肿瘤靶向治疗（精选12篇）
肿瘤靶向治疗 篇1
对无法手术切除的肿瘤, 化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法, 尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用, 患者的生存获得一定益处, 但大多数癌症患者的预后仍较差。近数十年来化疗主要使用细胞毒性药物, 研究人员一直在试图寻找新的化疗药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害, 尽管在这方面的研究耗费巨大, 但进展却非常缓慢。此外, 机体对化疗药物的耐药性也使其疗效进一步降低[1,2,3,4,5]。由于多年来无法提高传统治疗方法的疗效, 使癌症研究人员努力寻找一条治疗癌症的全新途径。
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展, 这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解, 发现了新的肿瘤治疗靶点, 并进一步促进了靶向治疗的发展。靶向治疗分为三个层次:器官靶向, 细胞靶向, 分子靶向。其中分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展, 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向, 它是靶向治疗中特异性最高的层次, 时针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分, 某一核苷酸片段, 或某一基因产物进行的治疗。
1 肿瘤分子靶向治疗的定义
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。它的特点:具有较好的分子选择性, 能高效并选择性杀伤肿瘤细胞, 减少对正常组织的损伤, 这正是传统化疗药难以实现的目标。
2 肿瘤传统化疗与分子靶向治疗的差别
细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞, 选择性差。
靶向治疗:针对肿瘤机制, 直接攻击致癌病因, 选择性强。
3 分子靶向治疗药物分类 (按不同的作用靶点)
见表1。
4 常见分子靶向药物的常见副作用
4.1
Gefitinib (lressa) 最常见的副作用时轻微皮疹 (1/2度) 和腹泻, 长期使用毒性无蓄积, 与化疗药物毒性没有相关性。
4.2 EGFR-TKIs最常见的不良反应
(1) 主要为皮肤毒性, 易瑞沙皮疹发生轻微 (1/2) , 特罗凯皮疹发生率高, 在治疗患者中平均发生率>50%。皮肤的不良反应有很多种表现形式:皮肤干燥, 脱屑, 皮疹, 瘙痒, 指甲改色等。 (2) 甲沟炎及甲裂。 (3) 毛发改变。 (4) 皮肤干燥。 (5) 超敏反应。出现面红, 荨麻疹及过敏反应。 (6) 黏膜炎。
4.3 Cetuximab (爱必妥) 常见不良反应
(1) 非常常见:代谢及营养障碍 (低镁血症) ;肝胆功能障碍 (肝酶水平升高) ;皮肤及皮下组织病症 (皮肤毒性:痤疮样皮疹) ;输液反应 (发热、寒战、头晕、呼吸困难等) 。 (2) 常见:神经系统病症 (头痛) ;眼部病症 (结膜炎) ;胃肠道系统病症 (腹泻、恶心、呕吐) ;代谢及营养障碍 (食欲减退) 等。
5 护理配合
5.1 做好用药前宣教, 使患者及家属对肿瘤靶向治疗药物有个大概的了解;讲解靶向药物与一般化疗药物的区别, 以及不良反应。
5.2 确定所需的治疗剂量, 现配现用 (如未立即使用, 在2～8℃条件下, 暂时贮存时间通畅不超过24h) 。
5.3 首次输注前, 必须遵医嘱预先给予患者抗组胺药和激素。
5.4 如既往有严重过敏反应者, 禁止使用。
5.5 使用输液泵输注或重力滴注。
5.6 输注同时, 使用心电监护, 监测心电、血压、呼吸、血氧饱和度;在输注过程及输注完成后1h内, 都必须密切观察患者状况, 并保证抢救设备随时可用。
5.7 控制滴速
(1) 爱必妥最快输注速度不得高于10mg/min, 首剂输注约2h完成, 后续输注约1h (如有其他药物输注, 必须在爱必妥输注完成后1h才可以进行) 。 (2) 赫赛汀初次负荷剂量:4mg/kg, 90min内静脉输入。 (3) 安维汀首次输注时间应持续90min。其后输注:如果第一次输注耐受良好, 第二次输注可为60min;如果60min也耐受良好, 以后的输注科控制在30min内完成。 (4) 美罗华:推荐首次滴入速度为50mg/h, 随后可每30min增加50mg/h, 最大可达400 mg/h。
5.8 加强巡视, 按时巡视病房, 防止液体渗漏及静脉炎。
5.9 观察皮肤, 加强皮肤护理。根据皮疹分级局部使用外用药。
5.1 0 心理护理:正确指导;鼓励保持乐观心情;坚持治疗。
5.1 1 健康教育。
6 讨论
能否给患者带来临床益处是评价任何一种靶向治疗药物成功与否的最终依据, 在目前有关抗血管生成药物的临床试验中, 需要有一种快速有效的生物标志物来提高试验设计以确定药物的剂量并监测临床反应。一系列有关肿瘤血管显影技术的文献, 肿瘤血管显影技术包括正电子发射成像 (PET) 、计算机体层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、超声和光显影等, 这些方法目前已经在临床中使用并讨论了哪些方法在监测肿瘤治疗反应方面较为敏感, 这些技术将成为评价新药物临床有效性的重要辅助工具。
目前临床上已经有多种靶向治疗药物正在使用, 既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的, 然而分子靶向治疗还存在很多挑战, 靶向治疗的许多方面有待进一步明确, 包括治疗方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方法的联合应用、靶向治疗药物之间联合应用以及如何识别那些可能对靶向治疗起作用的肿瘤类型和患者, 以利于肿瘤患者的个体化治疗。
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肿瘤靶向治疗 篇2
Agent
Related to EGFR
Tyrosine kinase inhibitor Gefitinib Erlotinib Lapatinib Afatinib
Monoclonal antibody Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab
Ado-trastuzumab emtansine Related to antiangiogenesis Drug targeting VEGF Bevacizumab Ziv-aflibercept
Drug targeting VEGFR Sorafenib Sunitinib Pazopanib Vandetanib Cabozantinib Axitinib Regorafenib Ramucirumab Lenvatinib
Related to specific antigen Rituximab
Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumab 90
Y-ibritumomab tiuxetan Ofatumumab
Brentuximab vedotin Obinutuzumab Blinatumomab Dinutuximab
Other molecular targeted drug
Raf/MEK/MAPK signaling pathway inhibitor Vemurafenib Dabrafenib Trametinib
PI3K/Akt/mTOR signaling pathway inhibitor Idelalisib Temsirolimus Everolimus Bcr-Abl inhibitor Imatinib mesylate Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib
Histone deacetylase inhibitor Vorinostat Romidepsin Belinostat Panobinostat
Proteasome inhibitor Bortezomib Carfilzomib Other inhibitor Crizotinib Vismodegib Ibrutinib Olaparib Ceritinib Palbociclib
Drug name
Iressa? Tarceva? Tykerb? Gilotrif?
Herceptin? Erbitux? Vecibix? Perjeta? Kadcyla?
Avastin? Zaltrap?
Nexavar? Sutent? Votrient? Caprelsa? Cometriq? Inlyta? Stivarga? Cyramza? Lenvima?
Rituxan? Mylotarg? Campath? Zevalin? Arzerra? Adcetris? Gazyva? Blincyto? Unituxin?
Zelboraf? Tafinlar? Mekinist?
Zydelig? Torisel? Afinitor?
Gleevec? Sprycel? Tasigna? Bosulif? Iclusig?
Zolinza? Istodax? Beleodaq? Farydak?
Velcade? Kyprolis?
Xalkori? Erivedge? Imbruvica? Lynparza? Zykadia? Ibrance?
Original approval
2004 2013 2004 2012 2013 2004 2012 2006 2009 2011 2012 2012 2012 2014 2015 1997 2009 2011 2013 2014 2015 2011 2013 2013 2014 2007 2009 2001 2006 2007 2012 2012 2006 2009 2014 2015 2003 2012 2011 2012 2013 2014 2014 2015
Molecular target
EGFR EGFR
EGFR/HER2 EGFR/HER2
HER2 EGFR EGFR HER2 HER2
VEGF VEGF
VEGFR, PDGFR, RAF, KIT, RET…
VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R, RET… VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT… VEGFR, EGFR, RET…
VEGFR, MET, KIT, FLT3, RET… VEGFR, PDGFR, KIT…
VEGFR, PDGFR, FGFR, TIE2, KIT, RAF… VEGFR2
VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT, RET…
CD20 CD33 CD52 CD20 CD20 CD30 CD20
CD3-CD19 GD2
B-Raf B-Raf MEK
PI3Kδ mTOR mTOR
BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL
HDAC HDAC HDAC HDAC
proteasome proteasome
ALK hedgehog BTK PARP ALK CDK
・ 1238 ・
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239
Figure 1 Statistical results of antineoplastic drug and molecular targeted drug from 1995 to 2015
常常会诱发其他信号通路的激活或靶点的基因突变造成耐药性的产生, 因此临床上常采取联合给药策略及设计新一代的药物或多靶点药物等。此外, 发现更多的分子靶向药物疗效预测因子 (如EGFR、K-RAS突变型检测) 也是临床上亟需解决的问题。这对于实现患者的个体化治疗及确保药物使用的有效性方面具有积极的意义。
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几种肿瘤的靶向药物治疗 篇3
这就是人们常说的肿瘤靶向药物治疗，就是除外科手术、放疗、化疗外治疗肿瘤的一种新方法。它是以肿瘤为目标，而采用的有选择性、有针对性、病人易于接受、副作用小的全身药物治疗。
肿瘤靶向药物治疗“稳、准、狠”
近10多年来，“易瑞沙”、“特罗凯”、“恩度”等靶向药物的名字被国内的医生和病人所熟悉。全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种，还有100多种正在进行临床研究。诸多的国内外临床报告显示，靶向药物在治疗肿瘤过程中的确“身手不凡”，配合手术、放化疗，协同抗癌；延长了肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胆囊癌和结直肠癌等患者的生存时间，有的残留癌肿或微转移灶，经过治疗甚至痊愈。
2005年，ASCO（美国临床肿瘤学会）评出肿瘤临床十一大进展，其中就有三个与靶向药物有关，可见靶向药物在肿瘤治疗中的地位不一般。
肿瘤靶向药物是如何发挥作用的呢？简单地说，肿瘤靶向药物进入人体后，有的是阻止肿瘤细胞增殖（繁殖生长），有的是促进肿瘤细胞凋亡（死亡），有的是对肿瘤新生血管生存产生抑制作用（断了肿瘤的粮草）。它们“敌我分明”，只杀伤肿瘤细胞，而对肿瘤病人体内正常细胞无损伤或损伤轻，所以说是“稳、准、狠”。
并非所有肿瘤患者都适用
靶向治疗，就是有针对性地瞄准一个靶位，第一种是器官靶向，就是只对某个器官有效；第二种是细胞靶向，是指只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入人体后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，指的是针对肿瘤细胞内的某一种蛋白家族的某部分分子，或者是某一个核苷酸的片断，或者是某个基因产物进行治疗。
分子靶向治疗是目前国内外治疗的“热点”。分子靶向药物发展相当快，不同靶点的药物不断开发上市。但是由于靶向药物昂贵，且并不是所有肿瘤患者都适用，所以科学预测靶向药物分子标记，确定适合靶向治疗的患者，并制订个性化的治疗方案显得非常重要。另外，虽然靶向药物副作用小，但对极少数病人也可能不安全，这些问题都需要进一步的临床研究。
肺癌的靶向药物治疗
肺癌是严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，多数病人明确诊断时已是中晚期，外科手术、放射线治疗、化学药物治疗等只能挽救一部分病人的5年生存时间，而80%的病人会因为肺癌的播散、复发、转移和不能耐受放化疗的毒副反应失去生命。
进入新世纪以来，分子靶向药物治疗肿瘤的模式建立，无疑给肺癌病人的新生带来了希望。吉非替尼（商品名字叫易瑞沙）和埃罗替尼（商品名字叫特罗凯）这两个较常用的肺癌靶向药物，使很多不吸烟的东方女性肺腺癌病人延长了生存时间，改善了生活质量。有一些肺腺晚期脑、骨转移、胸膜腔转移的病人，吃了肺癌靶向治疗药物之后，头痛、骨痛明显缓解，胸腔积水被控制，咳嗽、咯血、胸痛和气促等症状得到改善。
肝癌的靶向药物治疗
原发性肝癌恶性程度高，极易发生早期播散和转移。对于不能根治、特别是发生转移的病人，可以选择靶向药物治疗手段。2007年欧洲药品管理局（EMEA）和美国食品与药物管理局（FDA）先后批准索拉菲尼（多吉美）用于治疗无法手术的原发性肝癌。而后，我国食品药品监督管理局（SFDA）于2008年批准索拉菲尼用于治疗无法手术或远处转移的原发性肝癌。
目前，肿瘤学界正在进一步探索索拉菲尼与其他抗肿瘤药物的综合应用，例如与化疗药物阿霉素、5-氟尿嘧啶、卡培他滨等，与肝动脉化疗栓塞，及与同是分子靶向药物的埃罗替尼（特罗凯）联合应用，治疗原发性肝癌，有望提高肝癌疗效，为改善肝癌病人的预后带来新的希望。
乳腺癌的靶向药物治疗
1997年，美国食品与药物管理局（FDA）批准曲妥珠单抗（赫赛丁）用于治疗晚期乳腺癌，开始了分子靶向治疗的时代。曲妥珠单抗治疗乳腺癌不良反应轻微，耐受性良好，特别适用于一些老年人或全身情况较差的病人。曲妥珠单抗要是和紫杉类或多烯紫杉类药物联用，不但可以提高疗效，而且还能明显延长生存时间。美国FDA于2007年3月批准拉帕替尼（泰克泊）用于治疗乳腺癌，尤其用于曲妥珠单抗治疗乳腺癌失败的病人，能明显延长病人无复发生存期。
过去的几年，乳腺癌靶向药物治疗取得了很好的疗效，还有一些新的靶向药物正在研发中。
胃癌的靶向治疗
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤病死率的第一位。由于多数病人在明确诊断时已是进展期，传统的外科手术切除及化疗、放疗的治疗效果不甚理想。
肿瘤靶向治疗 篇4
1靶向治疗相关的概念和进展
20世纪70年代后, 对肿瘤生物学研究已深入到分子水平, 随着分子肿瘤学的发展, 学者们发现了不少生物标记物。这些标记物能为肿瘤专家预知治疗反应及预后效果提供帮助, 更能为研发新的治疗提供重要的研究方向。分子靶向药物治疗就是利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异, 包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性, 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上, 抑制肿瘤细胞的生长增殖, 直至死亡。这种针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗特异性强治疗效果明显, 同时对正常细胞损害较小, 不良反应轻微, 具有巨大潜力和良好前景。分子靶向制剂主要分为2类: (1) 大分子单克隆抗体 (单抗) , 其通过识别受体的胞外可辨区, 竞争性地与配体结合, 抑制信号传导系统的激活, 从而抑制肿瘤细胞的增殖[1], 其靶点为细胞膜分化相关抗原或细胞信号传导分子; (2) 小分子化合物, 它能进入细胞内, 干扰ATP结合, 抑制酪氨酸酶的活性, 阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化, 彻底阻断异常酪氨酸激酶的信号传导[2], 其靶点为酪氨酸激酶或其他细胞代谢途径的关键酶。目前, 肿瘤分子靶向治疗主要包括信号传导通路抑制剂、生长因子及受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗 (癌基因反义寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治疗) 等方面。其中, 基因治疗属于广义的生物学治疗范畴, 是指通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以达到治疗的目的, 或者将遗传物质导入人体组织或细胞进行的治疗。肿瘤基因治疗可应用反义核苷酸或核酶类药物使突变或过度表达的癌基因失活或下调;也可将正常基因导入肿瘤内取代缺失或失活的抑癌基因;此外, 还可应用增加肿瘤细胞对细胞毒素敏感性和降低化疗对正常组织损伤的其他基因治疗, 包括免疫调节基因治疗、自杀基因治疗和化学保护等。
1997年药物利妥昔单抗 (美罗华) 和曲妥珠单抗 (赫赛汀) 被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤标志着分子靶向治疗的开始。分子靶向治疗效果体现为: (1) 通过诱导肿瘤细胞分化或联合传统手术、化疗、放疗等治疗措施, 分子靶向药物提高肿瘤患者的5年生存率, 使更多患者被治愈, 这一类药物有反式维甲酸 (急性早幼粒细胞性白血病) 、利妥昔单抗 (淋巴瘤) 、曲妥珠单抗 (乳腺癌) 等; (2) 通过延缓肿瘤进展, 延长患者生存时间的同时提高生活质量, 这一类药物有埃罗替尼 (非小细胞肺癌、胰腺癌) 、贝伐单抗 (结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌) 、西妥昔单抗 (结直肠癌、头颈部鳞癌) 、吉非替尼 (非小细胞肺癌) 、拉帕替尼 (乳腺癌) 和索那非尼 (肾癌) 、舒尼替尼 (肾癌、胃肠间质瘤) 、硼替佐米 (多发性骨髓瘤) 和恩度 (非小细胞肺癌) 等。随着医学的发展, 新的肿瘤靶向治疗药物不断推出, 分子靶向治疗的临床价值在不断地被充实和拓展。
2做好靶向病理诊断提高临床肿瘤靶向治疗效率
肿瘤靶向治疗的药物是依据肿瘤发生发展中已知的异常分子或基因设计研制的。然而, 同一种类型肿瘤中不是所有患者都存在药物作用的靶点, 即使存在异常靶点, 其异常情况也不完全相同。目前上市的分子靶向药物仅对小部分人群有效, 多数肿瘤患者未能获益。如何通过预先的检查确定可能获益人群, 有针对性的选择昂贵的分子靶向药物, 无疑是临床迫切需要解决的问题。肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体, 参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等, 其检测方法和结果判断标准有所不同。目前所用的检测方法有免疫组织化学、流式细胞术、荧光原位杂交、显色原位杂交和DNA测序技术。随着分子靶向药物不断在临床获准应用, 寻找药物疗效相关的分子靶点, 明确分子靶点的变化对疗效的影响, 进而指导个体化地分子靶向药物应用, 将是临床研究的重点领域。对于这些靶点的检测就是临床病理医师的责任所在。
表皮生长因子受体 (EGFR) 是目前研究最多的分子靶点, 与表皮生长因子 (EGF) 结合后促进细胞的分裂增殖, 并可使正常细胞恶变, 还可影响肿瘤的血管及间质的生长, 促进肿瘤的转移和复发。许多肿瘤的细胞有EGFR的表达或高表达, 往往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。恶性肿瘤的生长、转移与肿瘤区血管密切相关, 肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的血管内皮生长因子受体 (VEGFR) , 因此可作为血管靶向治疗的理想靶点。已经明确EGFR基因突变与易瑞沙疗效相关、Her-2高表达与赫塞汀疗效相关、c-Kit高表达与格列卫疗效相关, 通过相应靶点的检查, 指导了分子靶向药物的合理选择[3]。急性早幼粒细胞性白血病 (APL) 已是因针对肿瘤特异性生物学行为治疗而治愈的人类恶性肿瘤, 95%以上APL患者具有特征性的非随机染色体t (15;17) 。该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因 (PML) 与17号染色体上的维甲酸受体α (RAR-α) 基因发生融合, 表达PML-RAR融合蛋白是APL发病及分化阻滞的关键机制, 全反式维甲酸能针对该靶点, 解除PML-RAR的分化阻滞效应, 促进白血病细胞向正常分化。
3问题及展望
目前靶向药物治疗效果与人们的期待尚有距离, 原因之一就是多数实体肿瘤的发生及生长都是受多靶点多环节的调控。而当今绝大多数靶向药物都是针对单一靶点, 阻断一个受体, 无法阻断全部信息的传导。随着临床试验的开展, 也出现了关于分子靶向药物的耐药现象的报道, 而通过联合用药的方法, 既可以增强疗效, 也可以降低药物的耐药性。有研究表明, 将针对Her-2的Herceptin与另外一种EGFR抑制剂ZD1839联用, 会观察到大量肿瘤细胞死亡的现象, 称为“连续打击”, 即2种分子靶向药物共同干扰一个重要生长信息传递途径。因此, 近期药物研发热点由单一作用靶点药物向多靶点作用药物转换, 临床应用的重点是不同靶点的分子靶向药物间的联合应用, 希望通过药物的协同作用取得协同的结果。
分子靶向治疗仍处在初步研究阶段, 临床治疗中发现, 肿瘤信号传导途径的复杂性难以确定通路中的核心靶点、抗体的异质性、如何把握给药时机和顺序、不同分子靶向药物和其他治疗如何联合应用以及药物不良反应和毒性反应等诸多问题急需解决。肿瘤的发生和发展是一个多基因、多阶段的过程, 目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够, 单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求, 肿瘤的异质性和患者个体多态性导致药效和毒性出现个体差异。因此, 发现新的肿瘤分子治疗靶点, 建立规范的治疗方案, 探讨科学的治疗策略, 研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一。当前在肿瘤预防和诊疗方面已积累的丰富成果和资讯, 将直接改变和影响肿瘤治疗效果。病理医师在肿瘤诊断、治疗选择和预后判断的临床实践中起着不可替代的作用。病理医师应把握机会, 积极进取, 尽快掌握靶向治疗相关的知识和技能, 同时做好实验室的质量控制、提高操做和结果判读的规范化水平, 同时注意与临床医师共享科技信息, 在工作中密切配合, 真正发挥好“病理为医之本”的作用。相信随着学者们对肿瘤细胞机制及信号传递途径的深入了解, 结合病理分析, 人们对肿瘤的治疗将会更具针对性。
关键词：肿瘤,分子靶向治疗,分子病理
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肿瘤靶向治疗 篇5
晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物
肺癌目前临床发病率与死亡率增长速度最快，对人体健康及生命安全威胁性最大的恶性肿瘤之一。早期肺癌症状轻微，部分患者可无任何不适，因此多数肺癌确诊时已发展到晚期。
针对晚期肺癌患者的自身情况及相关药物的临床疗效选择科学化、个体化的治疗方案，以延长患者的生存期并提高患者的生活质量是目前临床研究的重点。既往晚期肺癌的治疗方法主要有放疗、化疗、手术治疗以及介入疗法。其中放化疗对肿瘤细胞的抑制作用较为显著，同时对患者自身细胞的杀伤力较大，故预后存活情况不佳。手术治疗诊断率低、根治切除率低、复发率高，因此临床应用仍有一定的限制。分子靶向疗法是近年来肿瘤学界关注的热点。
1、分子靶向治疗简介
分子靶向治疗主要是通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，以控制在肿瘤发生、发展过程中的关键大分子的基因表达及其生物学行为；或是强力阻止肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用。目前临床主要应用的靶向药物主要有EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂、抗CEGR的单克隆抗体、抗表皮生长因子受体的单克隆抗体以及多种激酶抑制剂，代表药物为吉非替+尼（易瑞沙）与厄洛替尼（特罗凯）。
2、吉非替尼
吉非替尼是一种口服的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要适用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。其作用机制主要是竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成。
3、厄洛替尼
厄洛替尼是一种口服的酪氨酸激酶拮抗剂，主要用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗方案中。目前临床对其的作用机制尚未明确。但多数学者认为厄洛替尼可抑制与EGFR受体相关的内酪氨酸激酶的磷酸化，进而阻断非小细胞肺癌的细胞生长、增殖过程中的某些信号转导通路而发挥抗肿瘤作用。
分子靶向治疗适用于多种病理类型的晚期肺癌，特异性强、疗效显著，同时对患者的体质要求不高，同时在治疗过程中痛苦小、并发症低。因此美国国家癌症研究所（NCI）将其称为21世纪肿瘤学研究的方向。
抗肿瘤药物的靶向制剂进展 篇6
关键词 抗肿瘤药物 靶向制剂 进展
脂质体(LIPOSOME)
传统脂质体：①Dauno Xome：系柔红霉素脂质体制剂，由二硬脂酰(DSPC)与胆固酸组成靶向药物传递系统(SUVS)，临床研究证明，脂质体与游离柔红霉素相比，疗效明显增加且毒性降低。②Caelyx：系盐酸多柔比星的立体稳定型脂质体，表面含亲水性的甲氧基聚乙二醇(MPEG)，包封层可延长脂质体在血液中停留时间，在人体中的半衰期为55小时，而游离药物可在几分钟内分布至各组织，并在24小时内从体循环中完全清除。脂质体骨架和内在的缓冲体系使多柔比星完全被包封而使药物不能游离，不良反应低。③Onco Tcs即长春新碱脂质体：以载体系统(TCS)传递，将药物传递至病灶，并以高浓度进入疾病细胞，其作用时间较长，能使对原先化疗无效的晚期非霍奇金淋巴瘤(NH)病人的肿瘤明显缩小，Ⅱ期临床研究结果表明，使用本品治疗评估的NH病人总有效率为45%。
他莫昔芬传递体：是指具有高度变形能力，并能以皮肤水化压力动力，高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体。将他莫昔芬制成传递体后，药物主要蓄积于皮肤，对皮肤的穿透率大于普通脂质体，取得了令人满意的结果。
基因药物脂质体：基因脂质体制剂能够将治疗基因导向作用部位，保护DNA或RNA免于灭活或降解，在体内有较高的转染率，与细胞融合后，即被降解，不良反应小。将DNA-脂质体复合物引入皮下肿瘤中，转移的基因表达并定位在注射部位，未见明显的毒性或抗DNA抗体。
自1978年Zamecnik 等首次证明，特异互补的寡核苷酸在体外能有效抑制Rous肉瘤病毒(RSL)的增殖以来，反义寡核苷酸引起人们的广泛兴趣。随着快速基因克隆及自动DNA合成技术的出现，反义核苷酸的研究有了迅猛发展：作用于PKC-α基因的反义化合物ISIS-3521正处于Ⅱ期临床试验阶段，其作用靶点是c-raf激酶，可用于治疗前列腺癌、卵巢癌等。用于治疗晚期黑色素瘤的靶向c-raf基因和靶向bcl-α基因正处于临床研究阶段。但反义核苷酸易受酶的攻击而降解，因此对核酸酶不稳定；另外其摄取率及转运特异性亟待解决，因此抗体导向的反义寡核苷酸的靶向转运成为另一研究方向[1]。
毫微粒和毫微囊
长循环毫微粒：长循环毫微粒即静脉注射给药后，能够躲避网状内皮系统(MPS)的摄取，而在血液循环系统中长时间滞留的毫微粒。作为抗肿瘤制剂，它的最大特点就是具有克服多向性药物耐受性的能力。而且Grislain 等通过实验证明了，聚氰丙烯异丁脂毫微粒具有对肺肿瘤组织的通过性，并认为经过修饰，可降低由于普通毫微粒(NP)在MPS系统的蓄积而造成的抗肿瘤药物对NPS的毒性，但这种应用尚存疑问。宋存先等证明载药的NP制剂能作为血管内靶向定位[2]。
固体脂质纳米粒(SLN)：固体脂质纳米粒是将固态的天然或合成的类脂药物包封于类脂核中制成的，具有控制药物释放，避免药物降解或泄露，以及良好的靶向性等特点。喜树碱(CA)的SLN口服给药后，与CA溶液剂相比，在观察的各器官中，CA的AUC和MTR均有显著提高，其中脑中AUC提高尤其明显，说明SLN作为缓释靶向制剂具有广阔的应用前景。
其他抗肿瘤药物NP制剂：阿霉素A的聚氰基丙烯酸异丁酯NP的体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿霉素A。另外，吸附于聚氰基烯酸烷基酯纳米粒子上的寡核苷酸，已被证实提高了其对核酸酶的稳定性，并形成了更理想的细胞定位。体内和体外实验均证明，把亲脂性免疫调节剂制成NP，其抗转移瘤比游离态制剂更有效，中药提取物紫杉醇毫微球作为热点之一正在研究阶段。
磁性药物制剂
磁性药物制剂是近年来国内外大力研究的一种新的靶向制剂，其中抗肿瘤药物微球研究得最多。这种磁性微球在体外磁场的作用下，在肿瘤部位滞留，定向释放药物，可以减少用药剂量，提高靶区药物浓度，减少血液循环中药物分布，对肝、脾、肾等器官损害较小。
王氏[3]等用含平阳霉素、甲氨喋呤、阿霉素、丝裂霉素的磁性微球，对58例不同类型的食管癌、口腔癌、直肠癌、舌癌的患者进行了治疗，结果完全缓解22.4%，部分缓解67.2%，总有效率为89.7%。
现已制备的抗肿瘤磁性微球还有：丝裂霉素C、两性霉素B、氟尿嘧啶、肝素、博来霉素等。阿霉素磁性微球是目前研究得最多的抗肿瘤制剂，动物实验证明，该制剂有非常好的靶向性及对肿瘤细胞的杀伤性，但同时也使实验动物体重降低，出现肝、肾组织坏死等症状。虽然磁性微球的剂型仅限于水溶性制剂且存在许多如肝、肾组织毒性等问题尚待解决，但其在离表皮较近的如乳腺癌、膀胱癌、食道癌、皮肤癌等的治疗方面已显出优越性。
微 球
微球作为抗肿瘤药物靶向载体的研究非常引人注目，其中用于肝动脉栓塞的研究较为成熟，已进入临床治疗阶段。白蛋白最主要的应用是将其作为抗肿瘤药物载体，使其疗效提高，不良反应减小。它是以白蛋白为载体，包封或吸附药物，以过固化分离而形成的实心球体，与脂质体和乳剂相比，具有在体内贮存时稳定性好的优点。用白蛋白包封研究的抗癌药已有阿霉素、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤、博来霉素、甲氨蝶呤、长春花碱酰胺硫酸盐等。
抗体靶向酶-前药制剂
该类制剂系指将特异性抗体-酶交联物注入体内，使其与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，然后再注入毒性较低的前药，此时结合在肿瘤细胞上的酶特异性地将前药转化成活性药物，作用于肿瘤细胞。该制剂选择性高、局部药物浓度大，毒性相对较低。利用基因工程技术制备的人源化抗体，保存了靶向性的同时又较传统方法制备的鼠源性单抗引起的人抗鼠抗体反应轻，疗效好。常用的活性前药有苯甲酸氮芥、苯酚氮芥、甲氨蝶呤、阿霉素、美德伦、沙海葵素、苯胺氮芥、长春花碱、紫杉醇、柔红霉素、5-FU、表柔比星、足叶乙苷丝裂霉素C、丝裂霉素、氰化物、羟基衍生物等。虽然抗体靶向酶-前药制剂疗效较好，但也存在免疫学和药理学方面的一些缺陷，目前正处于临床前或临床研究阶段。
抗体制剂
首个上市治疗肿瘤的单克隆抗体是1997年经FDA批准的Rituximab(商品名Rituxan)，它是一种靶向B细胞CD20的小鼠人嵌合抗体，用于治疗复发或难治性低度或滤泡型非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；另外，Bexxar 和Zexxar也是治疗该瘤的单抗。首个新抗体靶向化疗药Mylotarg 是一种靶向细胞表面蛋白CD33抗体，用于治疗首次复发的急性髓细胞性白血病(AML)。1999年批准上市的Ontak用于治疗肢体软组织瘤。
治疗癌症疫苗
肿瘤相关抗原能激发特异性的肿瘤应答，并作为癌症疫苗的靶点。全球第一个黑色素治疗疫苗已在加拿大批准上市，M-Vax也成为2000年首个进入澳大利亚市场的黑素瘤疫苗，使用乳腺癌和结肠癌胚抗原(CEA)的疫苗正在研究中。生长因子受体ErbB-2/neu也拟用于乳腺癌和卵巢癌，用于治疗前列腺癌的研究性疫苗PROSTVAC VF进入了Ⅱ期临床，SnET2(GM2神经节苷酯)疫苗已进入Ⅲ期临床试验，对直肠癌、胃癌、及小细胞癌有效。
参考文献
1 邹宗亮，王升启，王志清.靶向技术在反义寡核苷酸中的应用.国外医学·药学分册，2000，27(5)：260-264.
2 宋存先，杨菁，孙洪范，等.心血管内局部定位药物缓释体系的实验研究.中国心血管杂志，1998，3(2)：70.
肿瘤靶向治疗 篇7
由于环境因素、生活习惯、工作压力等各种内在和外在因素的影响, 癌症越来越威胁着人类的健康。大多数治癌药物以杀死肿瘤细胞为目的, 但缺乏针对肿瘤细胞的特异性, 在治疗剂量下对正常组织器官产生明显的毒副作用, 故靶向治疗药物受到越来越多的关注[1,2]。靶向给药系统 (Targeting drug delivery system,TDDS) 是指能将药物选择性地运输并释放于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用, 使病变组织的药物浓度增大, 从而提高药物利用率的一种药物载体系统。最优的TDDS 需要一个能装载多重组分 (如一种药物、一种靶向配基和一种荧光传感介质) 的平台。这个平台要求具有良好的生物相容性、溶解性和稳定性, 能载入大量的目标药物并很好地与靶向配基结合[3]。开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统,改善药物在体内的代谢动力学特性,增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内,提高疗效,降低毒副作用,是近年来备受关注的课题。
树枝状聚合物聚酰胺-胺(Poly-amidoamine dendrimer, PAMAM)具有强大的“空腔”和大量的末端功能团,能够被各种客体分子修饰或结合[4,5],从而达到增溶、增效、缓释、控释的目的,降低药物的不良反应,提高治疗指数;同时还有颗粒小、无免疫原性、毒性较低、可通过尿和粪便排出体外等优点,是比较好的药物载体。研究表明,叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表面均有过度表达,而在正常细胞的表达却很小。本文综述了叶酸-PAMAM载药体系在肿瘤治疗方面的研究进展。
1 聚酰胺-胺(PAMAM)载体
聚酰胺-胺(PAMAM)树状大分子是一类由中心向外对称发散而高度分枝的新型纳米大分子化合物,通过反复的Michael加成和酰胺化反应可得到不同代数(0～10代) 的树状大分子。1985年Tomalia等[6]首次合成了这种高度支化、对称、呈辐射状的聚酰胺-胺大分子,并称其为星射状树形聚合物。
合成PAMAM时,可在分子水平上严格控制分子的尺寸、形状、结构和表面基团。PAMAM具有规整、精细的结构,呈单分散性,有很好的溶解性;粒径范围为10～130nm,纳米级的粒径使其更容易透过血管壁或细胞膜等生物屏障;对其核心和表面进行修饰,可以连接基因、抗体和疫苗等物质;内层空腔可包裹药物分子,作为药物定向运输的载体[7,8,9]。PAMAM作为新一代药物载体,药物可通过静电作用、疏水相互作用或氢键作用被包载于其内部,也可通过静电、共价结合于其表面形成复合物,从而增加药物溶解度,提高药物生物利用度。PAMAM树状大分子的研究与应用得到了不断的发展,从材料科学到生物医药诸多领域中都受到了日益广泛的关注。
2 叶酸-FR靶向机制
叶酸(Folic acid,FA)是一种人体必需的维生素,也是DNA合成所需酶系统中一碳单位转移酶的重要辅酶。叶酸偶联药物进入细胞的主要途径是通过高亲合力的叶酸结合蛋白即叶酸受体(Folate receptor,FR)介导细胞内化将叶酸摄入[10]。
叶酸受体是一种糖基化磷脂酰基醇(Glycosylp-hosphatidylinositol,GPI) 连接的膜糖蛋白,对叶酸有高度亲合性。叶酸通过γ-羧基偶联其他小分子化合物(如抗肿瘤药物)后,仍能保持与叶酸受体的高亲合性[12,13]。研究发现, FR在癌细胞中过度表达[11], 超过正常组织的100～300倍,目前已鉴定出叶酸受体有α-FR、β-FR和γ-FR 3种亚型,叶酸受体的表达水平也与肿瘤的发展阶段有关,早期肿瘤的叶酸受体表达较低,晚期及高度恶变的肿瘤受体表达增强,此外,部分转移瘤的表达水平显著高于原发瘤。因此,叶酸受体被认为是一种较好的肿瘤标记物,目前已被开发作为临床诊断肿瘤的标记物。基于叶酸受体在肿瘤细胞与正常细胞中的表达差异,可实现FA-药物复合物的主动靶向输送。FA-药物复合物与肿瘤细胞表面的FR特异性结合后,通过内吞作用进入肿瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境中(pH=5),FA-药物/FR复合物的构象发生改变,将FA-药物复合物释放到细胞内,而FR可再回到细胞膜表面,循环转运药物。
3 Folate-PAMAM在肿瘤治疗中的进展
1997年,Wiener等[14]首次将叶酸分子通过碳化二亚胺反应偶联到G4-PAMAM大分子上,再将Folate-PAMAM通过末端氨基连接到螯合剂2-(4-异硫氰酸根苄基)-6-甲基二亚乙基三胺五乙酸上,最后与钆离子结合,得到了一种以Folate-PAMAM为载体的新型肿瘤靶向磁共振造影剂。
3.1 Folate-PAMAM载体设计
大量研究已表明,叶酸修饰的树状大分子载体会主动靶向于表面具有超表达叶酸受体的肿瘤细胞[15,16],但靶向效果受载体表面叶酸数量的影响。Hong等[17]设计合成了多功能靶向载体G5-Ac-AF488-FA,并系统量化地研究了G5-PAMAM分子与叶酸偶联量对载体与叶酸受体结合活性的影响。结果表明,叶酸受体与载体的结合活性随PAMAM分子表面叶酸数量的增加而增强,当分子表面叶酸数量增加到5-6个时,叶酸受体与载体结合活性达到饱和,即结合活性达到最高,不再随叶酸分子数量增加而增强。叶酸与PAMAM偶联后可使叶酸受体与载体的结合活性提高5个数量级,但是细胞内吞效率不会因此改变。以上特点显示了Folate-PAMAM作为叶酸受体介导载体的靶向优势。
Y. Choi等[18]设计了一种由DNA组装的树状分子聚合体(DNA-assembled polyamidoamine dendrimer clusters)。该聚合体将具有不同单一功能的平行载体联接到一起,来实现治疗、成像和靶向的作用。通过链长34bp(碱基对)的寡核苷酸链,将Folate-PAMAM和FITC(异硫氰酸荧光素)-PAMAM连接到一起的聚合体,在体外细胞试验中,被证明能够有效地靶向于高表达叶酸受体KB细胞,并被细胞内吞。与传统的单一树状载体相比,这种新型聚合载体能够增加载药种类,可同时对不同种类肿瘤细胞进行治疗,是一种具有潜力的载体平台。
3.2 Folate-PAMAM介导的抗肿瘤靶向药物
目前,大部分抗肿瘤药物对人体均具有较大毒性,在治疗过程中对正常细胞、组织和器官的毒副作用极大地限制了治疗效果。利用Folate-PAMAM为抗肿瘤药物的载体,通过叶酸受体介导作用,增加病灶局部药物浓度,可有效降低抗肿瘤药物的毒副作用,提高疗效。同时,还可提高药物在水中的溶解度,增强药物的缓释效果。
紫杉醇(Taxol)是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物,也是一种常用的肿瘤治疗药物。I.J. Majoros等[4]首先对G5-PAMAM分子进行部分酰胺化,以中和表面端氨基上的正电荷,防止载体在体内和体外实验中的非特异性靶向作用。再将功能分子FITC、叶酸和紫杉醇偶联到PAMAM分子表面未被酰胺化的氨基团上,合成出分子量在(42145±1065)的多功能靶向复合物G5-Ac-FITC-OH-Taxole,合成步骤如图1所示,其中,FITC为异硫氰酸荧光素,FA为叶酸,Taxol为紫杉醇,G5为5代聚酰胺-胺树状分子,Ac为乙酰胺,OH为羟基。
体外细胞实验显示,具有高表达叶酸受体的KB(FR+)细胞对该复合物的吸收远高于低表达叶酸受体的KB(FR-)细胞。复合物与KB(FR+)细胞孵育72h后,细胞的致死率为24.1%,而在相同条件下对KB(FR-)细胞的致死率为0%。以上结果证明,叶酸修饰的PAMAM载体能够有效地介导紫杉醇靶向于高表达叶酸受体肿瘤细胞。
甲氨蝶呤(MTX)为抗叶酸类抗肿瘤药,主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成,从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。Baker研究小组将偶联叶酸的G5-PAMAM分子表面剩余的氨基进行羟基改性,使Folate-PAMAM表面为中性,再通过脂键与MTX结合,形成了具有多功能的复合物Folate-PAMAM-MTX[19]。树状载体通过内部空腔对MTX封装载药,可以有效提高MTX在水中的溶解度,且在去离子水介质中有明显的缓释效果,但在PBS缓冲溶液和细胞体外实验中表现出与游离MTX相似的扩散特性。Folate-PAMAM通过脂键与MTX共价化合载药,克服了以上缺点,在PBS缓冲溶液和细胞体外试验中均具有良好的缓释效果。为提高Folate-PAMAM-MTX靶向药物合成的可重复性,Baker研究小组对合成方法进行了研究,设计了几种合成方案,并合成出G5-Ac3(82)-FITC-FA-OH-MTXe多功能复合物,如图2所示[20],其中,(1) G5 carrier, (2) G5-Ac3(82), (3) G5-Ac3(82)-FITC, (4) G5-Ac3(82)-FITC -OH, (5) G5-Ac3(82)-FITC-OH-MTXe, (6) G5-Ac3(82)-FITC-FA, (7) G5-Ac1(82)-FITC-FA-MTXa, (8) G5-Ac3(82)-FITC-FA-OH, (9) G5-Ac3 (82)-FITC-FA-OH-MTXe, (10) G5-Ac2(82) -FA, (11) G5-Ac2(82)-FAOH, (12) G5-Ac2(82)-FA-OH-MTXe(注:上角标e和a分别代表脂键和胺键,Ac1、Ac2和Ac3中的上角标表示不同的酰胺化反应)。在体外细胞实验中,Folate-PAMAM-MTX与游离MTX对高表达叶酸受体肿瘤细胞有相似的细胞抑制活性,但当叶酸受体表达受到抑制,或表达活性降低时,载体药物失去对肿瘤细胞的增殖抑制作用,表明Folate-PAMAM是受体介导载体,且Folate-PAMAM-MTX靶向载体复合物对超表达叶酸受体的肿瘤细胞表现出高特异性。实验还发现,介质中存在过量的游离叶酸会抑制叶酸复合物对叶酸受体的靶向作用[21]。
3.3 Folate-PAMAM转载基因
基因治疗从广义上讲,就是将某种遗传物质转移到患者细胞内,使其在体内发挥作用达到治疗疾病的目的[22],因此合适的基因传递系统是必要的。理想的基因传递系统应该能高效地转移目的基因,将目的基因导入特定的靶细胞,表达基因产物;同时,基因传递系统也应包含基因表达的调控因子,即具有控制性分布、细胞靶向性、可被靶细胞表面受体识别和细胞内与细胞核定向转运的特点。
李瑞等[23]探讨了由Folate-PAMAM载体介导hTERT-siRNA对人脑胶质瘤细胞系U251的抑制作用,将人脑胶质瘤细胞系U251分为Folate-PAMAM/ hTERT-siRNA转染组(干涉组)、Folate-PAMAM空载对照组(空载对照组)和空白对照组。利用Folate-PAMAM介导hTERT-siRNA体外转染胶质瘤细胞系U251,采用流式细胞仪检测各组细胞转染效率、细胞增殖活性、hTERT-mRNA表达水平、端粒酶活性以及细胞凋亡率。结果显示,Folate-PAMAM在体外能够高效地将hTERT-siRNA转染导入胶质瘤细胞系U251, 转染效率为67.36%;干涉组细胞存活率随转染时间的延长而逐渐降低,以转染后48h最低,仅为(68.97±1.19)%;转染后72h,干涉组hTERT-mRNA表达水平较空载对照组和空白对照组下调57%;转染后72h,干涉组端粒酶活性为(53.57±5.34)TPG,与空载对照组和空白对照组比较明显下调;转染72h后,干涉组细胞凋亡率为(29.63±2.91)%,高于空载对照组和空白对照组,肿瘤细胞生长明显受到抑制。通过RNA干扰机制成功地降低了胶质瘤细胞系U251 mTERT-siRNA的表达水平,从而抑制其生长,诱导其发生凋亡。
3.4 Folate-PAMAM在其他相关领域的应用
关节炎可引发体内免疫应答,刺激活性巨噬细胞的生成,而叶酸受体在活性滑液巨噬细胞表面高度表达,这提示了可利用叶酸受体对关节炎进行诊断和治疗[24]。Chandrasekar等[25,26]考察了PAMAM表面叶酸偶联量对吲哚美辛(Indomethacin)在体外增溶和缓释的影响,并以佐剂性关节炎大鼠为模型,考察了Folate-PAMAM的靶向性。随PAMAM表面叶酸偶联量的增加,载体对吲哚美辛的包封率增大,载体在体外对吲哚美辛的缓释效果增强。对关节炎大鼠腹腔注射施药后药物在血液与足部的浓度分布测试显示,Folate-PAMAM载药组中吲哚美辛的聚集度明显高于等剂量的PAMAM载药组。实验结果证明,Folate-PAMAM可将治疗药物靶向结合到佐剂性关节炎的炎症部位。
为实时监控化疗药物对细胞的致死率,Myc等[27]将基于荧光共振能量转移的特异性蛋白基团PhiPhiLux G1D2偶联到Folate-PAMAM载体上,设计合成出了具有靶向和凋亡探测功能的载体复合物PAMAM-Ac-FA-PhiPhiLux G1D2。细胞试验证明,PAMAM-Ac-FA-PhiPhiLux G1D2对高表达叶酸受体的KB细胞具有特异性靶向。由于PhiPhiLux G1D2对细胞内凋亡因子星孢菌素(Staurosporine)的特异性响应,测得细胞凋亡后细胞内荧光强度较凋亡前增加了5倍。以上结果证明Folate-PAMAM载体在用于体内细胞凋亡监测时具有潜在优势。
4 结语
肿瘤靶向治疗 篇8
1 材料与方法
1.1 实验材料细菌及主要试剂
婴儿双歧杆菌 (编号1.1853) 、含目的片段pcDNA3.1 (+) -DCN质粒由本实验室保存, , 含PGEX-4T-1质粒的大肠杆菌DH5a菌由山西医科大学寄生虫实验室王海龙老师惠赠, EcoR I、Not I核酸内切酶、T4 DNA连接酶、质粒提取试剂盒、胶回收试剂盒购自上海生工生物工程技术服务有限公司, 厌氧袋、厌氧发生器、PYG培养基、BS培养基购自宝生物工程 (大连) 有限公司。
1.2 实验方法
1.2.1 引物设计与合成
据实验要求, 设计引物。其中P1端引入EcoR I酶切位点, P2端引入Not I酶切位点。引物由上海生工公司合成。
1.2.2 目的基因的扩增及鉴定
以pcDNA3.1 (+) -DCN质粒为模板, PCR扩增DCN基因序列。取PCR扩增产物5.0μL, 于琼脂糖凝胶电泳45min, 凝胶成像分析系统观察结果, 鉴定为目的基因, 并将其余PCR产物进行回收。
1.2.3 目的载体的提取与鉴定
含载体PGEX-4T-1质粒的DH5a菌低温条件下迅速接种于含氨苄青霉素的LB培养基中, 37℃振荡培养过夜。次日取菌液, 按试剂盒说明提取PGEX-4T-1质粒。之后将所得物进行琼脂糖凝胶电泳, 证实为PGEX-4T-1质粒。
1.2.4 目的基因与载体连接
DCN基因及PGEX-4T-1质粒分别取30μL, 在10×buffer反应体系中使用EcoR I、Not I内切酶进行双酶酶切2h, 酶切产物经琼脂糖凝胶电泳鉴定。根据DNA Marker的标志, 使用刀片切取1.1 kbp及5.0 kbp长度的DNA凝胶片段。并将两段凝胶装入EP管中, 分别利用凝胶提取纯化试剂盒说明回收其中所含的DNA基因。将回收的PGEX-4T-1目的载体和DCN目的基因分别取10μL、30μL, 加入到含2μLT4 DNA连接酶, 5μL 10×buffer、3μL PEG4000反应体系中, 22℃连接, 4℃水浴过夜。后从上述连接体系中取3μL样品, 同时另取5μL产物进行EcoR I、Not I内切酶双酶酶切, 之后应用琼脂糖凝胶电泳检测其片段长度。
1.2.5 重组目的载体转化入双歧杆菌
将过夜培养的婴儿双歧杆菌接种于PYG培养基中。37℃厌氧培养至OD600nm=0.6, 低温离心收集菌体。预冷去离子水清洗3次, 10%甘油洗涤一次。后加入7μL质粒PGEX-4T-1-DCN, 补加10%甘油至100μL。将混合液盛于预冷的电击杯中, 并置于冰上5min。将电穿孔仪调节至电场强度:20kV/cm、电容:25μF、电阻:200Ω, 电击后使重组质粒转化入婴儿双歧杆菌。电击完毕, 即刻向电击杯中加入1mL PYG液体培养基, 充分混匀, 后将液体移至1.5mL EP管中, 37℃厌氧培养1h, 待目的载体充分表达后, 将余下菌液平铺至一含氨苄青霉素的BS固体培养基中, 37℃厌氧环境培养。待72h后, 从培养基中挑选出一生长良好的单菌菌落, 接种至含氨苄青霉素的PYG液体培养基的试管中, 37℃厌氧培养过夜, 次日取出试管, 按照质粒提取纯化试剂盒说明提取纯化PGEX-4T-1-DCN重组质粒。后将提取物进行双酶酶切并进行琼脂糖凝胶电泳, 验证酶切片段为PGEX-4T-1-DCN重组质粒。后取提取物, 送上海生工公司做测序处理。
2 结果与分析
2.1 DCN基因、PGEX-4T-1质粒检测
利用上述合成的相应引物p1/p2对DCN进行PCR扩增, 获得扩增产物用PCR纯化试剂盒纯化;37℃过夜培养含PGEX-4T-1载体的DH5a菌, 用质粒提取试剂盒提取PGEX-4T-1质粒, PCR纯化后的产物与提取质粒跑1%琼脂糖凝胶电泳, 结果显示, 各自片断在1.1kbp和5.0kbp处形成一明亮的条带, 与预计片断大小一致 (图1) 。
(1泳道为MARKER, 2泳道为DCN片段, 3泳道为PGEX-4T-1质粒)
2.2 重组质粒的检测
连接后的重组质粒与经双酶切后的重组质粒同时进行琼脂糖凝胶电泳, 电泳图谱可见重组片段大小约为6.1kbp, 而双酶切重组片段后得到两条电泳条带, 大小分别是1.1kbp和5.0kbp, 分别与DCN基因和载体片段大小相符 (图2) 。
(1泳道为MARKER, 2泳道为双酶切前片段, 3-4泳道为双酶切后片段)
2.3 婴儿双歧杆菌阳性菌落检测
用电穿孔法将PGEX-4T-1-DCN重组质粒转化婴儿双歧杆菌, 72h后在含氨苄青霉素的BS固体培养基平板上可见散在菌落生长, 而同期转化的婴儿双歧杆菌在含氨苄青霉素的BS固体培养基平板上未见生长。挑选阳性单个菌落, 培养后提取质粒, 双酶切后取所得产物电泳, 得到两条条带, 大小为5.0kbp和1.1kbp, 分别与目的载体和目的基因大小相符 (图3) 。
(1泳道为MARKER, 2-3泳道为转化入双歧杆菌菌后双酶切片段)
2.4 测序鉴定
测序结果证明提取到的质粒为所要基因, 且其DNA序列没有发生突变, 最终结果表明, 构建重组载体成功。
3 讨论
核心蛋白聚糖 (decorin, DCN) 是蛋白聚糖 (proteoglycan, PG) 家族的一个小分子组分。具有多种生物学功能, 如调节细胞增殖、分化及基质形成等。近年大量资料表明DCN在体内充分表达或者做为重组基因均可发挥其抑制不同组织来源肿瘤细胞生长的特性, 使肿瘤组织的成瘤性、浸润性及恶性表型降低[5,6]。还有研究表明:DCN能逆转肿瘤细胞抗药性[7]。故证明DCN具有良好的抗肿瘤作用, 尤其在预防肿瘤发生及转移中发挥其极为重要的作用。本实验室前期实验, 充分表明了DCN对肝癌细胞及胃癌细胞的生长有明显的抑制作用, 并可诱导二者细胞株发生凋亡。同时我们已构建了DCN的原核及真核表达体系, 并对其生物学活性进行了体内外研究, 结果表明, DCN转基因治疗能诱导肿瘤细胞凋亡、显着抑制肿瘤生长并能够下调免疫抑制分子的表达。此类研究为临床使用DCN生物治疗肿瘤细胞的新方法提供了科研依据及基因学学线索, 同时增加了DCN表达及使用外源重组片段或转入其他载体均可能成为一种独立及联合治疗肿瘤的生物学方法。
本实验室选用的双歧杆菌是人体一种不产生内外毒素的重要生理菌。经过多年研究发现, 双歧杆菌本身具有优异的抗肿瘤和免疫调节功能及免疫激活[5]作用, 可增强巨噬细胞、淋巴细胞的活性, 直接杀伤肿瘤细胞, 其表面活性物质可通过调控肿瘤细胞凋亡相关基因的表达, 诱导肿瘤细胞自然凋亡[6]。双歧杆菌可直接或间接地清除致癌物质, 通过酸化肠道环境, 加速致肿瘤物质排泄, 缩短致肿瘤物质与肠黏膜的接触时间;还可以抵抗体内一些有害菌的生长, 减少内源性致肿瘤物质的产生, 以降低肿瘤的发生率。双歧杆菌做为新型的肿瘤生物治疗载体, 即可发挥菌体本身的抗肿瘤作用, 又可成为其他基因载体, 发挥联合作用。理论上, 一些针对实体瘤具有生物学治疗作用的基因, 例如血管生长抑制因子的基因、肿瘤自杀基因、校正和修复突变的癌基因的片段、具有杀伤肿瘤细胞的细胞因子基因等, 均可使用双歧杆菌做为其导向载体。因此, 双歧杆菌做为新型的生物学载体已为恶性肿瘤的治疗提供了新的方向。
参考文献
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肿瘤靶向治疗 篇9
目前, 恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的主要疾病, 作为3个主要治疗手段之一的化疗日益凸显了其对肿瘤治疗作用中的局限性, 尤其是在肿瘤定位、肿瘤转移和治疗药物的不良反应也限制了其在临床的应用, 特别是其治疗作用中对正常细胞的杀伤性作用与不良反应并存的药物特性, 使临床医师在使用这类药物时不得不在治疗作用与不良反应之间反复权衡。肿瘤靶向药物为开发高效低毒高富集的抗肿瘤药物提供了临床思路, 开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统、寻找新靶点、改善药物在体内的代谢动力特性、增加药物在肿瘤部位的富集、减少靶向药物对正常细胞的杀伤、降低不良反应, 是近年来抗肿瘤药物的研究特点[1]。但在实际应用中, 由于药物本身或者其药物载体的原因导致其仍然有很高的不良反应发生率。研究表明, 改进这类药物的载体, 可能是降低此类不良反应的重要途径。目前药理学上对载体的研究大致包括大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂系统及多重靶向制剂等。
1大分子载体系统
大分子载体系统可增加药物的作用时间, 提高药物的物理选择和化学选择性, 从而提高特异性, 减少毒性, 也是目前应用比较多的一种载体系统, 包括生物大分子、合成大分子及抗体物质等[2], 比较多的是选用血清蛋白, 纤维蛋白等。这类大分子兼具水溶和脂溶性, 尤其是抗体类具有高度特异性, 可以在分子生物学层面区分癌细胞的特殊部位, 并将与之特异结合, 完成抗原抗体复合物的化学连接, 从而使特定的DNA片段或者特定的蛋白质失活, 或诱导特异的活化, 从而发挥细胞凋亡或者正常抑制组织的增生作用, 加快肿瘤销蚀或组织修复作用。单抗具有灵敏度高、特异性强、高效、血清交叉反应少及制备成本低等特点, 是目前应用相当广泛的靶向药物载体。当然, 在实际应用中, 一些难以克服的问题也在凸显, 由于其异种抗原的强抗原性, 导致人的抗体应答逐步加强, 往往在药物到达肿瘤前的首关效应中, 即因为抗原抗体反应而形成难以到达肿瘤细胞的免疫复合物, 影响药物的疗效[3]。
2微粒载体系统
将药物包封或嵌入各种类型的胶体系统, 突破首关效应, 作用于肿瘤部位, 是这类系统的主要目的, 这其中有脂质体、纳米微粒、乳剂、微泡和微球[4]。
脂质体是一种良好的药物载体, 可解决药物的许多问题, 如稳定性差、溶解度差、刺激性、在体内快速降解等问题。近年来随着工艺提高, 纳米微粒日益受到重视, 由于其直径<1nm, 易通过人体毛细血管, 在非胃肠道给药时, 缓释及在特定组织或靶部位发挥作用是其主要目的。乳剂在组织分布上与脂质体相似, 可选择在肿瘤炎症部位续集, 其在病变处药物浓度可达到普通之剂的10～20倍。微球是以白蛋白、明胶、聚酯等材料组成的球型载体给药系统, 分为生物降解微球和非生物降解微球。由于普通微球类易引起血管栓塞, 近年来应用不多[5]。
3磁性药物系统
磁性靶向药物是利用天然的或合成的高分子材料将磁性纳米粒子、固体或液体药物包覆而成的具有靶向性的磁性药物, 这类药物应用于体内后, 在外加磁场的作用下, 可在体内到达特定的肿瘤细胞或生物分子处, 并缓慢释放。磁性药物系统将药物与磁性物质通过适当的载体组成的稳定体系, 在足够强的外磁场作用下, 使药物在体内能够定向、定位并释放[6], 从而使药物集中在病变部位发挥疗效, 具有高效、低毒的特点。通常由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋与高分子聚合物窄体材料而构成。但由于外磁场很难提供稳定而可聚焦的磁场场强, 交变磁场又难以以很高的场强应用于人体, 如何避免磁性药物系统在肝脾等网状结构沉积也很难很快解决, 载体表面的电荷特性也比较难优化, 故目前能通过审查进入临床试验阶段的药物不多[5]。
从广义来说, 植入剂也可以作为靶向药物之一, 通过人工植入的方式, 将药物直接通过植入载体包埋后植入病变部位并通过缓释、富集的方式发挥作用也是靶向药物载体系统的新应用[7]。
综上所述, 靶向药物治疗载体系统在达到肿瘤部位, 提高治疗效果的层面上可能超越抗肿瘤药物本身, 随着新技术、新工艺的涌现, 必将成为药物学研究的重要领域。
参考文献
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肿瘤靶向治疗 篇10
分子靶向治疗针对肿瘤发病机制中的关键分子和关键事件, 选择性强, 毒副作用低, 是肿瘤治疗的发展方向和新的突破点。第三军医大学大坪医院肿瘤中心主任王东教授领衔的项目组, 以双功能基因APE1为主线, 在基础研究领域首次提出APE1与血管生成的关系, 并证实了APE1是肿瘤血管生成调控基因, 在8285例肿瘤病人临床研究中得到证实。
研究团队依据APE1的抗血管生成作用能抑制肿瘤新生血管生成, 使肿瘤细胞缺血缺氧, 致使肿瘤细胞凋亡这一原理, 敲除APE1的表达, 显著提高了抗血管生成治疗的敏感性, 抑制了APE1及肿瘤血管生成, 显著提高抗血管生成治疗药物的疗效。
项目组首先提出APE1的高表达和异位表达是肿瘤的预后和预测指标;通过制备APE1蛋白和抗体, 首次建立了血清APE1蛋白及抗体ELISA检测方法, 并证实了其在肿瘤中的诊断价值。此外, 项目组还发明了肿瘤特异感染的Ad5F/35APE1si RNA腺病毒载, 抑制APE1不仅对肿瘤细胞有单独的杀伤作用, 而且与放疗、化疗、光动力治疗有显著的协同作用, 从临床研究确证了APE1肿瘤治疗的分子靶点作用。
该项目获国家发明专利3项, 发表论文94篇, 为肿瘤化疗模式提供了新的临床治疗思路, 具有广泛的临床应用前景。
靶向治疗时代，化疗过时吗？ 篇11
那么，靶向治疗时代，传统化疗过时吗？针对这个问题，我们先了解一下什么是化疗和靶向治疗，以及它们的优缺点。
化疗PK靶向治疗
化疗 毒副反应较大
化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。
传统化疗药物属于细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，不可避免会伤害正常细胞，因此，很多患者化疗后毒副反应比较大，比如出现胃肠道反应，脱发，白细胞、血小板下降等，严重的毒副反应还会摧毁人体免疫系统。但随着化疗辅助药物的不断发展及临床应用，化疗的毒副反应逐渐减少，绝大多数患者化疗后的毒副反应仅为轻度至中度，可以很好耐受化疗。
分子靶向治疗 毒副反应较小
分子靶向治疗，是对已知肿瘤发生机制所涉及的异常信号传导通路进行阻断，从而起到杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长的作用。与其他治疗肿瘤的方法相比，靶向药物治疗最显著的优势就是能够准确打击癌细胞而又不伤害正常的细胞。例如，分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在EGFR基因突变的肺癌患者中，不仅疗效显著，而且毒副反应小。
分子靶向治疗直接消灭癌细胞，一般不会误伤机体正常的细胞，因此，患者常见有腹泻、皮疹等，但不会出现脱发、白细胞下降等严重反应，患者生活质量较高。此外，靶向治疗药物的服用方法非常简单，患者可以在家治疗，不仅节省住院费用，安全性也有保障。
靶向治疗：不能完全取代化疗
虽然分子靶向治疗，包括分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的出现，在癌症患者中取得了较好的疗效，且没有化疗的毒副作用，但并不意味着它可以完全取代传统化疗。
首先，靶向治疗并不适合所有人 虽然分子靶向治疗在部分癌症患者中取得了很好的疗效。但是，分子靶向药物治疗并不适用于每一位癌症病人。例如 ，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂针对EGFR突变的患者有效率可高达70%，而没有突变的患者有效率不到5%。而实际临床中，近一半的患者没有基因突变，或是无法进行基因突变检测，并不适合首选分子靶向药物治疗，仍然要采取以化疗为主的治疗方案。可见，靶向治疗虽然对正常组织损害小，但治疗获益人群仅限于某些基因突变的患者。
其次，靶向治疗后期也需进行化疗 即便是接受了分子靶向药物治疗的患者，在经过一定时间的治疗后，也会出现靶向药物耐药而疾病出现进展，这时也需采取化疗来控制疾病进展。例如，存在驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者仍需化疗。有研究显示，EGFR基因突变患者在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的基础上，联合化疗可进一步提高疗效，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗均接受的患者生存期最长（30.39个月）。因此，即使存在驱动基因突变的患者，化疗也不可随意抛弃，联合治疗才是最佳选择。
总之，靶向治疗时代，传统化疗并未过时，提高晚期癌症的长期生存，使其成为“慢性病”，化疗的作用不可或缺，使用好化疗仍然是治疗晚期癌症的基石。也就是说，靶向治疗至今只是针对部分病人治疗手段中的一种，并未解决所有的治疗问题。此外，需要强调的是，晚期癌症不论是否适合靶向治疗，医生均会采取包括化疗在内的多方案、多学科综合治疗手段，并根据每位患者的具体情况制定个体化治疗方案，从而使患者得到最有效的治疗。
肿瘤靶向治疗 篇12
1 资料与方法
1.1 一般资料
66例研究对象均为该院接受治疗的脑肿瘤患者, 经临床症状、影像学诊断确诊。通过随机数表法将所有患者分成对照组和观察组各33例, 对照组中男性患者18例, 女性患者15例;年龄51~78岁, 平均年龄 (61.4±8.3) 岁;肿瘤部位:额叶15例, 顶叶13例, 丘脑3例, 颞叶2例;病灶平均大小为2.2 cm×2.0 cm×2.5 cm;观察组中男性患者17例, 女性患者16例;年龄52~76岁, 平均年龄 (60.9±8.6) 岁;肿瘤部位:额叶14例, 顶叶16例, 丘脑2例, 颞叶1例;病灶平均大小为2.1 cm×2.2 cm×2.6 cm;患者存在头痛、恶心呕吐、癫痫、视觉障碍等症状, 两组患者在性别、年龄、病情等一般资料上比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组通过开颅手术治疗, 将肿瘤与肿瘤邻近的病变组织切除, 手术过程中最大程度上保护周围正常的神经组织, 将切除的病灶送检。观察组则通过脑肿瘤立体定向靶向微创手术治疗, 选择北京智鼠多宝生物科技有限责任公司生产提供的DB049型脑立体定位仪, 对患者颅脑进行扫描, 确定手术步骤和方案, 局部麻醉后安装导向系统与定向仪, 确定手术开颅点, 显微镜观察下剪开硬膜, 将病灶切除后, 进行止血、缝合操作。
1.3 临床观察
观察两组患者术后的存活率和肿瘤的复发率;应用ADL评分 (日常生活能力量表) 对患者治疗前后生活自理能力的改善情况进行评估, 分值越高表明患者的生活自理能力越强, 应用CCS评分 (神经功能缺损评分标准) 对患者治疗前后神经功能的改善情况进行评估, 分值越高表明患者的神经功能缺损越严重。
1.4 统计方法
采用SPSS13.0统计学软件对数据进行分析, 结果中计量资料行t检验, 计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 存活率和复发率
观察组患者的存活率为87.9%, 显著高于对照组的69.7%, 观察组患者术后的复发率为15.2%, 显著低于对照组的36.4%, 比较差异有统计学意义 (P<0.01) , 见表1。
2.2 预后情况
两组患者的ADL评分提高、CCS评分降低, 但是观察组的变化幅度更大, 比较差异有统计学意义 (P<0.001) , 见表2。
3 讨论
据临床资料统计显示近些年脑肿瘤的发病率呈现出不断上升的趋势[2], 与人们不良的生活、饮食习惯密不可分, 是危害人类身体健康的疾病之一。脑肿瘤具有较高的死亡率, 因此早期诊断发现十分关键, 日常生活中出现头痛、眼花、耳鸣、癫痫[3]等症状且不断加重时, 及早就院检查, 有利于早期发现与治疗, 从而降低死亡率、提高治疗效果[4]。
该次研究结果显示观察组患者的存活率为87.9%、术后的复发率为15.2%, 显著优于对照组的69.7%与36.4%, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 同时观察组患者在ADL评分、CCS评分的改善方面明显优于对照组, 两组比较差异有统计学意义 (P<0.05) , 显示出其在术后神经功能、生活自理能力恢复方面发挥出的积极作用, 与龙新泉[5]等研究学者的研究结果基本一致, 充分表明了立体定向靶向微创手术在脑肿瘤的治疗中的优越性。
现阶段临床上对于脑肿瘤的治疗主要是通过外科手术将病灶切除达到治疗的效果, 常规的开颅手术不仅手术创伤大, 而且容易有病灶残留, 使得术后的复发率高, 因此在临床上的应用率逐渐降低[6]。立体定向靶向微创手术能够清晰地显示颅内肿瘤的病变情况, 让医务人员充分掌握脑组织结构和病灶的关系, 从而选择合适的手术入路, 能够显著降低患者脑部神经的损伤, 很大程度上降低了患者的死亡率[7], 也利于术后患者神经功能和生活自理能力的恢复, 并且能够减少病灶残留的发生, 降低术后的复发, 提高患者的生存质量[8]。
综上所述, 脑肿瘤立体定向靶向微创手术在脑肿瘤的治疗中具有较高的应用价值, 能够显著降低死亡率和复发率, 促进术后患者的康复预后, 提高患者的生活质量, 具有十分重要的临床意义, 值得临床推广。
摘要：目的 探讨立体定向靶向微创手术应用于脑肿瘤治疗的临床效果。方法 选择于2008年3月—2013年1月在该院接受治疗的脑肿瘤患者66例, 随机分成对照组和观察组各33例, 对照组通过开颅手术治疗, 观察组则通过脑肿瘤立体定向靶向微创手术治疗, 对比两组患者的存活率和术后复发率, 同时观察两组患者治疗前后生活自理能力和神经功能的改善情况。结果 观察组患者的存活率为87.9%, 显著高于对照组的69.7%, 观察组患者术后的复发率为15.2%, 显著低于对照组的36.4%, 比较差异有统计学意义 (P<0.05) ;两组患者的ADL评分提高、CCS评分降低, 但是观察组的变化幅度更大, 比较差异有统计学意义 (P<0.05) 。结论 立体定向靶向微创手术在脑肿瘤的治疗中具有较高的应用价值, 能够显著降低死亡率和复发率, 促进术后患者的康复预后。
关键词：脑肿瘤,立体定向,微创手术,临床分析
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