分子靶向药物（共11篇）
分子靶向药物 篇1
靶向制剂亦称靶向给药系统 (targeting drug system, TDS) , 是指载体、配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。靶向系统按靶向源动力可分为:主动靶向制剂 (TDS主动寻找靶区) 、被动靶向制剂 (TDDS被动地被选择摄取到靶区) 、物理化学靶向制剂。
大多数常用药物分子量低, 在体内容易扩散, 导致相对平均的组织分布, 缺乏选择性, 特别是抗肿瘤药物, 杀伤肿瘤细胞的同时, 也影响正常细胞。近年来, 高分子偶联药物作为一种靶向药物成为研究的热点, 它是由一定疗效的药物与合适的高分子载体经化学方法结合而成, 可以改进药物的药代动力学性质, 控制药物的释放, 使药物到达器官或肿瘤的靶向部位。抗体与抗癌药物可通过直接或间接的方式联接, 目前多采用共价偶联法制备药物-MAb复合物。随着生物技术的迅速发展, 多种生物活性肽和蛋白质已作为药物被用于临床。然而, 由于它们自身固有的结构特点, 在体内具有半衰期短、易被酶降解及免疫原性等缺点。为改善这些不足之处, 从结构和制剂的角度对其进行了大量研究, 其中与天然或人工合成的聚合物 (如聚乙二醇等) 偶联, 来改善多肽和蛋白质类药物的药效学和药动学性质, 已发展成为一种重要的方法。
1 关于超分子聚合物
超分子是分子之间的结合, 借助的结合力是非共价键力。与共价键力相比, 非共价键力属于弱相互作用, 包括范德华力、静电引力、氢键力、π相互作用力及疏水相互作用力等。虽然非共价相互作用很弱 (一般小于10k J/mol, 比通常的共价键键能小1～2个数量级) , 作用范围为0.3～0.5nm, 但这些分子间弱相互作用力可在一定条件下起加合与协同作用, 形成有一定方向性和选择性的强作用力, 而这种强作用力是分子识别与组装的基础。超分子聚合物与传统的聚合物在制备方法、结构和性能上都有很大不同。从结构上来说, 超分子聚合物通常被分为两类:主链型和侧链型。根据非共价键相互作用的本质, 超分子聚合物可分类为氢键型、配位型或称为金属-超分子聚合物、π-π堆叠型、离子型和混合型 (即同时存在两种不同类型的非共价键相互作用) , 其中, 氢键由于其方向饱和性和中等的强度, 在制备超分子聚合物方面被公认是非常有效的驱动力之一。
2 超分子抗菌药物靶向制剂的研究前景
食品动物养殖离不开抗菌药物, 但养殖业中广泛应用抗菌药物造成动物源耐药病原菌的大量产生与扩散, 并由此引发药物滥用与病原菌耐药性不断增强的恶性循环, 给动物疾病的防控和动物性食品安全带来了严重威胁。为缓解和消除当前药物滥用及病原菌耐药性所引发的危机, 有效防治动物细菌性疾病, 研制新型高效速效抗菌药物制剂刻不容缓。
当前国内外研究较多的主动靶向给药系统, 其制备的条件严格, 技术要求高, 方法复杂。如:通过对5-Fu聚乳酸载药微球接PEI进行表面胺解、接枝靶向基团Folate以及荧光物质FITC, 制备了靶向5-Fu聚乳酸微球;利用转铁蛋白 (Tf) 尝试先合成带有中间结构的Tf复合物, 如Tf-红细胞, 然后再将药物结合到此复合物上;用聚L-赖氨酸将不同数量的光敏物质二氢卟酚分子和抗结肠癌单抗连接形成阳离子型或阴离子型光免疫复合物等。靶向超分子聚合物的鉴定方法与PEG化的蛋白偶联产物相同, 但是由于靶向超分子聚合物中的各组分是以非共价键相连接, 因此采用的是非变性的聚丙烯酰胺凝胶电泳。
抗体介导的主动靶向给药系统其抗体均是采用杂交瘤技术制备的单克隆抗体, 需要首先进行细胞的培养与融合, 然后选择具有抗体分泌功能和持续增殖能力的克隆细胞来制备对抗原特异的单克隆抗体, 条件要求高, 技术含量高, 生产成本高。因此, 单克隆抗体及其介导的主动靶向制剂的广泛应用受到限制。而在超分子主动靶向制剂中使用的是特定病原通过动物免疫后提取和纯化的血清抗体, 采用的是常规免疫、提取和纯化方法, 抗体生产量大, 成本低, 利于广泛应用。
由于PEG的化学性质比较稳定, 因此, 在利用PEG连接药物与靶向载体物质时, 需要使用特定的试剂和方法将PEG活化, 然后进行活化产物的分析、分离与鉴定。活化后PEG与载体和药物是通过共价键连接, 可能会影响药物在靶部位的释放, 从而导致药物的疗效降低和残留增加。而靶向超分子聚合物中的PEG无需活化, 利用的是PEG分子中的特定基团与抗体和药物中的特定基团通过弱相互作用力连接, 当靶向超分子聚合物到达靶部位后, 可能由于抗体与病原的结合力大于抗体与PEG的弱作用力, 导致抗体与PEG的分离, 这有利于药物在机体内的解离和药效的发挥, 同时, 优于PEG的修饰作用, 降低了抗体的免疫原性, 减少了副作用。
目前, 主动靶向给药系统的研究主要集中在肿瘤疾病的治疗上, 其中抗体介导的主动靶向给药系统既要降低抗体的免疫原性, 又要保证抗体的生物活性, 其制备过程复杂, 需要解决PEG的活化、PEG修饰及抗体被PEG修饰后活性降低等问题, 技术要求高, 生产成本高, 治疗费用昂贵。若将单抗与药物通过超分子聚合方法连接, 则可减少步骤, 降低难度, 节省费用, 值得尝试。
超分子抗菌药物靶向制剂是一个药物集团, 类似脂质体, 由于特异抗体的导向作用, 使之具有细胞和分子水平的主动寻靶能力, 兼有脂质体和主动靶向制剂的优点。利用超分子聚合物方法不但可以制备抗菌药物主动靶向制剂, 而且对抗病毒主动靶向制剂的研究也具有重要的指导意义, 对动物医学和人类医学的发展将起到积极的作用。
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分子靶向药物 篇2
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分子靶向药物 篇3
【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）10-0640-02
肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。
分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核苷酸的片段，设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞[1]。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。
个体化药物治疗又称个性化治疗（Personalized therapy），是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要[2]。
1 分子靶向抗肿瘤药物
自从癌基因依赖模型思路被提出后，分子靶向抗肿瘤药物引起了研究者不断探究的兴趣，分子靶向抗肿瘤药物以肿瘤细胞的特异性为作用靶点，在发挥抗肿瘤活性的同时，也极大降低了对正常细胞的毒副作用。
1.1 抗EGFR分子靶向药物
表皮生长因子受体（EGFR）对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。代表性药物主要分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib），已被FDA批准用于非小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤以及胰腺癌等的治疗。TKI作用于EGFR的细胞内酪氨酸激酶区，阻止EGFR自磷酸化，阻断下行细胞信号的转导，从而发挥抗肿瘤作用。另一类是抗EGFR分子单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab）、马妥珠单抗（Matuzumab）、扎鲁目单抗（Zalutumumab）等，其主要机制是作用于受体的胞外区以阻断配体与其结合，可以与EGFR胞外受体功能区特异性结合，以阻断受体的激活及诱导EGFR的内吞，从而阻断下游信号转导。
1.2 VEGF/VEGFR分子靶向药物
大量研究结果表明血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及其受体 (VEGFR)在肿瘤的生长和转移中起关键性作用，所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。代表性药为贝伐珠单抗 (Bevacizumab)，该药为重组人IgG1单克隆抗体，选择性中和VEGF，阻断其对VEGFR1与VEGFR2的作用，产生破坏肿瘤血管，阻止肿瘤新生血管形成，缩小肿瘤体积，同时还能增加血管通透性以促使更多的化疗药物到达肿瘤部位，达到抗肿瘤作用[3]。
1.3 抗Her-2药物
人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）是酪氨酸激酶受体家族最重要的成员之一，调控肿瘤细胞的增殖、存活、黏附、迁移及分化。代表药赫赛汀（Herceptin）是一种针对Her-2蛋白的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2（Her-2）的细胞外部位，通过将自己附着在Her-2上来阻止人體表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长[4]。
1.4 抗c-Met药物
c-Met激酶是酪氨酸激酶受体家族成员之一，在多种肿瘤（如肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等）组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。以c-Met激酶为靶点而开发的抑制剂对c-Met活化介导的下游信号通路以及c-Met依赖性肿瘤细胞株的增殖具有明显抑制作用[5]。
1.5 抗Bcr-Abl药物
甲磺酸伊马替尼是靶向Bcr-Abl融合基因的小分子抑制剂，用于治疗慢性髓细胞性白血病（CML）。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡[6]。
1.6 B-raf 抑制剂
B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50 %～70 %，卵巢癌中达35 %，甲状腺癌中达30 %，结肠癌中达10 %，B-raf在黑色素瘤中的90 %突变为持续活化的V600E突变。B-raf V600E突变体抑制剂维罗非尼（Vemurafenib）对80 % 的B-raf V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效，己获准用于晚期或无法手术切除的黑色素瘤的治疗。
1.7 间变型淋巴瘤激酶抑制剂
间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促使肺癌细胞生长。代表性药克卓替尼（Crizotinib），是一种激酶抑制剂，对间变型淋巴瘤激酶基因异常表达的晚期或局部转移的非小细胞肺癌患者效果显著。
2 分子靶向药物联合用药及其策略
由于肿瘤的复杂性，其治疗非单一靶标药物可治愈，但如果联合使用不同分子靶向药物或与细胞毒药物联合使用可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的效果，可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的目的，它包括抑制同一作用靶点、抑制通路上下游和抑制具有代偿功能的不同通路。
贝伐珠单抗（Bevacizumab，avastin)是血管内皮生长因子（VEGF）的重组人单克隆抗体，与5-FU等化疗药合用可治疗进展期结直肠癌[7]。
3 毒副作用
近年来随着分子靶向药物的不断研究，由于分子靶向药物引起的不良反应仍不乏鲜有报道。例如，Her-2在心肌细胞中同样存在，并且对心肌细胞发挥正常功能具有一定的影响，Herceptin 处理后可造成一定的心脏毒性。临床观察发现，Herceptin 与阿霉素联合应用增加了乳腺癌患者心功能衰竭的发生率[4]。
4 个体化治疗与生物标志物
肿瘤标志物 (Tumor biomarker，TBM) 由肿瘤组织或细胞产生，或是宿主对体内新生物反应而产生的，并进入到血液或体液或组织中而且含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。肿瘤标志物的检测和应用将会使肿瘤的个体化治疗更有效、不良反应更小，促使药物与致癌位点特异性结合并发生作用。研究发现，与标准化疗相比，EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者采用吉非替尼一线治疗可以明显延长无进展生存期（Progression-free survival，PFS）。
5 肿瘤靶向药物治疗的疗效评价
与细胞毒类药物不同的是，靶向药物治疗后，肿瘤大小常无变化，但是出现肿瘤组织的坏死，所以，靶向药物临床研究的评估终点就变得更为复杂。根据肿瘤最大径总和变化的实体瘤疗效评价标准（RECIST）难以满意地评估靶向药物的临床疗效。因此，进入分子靶向药物时代，人们应针对不同作用机制的药物，需要不同的评估肿瘤疗效的成像技术和方法。例如，目前靶向EGFR的药物很多，至今有3 项研究用分子和功能成像技术对药物的疗效进行了评价[8]。
6 结语和展望
肿瘤分子靶向治疗的研究取得了巨大进展，为肿瘤早期发现、治疗方案制定、预后观察提供了参考。但由于肿瘤的多样性、异质性及复杂程度，分子靶向药物治疗仍存在很多不足，疗效评价还有待于研究者进一步探讨。但是我们相信，随着研究的不断深入，会有更多的靶向治疗药物面世，在不久的将来，个体化分子靶向药物治疗必将步入一个全新的时代。
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胃肠间质瘤的分子靶向药物治疗 篇4
手术完整切除仍然是根治胃肠间质瘤的惟一方法, 但尽管经过根治性手术切除, 仍有40%～80%的GIST患者出现腹腔内复发, 包括局部复发、腹膜播种或肝转移[2]。传统的放化疗手段对GIST疗效不佳[3], 伊马替尼与舒尼替尼等分子靶向药物的出现, 明显改善了转移性GIST的客观疗效, 延长了患者总生存期;而手术与分子靶向药物的综合治疗, 更是从整体上改变了胃肠间质瘤的治疗模式。
1 甲磺酸伊马替尼
1.1 甲磺酸伊马替尼的作用机理
伊马替尼 (Imatinib) , 通用名为甲磺酸伊马替尼, 分子式为C29H31N7OCH4SO3, 分子量为589.7 Da, 化学名为:4-[ (4-甲基-4-哌嗪) 甲基]-N-[4-甲基-3-{[4- (吡啶) -2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐;属于2-苯氨基嘧啶的衍生物。其结构式见图1。
甲磺酸伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂, 其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT。
1.2 复发或转移性GIST的一线治疗
B2222试验[4]为一项开放性多中心Ⅱ期临床研究。转移复发GIST患者接受400mg/d甲磺酸伊马替尼治疗, 疾病控制率达83.7%, 中位总生存时间达到57个月, 中位治疗有效持续时间29个月;常见的不良反应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛、腹泻等。
法国肉瘤组的一项随机对照Ⅲ期临床研究BFR14[5], 患者被随机分为持续用药组 (400 mg/d) 、中断治疗组。1年后结果显示中断治疗组的中位无进展生存时间 (PFS) 明显降低 (P<0.01) 。结果提示对于转移复发/不可切除GIST, 如果甲磺酸伊马替尼治疗有效, 应持续用药, 直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。
目前, 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南[6]与欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南[7]及中国GIST诊治专家共识[8]均推荐伊马替尼400 mg/d作为复发或转移性胃肠间质瘤一线标准治疗方案。
1.3 甲磺酸伊马替尼提高剂量治疗晚期耐药的GIST
两项Ⅲ期多中心临床研究北美协作组研究 (S0033研究) [9]与欧洲与澳洲合作组研究 (EORTC STBSG 62005研究) [10], 对比高低剂量伊马替尼治疗复发或转移性GIST的临床疗效和安全性:研究设计均为伊马替尼400 mg/d对比800 mg/d, 伊马替尼400 mg/d无效患者交叉至高剂量组。
S0033与EORTC62005研究中, 部分接受伊马替尼400 mg/d治疗进展的患者交叉至高剂量800 mg/d组, 约1/3患者再次获得肿瘤控制, 中位无进展生存期分别为5个月与81 d;交叉后加重的不良反应主要为贫血和乏力, 提示伊马替尼标准剂量治疗失败后继续增加剂量至800 mg/d仍可使部分患者获益。由于东西方人群在体表面积上存在较大差异, 故中国GIST患者能否耐受伊马替尼高剂量治疗存在争议。北京大学肿瘤医院沈琳教授报告[11]中国GIST患者在伊马替尼400 mg/d治疗失败后, 增加剂量至600 mg/d获得与西方两项研究类似的结果, 但中国患者对伊马替尼800 mg/d耐受性差。因此NCCN指南与ESMO指南推荐伊马替尼400 mg/d失败后可增加剂量至800 mg/d, 而中国GIST专家共识推荐伊马替尼400 mg/d失败后应优先增加剂量至600 mg/d。
1.4 甲磺酸伊马替尼辅助治疗中高度复发风险GIST
美国外科协会于2007年首次报告了伊马替尼辅助治疗GIST的结果[12], Z9001研究采用双盲、随机、安慰剂对照方法, 对肿瘤长径>3 cm的GIST在肿瘤完整切除术后给予伊马替尼400 mg/d辅助治疗12个月, 观察2组患者的术后无复发生存率。结果显示伊马替尼辅助治疗组对比安慰剂组明显改善了术后1年无复发生存 (97%vs 83%, P<0.01) , 确定了伊马替尼辅助治疗GIST的地位。
北京大学肿瘤医院沈琳教授2011年报道了伊马替尼辅助治疗GIST 3年的研究结果[13], 高度复发风险的GIST患者术后接受辅助治疗3年, 无复发生存率 (85%) 明显高于同类研究辅助治疗1年的结果, 提示延长辅助治疗时间可能提供更高的获益。
Joensuu报告的来自德国与斯堪的纳维亚半岛国家的SSGXVIII/AIO研究结果显示[14], 延长辅助治疗时间至3年对比1年, 不仅进一步改善无复发生存率 (86.6%vs 60.1%) , 而且改善了患者的5年总生存率 (92%vs 81.7%) 。明确了辅助治疗时限应延长到3年, 而且表明伊马替尼辅助治疗真正改变了GIST患者的生存模式。
2 苹果酸舒尼替尼
2.1 苹果酸舒尼替尼用于GIST的作用机理
苹果酸舒尼替尼为小分子物质, 分子式C22H27FN4O2, 游离碱分子量为398.48 Da, 临床试验所用的L苹果酸盐分子量为532.57 Da。L-苹果酸盐的化学名称为: (Z) -N-[2- (二乙苹果酸舒尼替尼胺基) -乙基]-5-[ (5-氟-2-氧代-1, 2-二氢-3H-吲哚-亚基) 甲基]-2, 4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。其结构式见图2。
苹果酸舒尼替尼是一种口服的小分子抗癌物质, 抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶 (RTK) 。舒尼替尼作用靶点包括VEGFR-1、-2、和-3, PDGFR-α和-β、KIT、CSF-1R, FLT-3和RET。
2.2 舒尼替尼治疗伊马替尼失败的晚期胃肠间质瘤
舒尼替尼作为多靶点的分子靶向药物, 可通过抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用与抗肿瘤血管生成作用两条途径治疗GIST, 因而作为伊马替尼治疗失败的GIST二线治疗引起关注。Demetri教授在2005年报告了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的晚期GIST的国际多中心随机对照研究中期结果[15], 治疗组对比安慰剂组显著改善了中位肿瘤进展时间 (27.3周vs6.4周) ;在2008年报告了最终生存数据, 舒尼替尼治疗组患者总生存期优于安慰剂组 (73.9周vs 35.7周) [16], 提示舒尼替尼作为二线治疗具有肯定的抗肿瘤活性。
3 c-kit基因突变预测伊马替尼与舒尼替尼疗效
c-kit/PDGFRA突变类型可预测伊马替尼疗效, B2222研究中[4], 外显子11突变疗效最佳, 其次为外显子9突变, 野生型GIST疗效最差;PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼、舒尼替尼治疗原发耐药。目前尚缺乏足够的伊马替尼增加剂量治疗与基因突变的相关性的循证医学证据。
c-kit/PDGFRA基因突变不仅可预测伊马替尼治疗晚期GIST的疗效, 亦对舒尼替尼治疗晚期GIST的疗效有预测价值。Heinrich根据舒尼替尼Ⅰ期、Ⅱ期临床研究进行回顾性分析发现[17], 舒尼替尼治疗原发外显子9突变及c-kit/PDGFRA野生型GIST患者的PFS与总生存时间 (OS) 均明显优于外显子11突变患者;在对继发突变研究中发现, 继发外显子13, 14突变患者接受舒尼替尼治疗疗效优于继发外显子17, 18突变。提示原发外显子9突变、野生型GIST、继发外显子13, 14突变GIST更适合接受舒尼替尼二线治疗, 而继发外显子17, 18突变GIST接受舒尼替尼治疗效果不佳。
4 其他具有潜在治疗GIST效果的分子靶向药物
4.1 索拉非尼
在2009年美国临床肿瘤协会 (ASCO) 会议上Flecher教授报告了一组体外研究结果[18], 索拉菲尼对外显子13, 14突变及大部分外显子17突变GIST具有明确抗肿瘤活性, 提示对舒尼替尼耐药的继发外显子17突变, 索拉菲尼可能具有进一步的抗肿瘤作用;同时在索拉菲尼三线、四线治疗耐药GIST的小样本研究中[19,20], 均获得了约70%的肿瘤控制率与4个月～5个月的中位PFS, 显现出了其治疗耐药GIST的前景, 但目前尚缺乏大样本多中心的随机对照研究结果进行支持。
4.2 Regorafenib
Regorafenib是索拉非尼的姊妹产品, 具有与其相似的作用靶点。在2011年ASCO年会报道的Ⅱ期临床研究中[21], Regorafenib治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的转移性GIST中, 肿瘤控制率达到54.9%。显示了良好的抗肿瘤活性, 全球多中心的Ⅲ期临床研究正在进行中。
4.3 尼罗替尼
尼罗替尼作为与伊马替尼具有相同作用靶点但其结合力更强的酪氨酸激酶抑制剂, 目前正在进行国际多中心临床对照研究, 一线治疗晚期GIST与二线治疗伊马替尼耐药GIST;同时在其他体外研究与小样本临床研究中[22], 尼罗替尼亦初步显示出了对伊马替尼耐药及舒尼替尼耐药GIST的抗肿瘤活性, 特别是在体外研究结果中, 尼罗替尼治疗原发外显子11突变同时继发外显子17突变GIST疗效优于舒尼替尼。提示尼罗替尼在伊马替尼和 (或) 舒尼替尼耐药GIST的二线、三线治疗中, 可能具有抗肿瘤活性。
4.4 Dasatinib
Dasatinib是作用于KIT、PDGFRA、ABL、SRC的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 早期研究显示其对包括伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼等多个TKI耐药的PDGFRA D842V突变的GIST可能治疗有效而引起关注。2011年ASCO年会中报道Dasatinib治疗伊马替尼与舒尼替尼耐药GIST的Ⅱ期研究中[23], 肿瘤缓解率为32%, 特别是治疗野生型GIST的中位PFS为8.4个月, 显示其对野生型耐药GIST的良好疗效。
什么是中医分子靶向治疗 篇5
由于中药和中药复方具有天然组合“化学库”和各种靶向的“靶点库”，能从多层次，多环节和多靶点对抗肿瘤细胞，促进病人的康复，因此，中医分子多靶向治疗成了目前肿瘤治疗的一个趋势。中医分子多靶向治疗在肿瘤治疗上所起的作用有目共睹，而其具体疗效主要体现在以下几个方面：
★ 调节免疫功能——扶正 ★
促使B细胞产生抗体，调节T细胞亚群，提高NK细胞、LAK细胞活性，诱生IL-2、INF、杀伤靶瘤细胞。
★ 多靶向治疗，直接杀伤或杀死肿瘤★
通过中草药有效成分可抑制细胞增殖的物质基础，如DNA、微管和其他相关的酶，影响瘤细胞分裂以及蛋白质的合成，起到直接杀伤甚至杀灭癌细胞的作用。
★ 促进细胞凋亡——化瘤 ★
中医分子多靶向治疗的另一特点就是可从整体治疗肿瘤疾病，既作用于局部，切断肿瘤的血管，控制肿瘤的发展或直接促进肿瘤凋亡，又能激活免疫系统，提高机体抵抗力，调节内环境的平衡，达到整体全面治疗肿瘤。
★ 集结冲击——清扫抑瘤 ★
充分发挥中医抗癌的整体优势，激发人体抗癌因子活力，在短期内迅速、有效地抑制癌细胞的增长，使癌变细胞在相对较短的时间内逐步退化、减少甚至消失。
★ 诱导细胞分化 ★
利用药物将坏细胞分化诱导成为好细胞，因为癌细胞发展需要一段时间，在治疗过程中，症状明显的肿瘤已经得到控制，但在“萌芽”中的肿瘤仍然是“定时炸弹”，所以说，利用药物对癌细胞进行诱导分化，是实现临床康复的关键！
★ 活血化瘀，防止肿瘤的复发转移★
肿瘤分子靶向治疗的护理配合 篇6
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展, 这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解, 发现了新的肿瘤治疗靶点, 并进一步促进了靶向治疗的发展。靶向治疗分为三个层次:器官靶向, 细胞靶向, 分子靶向。其中分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展, 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向, 它是靶向治疗中特异性最高的层次, 时针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分, 某一核苷酸片段, 或某一基因产物进行的治疗。
1 肿瘤分子靶向治疗的定义
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。它的特点:具有较好的分子选择性, 能高效并选择性杀伤肿瘤细胞, 减少对正常组织的损伤, 这正是传统化疗药难以实现的目标。
2 肿瘤传统化疗与分子靶向治疗的差别
细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞, 选择性差。
靶向治疗:针对肿瘤机制, 直接攻击致癌病因, 选择性强。
3 分子靶向治疗药物分类 (按不同的作用靶点)
见表1。
4 常见分子靶向药物的常见副作用
4.1
Gefitinib (lressa) 最常见的副作用时轻微皮疹 (1/2度) 和腹泻, 长期使用毒性无蓄积, 与化疗药物毒性没有相关性。
4.2 EGFR-TKIs最常见的不良反应
(1) 主要为皮肤毒性, 易瑞沙皮疹发生轻微 (1/2) , 特罗凯皮疹发生率高, 在治疗患者中平均发生率>50%。皮肤的不良反应有很多种表现形式:皮肤干燥, 脱屑, 皮疹, 瘙痒, 指甲改色等。 (2) 甲沟炎及甲裂。 (3) 毛发改变。 (4) 皮肤干燥。 (5) 超敏反应。出现面红, 荨麻疹及过敏反应。 (6) 黏膜炎。
4.3 Cetuximab (爱必妥) 常见不良反应
(1) 非常常见:代谢及营养障碍 (低镁血症) ;肝胆功能障碍 (肝酶水平升高) ;皮肤及皮下组织病症 (皮肤毒性:痤疮样皮疹) ;输液反应 (发热、寒战、头晕、呼吸困难等) 。 (2) 常见:神经系统病症 (头痛) ;眼部病症 (结膜炎) ;胃肠道系统病症 (腹泻、恶心、呕吐) ;代谢及营养障碍 (食欲减退) 等。
5 护理配合
5.1 做好用药前宣教, 使患者及家属对肿瘤靶向治疗药物有个大概的了解;讲解靶向药物与一般化疗药物的区别, 以及不良反应。
5.2 确定所需的治疗剂量, 现配现用 (如未立即使用, 在2～8℃条件下, 暂时贮存时间通畅不超过24h) 。
5.3 首次输注前, 必须遵医嘱预先给予患者抗组胺药和激素。
5.4 如既往有严重过敏反应者, 禁止使用。
5.5 使用输液泵输注或重力滴注。
5.6 输注同时, 使用心电监护, 监测心电、血压、呼吸、血氧饱和度;在输注过程及输注完成后1h内, 都必须密切观察患者状况, 并保证抢救设备随时可用。
5.7 控制滴速
(1) 爱必妥最快输注速度不得高于10mg/min, 首剂输注约2h完成, 后续输注约1h (如有其他药物输注, 必须在爱必妥输注完成后1h才可以进行) 。 (2) 赫赛汀初次负荷剂量:4mg/kg, 90min内静脉输入。 (3) 安维汀首次输注时间应持续90min。其后输注:如果第一次输注耐受良好, 第二次输注可为60min;如果60min也耐受良好, 以后的输注科控制在30min内完成。 (4) 美罗华:推荐首次滴入速度为50mg/h, 随后可每30min增加50mg/h, 最大可达400 mg/h。
5.8 加强巡视, 按时巡视病房, 防止液体渗漏及静脉炎。
5.9 观察皮肤, 加强皮肤护理。根据皮疹分级局部使用外用药。
5.1 0 心理护理:正确指导;鼓励保持乐观心情;坚持治疗。
5.1 1 健康教育。
6 讨论
能否给患者带来临床益处是评价任何一种靶向治疗药物成功与否的最终依据, 在目前有关抗血管生成药物的临床试验中, 需要有一种快速有效的生物标志物来提高试验设计以确定药物的剂量并监测临床反应。一系列有关肿瘤血管显影技术的文献, 肿瘤血管显影技术包括正电子发射成像 (PET) 、计算机体层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、超声和光显影等, 这些方法目前已经在临床中使用并讨论了哪些方法在监测肿瘤治疗反应方面较为敏感, 这些技术将成为评价新药物临床有效性的重要辅助工具。
目前临床上已经有多种靶向治疗药物正在使用, 既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的, 然而分子靶向治疗还存在很多挑战, 靶向治疗的许多方面有待进一步明确, 包括治疗方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方法的联合应用、靶向治疗药物之间联合应用以及如何识别那些可能对靶向治疗起作用的肿瘤类型和患者, 以利于肿瘤患者的个体化治疗。
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卵巢癌的分子靶向治疗进展 篇7
卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一, 其组织学类型多、早期诊断困难, 手术及放化疗虽取得了较大进展, 但死亡率仍居女性生殖系统恶性肿瘤之首, 严重威胁着妇科肿瘤患者的生命。在其治疗方法的探索中, 寻找常规手术、放化疗之外新的治疗方法或药物显得尤为重要, 近年来随着分子生物学技术的发展和从细胞、分子水平对发病机制的进一步认识, 肿瘤分子靶向治疗已经进入了一个全新的时代。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些分子、酶、基因或与肿瘤发生密切相关的信号传导通路为靶点 (主要包括肿瘤细胞表面受体, 参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等) [1], 从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。靶向药物通过单药、化疗联合靶向、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段。 目前卵巢癌的分子靶向治疗, 临床最新研究进展综述如下。
1 生长因子抑制剂
生长因子信号通道的变异与肿瘤的发生有关, 与卵巢癌相关的生长因子EGFR和HER-2, 其单克隆抗体和小分子拮抗剂效果不理想, 而生长因子受体激活后信号通道的阻抑实验却有一定效果。
1.1 EGFR 吉非替尼
(易瑞沙) 是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂, 属小分子化合物, 与其同类的还有特罗凯。临床研究表明单剂吉非替尼治疗复发性卵巢癌有效率为4%, 对EGFR阳性患者有效率为9%, EGFR阳性与无进展生存期 (PFS) 正相关, 治疗毒副反应可耐受但疗效有限。另外吉非替尼联合化疗 (拓扑替康) 对铂类耐药型EGFR阳性的复发性卵巢癌治疗有效率36.4%, 且毒副反应轻微, 吉非替尼联合他莫西芬对难治型和耐药型复发性卵巢癌无效[2]。另一种是西妥昔单抗目前临床上最为先进的抗EGFR人、鼠嵌合单克隆抗体, Ⅱ期临床试验发现单剂西妥昔单抗治疗复发性卵巢癌无效。最新研究报道西妥昔单抗联合卡铂治疗敏感型复发性卵巢癌, 对于EGFR阳性的患者有效率为34%, 另一项Ⅱ期临床研究报道西妥昔单抗联合卡铂+紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌, 初步结果显示完全缓解率达到86%。
1.2 HER-2 贺赛汀:
一种抗HER-2原癌基因产物的人、鼠嵌合单抗。其对卵巢癌的疗效未定, 有报道一项Ⅱ期临床试验结果, 837例复发性卵巢癌患者肿瘤标本中HER-2表达率仅为11.4%, 55例阳性患者接受贺赛汀单剂治疗, 41例患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗体, 毒性反应轻微, 但总反应率仅7.3%, 中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2低表达, 且治疗效果不理想, 单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限。其他分子靶向制剂包括canertibib、lapatinib以及单抗matuzumab等, 均未证实对复发性卵巢癌具有临床治疗价值。
2 抗肿瘤血管生成治疗
血管形成是一种原血管新生毛细血管向外生长的过程, 固体肿瘤生长超过1～2mm3定有新生血管形成, 以支持肿瘤的进一步增生, VEGF作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程, 过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高, 患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。
2.1 贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体VEGF抑制剂, 能识别所有VEGF的同工酶, 能阻止其与VEGF受体的结合, 阻断VEGF介导的生物活性, 从而抑制内皮细胞的有丝分裂, 减少肿瘤新生血管形成, 达到抑制肿瘤生长的作用。贝伐单抗单剂或联合化疗用于治疗复发性卵巢癌, 对铂类耐药型复发性卵巢癌, 与环磷酰胺联合治疗难治型卵巢癌, 有临床应用价值[3]。
2.2 索拉非尼为多靶点的小分子化合物, 具有双重的抗肿瘤作用, 一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长, 另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接地抑制肿瘤细胞的生长[4]。其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段, 目前正在进行索拉非尼联合卡铂+紫杉醇用于复发性卵巢癌治疗的研究, 同时索拉非尼联合其他靶向制剂如贝伐单抗的疗效亦处于临床研究阶段。其他抗血管形成分子靶向治疗药物如:VEGF-trap、sunitinib、AZD6474、AZD2171等, 目前均在进行临床试验探讨对复发性卵巢癌的疗效。
3 基因治疗
基因治疗中目前研究较热的是P53基因, 其缺失将导致化疗诱导的肿瘤细胞凋亡作用降低而产生耐药, 研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡, 或降低凋亡阈值, 逆转化疗药物耐药, 与化疗制剂起协同或加强效应, 是一个可行的治疗新策略[5]。在肿瘤细胞中有特异性高表达的肿瘤相关抗原都可作为治疗的靶点, 卵巢癌细胞的特异性转录因子中, 已发现许多特殊的启动子, 如黏蛋白在浆液性、黏液性卵巢癌中高表达, 与卵巢癌转移及预后有关。又如卵巢特殊启动子 (OSP-1) , 能调控自杀基因 (HSV-tk) 表现出特异性的杀伤作用。而野生型P53是重要的抑癌基因, 可发生基因突变致使细胞生长失控, 卵巢癌有半数存在P53基因突变, 大量研究实验证实, 向突变的卵巢癌细胞导入野生型P53基因可使细胞凋亡抑制肿瘤生长。另外还有基因-RNA干扰 (RNAi) 、联合基因治疗等。
4 免疫治疗
免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗, 其作为卵巢癌生物学治疗的主要组成部分, 许多制剂已进入临床应用阶段, 其可提高机体免疫力, 消灭微小病灶, 延缓复发。主动免疫分两类, 一是完整细胞疫苗, 如经过处理或修饰的, 灭活的自体肿瘤细胞;二是以抗原为基础的疫苗, 如北京大学人民医院妇科研制的人源化的卵巢癌抗独特型微抗体6B11。被动免疫是利用细胞因子、单克隆抗体和过继治疗等旨在提高机体的免疫识别能力, 免疫介导肿瘤杀伤能力从而打破病人的免疫耐受和免疫抑制状态。如卵巢癌的CA125抗体治疗、γ-干扰素与化疗联合应用、双特异性抗体、放射免疫治疗等等。
5 其他靶向制剂
PDGF和c-Kit抑制剂, gleevec是一种对PDGF受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药, gleevec除了抑制PDGF活性外, 也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和c-Kit的活性, 其对卵巢癌的疗效尚未得到肯定。P-gp抑制剂, 环孢菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P-gp, 目前已用于临床试验。但对卵巢癌化疗耐药无效[6]。人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺 (BSO) 是谷胱甘肽合成酶抑制剂, 通过抑制谷胱甘肽的合成, 逆转顺铂耐药。Ⅱ期临床试验显示HGS-ETR1对卵巢癌的疗效尚未有报道。ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂, 与其他叶酸抑制剂不同, 无需多聚谷氨酸合成酶 (FPGS) 来发挥作用, 从而可以克服FPGS介导的耐药性, 现对于包括卵巢癌在内的实体癌, 临床有效且毒性小。最新的RNA干扰技术和SiRNA沉默技术也将应用于抗肿瘤的治疗。
6 展望
笔者认为随着人们对卵巢癌发生发展机制研究的不断深入, 传统的化疗仍然是卵巢癌治疗的一个主要手段, 而靶向治疗将成为卵巢癌治疗的新选择。卵巢癌的发生、发展是一个多基因、多阶段的复杂过程, 目前人们对卵巢癌的认识仍有许多疑惑, 单因素和单靶点的药物研发方式难以满足卵巢癌的防治需求; 卵巢癌的异质性以及患者个体化差异性, 也会导致药效与毒副作用出现个体差异。因此, 发现新的卵巢癌分子治疗靶点, 规范治疗方案, 探讨科学的治疗策略, 研发多靶点抗卵巢癌药物是未来需要解决的问题之一[7]。然而目前卵巢癌治疗的最佳模式应该强调综合治疗。
参考文献
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靶向抗肿瘤药物研究进展 篇8
1.1 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂
DNA拓扑异构酶Ⅰ (topoisomer-aseⅠ, TopoⅠ) 在DNA复制、转录、重组, 以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用, 它是生物体内广泛存在的一类必需酶。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性, 其TopoⅠ的水平及活性远远高于正常体细胞, 因此抑制TopoⅠ酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖, 进而杀死肿瘤细胞的作用。随着TopoⅠ特异性抑制剂喜树碱 (camp tothecin, CPT) 类似物在临床中的广泛应用, 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。目前正在进行研究的TopoⅠ抑制剂可分为CPT类化合物和非CPT类化合物。而且, 已经有3个CPT衍生物伊立替康、拓扑替康和羟基CPT分别在国内外上市, 在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗。同时, 还有30多个CPT衍生物正在进行临床前和临床研究。一些天然或半合成的TopⅠ和TopⅡ双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗药物提供了新的方向, 如BN80927是高CPT类化合物中最具有特色的一个化合物, 它不仅能抑制TopⅠ, 对于TopⅡ也有较强的抑制活性, 在抑酶试验中, 它显示出了高于SN38 (7-乙基-10羟基-喜树碱) 的抑制TopⅠ和高于VP16 (足叶乙苷) 的抑制TopⅡ的活性, 而且在临床前异种移植PC3 (雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 和DU145 (雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 前列腺癌细胞株的小鼠体内试验中, 口服给药, 也显示了比拓扑替康和伊立替康更强的效果[1]。
1.2 端粒酶抑制剂
端粒酶是一种RNA聚合酶, 能以本身RNA为模板, 在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸Tr AGGG的重复序列, 以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短, 解决“末端复制问题”。许多研究已表明, 抑制端粒酶的活性将导致端粒长度的缩短, 肿瘤细胞进入静止状态, 最后产生细胞凋亡。端粒酶在85%~95%的恶性肿瘤中呈阳性, 而正常体细胞则呈阴性, 端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物, 在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT (3'-叠氮-3'-脱氧胸苷) 、AZGTP (7-deaza-2'-deoxyguno sine5'-triphosphate) 及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR, 由8个环状分子组成的天然产物Telomestatin (SOT-095) , Telomes-tatin结合末端着丝粒的悬突, 修复单链构象, 随着延缓细胞活性的降低, 悬突的大小也逐渐减少。Telomestain能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性, 减少端粒长度, 促进细胞死亡。
1.3 细胞凋亡诱导剂
细胞凋亡是一个多因素参与的生理过程, 肿瘤的发生与细胞凋亡受阻有关。根据细胞凋亡发生的过程, 凋亡途径分为内源性和外源性。内源性途径由Bcl-2蛋白家族控制, 外源性途径通过细胞表面死亡受体起作用。两条途径通过caspases效应分子发挥作用, caspases是蛋白水解酶, 可导致细胞死亡。Bcl-2反义核苷酸Oblimersen (Ge-nasense) 是可以抑制Bcl-2作用的药物, 正在转移性黑素瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中进行Ⅲ期临床试验[2];目前由GENTA公司开发研制的反义Bcl-2 (G3139) 在黑素瘤、骨髓瘤和白血病的治疗中进入Ⅱ期临床试验阶段, 在多种实体瘤的治疗中已进入Ⅲ期临床研究阶段。
1.4 肿瘤新生血管生成抑制剂
和与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比, 靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性, 更低的毒性, 以及有利于克服肿瘤的耐药性, 而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体, 如贝伐单抗 (阿瓦斯丁) ;以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂, 如索拉非尼、舒尼替尼;作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂, 如重组人血管内皮抑制素 (恩度) 、沙利度胺 (反应停) 。此外, 对多种糖类物质的体内外药理研究表明, 它们也具有良好的抗血管生成活性, 并且基本无不良反应, 特别是硫酸化寡聚糖PI-88在临床试验中的良好表现。PI-88是通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸酯, 其通过对成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子以及乙酰肝素酶的作用, 抑制血管生成, 阻止肿瘤生长和转移。到目前为止, 它是惟一进入临床试验的类肝素酶抑制剂, 并且已经进行了多种Ⅱ期临床试验评价。从已结束的Ⅱ期临床试验数据来看, 对于手术切除后的肝癌患者, PI-88可以有效延长肝癌的复发时间, 更可降低肝癌的复发率。用于治疗晚期恶性肿瘤患者的血管生成, 正在进行Ⅲ期临床试验;在体内试验也证实, PI-88类似物有明显的抑制血管生成的作用, 有些新化合物显示出更强抑制作用。
1.5 单抗靶向药物
单抗靶向药物是近年竞相开发的品种, 它是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别, 从而把药物直接导向肿瘤细胞, 它提高了药物的疗效, 降低药物对循环系统及其他部位的毒性。根据其结构, 单抗靶向药物类可以分为:a.抗肿瘤单克隆抗体药物。这类药物能结合肿瘤细胞, 通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡, 如Rituximab (利妥西单抗) 、Trastuzumab (曲妥珠单抗) 、Alemtuzumab (阿仑单抗) 、Cetuximab (西妥昔单抗) 、Bevacizumab (贝伐单抗) 、Panitumumab (帕尼单抗) 。b.抗肿瘤单克隆抗体耦联物, 又称免疫耦联物, 它是由单抗与“弹头”药物两个部分构成, 如Gemtuzumab Ozogamicin (吉妥单抗) 、Ibritumomab tiuxetan (替伊莫单抗) 、Tositumomab (托西莫单抗) 。利妥西单抗是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体, 是世界上第一个单克隆抗体抗肿瘤药。单药治疗初治滤泡型非霍奇金淋巴瘤有效率达73%, Bcl-2阴转率高, 可显著延长患者的无病生存时间, 尤其是Bcl-2阴性患者。
2 关于靶向抗肿瘤药物研究现状的思考
目前, 抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点, 但仍存在不足。比如, 肿瘤新生血管生成抑制剂, 肿瘤发生时即启动血管形成程序, 抑制新生血管, 可阻止肿瘤增殖和扩散, 疗效高、不良反应少, 不易产生耐药性, 但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞, 在抑制和消除后肿瘤还可能复发, 潜在抑制正常血管内皮细胞增殖[3]。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的。
摘要：随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展, 靶向抗肿瘤药物的研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用, 在当前临床治疗中已发挥重要作用, 但仍不能完全根治恶性肿瘤。继续寻找更有效的抗肿瘤药物仍然是热点。近来, 研究者们已发现Telomestatin (SOT-095) 、elesclomol、PI-88及其类似物等化合物, 在抗肿瘤方面显示出良好的应用前景。对此, 结合大量研究结果介绍近年来靶向抗肿瘤药物的研究进展。
关键词：肿瘤,药物,靶向治疗
参考文献
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分子靶向药物 篇9
1靶向治疗相关的概念和进展
20世纪70年代后, 对肿瘤生物学研究已深入到分子水平, 随着分子肿瘤学的发展, 学者们发现了不少生物标记物。这些标记物能为肿瘤专家预知治疗反应及预后效果提供帮助, 更能为研发新的治疗提供重要的研究方向。分子靶向药物治疗就是利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异, 包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性, 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上, 抑制肿瘤细胞的生长增殖, 直至死亡。这种针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗特异性强治疗效果明显, 同时对正常细胞损害较小, 不良反应轻微, 具有巨大潜力和良好前景。分子靶向制剂主要分为2类: (1) 大分子单克隆抗体 (单抗) , 其通过识别受体的胞外可辨区, 竞争性地与配体结合, 抑制信号传导系统的激活, 从而抑制肿瘤细胞的增殖[1], 其靶点为细胞膜分化相关抗原或细胞信号传导分子; (2) 小分子化合物, 它能进入细胞内, 干扰ATP结合, 抑制酪氨酸酶的活性, 阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化, 彻底阻断异常酪氨酸激酶的信号传导[2], 其靶点为酪氨酸激酶或其他细胞代谢途径的关键酶。目前, 肿瘤分子靶向治疗主要包括信号传导通路抑制剂、生长因子及受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗 (癌基因反义寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治疗) 等方面。其中, 基因治疗属于广义的生物学治疗范畴, 是指通过对人体遗传物质进行修正、补充或改造以达到治疗的目的, 或者将遗传物质导入人体组织或细胞进行的治疗。肿瘤基因治疗可应用反义核苷酸或核酶类药物使突变或过度表达的癌基因失活或下调;也可将正常基因导入肿瘤内取代缺失或失活的抑癌基因;此外, 还可应用增加肿瘤细胞对细胞毒素敏感性和降低化疗对正常组织损伤的其他基因治疗, 包括免疫调节基因治疗、自杀基因治疗和化学保护等。
1997年药物利妥昔单抗 (美罗华) 和曲妥珠单抗 (赫赛汀) 被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤标志着分子靶向治疗的开始。分子靶向治疗效果体现为: (1) 通过诱导肿瘤细胞分化或联合传统手术、化疗、放疗等治疗措施, 分子靶向药物提高肿瘤患者的5年生存率, 使更多患者被治愈, 这一类药物有反式维甲酸 (急性早幼粒细胞性白血病) 、利妥昔单抗 (淋巴瘤) 、曲妥珠单抗 (乳腺癌) 等; (2) 通过延缓肿瘤进展, 延长患者生存时间的同时提高生活质量, 这一类药物有埃罗替尼 (非小细胞肺癌、胰腺癌) 、贝伐单抗 (结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌) 、西妥昔单抗 (结直肠癌、头颈部鳞癌) 、吉非替尼 (非小细胞肺癌) 、拉帕替尼 (乳腺癌) 和索那非尼 (肾癌) 、舒尼替尼 (肾癌、胃肠间质瘤) 、硼替佐米 (多发性骨髓瘤) 和恩度 (非小细胞肺癌) 等。随着医学的发展, 新的肿瘤靶向治疗药物不断推出, 分子靶向治疗的临床价值在不断地被充实和拓展。
2做好靶向病理诊断提高临床肿瘤靶向治疗效率
肿瘤靶向治疗的药物是依据肿瘤发生发展中已知的异常分子或基因设计研制的。然而, 同一种类型肿瘤中不是所有患者都存在药物作用的靶点, 即使存在异常靶点, 其异常情况也不完全相同。目前上市的分子靶向药物仅对小部分人群有效, 多数肿瘤患者未能获益。如何通过预先的检查确定可能获益人群, 有针对性的选择昂贵的分子靶向药物, 无疑是临床迫切需要解决的问题。肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体, 参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等, 其检测方法和结果判断标准有所不同。目前所用的检测方法有免疫组织化学、流式细胞术、荧光原位杂交、显色原位杂交和DNA测序技术。随着分子靶向药物不断在临床获准应用, 寻找药物疗效相关的分子靶点, 明确分子靶点的变化对疗效的影响, 进而指导个体化地分子靶向药物应用, 将是临床研究的重点领域。对于这些靶点的检测就是临床病理医师的责任所在。
表皮生长因子受体 (EGFR) 是目前研究最多的分子靶点, 与表皮生长因子 (EGF) 结合后促进细胞的分裂增殖, 并可使正常细胞恶变, 还可影响肿瘤的血管及间质的生长, 促进肿瘤的转移和复发。许多肿瘤的细胞有EGFR的表达或高表达, 往往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。恶性肿瘤的生长、转移与肿瘤区血管密切相关, 肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的血管内皮生长因子受体 (VEGFR) , 因此可作为血管靶向治疗的理想靶点。已经明确EGFR基因突变与易瑞沙疗效相关、Her-2高表达与赫塞汀疗效相关、c-Kit高表达与格列卫疗效相关, 通过相应靶点的检查, 指导了分子靶向药物的合理选择[3]。急性早幼粒细胞性白血病 (APL) 已是因针对肿瘤特异性生物学行为治疗而治愈的人类恶性肿瘤, 95%以上APL患者具有特征性的非随机染色体t (15;17) 。该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因 (PML) 与17号染色体上的维甲酸受体α (RAR-α) 基因发生融合, 表达PML-RAR融合蛋白是APL发病及分化阻滞的关键机制, 全反式维甲酸能针对该靶点, 解除PML-RAR的分化阻滞效应, 促进白血病细胞向正常分化。
3问题及展望
目前靶向药物治疗效果与人们的期待尚有距离, 原因之一就是多数实体肿瘤的发生及生长都是受多靶点多环节的调控。而当今绝大多数靶向药物都是针对单一靶点, 阻断一个受体, 无法阻断全部信息的传导。随着临床试验的开展, 也出现了关于分子靶向药物的耐药现象的报道, 而通过联合用药的方法, 既可以增强疗效, 也可以降低药物的耐药性。有研究表明, 将针对Her-2的Herceptin与另外一种EGFR抑制剂ZD1839联用, 会观察到大量肿瘤细胞死亡的现象, 称为“连续打击”, 即2种分子靶向药物共同干扰一个重要生长信息传递途径。因此, 近期药物研发热点由单一作用靶点药物向多靶点作用药物转换, 临床应用的重点是不同靶点的分子靶向药物间的联合应用, 希望通过药物的协同作用取得协同的结果。
分子靶向治疗仍处在初步研究阶段, 临床治疗中发现, 肿瘤信号传导途径的复杂性难以确定通路中的核心靶点、抗体的异质性、如何把握给药时机和顺序、不同分子靶向药物和其他治疗如何联合应用以及药物不良反应和毒性反应等诸多问题急需解决。肿瘤的发生和发展是一个多基因、多阶段的过程, 目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够, 单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求, 肿瘤的异质性和患者个体多态性导致药效和毒性出现个体差异。因此, 发现新的肿瘤分子治疗靶点, 建立规范的治疗方案, 探讨科学的治疗策略, 研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一。当前在肿瘤预防和诊疗方面已积累的丰富成果和资讯, 将直接改变和影响肿瘤治疗效果。病理医师在肿瘤诊断、治疗选择和预后判断的临床实践中起着不可替代的作用。病理医师应把握机会, 积极进取, 尽快掌握靶向治疗相关的知识和技能, 同时做好实验室的质量控制、提高操做和结果判读的规范化水平, 同时注意与临床医师共享科技信息, 在工作中密切配合, 真正发挥好“病理为医之本”的作用。相信随着学者们对肿瘤细胞机制及信号传递途径的深入了解, 结合病理分析, 人们对肿瘤的治疗将会更具针对性。
关键词：肿瘤,分子靶向治疗,分子病理
参考文献
[1]Campiglio M, Locatelli A, Olgiati C, et al.Inhibition of proliferation and induction of apoptosis in breast cells by the epidermal growth factor re-ceptor (EGFR) tyosine kinase inhibitor ZD1839 (Iressa) is independ-ent of EGFR expression level[J].J Cell Physiol, 2004, 198 (2) :259.
[2]Janmaat ML, Kruyt FA, Rodriguez JA, et al.Response to epidermal growth factor receptor inhibitors in non-small cell lung cancer cells:limit-ed antiproliferative effects and absence of apoptosis associated with per-sistent activity of extracellular signal-regulated kinase or Akt kinase path-ways[J].Clin Cancer Res, 2003, 9 (6) :2316.
“定向爆破”的肿瘤靶向药物治疗 篇10
这就是人们常说的肿瘤靶向药物治疗，是除外科手术、放疗、化疗外治疗肿瘤的一种新方法，它是一种以肿瘤为目标，采用有选择性、有针对性、病人易于接受、副作用小的全身药物治疗。近10多年来，易瑞沙、特罗凯、恩度等抗肿瘤靶向药物的名字，逐渐被国内的医生和病人所熟悉，甚至是热捧。全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种，还有100多种正在进行临床研究。诸多的国内外临床研究报告显示，靶向药物配合手术、放化疗协同抗癌，延长了许多肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胆囊癌和结直肠癌等患者的生存时间，有的残留癌肿或微转移灶，经过治疗甚至能奇迹般地痊愈。
所谓靶向治疗，就是有针对性地瞄准一个靶位进行的治疗。其中针对某个器官，例如某种药物只对某个器官有效，称为器官靶向；针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入人体后可选择性地与这类细胞特异性结合，从而引起细胞凋亡的，叫细胞靶向；针对肿瘤细胞内的某一种蛋白家族的某些分子，或者是某一个核苷酸的片断，或者是某个基因产物进行治疗的，叫分子靶向。
分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个闪光点，凭着它的特异性和有效性，已经取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。 肿瘤靶向药物进入人体后，它们有的是阻止肿瘤细胞增殖（繁殖生长）；有的是促进肿瘤细胞凋亡（死亡）；有的是对肿瘤新生血管生存的抑制（断了肿瘤的粮草），“敌我分明”只杀伤肿瘤细胞，而对肿瘤病人体内正常细胞无损伤或损伤轻。
肺癌的靶向药物治疗 肺癌是严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，多数病人明确诊断时已是中晚期，外科手术、放射线治疗、化学药物治疗等，只能挽救部分病人的5年生存时间，而80%的病人会因为肺癌的播散、复发、转移和不能耐受放化疗的毒副反应，最终失去生命。分子靶向药物治疗肿瘤的模式建立，无疑给肺癌病人带来了福音。例如，2002年7月阿利斯康公司研发的吉非替尼（易瑞沙），2004年罗氏公司开发的埃罗替尼（特罗凯），肿瘤临床医生把它们当成抗击肺腺癌的“战略预备队”。肺癌靶向药物的名字比较“烦”，可吃起来比较简单，都是每天一粒。当然，这些“神药”也有“毒性”，如常见的腹泻、皮疹等，但大多数人都能耐受，一般也无大碍。如果是老年患者，症状明显的病人，要及时去医院就诊。
肝癌的靶向药物治疗 原发性肝癌具有恶性程度高的生物学特性，极易发生早期播散和转移。对于不能根治、特别是发生转移的病人，选择靶向药物治疗手段，令人关注。2007年欧洲药品管理局（EMEA）和美国食品与药物管理局（FDA）先后批准索拉菲尼（多吉美）用于治疗无法手术的原发性肝癌。此后，我国食品药品监督管理局（SFDA）于2008年批准该药用于无法手术或远处转移的原发性肝癌。目前，肿瘤学界正在进一步探索索拉菲尼与其他抗肿瘤方法的综合应用，如与化疗药物阿霉素、5-氟尿嘧啶、卡培他滨等，肝动脉化疗栓塞，或同是分子靶向药物的埃罗替尼（特罗凯）联合应用，治疗原发性肝癌，有望提高肝癌治疗疗效，为改善肝癌病人的预后带来新的希望。
乳腺癌的靶向药物治疗 1997年美国食品与药物管理局（FDA）批准曲妥珠单抗（赫赛丁）治疗晚期乳腺癌，开始了分子靶向治疗的时代。曲妥珠单抗治疗乳腺癌疗效明确，不良反应轻微，耐受性良好，特别适用于一些老年人或全身情况较差的病人。若是和紫杉类或多烯紫杉类药物联用，不但疗效提高，还能明显延长患者的生存时间。另外，FDA于2007年3月批准拉帕替尼（泰克泊）治疗乳腺癌。用于曲妥珠单抗治疗乳腺癌失败的病人，能明显延长病人无复发生存。还有一些新的靶向药物正在研发中，并显示出明显的疗效。
胃癌的靶向治疗 胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤病死率的第一位。由于多数病人在明确诊断时已是进展期，传统的外科手术切除及化疗、放疗的治疗效果不甚理想。分子靶向治疗胃癌已显示出高效、低毒等特点。如西妥昔单抗、曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼等不论是单药应用，还是联合化疗药物治疗胃癌，抗肿瘤效应都较为确切，令人鼓舞。
分子靶向药物 篇11
1 三阴性乳腺癌分析
和其他类型比较,三阴性乳腺癌局部复发或者远传转移均比较早,其早期发生脑转移的概率较高,这种类型的患者其生存率更低且死亡率更高。经临床研究分析发现,三阴性乳腺癌侵袭性和其他类型乳腺癌比较更强,同时无病生存期也更为短[4]。近年来,国内学者在三阴性乳腺癌的预后预测研究中获得了相应的进展,彭燕研究发现三阴性乳腺癌中整合素连接激酶表达水平明显比非三阴性乳腺癌患者高,同时其ILK表达和临床分期、肿瘤大小以及腋窝淋巴结转移相关,经生存曲线分析发现,ILK高表达患者复发率和病死率均比较高,且预后相对较差,可见,ILK表达水平能够当作三阴性乳腺癌患者预后判断的一个指标[5]。通过大量临床实践表明,术后1～3年为三阴性乳腺癌复发高峰,其转移模式和非三阴性乳腺癌不一样,其中三阴性乳腺癌以软组织和内脏转移最为常见,比如肺、脊髓、肝、脑膜以及脑转移,骨转移相对比较少,同时三阴性乳腺癌患者确诊以后五年死亡率明显要比非三阴性乳腺癌患者高[6,7]。
2 三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究
三阴性乳腺癌分子靶向治疗作为近年研究该病的一个热点,实施探讨研究的主要目的为研发新药物治疗该病,使患者生存时间得以延长[8]。当前三阴性乳腺癌特征性分子靶点主要包含有蛋白激酶、部分小分子热休克蛋白、表皮生长因子、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、P53突变、聚腺苷二磷酸聚合酶等。
2.1 贝伐单抗和聚腺苷二磷酸聚合酶
在乳腺癌转移中血管生长有着非常重要的作用,其中血管内生长因子为促进血管生长的一个重要因子。目前在乳腺癌的临床治疗中,抑制血管生长靶向治疗为新策略,贝伐单抗作为一种VEGF单克隆抗体,经抗VEGF作用的发挥使乳腺癌疾病血管生长被抑制。于临床试验中单独应用紫杉醇和联合应用紫杉醇、贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的结果来看,联合紫杉醇与贝伐单抗能明显提高患者无疾病生存时间和总有效率,但是两组总生存率类似,无显著差异[9,10]。通过多变量分析发现孕激素受体和雌激素均为阴性乳腺癌患者,和仅用紫杉醇治疗对比,联合应用紫杉醇与贝伐单抗能够使患者无疾病生存时间明显提高,从该结果来看,贝伐单抗靶向治疗这种类型的乳腺癌患者具有一定的效果。尽管最终结果存在争议,但是于2008年,美国药物药品以及食品管理局批准联合贝伐单抗和紫杉醇是治疗人类表皮生长因子受体2为阴性的转移性乳腺癌患者一线方案[11]。BSI-201、乳腺癌易感基因1以及乳腺癌易感基因2若出现突变,会对基因组稳定性产生直接的影响,增加细胞对于环境改变敏感性,同时还会使DNA修复所用受到损害,从而引起多种突变,比如原癌基因发生突变累积于细胞内,造成恶性转化。聚腺苷二磷酸聚合酶1为聚腺苷二磷酸聚合酶主要异构体,抑制剂可对细胞DNA损伤进行修复,加速肿瘤细胞凋亡,以此强化放疗、烷化剂以及铂类药物治疗效果。三阴性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突变乳腺癌之间所存相关性比较大[12]。乳腺癌易感基因1发生突变以后失去了DNA修复和基因重组作用,正是因为这种不足造成细胞内聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加,以此产生下面假说,即乳腺癌易感基因1突变的三阴性乳腺癌患者如果在应用聚腺苷二磷酸聚合酶特异性抑制剂对DNA修复进行抑制,有可能经双重作用使肿瘤细胞被杀死。目前在Ⅱ期临床试验中该假说已经得到了证实,聚腺苷二磷酸聚合酶抑制剂除了能够和乳腺癌易感基因1突变或者乳腺癌易感基因2突变之间产生一定的协同作用外,同时在某种意义上还可能和很多没有发现的基因突变间产生协同杀伤作用[13]。
2.2 达沙替尼和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
Src酶能和多种受体蛋白相结合发挥出调节细胞侵袭、增殖、血管生成、分化、运动以及粘附等作用,而这些受体和其配体于多种肿瘤中均为过度表达。目前达沙替尼抑制剂已纳入至转移性三阴性乳腺癌治疗研究中,经Ⅱ期临床试验研究发现,在三阴性乳腺癌的临床治疗中应用达沙替尼,43例患者临床获益率可达9.2%[14]。药物诱导以后细胞生物学特性会发生变化,且对内分泌治疗敏感性被恢复,则有可能于三阴性乳腺癌的临床治疗中存在一定效果。就近年来的研究成果分析发现,DNA甲基转移酶与组蛋白脱乙酰基酶各甲基化以及去乙酰化介导是一种关键调节剂,主要针对的是雌激素机体基因沉默[15]。经临床前期试验表明,于Hs578t、MDA-MB-231以MDA-MB-435等雌激素受体为阴性乳腺癌细胞株,借助于DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能够使雌激素受体mRHA水平明显增加,对受体蛋白表达进行重新诱导,以此达到抑制细胞生长的目的[16,17]。Ⅱ期临床试验研究发现,联合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和他莫昔芬治疗对于内分泌治疗存在耐药的雌激素受体阳性乳腺癌患者效果较好,最近关于该抑制剂对于治疗雌激素受体为阴性的乳腺癌患者已进入临床试验[18]。
2.3 MEK抑制剂
曾有学者经cDNA微阵列技术对乳腺癌基因表达进行了研究分析,通过分析发现,三阴性乳腺癌患者高表达一种小分子热休克蛋白,即B crystalline,于体外实验中观察到该蛋白对于乳腺腺体细胞增生具有诱导作用,使乳腺上皮细胞发生转化,增加细胞移动和侵袭性。同时该蛋白过表达在一定程度上能够激活MEK/ERK信号传导,以此使细胞增殖得以增加,反之对该蛋白表达进行抑制,使其细胞增殖、移动以及侵袭得以减小,从该结果来看,MEK抑制剂很有可能成为治疗三阴性乳腺癌的一个新靶点,当前关于该抑制剂的研究已经进入临床试验中[19,20]。
3 结语