解率要明显优于其他患者。
☆格列卫：Ph染色休阳性的惯性粒细胞白血瞒和C-kit阳性的胃肠道基质细胞瘤
本品是一种酪氨酸激酶抑制剂。主要适用于(1)慢性粒细胞白血病急变期、加速期和干扰素治疗失败的慢性期。(2)胃肠道基质细胞瘤。毒副作用包括恶心、呕吐、水肿(体液潴留)、肌肉痛性痉挛、疲劳、皮疹和头痛等，但均较轻。
在慢性粒细胞白血病患者中，只有Ph染色体阳性者才是格列卫的优势人群。对Ph阳性的急性淋巴细胞白血病患者，格列卫也有较高的缓解率。
胃肠道基质细胞瘤对各种化疗药物均不敏感。病变部位太广、不能手术的胃肠道基质细胞瘤患者只有一种选择，就是使用格列卫，这一点已得到全球公认。但患者在使用前一定要做免疫组化检测，只有c-Kit阳性的患者才是该药的优势人群。
☆美罗华：CD20阳牲的弥漫性B细胞淋巴瘤
本品是一种针对CD20的人／鼠嵌合单克隆抗体。主要适用于复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型的非瞿奇金淋巴瘤。毒副反应为发热、寒战、恶心、皮疹、喉部痉挛、呼吸困难和低血压等，一般为轻至中度，多发生在第一次输注时。
弥漫性B细胞淋巴瘤患者通常不能接受手术，只能以化疗为主。但患者往往一做化疗就有效，化疗一停很快就出现反复，而且身体多处出现受侵。这类患者中若免疫组化显示CB20阳性者，联合应用美罗华和化疗，其临床有效率可达到70％～90％；有一定比例的病人通过治疗后，病情可得到长期控制。
☆赫赛汀：C-erB-2过度表达的转移性乳腺瘤
本品是一种针对c-erB-2原癌基因产物的人／鼠嵌合单克隆抗体。主要适用于c-erB-2中高度表达的转移性乳腺癌。近期毒性为发热、寒战、恶心、呕吐、皮疹和心脏毒性等，第一次输注时最为明显；远期毒性为心功能紊乱。
食管癌分子靶向治疗研究进展 篇7
1 EGFR
EGFR是ERBB家族成员之一, 还包括ERBB2 (HER-2) 、ERBB3, ERBB4, 分别是原癌基因C-erbB-1~4的表达产物。EGFR具有酪氨酸激酶活性, 是一种重要的跨膜受体。通过免疫组化法分析发现, 40%~80%[2,3]的食管癌患者EGFR过表达, 并与较差预后相关, EGFR表达与肿瘤病理分期、淋巴结转移、无瘤生存和整体生存相关, 也与肿瘤细胞的增殖、血管形成、侵袭、转移及细胞凋亡抑制有关。以EGFR为靶向的肿瘤治疗主要有以下两种。
1.1 抗EGFR单克隆抗体
1.1.1 西妥昔单抗 (C-225)
西妥昔单抗为IgGl单克隆抗体, 是一种人和嵌合体鼠的单克隆抗体的重组体, 可与人体细胞外EGFR特异性结合, 从而阻断受体内区域的酪氨酸酶磷酸化, 抑制细胞生长, 诱导细胞凋亡, 并减少基质金属蛋白酶和血管内皮因子的产生, 从而抑制肿瘤细胞的生成和转移。SAKK75/06[4]研究局部进展期食管癌患者联合西妥昔单抗与放化疗方案治疗, 在可评价的20例中有13例达到完全缓解, 未发现严重的不良反应, 表明在术前放化疗方案中加入西妥昔单抗具有可行性。Lorenzen等[5]Ⅱ期研究显示西妥昔单抗联合顺铂、5-氟尿嘧啶 (5-FU) 方案虽未能明显提高生存率, 但耐受性佳。
1.1.2 曲妥珠单抗
曲妥珠单抗是以HER-2/neu抗原为靶点的人类IgG1抗体, 并且目前已经作为HER-2/neu阳性转移性乳腺癌的治疗方法。Safran等[6]对未有远处转移的食管腺癌患者给予紫杉醇25 mg·m-2+顺铂25 mg·m-2+放疗50.4 Gy, 6周后患者接受曲妥珠单抗, 5周后结果显示, 入选的19例患者14例HER-2/neu过表达, 基因数量扩增, 所有患者中位生存期为24个月, 2年生存率为50%, 提示曲妥珠单抗治疗食管腺癌HER-2/neu过表达患者有效, 但样本数太少, 还有待于进一步的研究证实。
1.2 酪氨酸蛋白激酶抑制剂
酪氨酸蛋白激酶抑制剂是一类能作用于细胞内受体酪氨酸激酶区的小分子药物, 可抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号转导, 目前应用于临床的有吉非替尼 (gefitinib, iressa, 易瑞沙) 和厄罗替尼 (erlotinib, tarceva, 特罗凯) 。
1.2.1 吉非替尼
吉非替尼对既往一线化疗失败的晚期食管癌患者有一定的疗效和安全性, 对提高患者生存率和改善生活质量有益。体内及体外实验表均表明吉非替尼对食管癌细胞有明显的抑制作用, 可作为食管癌的治疗选择之一[7]。Janmaat等[8]报道, 36例食管癌患者每日口服500 mg吉非替尼, 2.8%PR, 27.8%SD, 中位进展时间 (mTTP) 59 d, 中位生存时间 (mOS) 164 d。进一步分析发现, 女性鳞癌或EGFR高表达的患者疾病控制率显著增高。来自法国的多中心的比较吉非替尼治疗食管癌的Ⅱ期临床试验[9]评估吉非替尼治疗效果, 证实吉非替尼作为单药治疗20%患者处于疾病稳定状态。吉非替尼的疗效与许多因素有关, 目前尚无证据表明EGFR的表达水平与吉非替尼的临床疗效有关, 而EGFR基因突变却与吉非替尼的临床疗效存在着相关性, EGFR基因突变者的疗效较好, 而无突变者疗效较差或无效[10]。在食管癌中是否存在类似现象, 还有待进一步研究证实。
1.2.2 厄罗替尼
厄罗替尼于2007年3月在中国上市, 是一种新型的口服EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂, 为喹那唑啉类化合物。可选择性直接抑制EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂的活性, 减少EGFR的自身磷酸化作用, 诱导肿瘤细胞出现凋亡, 抑制肿瘤细胞增殖, 目前对肺癌研究较多, 对食管癌的研究仍处于Ⅰ~Ⅱ期临床试验阶段。Dobel-bower[11]等应用厄罗替尼、5-FU、顺铂联合放疗治疗11例食管癌患者, 发现厄罗替尼剂量达到150 mg·d-1是安全、有效的, 患者能够耐受, 主要不良反应为轻度腹泻、皮疹、恶心和食管炎。
2 肿瘤血管生成抑制剂
血管生成是一个多步骤复杂过程, 需要大量细胞因子参与调控, 其中VEGF是起核心作用的血管形成正调节因子。VEGF属于血小板衍生生长因子超基因家族, VEGF受体 (VEGFR) 属于酪氨酸蛋白激酶家族, 主要分布在血管内皮细胞。VEGF特异作用于VEGFR胞外区, 使胞内区酪氨酸激酶磷酸化激活, 触发下游一系列蛋白级联活化, 通过调控基因表达而发挥效应, 主要是催化新血管形成, 增加局部微血管通透性。研究显示, 30%~60%食管癌高度表达VEGF, 且与总体生存预后不良有关。在各种靶向VEGF、VEGFR的血管生成抑制剂中Avastin (贝伐单抗) 是研究进展最快的, 它是一种人源化单克隆抗VEGF抗体, 大规模的临床前与临床试验肯定了Avastin作为新型靶向抗肿瘤药物应用于食管癌的有效性和安全性[12,13], 在食管癌Avastin联合化疗的研究中发现, Avastin可抑制肿瘤区VEGFR激活和血管通透性, 促进肿瘤细胞凋亡。Avastin联合mDCF (多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶) 化疗方案在39例胃食管癌患者中6个月无进展生存率为79%, 远远高于DCF方案历史对照中的43%, 中位总生存时间为16.2个月, 总生存时间为18个月, 无严重不良反应。
3 COX
COX是催化花生四烯酸氧化合成前列腺素类过程中一个重要的限速酶, 它有COX-1和COX-2两种异构体。研究认为, COX-2的表达与患者年龄, 性别, 嗜酒史, 肿瘤的长度、部位、浸润深度及淋巴结转移无关, 而与肿瘤分化程度有关[14], COX-2在一定程度上反映了食管癌的严重程度和该病的预后情况[15]。而Shamma等[16]分析了45例食管鳞癌患者术后的生存情况, 认为COX-2低表达组与高表达组的总体生存率差异无统计学意义。Zhi等[17]用免疫组化法分析了食管鳞癌发展进程中4个时期的COX-2表达, 发现它们的表达率为:正常鳞状上皮21/101 (2l%) 、非典型增生7/12 (58%) 、原位癌20/26 (77%) 、浸润性食管癌86/111 (77%) , COX-2在食管鳞状细胞癌中的表达上调和肿瘤发展进程相关 (R=0.493, P<0.01) 。大量的研究表明, 高表达COX-2对食管腺癌也同样不利, 从Barrett食管到食管腺癌发展过程中COX-2表达逐渐增高, COX-2是在食管癌变过程分子改变事件之一, 是食管腺癌独立的预后因子。Vallbohmer等[18]研究食管腺癌发展进程中4个时期的mRNA的COX-2表达, 发现Barett化生组 (n=15) 、非典型增生组 (n=9) 、食管腺癌组 (n=4) COX-2的mRNA表达在食管腺癌发展过程中逐步上调。流行病学资料及动物实验证实, 非甾体抗炎药物作为COX-2抑制剂可降低多种肿瘤的发生率, 并抑制肿瘤的形成。COX-2选择性抑制剂可作为食管癌防治的有效手段之一。
4 细胞周期蛋白依赖激酶 (CDKs)
CDKs是调控细胞周期的一个蛋白家族, 在肿瘤组织中, 其“过度激活”导致细胞增殖的失控。Nozoe等[19]报道在91例食管鳞状细胞癌中, CDK1在细胞质中的阳性表达率为41%, 细胞核中其阳性表达率为55%, 且细胞质中高表达CDK1者食管鳞癌的角质化比例显著高于胞核中高表达者, 提示CDK1可能参与食管鳞癌的分化。对CDKs小分子抑制剂的研究已较多, 大体可分为以下几类:嘌呤类、嘧啶类、黄酮类、十字苞碱类、吲哚类和吡唑类等, Flavopiridol (夫拉平度) 是一种强有力的CDKs抑制剂, 可使细胞停滞在G期, 诱导细胞的凋亡。Sato等[20]的动物实验证实flavopiridol能够下调食管鳞癌细胞CDKs的表达水平, 表明flavopiridol可能是治疗食管癌有效的药物之一。但是曾经有人在一项持续滴flavopiridol和紫杉醇治疗转移性食管癌的研究[21]中, 证实序贯紫杉醇和flavopiridol并未有明显的优势, 这与临床Ⅰ期的研究结果不同。
5 基质金属蛋白酶 (matrixmetal-loproteinase, MMP)
MMP是锌依赖性内切酶超家族, 它几乎能降解细胞外基质的所有成分, 根据结构和底物特异性分为胶原酶、间质溶解素和明胶酶。近年研究显示在肿瘤细胞逃逸转移中起重要作用, 与肿瘤的浸润转移密切相关[22]。MMP有许多功能, 如调节生长、调节凋亡、促进血管生成等。Gu等[23]对食管癌中MMP-9表达的研究显示:食管癌中MMP-9阳性表达率为49%, MMP-9的过表达与细胞低分化、血管通透性、淋巴结转移相关。Falkenback等[24]对59例Barrett癌研究显示, 75%钙黏蛋白 (E-cadhefin) 阳性表达, 提示细胞间的黏着是肿瘤活动的早期现象。雷帕霉素mTOR (mammalian target of rapamycin) 是在哺乳动物细胞内作用的蛋白激酶, 通过P13K/Akt信号磷酸化激活而调控细胞分裂、促进转录、信号翻译等, mTOR抑制剂具有抗肿瘤和免疫抑制的潜力, 已进入临床Ⅱ期试验。Boone等[25]观察105例食管鳞癌患者, 其中26例mTOR表达阳性, mTOR表达阳性同分化程度相关 (P=0.024) 。
6 其他新靶点药物
上皮细胞粘附分子 (epithelial cell adhesion molecule, EpCAM) 也称为KsA、KSI/4及17-lAg等, 是近年来发现的一种嗜同种的钙非依赖性EpCAM, 也是一种新颖的肿瘤标志物。EpCAM能够快速上调第一致癌基因C-myc及细胞周期蛋白A/E, 使细胞的增殖及代谢能力均增强而对生长因子的需求减少, 从而促进肿瘤的发生、发展。EpCAM是一种新的上皮细胞癌抗原, Stoecklein等[26]副研究结果表明, EpCAM在食管鳞状细胞靶向治疗中是很有吸引力的靶点。鉴于当前辅助免疫治疗不如意的情况下, EpCAM作为新的辅助免疫治疗提供一个有希望的靶点。
7 结 语
胃肠间质瘤的分子靶向药物治疗 篇8
手术完整切除仍然是根治胃肠间质瘤的惟一方法, 但尽管经过根治性手术切除, 仍有40%～80%的GIST患者出现腹腔内复发, 包括局部复发、腹膜播种或肝转移[2]。传统的放化疗手段对GIST疗效不佳[3], 伊马替尼与舒尼替尼等分子靶向药物的出现, 明显改善了转移性GIST的客观疗效, 延长了患者总生存期;而手术与分子靶向药物的综合治疗, 更是从整体上改变了胃肠间质瘤的治疗模式。
1 甲磺酸伊马替尼
1.1 甲磺酸伊马替尼的作用机理
伊马替尼 (Imatinib) , 通用名为甲磺酸伊马替尼, 分子式为C29H31N7OCH4SO3, 分子量为589.7 Da, 化学名为:4-[ (4-甲基-4-哌嗪) 甲基]-N-[4-甲基-3-{[4- (吡啶) -2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐;属于2-苯氨基嘧啶的衍生物。其结构式见图1。
甲磺酸伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂, 其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT。
1.2 复发或转移性GIST的一线治疗
B2222试验[4]为一项开放性多中心Ⅱ期临床研究。转移复发GIST患者接受400mg/d甲磺酸伊马替尼治疗, 疾病控制率达83.7%, 中位总生存时间达到57个月, 中位治疗有效持续时间29个月;常见的不良反应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛、腹泻等。
法国肉瘤组的一项随机对照Ⅲ期临床研究BFR14[5], 患者被随机分为持续用药组 (400 mg/d) 、中断治疗组。1年后结果显示中断治疗组的中位无进展生存时间 (PFS) 明显降低 (P<0.01) 。结果提示对于转移复发/不可切除GIST, 如果甲磺酸伊马替尼治疗有效, 应持续用药, 直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。
目前, 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南[6]与欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南[7]及中国GIST诊治专家共识[8]均推荐伊马替尼400 mg/d作为复发或转移性胃肠间质瘤一线标准治疗方案。
1.3 甲磺酸伊马替尼提高剂量治疗晚期耐药的GIST
两项Ⅲ期多中心临床研究北美协作组研究 (S0033研究) [9]与欧洲与澳洲合作组研究 (EORTC STBSG 62005研究) [10], 对比高低剂量伊马替尼治疗复发或转移性GIST的临床疗效和安全性:研究设计均为伊马替尼400 mg/d对比800 mg/d, 伊马替尼400 mg/d无效患者交叉至高剂量组。
S0033与EORTC62005研究中, 部分接受伊马替尼400 mg/d治疗进展的患者交叉至高剂量800 mg/d组, 约1/3患者再次获得肿瘤控制, 中位无进展生存期分别为5个月与81 d;交叉后加重的不良反应主要为贫血和乏力, 提示伊马替尼标准剂量治疗失败后继续增加剂量至800 mg/d仍可使部分患者获益。由于东西方人群在体表面积上存在较大差异, 故中国GIST患者能否耐受伊马替尼高剂量治疗存在争议。北京大学肿瘤医院沈琳教授报告[11]中国GIST患者在伊马替尼400 mg/d治疗失败后, 增加剂量至600 mg/d获得与西方两项研究类似的结果, 但中国患者对伊马替尼800 mg/d耐受性差。因此NCCN指南与ESMO指南推荐伊马替尼400 mg/d失败后可增加剂量至800 mg/d, 而中国GIST专家共识推荐伊马替尼400 mg/d失败后应优先增加剂量至600 mg/d。
1.4 甲磺酸伊马替尼辅助治疗中高度复发风险GIST
美国外科协会于2007年首次报告了伊马替尼辅助治疗GIST的结果[12], Z9001研究采用双盲、随机、安慰剂对照方法, 对肿瘤长径>3 cm的GIST在肿瘤完整切除术后给予伊马替尼400 mg/d辅助治疗12个月, 观察2组患者的术后无复发生存率。结果显示伊马替尼辅助治疗组对比安慰剂组明显改善了术后1年无复发生存 (97%vs 83%, P<0.01) , 确定了伊马替尼辅助治疗GIST的地位。
北京大学肿瘤医院沈琳教授2011年报道了伊马替尼辅助治疗GIST 3年的研究结果[13], 高度复发风险的GIST患者术后接受辅助治疗3年, 无复发生存率 (85%) 明显高于同类研究辅助治疗1年的结果, 提示延长辅助治疗时间可能提供更高的获益。
Joensuu报告的来自德国与斯堪的纳维亚半岛国家的SSGXVIII/AIO研究结果显示[14], 延长辅助治疗时间至3年对比1年, 不仅进一步改善无复发生存率 (86.6%vs 60.1%) , 而且改善了患者的5年总生存率 (92%vs 81.7%) 。明确了辅助治疗时限应延长到3年, 而且表明伊马替尼辅助治疗真正改变了GIST患者的生存模式。
2 苹果酸舒尼替尼
2.1 苹果酸舒尼替尼用于GIST的作用机理
苹果酸舒尼替尼为小分子物质, 分子式C22H27FN4O2, 游离碱分子量为398.48 Da, 临床试验所用的L苹果酸盐分子量为532.57 Da。L-苹果酸盐的化学名称为: (Z) -N-[2- (二乙苹果酸舒尼替尼胺基) -乙基]-5-[ (5-氟-2-氧代-1, 2-二氢-3H-吲哚-亚基) 甲基]-2, 4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。其结构式见图2。
苹果酸舒尼替尼是一种口服的小分子抗癌物质, 抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶 (RTK) 。舒尼替尼作用靶点包括VEGFR-1、-2、和-3, PDGFR-α和-β、KIT、CSF-1R, FLT-3和RET。
2.2 舒尼替尼治疗伊马替尼失败的晚期胃肠间质瘤
舒尼替尼作为多靶点的分子靶向药物, 可通过抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用与抗肿瘤血管生成作用两条途径治疗GIST, 因而作为伊马替尼治疗失败的GIST二线治疗引起关注。Demetri教授在2005年报告了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的晚期GIST的国际多中心随机对照研究中期结果[15], 治疗组对比安慰剂组显著改善了中位肿瘤进展时间 (27.3周vs6.4周) ;在2008年报告了最终生存数据, 舒尼替尼治疗组患者总生存期优于安慰剂组 (73.9周vs 35.7周) [16], 提示舒尼替尼作为二线治疗具有肯定的抗肿瘤活性。
3 c-kit基因突变预测伊马替尼与舒尼替尼疗效
c-kit/PDGFRA突变类型可预测伊马替尼疗效, B2222研究中[4], 外显子11突变疗效最佳, 其次为外显子9突变, 野生型GIST疗效最差;PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼、舒尼替尼治疗原发耐药。目前尚缺乏足够的伊马替尼增加剂量治疗与基因突变的相关性的循证医学证据。
c-kit/PDGFRA基因突变不仅可预测伊马替尼治疗晚期GIST的疗效, 亦对舒尼替尼治疗晚期GIST的疗效有预测价值。Heinrich根据舒尼替尼Ⅰ期、Ⅱ期临床研究进行回顾性分析发现[17], 舒尼替尼治疗原发外显子9突变及c-kit/PDGFRA野生型GIST患者的PFS与总生存时间 (OS) 均明显优于外显子11突变患者;在对继发突变研究中发现, 继发外显子13, 14突变患者接受舒尼替尼治疗疗效优于继发外显子17, 18突变。提示原发外显子9突变、野生型GIST、继发外显子13, 14突变GIST更适合接受舒尼替尼二线治疗, 而继发外显子17, 18突变GIST接受舒尼替尼治疗效果不佳。
4 其他具有潜在治疗GIST效果的分子靶向药物
4.1 索拉非尼
在2009年美国临床肿瘤协会 (ASCO) 会议上Flecher教授报告了一组体外研究结果[18], 索拉菲尼对外显子13, 14突变及大部分外显子17突变GIST具有明确抗肿瘤活性, 提示对舒尼替尼耐药的继发外显子17突变, 索拉菲尼可能具有进一步的抗肿瘤作用;同时在索拉菲尼三线、四线治疗耐药GIST的小样本研究中[19,20], 均获得了约70%的肿瘤控制率与4个月～5个月的中位PFS, 显现出了其治疗耐药GIST的前景, 但目前尚缺乏大样本多中心的随机对照研究结果进行支持。
4.2 Regorafenib
Regorafenib是索拉非尼的姊妹产品, 具有与其相似的作用靶点。在2011年ASCO年会报道的Ⅱ期临床研究中[21], Regorafenib治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的转移性GIST中, 肿瘤控制率达到54.9%。显示了良好的抗肿瘤活性, 全球多中心的Ⅲ期临床研究正在进行中。
4.3 尼罗替尼
尼罗替尼作为与伊马替尼具有相同作用靶点但其结合力更强的酪氨酸激酶抑制剂, 目前正在进行国际多中心临床对照研究, 一线治疗晚期GIST与二线治疗伊马替尼耐药GIST;同时在其他体外研究与小样本临床研究中[22], 尼罗替尼亦初步显示出了对伊马替尼耐药及舒尼替尼耐药GIST的抗肿瘤活性, 特别是在体外研究结果中, 尼罗替尼治疗原发外显子11突变同时继发外显子17突变GIST疗效优于舒尼替尼。提示尼罗替尼在伊马替尼和 (或) 舒尼替尼耐药GIST的二线、三线治疗中, 可能具有抗肿瘤活性。
4.4 Dasatinib
Dasatinib是作用于KIT、PDGFRA、ABL、SRC的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 早期研究显示其对包括伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼等多个TKI耐药的PDGFRA D842V突变的GIST可能治疗有效而引起关注。2011年ASCO年会中报道Dasatinib治疗伊马替尼与舒尼替尼耐药GIST的Ⅱ期研究中[23], 肿瘤缓解率为32%, 特别是治疗野生型GIST的中位PFS为8.4个月, 显示其对野生型耐药GIST的良好疗效。
分子靶向治疗 篇9
1 三阴性乳腺癌分析
和其他类型比较,三阴性乳腺癌局部复发或者远传转移均比较早,其早期发生脑转移的概率较高,这种类型的患者其生存率更低且死亡率更高。经临床研究分析发现,三阴性乳腺癌侵袭性和其他类型乳腺癌比较更强,同时无病生存期也更为短[4]。近年来,国内学者在三阴性乳腺癌的预后预测研究中获得了相应的进展,彭燕研究发现三阴性乳腺癌中整合素连接激酶表达水平明显比非三阴性乳腺癌患者高,同时其ILK表达和临床分期、肿瘤大小以及腋窝淋巴结转移相关,经生存曲线分析发现,ILK高表达患者复发率和病死率均比较高,且预后相对较差,可见,ILK表达水平能够当作三阴性乳腺癌患者预后判断的一个指标[5]。通过大量临床实践表明,术后1～3年为三阴性乳腺癌复发高峰,其转移模式和非三阴性乳腺癌不一样,其中三阴性乳腺癌以软组织和内脏转移最为常见,比如肺、脊髓、肝、脑膜以及脑转移,骨转移相对比较少,同时三阴性乳腺癌患者确诊以后五年死亡率明显要比非三阴性乳腺癌患者高[6,7]。
2 三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究
三阴性乳腺癌分子靶向治疗作为近年研究该病的一个热点,实施探讨研究的主要目的为研发新药物治疗该病,使患者生存时间得以延长[8]。当前三阴性乳腺癌特征性分子靶点主要包含有蛋白激酶、部分小分子热休克蛋白、表皮生长因子、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、P53突变、聚腺苷二磷酸聚合酶等。
2.1 贝伐单抗和聚腺苷二磷酸聚合酶
在乳腺癌转移中血管生长有着非常重要的作用,其中血管内生长因子为促进血管生长的一个重要因子。目前在乳腺癌的临床治疗中,抑制血管生长靶向治疗为新策略,贝伐单抗作为一种VEGF单克隆抗体,经抗VEGF作用的发挥使乳腺癌疾病血管生长被抑制。于临床试验中单独应用紫杉醇和联合应用紫杉醇、贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的结果来看,联合紫杉醇与贝伐单抗能明显提高患者无疾病生存时间和总有效率,但是两组总生存率类似,无显著差异[9,10]。通过多变量分析发现孕激素受体和雌激素均为阴性乳腺癌患者,和仅用紫杉醇治疗对比,联合应用紫杉醇与贝伐单抗能够使患者无疾病生存时间明显提高,从该结果来看,贝伐单抗靶向治疗这种类型的乳腺癌患者具有一定的效果。尽管最终结果存在争议,但是于2008年,美国药物药品以及食品管理局批准联合贝伐单抗和紫杉醇是治疗人类表皮生长因子受体2为阴性的转移性乳腺癌患者一线方案[11]。BSI-201、乳腺癌易感基因1以及乳腺癌易感基因2若出现突变,会对基因组稳定性产生直接的影响,增加细胞对于环境改变敏感性,同时还会使DNA修复所用受到损害,从而引起多种突变,比如原癌基因发生突变累积于细胞内,造成恶性转化。聚腺苷二磷酸聚合酶1为聚腺苷二磷酸聚合酶主要异构体,抑制剂可对细胞DNA损伤进行修复,加速肿瘤细胞凋亡,以此强化放疗、烷化剂以及铂类药物治疗效果。三阴性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突变乳腺癌之间所存相关性比较大[12]。乳腺癌易感基因1发生突变以后失去了DNA修复和基因重组作用,正是因为这种不足造成细胞内聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加,以此产生下面假说,即乳腺癌易感基因1突变的三阴性乳腺癌患者如果在应用聚腺苷二磷酸聚合酶特异性抑制剂对DNA修复进行抑制,有可能经双重作用使肿瘤细胞被杀死。目前在Ⅱ期临床试验中该假说已经得到了证实,聚腺苷二磷酸聚合酶抑制剂除了能够和乳腺癌易感基因1突变或者乳腺癌易感基因2突变之间产生一定的协同作用外,同时在某种意义上还可能和很多没有发现的基因突变间产生协同杀伤作用[13]。
2.2 达沙替尼和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
Src酶能和多种受体蛋白相结合发挥出调节细胞侵袭、增殖、血管生成、分化、运动以及粘附等作用,而这些受体和其配体于多种肿瘤中均为过度表达。目前达沙替尼抑制剂已纳入至转移性三阴性乳腺癌治疗研究中,经Ⅱ期临床试验研究发现,在三阴性乳腺癌的临床治疗中应用达沙替尼,43例患者临床获益率可达9.2%[14]。药物诱导以后细胞生物学特性会发生变化,且对内分泌治疗敏感性被恢复,则有可能于三阴性乳腺癌的临床治疗中存在一定效果。就近年来的研究成果分析发现,DNA甲基转移酶与组蛋白脱乙酰基酶各甲基化以及去乙酰化介导是一种关键调节剂,主要针对的是雌激素机体基因沉默[15]。经临床前期试验表明,于Hs578t、MDA-MB-231以MDA-MB-435等雌激素受体为阴性乳腺癌细胞株,借助于DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能够使雌激素受体mRHA水平明显增加,对受体蛋白表达进行重新诱导,以此达到抑制细胞生长的目的[16,17]。Ⅱ期临床试验研究发现,联合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和他莫昔芬治疗对于内分泌治疗存在耐药的雌激素受体阳性乳腺癌患者效果较好,最近关于该抑制剂对于治疗雌激素受体为阴性的乳腺癌患者已进入临床试验[18]。
2.3 MEK抑制剂
曾有学者经cDNA微阵列技术对乳腺癌基因表达进行了研究分析,通过分析发现,三阴性乳腺癌患者高表达一种小分子热休克蛋白,即B crystalline,于体外实验中观察到该蛋白对于乳腺腺体细胞增生具有诱导作用,使乳腺上皮细胞发生转化,增加细胞移动和侵袭性。同时该蛋白过表达在一定程度上能够激活MEK/ERK信号传导,以此使细胞增殖得以增加,反之对该蛋白表达进行抑制,使其细胞增殖、移动以及侵袭得以减小,从该结果来看,MEK抑制剂很有可能成为治疗三阴性乳腺癌的一个新靶点,当前关于该抑制剂的研究已经进入临床试验中[19,20]。
3 结语
分子靶向治疗 篇10
外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段, 但即使是完全性切除后, 仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。目前传统化疗药物缺乏组织特异性, 在发挥疗效的同时也带来严重的全身性不良反应。即便现在公认第三代新药联合铂类两药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案, 但其疗效已经达到一个平台期, 其总体有效率 (RR) 为25%~35%, 至疾病进展时间 (TTP) 4~6个月, 中位总生存期 (m OS) 8~10个月[4], 总生存率仅仅能提高约4.1%[5]。而二线化疗有效率一般低于10%, 患者似乎很难再从化疗中进一步获益。因此, 寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成为了目前肺癌治疗的当务之急。
近年来, 随着肿瘤分子生物学和基因组学的发展, 肺癌的有效靶点和高效低毒的靶向药物研究得到了突飞猛进的发展, 包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibiter, EGFR-TKI) 、棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴细胞瘤激酶融合基因 (EML4-ALK) 抑制剂、抑制肿瘤血管生成药物以及抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor EGFR) 单克隆抗体等。这些靶点的发现以及相应药物的陆续上市, 给肺癌患者的治疗带来了希望。本文将重点介绍近几年来NSCLC分子靶向治疗的靶点和主要药物的进展情况。
1 EGFR-TKI
EGFR是一种跨膜受体, 有研究表明, EGFR在早期NSCLC中过度表达。统计显示:高加索人种肺癌EGFR突变率大约10%, 而亚裔人种EGFR突变率超过50%[6]。EGFR-TKI作用机制是通过与EGFR酪氨酸激酶区ATP结合位点特异性结合, 能够有针对性地将磷酸根转移到蛋白质的酪氨酸残基上使其发生磷酸化, EGFR-TKI通过与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶区ATP结合位点, 阻断了EGFR酪氨酸激酶活化和磷酸化, 阻滞EGFR信号转导, 最终导致瘤细胞增殖受抑、新生血管产生被抑制、肿瘤细胞迁徙转移能力减弱, 启动细胞凋亡, 从而达到抑制肿瘤的目的[7]。IPASS临床研究的结果显示, 在EGFR基因敏感突变阳性的患者中, 一线吉非替尼治疗组患者的疾病无进展生存时间 (progression free survival, PFS) 明显长于化疗组, 而在EGFR敏感突变阴性的患者中, 化疗组患者的PFS明显长于吉非替尼组, 由此确立了基于EGFR基因突变状态选择晚期NSCLC的原则。临床常用的吉非替尼 (易瑞沙) 和厄洛替尼 (特罗凯) 和我国自主研发的埃克替尼 (凯美钠) , 目前常作为一线或二线方案治疗晚期NSCLC。
1.1 自2003年5月美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准吉非替尼作为首个口服的EGFR-TKI用于治疗常规化疗无效的晚期NSCLC患者以来, 世界各国对吉非替尼对肺癌的治疗进行了广泛而深入地研究, 经典的实验如Mok TS等[8]在Ⅲ期临床随机研究中, 分为吉非替尼组和紫杉醇/卡铂组, 一线治疗晚期NSCLC, 结果显示吉非替尼组无论是PFS (24.9% vs 6.7%) 还是有效率 (71.2% vs 47.3%) 均明显优于紫杉醇/卡铂组, 而且不良反应反而明显减少。随后的WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6等研究均证明了EGFR-TKI在PFS、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势, 因此美国国家癌症综合网 (NCCN) 将EGFR-TKI列为EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗。
1.2 美国、欧洲及我国分别于2004年11月、2005年9月、2006年4月批准厄洛替尼作为一线化疗失败的NSCLC, 是敏感基因突变肺癌患者的另一重要靶向治疗药物。厄洛替尼是人表皮生长因子受体1 (EGFR/HER-1) 的酪氨酸激酶抑制剂, 属小分子喹唑啉类衍生物, 作用与吉非替尼部分相似, 能与ATP竞争结合表皮生长因子受体 (HER-1/EGFR) 酪氨酸激酶的细胞内催化区, 抑制磷酸化, 使阻断和抑制系统传送核内信息, 而达到阻止肿瘤生长, 控制细胞增殖、凋亡、新生血管生成和肿瘤转移。我国的一项多中心、非盲、随机Ⅲ期临床试验OPTIMAL比较厄洛替尼与标准化疗一线治疗具有EGFR突变的晚期NSCLC, 结果显示PFS (13.1个月vs 4.6个月) P<0.001和有效率 (82.9% vs 36.1%) P<0.001[9]。
1.3 我国自主研制的盐酸埃克替尼 (凯美纳) 是一种具有完全自主知识产权的小分子EGFR-TKI。通过对85种激酶的筛选, 埃克替尼可以高效选择性抑制EGFR及其3个突变体, 但对剩余81种激酶无明显抑制作用, 具有特异性[10]。与外国生产的吉非替尼和厄洛替尼相比, 其在化学结构、作用机制和疗效等方面相似, 但安全性更好, 皮疹等不良反应少且有显著的价格优势。ICOGEN研究结果表明埃克替尼与吉非替尼组相比, 埃克替尼组的m PFS, 中位疾病进展时间 (m TTP) 明显延长。不良反应发生率更低, 埃克替尼具有明显安全优势
2 EML4-ALK抑制剂
微管相关蛋白样4-间变淋巴细胞瘤激酶融合基因 (EML4-ALK) , 在部分NSCLC患者中发现, 染色体2P上发生的间质缺失以及插入导致部分N末端棘皮动物微管结合蛋白EML4与部分细胞内信号通路ALK受体酪氨酸激酶融合, 形成EML4-ALK[11]。有研究发现NSCLC患者ALK基因重排比率国外为3%~6%[12], 国内约为11%, 多见于非吸烟的年轻男性。由辉瑞公司研发的克唑替尼 (crizotinib) 是一个选择性ATP竞争性小分子, 为ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。2010年ASCO报告了一项重要的Ⅱ期研究结果[13], Crizotinib治疗ALK阳性晚期NSCLC患者, 客观反应率 (ORR) 为64%, 疾病控制率 (DCR) 为90%, 中位PFS未达到, 且不良反应轻微, 主要为胃肠道反应。由于有如此高的有效率和安全性, 美国FDA批准Crizotinib直接进入Ⅲ期临床试验, 并在缺乏Ⅲ期临床研究结果的情况下, 该药于2011年8月被批准用于治疗ALK基因表达异常的晚期NSCLC患者[14]。克唑替尼常见的不良反应为视觉障碍、恶心、腹泻、便秘和肝酶升高[15]。克唑替尼是目前最早也是唯一一个进行Ⅲ期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。
3 抑制肿瘤血管生成药物
早在100多年前Goldman就观察到血管围绕肿瘤生成的现象, 1971年美国Folkman[16]率先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念, 并提出通过阻断肿瘤细胞营养供给达到抑制或消除肿瘤的学说。国内外诸多研究证明, 新生血管对于肿瘤生长、浸润和转移具有重要意义, 抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态, 并可诱导其凋亡。1997年Folkman等发表了一项抗血管生成剂内皮抑素 (endostatin) 治疗恶性肿瘤的动物试验结果, 这种神奇的蛋白质可使原发肿瘤进展缓解, 还可使微转移灶的生长停止。至此, 这一理论被学术界广泛接受, 以切断肿瘤生长转移所依赖的“命脉”的抗血管生成治疗, 成为重要的临床抗肿瘤治疗策略。1986年, 又发现了导致血管生成的重要因子-血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 及其受体 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) , 进一步揭示了肿瘤性血管生成的机制和意义。1997年, 人们首次合成了针对VEGFR的抗体-贝伐单抗, 由此研究使探索机制转化到临床治疗, 此药也首次提高了晚期结直肠癌30%的总生存 (OS) 和晚期肺癌19%的总生存 (OS) 。继其之后, 国内推出的重组人血管内皮抑素也在肺癌治疗中获得成功。于是, 抗血管生成治疗被誉为继手术、化疗和放疗之后的“第四治疗模式。抗肿瘤血管生成药物大体可分为内皮细胞抑制剂、靶向VEGF和其他。
3.1 血管生成剂内皮抑素 (endostatin, 恩度) :肿瘤血管生成是一个多步骤的复杂过程, 受血管生成促进因子和抗血管生成抑制因子的双重调控[17]。在促血管生成因子中, VEGF和血管生成素-1 (angiopoietin-1, Ang-1) 及成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factors, FGF) 共同诱导血管内皮细胞的增殖和迁移。血管生成抑制因子通过抑制形成血管的内皮细胞迁移和增殖, 阻断血管生成, 达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的。
重组人血管内皮抑制素注射液商品名为恩度, 采用大肠杆菌表达系统生产, 是我国学者罗永章等自主创新研发的新型人血管内皮抑素。研究在天然内皮抑素序列N端添加了9个氨基酸, 创造性地解决了重组蛋白质的复性问题, 使规模化生产成为可能。研究表明, 恩度能特异性强烈抑制血管内皮细胞增生和肿瘤生长, 多靶点发挥抗血管生成作用, 间接导致肿瘤休眠或退缩。Ⅰ、Ⅱ期临床研究证实, 该药单药应用有效且安全性好。2003年4月至2004年6月中国医学科学院肿瘤医院组织了24家单位参与随机、双盲、多中心、对照Ⅲ期临床研究[18], 试验组接受NP方案 (长春瑞滨+顺铂) +恩度治疗, 对照组接受NP方案+安慰剂治疗, 结果显示, 试验组较对照组有效率 (RR) , 临床受益率 (CBR) , 中位至疾病进展时间 (TTP) 均有显著优势。可见恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC能显著提高客观疗效, 延长患者生存时间并改善生活质量。2005年9月恩度被国家食品药品监督管理局 (SFDA) 批准为国家一类新药, 2006年中国版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南推荐恩度与化疗联合为治疗复发或转移性NSCLC一线用药。
3.2 靶向VEGF:贝伐单抗 (bevacizumab, Avastin) 是目前NSCLC治疗的主要药物。其为重组人源化抗VEGF单克隆抗体, 是首个获美国食品药品管理局 (FDA) 批准的用于抑制血管生成的药物。2005年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 报道ECOG 4599的Ⅲ期临床试验[19], 该研究将878例初治非鳞癌NSCLC患者随机分为两组, 一组接受单纯化疗, 另一组接受化疗联合贝伐单抗, 一线化疗药物采用PC方案。结果显示, 化疗联合贝伐单抗治疗组与单纯化疗组的有效率、患者的中位生存期 (MST) 明显提高, 证实贝伐单抗联合化疗可改善晚期非鳞癌NSCLC的一线疗效。ECOG4599是第一项证明分子靶向药物与化疗药物联合可有效治疗肺癌的大型Ⅲ期临床研究, 也是抗血管生成药物在肺癌治疗中与化疗联合成功的第一个范例, 具有突破含铂一线化疗瓶颈的划时代意义。之后AVAi L研究[20]中, GP方案 (吉西他滨+顺铂) 联合贝伐单抗在治疗晚期NSCLC中获得类似的阳性结果, GP方案联合贝伐单抗较单纯GP方案化疗延长了患者的无疾病进展生存期 (PFS) 。鉴于此, 美国FDA于2006年10月批准贝伐单抗联合泰素+卡铂用于NSCLC的一线治疗。美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐贝伐单抗联合含铂两药方案用于中晚期NSCLC的一线治疗。
3.3 其他:参一胶囊是国家一类单体抗癌中药, 其主要成分人参皂甙Rg3可下调肿瘤的VEGF表达, 破坏肿瘤细胞在血管壁着床, 明显抑制肿瘤内皮细胞增殖生长和新生血管形成, 是中国版NCCN指定的一线用药。
4 抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 单克隆抗体
单克隆抗体通过阻断胞外配体结合域, 从而阻断EGFR的活化, 其代表药物为西妥昔单抗 (Cetuximab, IMC-C225) 。
西妥昔单抗是抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 人/鼠嵌合型lg G1单克隆抗体, 可以与内源性配体竞争结合EGFR从而阻断信号传导。此外, 通过介导免疫学效应杀伤肿瘤细胞也是其重要的作用机制之一。临床研究显示[21], 西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌可提高患者对化疗的敏感度及患者的总体生存期, 2009年已将西妥昔单抗纳入NCCN指南, 并推荐作为晚期NSCLC患者的一线治疗。该药的不良反应主要是痤疮样皮疹 (发生率80%~86%) 、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力及腹泻等。早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。
5 结语
随着分子靶向药物研究的不断发展, 基于分子标志物的个体化治疗已成为NSCLC治疗的新方向。分子靶向药物以其高效低毒的特点为NSCLC的治疗开辟了新途径, 利用最新的基因测序技术选择适合的多靶点抑制剂对患者进行个性化治疗, 以及将作用于不同基因靶点的抑制剂进行联合用药, 提高疗效和克服耐药性, 已经成为大家的共识。随着越来越多未知或不成熟的靶点被人们逐步深入了解, 肺癌的靶向治疗必然会走向个体化, 更多的癌症患者最终可以真正受益。
摘要：肺癌在世界许多国家和地区发病率和病死率都在逐年增加。其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占80%以上, 我国肺癌5年生存率仅8%10%。外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段, 但即使是完全性切除后, 仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。目前第三代新药联合铂类两药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案, 但疗效达到一个平台期, 总生存率仅仅能提高约4.1%, 患者似乎很难再从化疗中进一步获益。因此, 寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成为了目前肺癌治疗的当务之急。本文综述了近几年来NSCLC分子靶向治疗的靶点和主要药物的进展情况。希望能为患者的治疗带来启示。
靶向治疗时代，化疗过时吗？ 篇11
那么，靶向治疗时代，传统化疗过时吗？针对这个问题，我们先了解一下什么是化疗和靶向治疗，以及它们的优缺点。
化疗PK靶向治疗
化疗 毒副反应较大
化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。
传统化疗药物属于细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，不可避免会伤害正常细胞，因此，很多患者化疗后毒副反应比较大，比如出现胃肠道反应，脱发，白细胞、血小板下降等，严重的毒副反应还会摧毁人体免疫系统。但随着化疗辅助药物的不断发展及临床应用，化疗的毒副反应逐渐减少，绝大多数患者化疗后的毒副反应仅为轻度至中度，可以很好耐受化疗。
分子靶向治疗 毒副反应较小
分子靶向治疗，是对已知肿瘤发生机制所涉及的异常信号传导通路进行阻断，从而起到杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的作用。与其他治疗肿瘤的方法相比，靶向药物治疗最显著的优势就是能够准确打击癌细胞而又不伤害正常的细胞。例如，分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在EGFR基因突变的肺癌患者中，不仅疗效显著，而且毒副反应小。
分子靶向治疗直接消灭癌细胞，一般不会误伤机体正常的细胞，因此，患者常见有腹泻、皮疹等，但不会出现脱发、白细胞下降等严重反应，患者生活质量较高。此外，靶向治疗药物的服用方法非常简单，患者可以在家治疗，不仅节省住院费用，安全性也有保障。
靶向治疗：不能完全取代化疗
虽然分子靶向治疗，包括分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的出现，在癌症患者中取得了较好的疗效，且没有化疗的毒副作用，但并不意味着它可以完全取代传统化疗。
首先，靶向治疗并不适合所有人 虽然分子靶向治疗在部分癌症患者中取得了很好的疗效。但是，分子靶向药物治疗并不适用于每一位癌症病人。例如 ，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂针对EGFR突变的患者有效率可高达70%，而没有突变的患者有效率不到5%。而实际临床中，近一半的患者没有基因突变，或是无法进行基因突变检测，并不适合首选分子靶向药物治疗，仍然要采取以化疗为主的治疗方案。可见，靶向治疗虽然对正常组织损害小，但治疗获益人群仅限于某些基因突变的患者。
其次，靶向治疗后期也需进行化疗 即便是接受了分子靶向药物治疗的患者，在经过一定时间的治疗后，也会出现靶向药物耐药而疾病出现进展，这时也需采取化疗来控制疾病进展。例如，存在驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者仍需化疗。有研究显示，EGFR基因突变患者在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的基础上，联合化疗可进一步提高疗效，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗均接受的患者生存期最长（30.39个月）。因此，即使存在驱动基因突变的患者，化疗也不可随意抛弃，联合治疗才是最佳选择。
总之，靶向治疗时代，传统化疗并未过时，提高晚期癌症的长期生存，使其成为“慢性病”，化疗的作用不可或缺，使用好化疗仍然是治疗晚期癌症的基石。也就是说，靶向治疗至今只是针对部分病人治疗手段中的一种，并未解决所有的治疗问题。此外，需要强调的是，晚期癌症不论是否适合靶向治疗，医生均会采取包括化疗在内的多方案、多学科综合治疗手段，并根据每位患者的具体情况制定个体化治疗方案，从而使患者得到最有效的治疗。
分子靶向治疗 篇12
关键词：前列腺肿瘤,前列腺特异抗原,分子探针,正电子发射断层显像术,体层摄影术,发射型计算机,单光子,体层摄影术,X线计算机,综述
前列腺癌是美国新发病例最多的肿瘤,死亡率仅次于肺癌居第2位[1]。2015年,Qi等[2]对中国上海市的前列腺癌发生率与死亡率的报道表明,前列腺癌已成为严重威胁老年男性健康的重大公共卫生问题之一,其发病率和死亡率在40年间已从第17位分别增长至第4位和第6位。目前用于诊断前列腺癌的基本方法有直肠指检、经直肠超声和血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)检测,但漏诊率较高,而CT、MRI[3]等普通影像学方法诊断前列腺癌缺乏特异性。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)作为新的肿瘤标志物,特异性地高表达于前列腺癌上皮细胞,成为显像和治疗中新的重要靶点。对PSMA特异性结合分子进行放射性核素标记后可进行核医学显像和治疗,其中许多靶向PSMA分子探针经临床I期和II期试验证实可应用于临床。PSMA特异性分子探针有放射性核素标记的抗体及其片段、小分子物质、RNA单链寡核苷酸、聚合物等,本文就已证实可进行临床应用的前两种分子探针的显像情况进行综述,分析其成像效果、诊断灵敏性与特异性,为前列腺癌的分期提供依据,并指导临床诊断和选择治疗方法。
1 PSMA靶向分子探针用于前列腺癌的显像
早期前列腺癌患者无明显症状,临床诊断困难,只有当肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈部时才会出现类似尿路刺激症状和梗阻症状。患者多经直肠指检及血清PSA水平检测发现,绝大部分经前列腺穿刺活检确诊,少部分患者在经尿道前列腺切除术后病理检查时偶然发现。目前诊断前列腺癌应用最广泛的是血清PSA水平检测。
PSA是含237个氨基酸残基的单链糖蛋白,分子量约为34 k D存在于前列腺上皮细胞中。正常情况下,血清中的PSA浓度为0~4.0 ng/ml,前列腺癌细胞会破坏前列腺包膜,PSA直接入血导致血中浓度增高。2013版欧洲泌尿协会前列腺癌指南[4]中虽未对良恶性前列腺癌血清PSA水平界值进行明确规定,但目前多以4.0 ng/ml作为良恶性前列腺癌的诊断界值,并将其作为前列腺癌转归随访的重要指标。PSA水平越高,患前列腺癌的风险越大,但即使低水平PSA也有发生前列腺癌的可能,PSA为0.6~1.0 ng/ml时患病率高达10.1%,PSA为0~0.5 ng/ml时患病率为6.6%。此外,PSA水平增高并非前列腺癌的特有标志,良性前列腺增生和局限性前列腺癌的PSA水平在4.0~10.0 ng/ml之间常有交叉,感染和增生病变时血中PSA浓度也会有不同程度的升高,这使得PSA在临床诊断中的敏感性和特异性受到影响。
与PSA不同,PSMA在前列腺癌上皮细胞中高特异性表达,小肠、新生血管虽有低水平表达,但仅为前列腺癌水平的1/1000~1/100[5]。此外,PSMA免疫染色结果显示不同前列腺上皮组织表达水平并不一致,良性前列腺组织、高分化前列腺内皮瘤、前列腺癌细胞的染色阳性比例分别为69.5%、77.9%、80.2%;而PSA染色结果显示前列腺癌细胞染色阳性比例较良性前列腺组织低7%[6]。PSMA在癌组织的特异性高表达使之成为前列腺癌诊断的重要靶点。
1.1 鼠源性和人源性单克隆抗体及其片段
PSMA是一种II型跨膜糖蛋白,膜内段含有19个氨基酸,跨膜段含有24个氨基酸,膜外段含有707个氨基酸,膜内段和膜外段含有多个表位,可以与多种单克隆抗体(简称单抗)结合。鼠源性单抗7E11-C5.3(CYT-356)可与PSMA内部位点特异性结合,111In-CYT-356(Prosta Scint®)被美国食品药品卫生监管局(Food and Drug Administration,FDA)批准,并已商业化生产用于前列腺癌分期及治疗效果的监测。对于有高转移风险的前列腺癌术前评估,诊断敏感度(62%)和阴性预测值(72%)均高于CT和MRI。由于CYT-356分子探针与PSMA内部位点相结合,只有死细胞才可与探针结合进行显像,故显像结果并非完全可靠。
单克隆抗体J591与PSMA外部位点结合,克服了仅可对死细胞显像的局限,对软组织转移和骨转移部位也可显像,作为第一个人源化单抗,将人抗鼠抗体反应降至最低。流式细胞术显示J591与PSMA阳性细胞结合,而不与PSMA阴性细胞结合[7]。131I标记J591与PSMA高特异性结合,在体外细胞实验中,PSMA阳性肿瘤异种移植瘤的放射性摄取为PSMA阴性异种移植瘤的20倍以上[8]。111In、177Lu标记J591进行SPECT/CT显像性质较好,骨转移和软组织转移病灶的检出率达87%,首次对53例病例进行的临床I期试验[9]发现,7例骨扫描未见转移病灶的病例中,3例在111In-DOTA-J591显像中发现骨转移和软组织病灶,且被CT、MRI结果证实。177Lu可发射出γ射线和β射线,因此177Lu标记J591单抗还可用于临床治疗。89Zr-DFO-hu J591(89Zr-J591)进行PET/CT成像对骨转移病灶有较高的诊断准确度,经病理“金标准”验证,诊断真阳性率高达95%,对50例去势抵抗型前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)患者进行II期临床前瞻性分析,89Zr-J591可发现包括骨扫描、CT、18F-FDG等影像学方法均不能发现的189个病灶,有望成为测定其他探针靶向有效性的“金标准”。然而,由于该抗体分子量较大,血液清除速度较慢,理想显像时间较长,需在药物注射6~8 d后进行图像采集[10],影响了其临床应用前景。
与单抗分子不同,由于单抗片段分子量较小,更易渗透至实体瘤,血液清除较快,成像时肿瘤与非肿瘤部位对比明显。从鼠源性单抗D2B得到单链可变区抗体片段(sc Fv)即sc Fv D2B,人抗鼠抗体反应较低,且不会大量聚合成二聚体,稳定性很好,131I和111In放射性标记前后在血清及酸性环境下均较稳定。在体外可与PSMA阳性肿瘤细胞高亲和力结合,并能在荷瘤动物模型中靶向定位前列腺癌,加上放射性标记的标记率高且放化纯高(99.2%),无需进一步纯化,故可以制成药盒广泛应用[11]。
1.2 小分子物质
以MIP-1072[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(4-iodobenzylamino)pentyl)ureido)pentanedioic acid]和MIP-1095[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(3-(4-iodophenyl)ureido)pentyl)ureido)pentanedioic acid]为代表的碘修饰的小分子谷氨酸-尿素-赖氨酸基团在组织中渗透性更强,血液清除更快,因此本底信号较低。MIP-1072和MIP-1095均与PSMA的胞外酶域高亲和性结合,对转移性去势抵抗型前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer,m CRPC)SPECT显像效果良好,在7例m CRPC患者的I期临床试验中[12],123I-MIP-1072和123I-MIP-1095均在注射0.5~1.0 h后即可见淋巴结、骨骼的放射性浓聚,4 h时可清楚显示前列腺癌原发病灶,由于123I-MIP-1072与123I-MIP-1095相比血液清除较快,药物注射48 h后仅有30%剩余,因此同时在健康受试者中进行123I-MIP-1072显像,结果表明前列腺癌患者的前列腺放射性摄取明显高于健康受试者,进一步验证了123I-MIP-1072在前列腺癌诊断中的应用价值(图1)。此外,若用131I代替123I与小分子基团相连,则可用于治疗。
早期前列腺癌通过前列腺癌根治切除术或放射治疗治愈率较高,而当累及邻近的精囊和发生淋巴结、骨等远处转移时,通过放射治疗、激素治疗及化学治疗产生的副作用较大,且癌症易复发。目前复发性前列腺癌主要通过血清PSA水平进行监测,若能对复发性前列腺癌进行早期诊断,则可尽早进行治疗,减少因诊断延误发生病灶转移的可能性。68GaPSMA(68Ga-HBED-CC-Glu-NH-CO-NH-Lys)自2011年合成以来,成为复发性前列腺癌诊断中有巨大应用前景的靶向探针。
图1123I-MIP-1072和123I-MIP-1095 SPECT/CT显像。A.前列腺癌患者注射370 MBq(10 m Ci)123I-MIP-1072 4 h显像结果;B.前列腺癌患者注射同样剂量123I-MIP-1095 4 h的显像结果;C.对健康受试者注射同样剂量123I-MIP-1072显像结果。图片从左到右依次为横截面、冠状面、矢状面4 h的SPECT/CT显像图。A、B图可见上述两种分子探针在患者前列腺腺体的放射性高摄取,而C图健康受试者未见前列腺腺体明显的放射性摄取(前列腺癌患者均经影像学确诊)Bladder:膀胱;Prostate:前列腺;Rectum:直肠。图片摘自参考文献[12]
Afshar-Oromieh等[13]对319例进行68Ga-PSMA PET/CT显像的复发性前列腺癌患者进行回顾性分析,发现以病灶数统计,诊断敏感度、特异度、阴性预测值、阳性预测值分别为76.6%、100%、91.4%、100%。Eiber等[14]报道68Ga-PSMA PET/CT对PSA>1 ng/ml患者的检出率均在90%以上,对PSA较低(0.2~0.5 ng/ml)的前列腺癌也有很高的检出率(57.9%)。
1.3 双特异性靶向探针
由于84%~100%的前列腺癌为PSMA阳性,仍存在一部分前列腺癌会因PSMA阴性而漏诊。为将诊断假阴性率降至最低,需要开发特异性更广泛的探针。胃泌素释放肽受体(gastrin releasing peptide receptor,GRPR)在恶性肿瘤细胞中的表达明显高于良性细胞,在大部分转移淋巴结中高表达,在骨转移病灶中表达率也高达52.9%[15]。此外,GRPR在早期肿瘤中表达水平更高,而PSMA在晚期和低分化肿瘤中表达水平更高,故两者结合可以提高诊断和治疗的准确性,在临床上有很大的应用潜能。Eder等[16]研究显示,双特异性靶向小分子探针68Ga-Glu-urea-Lys(Ahx)-HBEDCC-BZH3,可以同时与PSMA和GRPR特异性结合,提高诊断特异度和治疗准确度,且药物动力学特性较好,有很大的应用前景。
2 PSMA靶向分子探针用于前列腺癌的治疗
前列腺癌的放射免疫治疗一直是研究热点,前列腺癌为放疗敏感性肿瘤,且因为PSMA抗原特异性强,正常组织因无PSMA表达或仅有少量PSMA表达(肾近端小管管腔、小肠刷状缘),使得其在放射免疫治疗中并不会受到辐射或仅受到少量辐射。目前用于前列腺癌放射免疫治疗的核素主要包括传统治疗核素131I、90Y及新型治疗核素177Lu。
2.1 传统放射性核素靶向治疗
90Y标记的J591抗体由于单次最大耐受剂量较低,且多次重复给药后造成毒副作用较大,目前在临床上较难广泛应用[17]。既往研究选取进行131I-MIP-1072、131I-MIP-1095治疗的28例m CRPC病例,发现治疗效果较好,安全性和有效性均较高,未发现肾脏功能明显改变,且骨髓抑制多在6周内恢复[16,17,18]。此外,Kiess等[19]报道的125I-DCIBz L在体内与PSMA高特异性结合,由于125I高线性的能量传递及短距离辐射(<10μm),有望成为微小转移病灶治疗的有效方法。
2.2 新型放射性核素靶向治疗
Tagawa等[20]的一项多中心II期临床试验对47例经激素治疗后病情仍进展的前列腺癌患者进行177Lu-J591治疗,该药物可靶向结合93.6%的病灶,治疗后59.6%的患者PSA水平降低、生存时间延长(P=0.01)。尽管治疗会产生骨髓抑制作用,但为可逆性,几乎均可恢复至正常水平。Vallabhajosula等[21]对2000年10月以后的5个I期和II期临床试验进行回顾性分析,结果同样证实了177Lu-J591的临床应用价值,其可对90%以上患者的转移病灶进行显像,且在最大耐受剂量范围内,60%的进展期m CRPC患者PSA水平显著降低,同时骨髓损伤水平较低,进一步证明了放射免疫治疗在前列腺癌中的潜在应用价值。
Weineisen等[22]的研究构建68Ga/177Lu标记PSMA诊疗一体化分子探针(68Ga/177Lu-PSMA I&T),即同一PSMA靶向分子68Ga标记可用于显像,177Lu标记则可用于治疗,从而减少显像和治疗中选用不同靶向分子的问题。在68Ga-PSMA I&T显像中发现骨转移病灶、转移淋巴结与周围组织对比明显,而且应用177Lu-PSMA I&T进行腔内放射免疫治疗有效性高,未发现副作用,因此68Ga/177Lu-PSMA诊疗一体化分子探针具有对转移性前列腺癌进行诊断和治疗的潜能,但是否可切实应用于临床,仍需大样本前瞻性研究的支持。
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