群体药代动力学（共8篇）
群体药代动力学 篇1
群体药代动力学(Population Pharmaeokinetics,PPK)是一种将经典的药动学模型与群体的统计学模型结合起来,近年来得到快速发展的药动学研究方法[1,2,3]。它研究药动学特性中存在的变异性,即给予标准剂量药物时病人或患病动物个体之间药动学参数的变异性,包括确定性变异和随机性变异(确定性变异又称固定效应,通常在一定时段内较为固定,如年龄、体重、疾病状态、合并用药等因素。随机性变异包括个体间与残差变异)。群体分析技术能定量描述这种群体内的变异[4],能更有效地利用临床常规血药浓度监测数据,获取有用信息,定量考察病人或患病动物生理、病理因素及各种随机效应对药动学参数的影响,以优化个体化给药方案。出于试验管理和伦理学方面的考虑,能利用稀疏数据研究群体的特征、变异等各种因素对药代动力学的影响的理论和方法显得尤为重要[5,6]。
1 群体药代动力学简介
1.1 群体药代动力学目的
(1)研究群体数据的目的在于:观测受试者群体的药代动力学和药效动力学的整体特征;观察相关因素(如身高、体重、性别、生理、病理、合并用药、肝药酶水平等)对于群体药代动力学和药效动力学的影响;评估随机变异性的影响。(2)群体数据研究方法常用于以下几个方面:临床常规药物监测;特殊生理病理患者群体参数的估算;生物利用度研究;合并药物定量化研究;生理模型的构建和分析;新药研发和临床评价;优化个体给药方案等。
1.2 群体药代动力学的优缺点
1.2.1 优点:
(1)对于富集数据组与稀疏数据组均可以进行分析;(2)可对不同期或不同批次的试验结果同时进行分析;(3)对于相关因素的分析可以为未来的试验设计、剂量选择提供依据;(4)群体模型的建立可以为临床试验计划的模型仿真提供理论基础;(5)有助于临床各期试验中对于药代动力学—药效动力学相关关系的研究。
1.2.2 缺点:
(1)试验过程所需的样本量较大,试验周期长,势必造成数据采集和管理的难度加大。(2)无法进行数据中期分析和数据库的同步共享;(3)数据处理的方法众多,建模软件参差不齐,对于方法和软件选择有一定的难度;(4)程序编写极具挑战性,常用的群体数据处理软件是基于DOS状态下运行而且不提供程序调试环境,与当前流行的界面操作有一定的距离,对于没有任何编程经验的用户而言,操作难度比较大;(5)对于运行结果的后续处理和参数的解释较为困难。
1.3 群体药代动力学研究方法
群体数据研究方法对于试验设计和数据采集方式有严格要求。(1)首先试验所获取的数据要求保持完整,即尽可能收集每一患者的详细资料,除常规的生理、病理指标外,必须记录所有的,临床检查结果,特别是能表征药物体内过程的各种因素,如性别、年龄、体重、体表面积;主要脏器心、肝、肾、胃肠道的功能指标;遗传因素如种族、个体遗传变异特性、肝药酶水平、CYP2C19的代谢基因型;合并用药,环境因素等。与建立模型密切相关的重要记录,如药物剂型、剂量、给药途径、时间间隔、用药次数,是否处于稳态及采样时间点和相应的样本浓度等。其次:一般情况下允许每个受试者采样2~4点,实际操作可根据临床环境、受试药物的要求等进行适当调整。对采样点的设计应着重考虑动力学模型、房室数量、是否处于稳态等。对于采样时间的要求主要是个体的采样时间应随机分布或相对均匀合理地覆盖群体曲线,而稳态时可分为谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三段进行采集。最后,样本例数的估算与群体分析所要考察的固定效应(如肝药酶水平、代谢基因型等)、每个个体的采样点及变异大小密切相关,群体试验的样本含量应达到相应的统计学要求。(2)研究过程:①数据的收集与整理,包括血药浓度、用药相关信息及病理生理数据。②建立结构模型,选择并验证最适当的药物的吸收及消除过程。③建立统计模型,量化分析随机效应中的个体间变异(inter-individual variance,IIV)和残差变异(residual error),有些研究还研究个体的周期间变异(inter-occasional variance,IOV)。④引入协变量优化模型:从各种病理生理因素中找出明显影响药动学的若干个固定效应参数。⑤模型验证及应用:NONMEM通过内部验证法和外部验证法[7]对结果进行验证,内部验证法应用更为广泛。
1.4 群体药代动力学参数估算方法
目前最常用的群体药代动力学研究方法是非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)法。NONMEM[8]是第一个开发的特定群体药代动力学模型。通用的软件如SAS NLMIXED、R nlme、WinBUGS和Monolix也用来拟合模型。NONMEM尽管应用普遍,但对于诊断模型拟合的功能是有限的,仅提供参数估计和一些基本的散点图。目前,Xpose[9]、Census[10]和PsN[11]等软件包已开发,用来丰富NONMEM。Xpose是一个R程序包,为NONMEM 提供如探索数据图形、协同变异选择、模型比拟和诊断等附加功能。Census是窗口前端处理器,帮助管理NONMEM及使Xpose更易操作。PsN包括几个计算机精密的模型确认技术,使用case-delete-one,bootstrap和jackknife二次抽样法。
James W (2009)[12]使用最大期望值法(EM)来分析群体药代动力学-药效学,参数估计结果与NONMEM相比较,评估是同等的,这表明EM算法是群体药代动力学-药效学模型实验中是有用的技术,对于群体数据的参数估计算法能够在仿真软件包容易的进行。
Xiaoyong Sun等(2011)报道[13],Pkgraph软件为群体药代动力学模型诊断提供了图形用户界面,为包括探测性数据分析、模型拟合、模型确认及模型比拟等药代动力学数据分析提供了一个整体和广泛的平台,适用于NONMEM、Monolix,SAS和R等各种拟合模型软件。Pkgraph在R基础上编程,使用R组装点阵,ggplot用于静态制图,rggobi用于交互制图。
2 群体药代动力学在兽医方面的应用
2.1 个体化给药
在病理条件下个体用药时,首要目标是设计最佳的给药剂量,尤其是在药物治疗指数范围窄或药物处置或药效学个体间变异大的情况下,治疗结果差异分为药动学和药效学两部分,设计个体化给药方案时,了解群体中药动学和药效学变异的大小和来源是至关重要的。当一种药物的个体间处置变异很大时,其血药浓度与剂量间的相关性差,其治疗效果或毒性都取决于其药效学特性,故可以一系列病理、生理变量解释这些变异。
Marian Geldof等(2007)[14]使用非线性混合效应模型,分析和评价氟甲沙明在Wistar小鼠血浆的群体药代动力学。小鼠静脉输注1、3.7、7.3 mg/kg氟甲沙明,在不同的实验地点、抽样设计和实验方法进行6次实验。群体三室PK模型描述氟甲沙明血浆浓度。体重作为一个协同变异,平均群体药代动力学参数CL、V1,V2、Q2、V3和Q3分别是25.1 mL/min、256 mL、721 mL、30.3 mL/min、136 mL和1.0 mL/min,个体间差异为CL(39.5%)、V1(43.5%)、V2(50.1%)和Q2(25.7%)。体重作为室间清除率Q2的重要的协同变异。群体药代动力学不依赖像剂量、外科手术(如使用仪器)和实验地点等因素。使用动物行为研究模型,稀疏的药代动力学抽样设计来用PK/PD分析快动眼睡眠的影响。通过使用群体药代动力学模型的相关信息,来描绘个体药代动力学信息及PK/PD相互关系。
2.2 群体药效学研究
PK结合PD原理进行药物的PK-PD分析,使临床药物监测(TDM)从单纯的血药浓度上升到浓度与效应的结合,并着重考察临床更有价值的药效指标。
Regnier等(2003)[15]报道麻保沙星静注给药后在犬眼房水的群体药动学研究。63只犬在白内障手术前静注麻保沙星(2 mg/kg),手术开始时收集眼房水和血样,HPLC法测定药物浓度非线性混合效应模型分析数据,以群体药动学参数,模拟3、4、5.5 mg/kg单剂量静注后眼房水的经时过程,用药效指标和测得的眼房水药物浓度预测体内抗菌活性。结果表明,静注后3.5 h眼房水达到0.41 mg/L的峰浓度,在眼房水中的消除半衰期是780 min,渗透入眼房水中的药物比例是38%。以2 mg/kg静注麻保沙星,预测抗菌效应显示眼房水内的药物浓度能抑制肠杆菌属的细菌和某些葡萄球菌,5.5 mg/kg 静注麻保沙星,预测能抑制绿脓杆菌和所有葡萄球菌的生长,但不能消除链球菌感染。
2.3 临床用药
Linnea Sjödin等(2011)[16]研究应答药物影响进食与禁食比格犬的胃排空(GE)和小肠通过时间(SITT)定量速率的群体药代动力学模型。分别用对乙酰氨基酚和磺胺吡啶的药代动力学作为GE和SITT的标记物。在进食与禁食2种条件下,比格犬在灌胃给药对乙酰氨基酚(24 mg/kg)和磺胺吡啶(20 mg/kg)的混合物15 min后,静注载体阿托品(0.06 mg/kg)或红霉素(1 mg/kg)。进食组在用药前饲喂,禁食组在给药后6 h饲喂。收集血样分析血浆中的对乙酰氨基酚和磺胺吡啶,用群体药代动力学分析血浆中的对乙酰氨基酚和磺胺吡啶,测定GE和SITT的速率。定量参数估计显示,阿托品、红霉素及食物对GE和SITT有显著影响。相比禁食条件,食物摄入延长犬药理学上胃排空,药物的小肠通过时间在用载体或红霉素后变短。阿托品显著延长禁食与进食两种情况下的胃排空,但对于小肠通过时间的影响仅仅在进食情况下明显。相反,红霉素仅增加进食组胃排空速率,在禁食与进食均延长小肠通过时间。这说明对乙酰氨基酚和磺胺吡啶的群体药代动力学模型,对于预测胃肠经过改变的安全评价和解释药物的药代动力学分布,提供了临床前定量研究药物和食物诱导对有意识比格犬胃排空和小肠通过时间改变的非损伤实验方法。
2.4 群体药代动力学在新药研究中的应用
FDA的群体药代动力学指南[17]中推荐在新药研究中进行群体药代动力学分析,确定药物在不同群体中的有效性和安全性。尤其当目标群体中某一因素导致个体间药代动力学参数的变异很大并需要进行剂量调整时,群体药代动力学分析能将这一因素鉴别出来并将其对PK参数的影响定量化。
尽管药物开发的临床试验阶段最适用于群体研究,在药物开发的早期阶段使用群体方法也会获得有益信息,在这些早期阶段,群体药代动力学在确定治疗的适宜剂量时极为有用药物开发者的兴趣是花费最少的资金,时间和动物进行试验,以获得表明药物安全有效的必须的数据。
Auclair等(2002)[18]报道抗结核药物在非洲大羚羊体内的群体药代动力学。Bousquet-Melou等(2003)[19]报道麻保沙星在马体内的群体药代动力学。选用52匹健康马和在兽医院治疗的马(11 匹公马,18 匹母马,23 匹去势马),静脉注射麻保沙星,给药剂量为2 mg/kg。给药后0、1.5、3、5、7、19.5 h 采血测定血药浓度。用非线性混合效应模型处理数据,获得群体典型值:血浆清除率为0.233 L/(kg·h),变异系数为80%,还分析了血浆清除率与性别、年龄、体重、治疗状况的相关性,发现清除率与动物体重呈显著正相关。
3 结语
群体药代动力学的研究在国外发展很快,在研究方法、程序上都在不断拓展,应用的范围也较广;而在国内起步较迟,在兽医领域研究还很少。PK/PPD在实验方法上简便易行,精密仪器使用次数不多[20],而且可利用临床常规数据及文献资料,比较适合我国当前情况,因此具有很广阔的发展前景。
摘要：群体药代动力学(PPK)和群体药效学(PPD)是近年来快速发展的药学领域。文章综述了群体药代动力学近年来的发展,包括优缺点、研究方法、参数估算以及在兽医上的应用。在研究方法中,以非线性混合效应模型法(NONMEM)应用最广,而最大期望值法(EM)也有其优点。群体药代动力学在兽医应用范围不断拓宽,已在群体药效学分析、个体化给药、临床用药和新药开发等方面发展。
关键词：群体药代动力学,群体药效学,兽医,参数估算
群体药代动力学 篇2
药物检测与药代动力学实习总结
专 业 班 级：10级药物制剂（1）班 学号：2303100116 姓名：欧猛
实习地 点：药理与毒理室&中药化学室 时间：2013-2014学年第一学期第13-20周药物检测与药代动力学实习总结
实习是大学生活中的一个重要环节，也是我们药物制剂专业学生的一个跟重要的实践环节，它不仅让我学到了很多在课堂上学不到的知识，还使我们开阔了视野，为我们以后更好的把所学的知识运用于实际工作中打下了坚实的基础。对于刚刚从山东实习回来的我们来说，校内实习只是换一个不一样的环境，我们同样会以像在药厂一样的热情对待本次实习。
本次实习是我们大学期间最后一门课程了，而本次实习的目的是重温药物检测和药物代谢动力学的相关知识并将之运用到实验中去，掌握实验中各种技能，为我们的学生生涯画上一个完美的句号。本次实习时间只是短短的十天，由我们敬爱的张孝林老师和亲爱的秦梅颂老师带领大家完成两门课程的实习任务。
在这十天的实习中，我们分别进行了以下几项实习工作： 药物代谢动力学实践：
1、不同厂家生产乙酰氨基酚的质量评判；
2、药物血药浓度的监测；
3、肝损伤对药物代谢的影响—临床用药注意①；
4、联合用药对药物代谢的影响—临床用药注意②。药物监测实践：
1、药物的一般杂质检查（氯化物检查）；
2、阿司匹林肠溶片的质量检查；
3、大黄药材的检查。
药代动力学和药物检测这两门课程都是药物制剂本科专业的核心课。通过实践教学，验证、巩固和充实了理论课中所讲的重要理论和概念，并扩大了知识面，加深了我们对课堂教学内容的理解，进一步掌握了两门课程的实验设计及数据处理方法，培养了我们独立思考、独立工作能力以及科学的工作态度和习惯。
时间过的真快，转眼间，在实验室为期十天的毕业前实习结束了，留下的是满满的收获和不舍。在这十天的时间，我学到了很多东西，不仅有学习方面的，更学到了很多做人的道理，对我来说受益非浅。
在一次次理论与实践相结合的过程中，在老师们悉心指导下，我不但对实验有了系统的理解，从无数次的失败中吸取了宝贵的经验教训，而且随着时间的推移，自己的意志也得到了磨练，恐惧心理也逐渐地消失了。我时刻提醒自己，唯有不断努力，才能与时俱进。总之，这次实习的意义，对我来说已不再是完成学分、完成毕业实习的任务，而是在开启“生命之旅”大门的过程中迈出了第一步。我一定会好好地珍惜这个机会，并为自己所喜爱的方向努力贡献自己的聪明才智。
在为期十天的以实验为主的的实习中，我受益匪浅，我不仅学习到了专业知识，更重要的是收获了经验与体会，这些使我一生受用不尽，记下来以时刻自勉：
1.手脚勤快，热心帮助他人。不管是不是自己的份内之事，都应该用心去完成，也许自己累点，但你会收获很多，无论是知
识与经验还是别人的称赞与认可。因为态度决定一些，一些小事，如刷培养皿、刷试管，大家都是从这里开始的，不能因为好高骛远就偷懒。只有用心地，以良好的态度做好这一件件小事，才能获得大家的认可，也只有这样，我们才能从老师那学到更深入的一些技术和方法。
2.多学多问，学会他人技能。学问学问，无问不成学。知识和经验的收获可以说与勤学好问是成正比的，知识总是垂青那些善于提问的人。所有的知识也都有一个从不懂到懂的过程，所以没有什么好丢脸的，不懂装懂才是真正的傻。此外，有一些经验上的东西，可能是关于细节的，在已知的基础上根据每个实验室的实验环境等因素进行了一些优化，这就需要我们及时的询问，才能少走弯路。
3.善于思考，真正消化知识。有知到识，永远不是那么简单的事，当你真正学会去思考时，他人的知识才能变成你自己的东西。就像刚才说的一样，由于理论知识不扎实，不系统，对于这些新的东西往往很难举一反三，融会贯通。这个时候，思考就是非常重要的。做之前思考，做完后还要回过头来思考。
4.前人铺路，后人修路。墨守陈规永远不会有新的建树，前人的道路固然重要，但是学会另辟蹊径更为重要。虽然现在对我们来说创新还不是件容易的事，但至少要有这种意识了。就是怀疑的态度和精神。其实就小的方面来说，很多方法和经验是一代代人口口相传而来的，那么其中误传也是难免的了。我们还是要
抱着怀疑的精神，善于思考和发现，才是做科研应该具备的素质。从大的方面来说，本来对于研究身来说，就不是在单纯的学习知识，而是创造知识，可见对于研究生而言，独立思考及创造的重要性。
5.实事求是做实验。不骗自己更不要骗他人。我想这一点的重要性，每一个学生都应该敲响警钟。实验结果是什么就是什么，不能剽窃抄袭、更不能伪造数据。只有正视实验结果，才能及时的找出存在的问题，有正对性的进行改进。
6.认真仔细地做好实验纪录。不要当你真正用到它时才知它的重要所在。可能对于一个本科生来说尚未这种意识，但我们可以想见其重要性。因为这些记录不仅仅是为了一个结果，为了能够毕业。更重要的是整个过程中自己不断总结的经验和教训、方法和规律都在里面。而其中的精华也只有记录者本身才能真正领悟吧！
中药药代动力学研究意义及现状 篇3
中药及其复方的药物动力学研究, 是近十多年兴起的中药药理学分支, 主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄, 用数学模型来定量描述药物在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。中药药动力学研究是阐明中药作用机理必不可少的环节。药代动力学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据。受多种因素的影响, 毒性试验观察到的毒性反映往往不与剂量相关而与血药浓度相关, 如果高浓度的药物剂型不利于药物吸收, 进入体内的药量与剂量不成正比, 就有可能造成毒性剂量评估上的偏差。众所周知, 进行中药及其复方制剂的药代动力学研究会有不小的困难, 因此, 更需要广大的医药学工作者集中力量, 找出中药作用中有代表性, 有规律性的机理或具有可行性、可操作性的系统研究方法学, 使中药药代动力学的研究更科学、更系统, 更能满足现代临床治疗的要求。
2 中药复方的自身特点及中医对药代动力学的认识
中药复方是中医防治疾病的主要手段。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观, 发挥药物的整体调节作用, 并用辩证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减, 而是方中药物之间所发生的协同、制药或改性等作用, 使复方达到预期的治疗目的。目前, 国内对复方的研究中, 有相当一部分在药理效应及临床疗效的观察阶段, 虽然也引用了一些西药药理学手段, 但仅表现在对几个特异性指标的观测上, 且重复研究居多, 所研究的中药复方组成不稳定, 药效重现性差, 难以全面而准确地反映出复方药物的作用机制, 这使得国内复方制剂稳定性差, 质量标准不高, 较难与国际医药市场接轨。中药成分十分复杂, 即使是单味药物, 其所含的有效成分也达数种之多;而且在多数情况下又是以复方制剂给药。许多中药到目前为止其有效成分和作用机制还不是很清楚, 加之中药中的一些有效成分含量很少, 并且还有不少结构相似的类似物。来源产地不同, 不同季节采收, 不同方式加工等特点, 使得常规的化学分析以及数据的解析产生困难, 实验结果不易重复, 给药代动力学的研究带来了许多困难。
3 中药药代动力学研究的现状
中药的药物代谢动力学的研究与西药相比有很多不同的地方, 因此决定了其研究方法也存在一定的差异。一般按有效成分明确的中药及其制剂的药物代谢动力学研究和有效成分不明的中药及其制剂的药物代谢动力学研究两种情况来进行评述。
3.1有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学现状
有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学研究方法与西药类似。随着对中药中有效成分的研究方法和检测技术的改进和完善, 目前许多中药特别是单味中草药的有效成分已相当明确, 据统计在九十年代前就已对120多种中药的有效成分进行过研究[1]。并已对相当一部分进行了体内外代谢的研究, 且得出了明确的代谢产物, 并对其体外药代动力学参数进行了研究。如毕惠嫦[2]研究了丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学, 指出了参与丹参酮Ⅱ_A体内代谢的肝微粒体酶。艾路等[3]对复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物进行了研究, 采用液相色谱-电喷雾离子阱多级质谱 (LC-ESI-MSn) 法检测出5种乌头生物碱代谢产物。陈勇[4]等对葫芦巴碱在大鼠体内的代谢产物进行了推测, 从大鼠尿中检测出原药及其三种代谢产物。
3.2中药复方及其制剂的药代动力学研究现状
到目前为止还有许多中药及其复方制剂或因化学结构不明, 或由于是混合物而非单体, 无法用化学分析方法测定有效成分含量, 因而给其药物代谢动力学的研究带来困难。大部分人用复方或其制剂中的某一单体来代替整方的药物代谢过程。如李再新[5]等将补阳还五汤水提醇沉液给予家兔静脉注射后, 以川芎嗪为指标来测定其在体内的代谢过程;但此法只能说明此单体在体内的过程而不能说明全部成分的代谢过程。中药制剂化学成分往往十分复杂, 相当于一个天然的化学成分组合库, 用其中的一具或数个化学成分作为检测指标, 得出的药动参数与药的实际药动学相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效应法进行药物代谢动力学的研究, 但此法不够精确, 只能粗略看出体内药物浓度变化的过程。生物效应法认为, 在一定条件下, 体内药量与药物的效应有一定对应关系, 从药效的变化可以推知不同时间内体内药量变化。常用的生物效应法有以下几类:
(1) Smolen。
此法是目前我国医药研究者最为广泛采用的一种进行中药单味药及复方药药动学研究的方法。其要义是将量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药物浓度的换算曲线, 从而推算出药动学参数。卢贺起[6]等以血小板聚集抑制率为药理效应指标, 对家兔进行了四物汤的药动学研究, 结果表明四物汤属静脉外给药一级动力学消除, 开放的一室模型, 并计算出药动学参数。
(2) 药物累积法。
其基本原理是将药物代谢动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来;是用多组动物按不同时间间隔给药, 求出不同时间体内药物的存留百分率的动态变化, 据此计算药物的表观半衰期;又称为毒理效应法。黄衍民[7]等对乌头注射液对小鼠的毒效动力学研究, 得出药物的消除级动力学过程, 并符合一室模型, 其表观半衰期为59.23min。从而指出目前临床一日2次给药间隔时间太长, 如果每8小时给药1次且首次倍量, 可能会进一步提高疗效降低毒副作用。陈长勋[8]等应用LD50补量法测定小鼠的附子表观参数, 结果认为符合二室开放模型并得出了主要的药动学参数。利用此种方法进行药代动力学研究的中药还有陆英煎剂[9]、小活络丸[10]、九分散[11]、桑菊饮[12]等。但此法实际上反映的是药物的毒性效应动力学过程, 当毒性成分与药效成分不一时, 所得动力学参数将难以用作临床用药指导, 在致死剂量作用下, 机体已受到损害, 可能对药物在体内的动力学过程产生较大影响, 使得所得结果不能表征生理药动学过程。
(3) 药理效应法。
该法以给药后药效强度的变化为依据, 通过适当剂量的时间-效应曲线, 进行药效动力学参数计算, 其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半衰期。本法先选择适当的药理效应作为观测指标, 得出剂量-效应曲线、时间-效应曲线和时间-体存药量曲线, 并据此得出药代参数。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的观察方法, 应用本法观测大鼠麻黄汤的药代动力学。通过量效、时效和曲线的转换, 得体存量-时间曲线, 从曲线分析属二室模型。另外赵智强[14]等也报道了天麻钩藤饮用此法所得药动学参数。此法要求复方及其制剂药效强且可逆重现、反应灵敏、可定量检测, 因而限制了其应用。
(4) 微生物法。
此法仅适用于具抗病原微生物作用的复方, 通常用琼脂扩散法测得相关药动学参数。它具有方法简便、操作容易、样品用量少等优点, 但机体内外抗菌效应作用机制的差异, 细菌选择的得当与否, 可在一定程度上影响药代参数的准确性。王西发[15]等用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数, 其选取用的是金黄色葡萄球菌为实验菌株, 研究表明鹿蹄草素属于二室分布模型。
4 小结及展望
近年来国内外学者在中药药动学研究方面进行了大量的实践, 内容涉及中药生物利用度[16]、中药毒代动力学[17]、中药透皮吸收药动学[18]、中药时辰药动学[19]、中药证治药动学[20]、中药活性成分在肠道的代谢处置[21]、中药活性成分的体液浓度测定等。但因为中药成分的复杂性、有效成分的不确定性、类似物的多样性, 导致实验结果不易重复。加之中药配伍和中西药结合后药物的互相影响等使得中药药代动力学发展较为困难。今后尚需加强以下几个方面:
4.1 建立中药的指纹图谱库
建立中药指纹图谱库, 并在此基础上, 探讨药物吸收入血后相应指纹图谱峰的变化, 以此为目标, 进行药代研究。
4.2 将中药的药代研究与中医理论研究相结合
中药研究是在中医理论指导下对药物进行的研究。可采用“证治药动学”的方法进行, 即研究中药在不同证候时的药动学是否具有不同特征。再者还应开展中药配伍后及与西药同用时的药动学变化研究。
4.3 加强代谢物动力学研究
许多中药药效成分是在体内产生的, 或是代谢而来, 或是在肠道菌群激活下产生的, 因此中药代谢物动力学研究具有重要的意义。应进行中药复方代谢物的种类代谢途径及代谢场所的研究, 以阐明代谢物与方剂药效的关系及代谢物的动力学规律。
4.4 加强新技术的应用
中西药相互作用药代动力学分析 篇4
1 对吸收的影响
1.1 胃肠道p H值的变化
中西药联合使用时，胃肠道p H值的变化可引起中西药物溶解速度改变，影响药物的跨膜转运，从而影响吸收速度。如弱碱性药物四环素与抗酸药陈香露白露片合用，因抗酸药的碱性使胃中的p H值升高，妨碍四环素的溶解;一般来说，大部分药物是以分子的形式在胃肠道被吸收的，因此弱酸性药物容易在胃部吸收，而弱碱性药物需在碱性的肠道才能被吸收。抗酸中成药陈香露白露片 (含甘草、陈皮、大黄、木香、石菖蒲、氧化镁、碳酸镁、次硝酸铋、碳酸氢钠，呈碱性) 或乌贝散，均可提高肠道的p H值与弱碱性药物 (奎宁、氨茶碱) 同服，有利于吸收;大黄苏打片中的碳酸氢钠可增加阿司匹林的溶解速度，从而促进胃排空和加快小肠吸收，发挥较好的疗效。
1.2 对胃排空时间、肠蠕动的影响
中西药物联用可影响胃肠蠕动的频率及胃排空的时间，从而影响药物进入小肠吸收[1]。例如地高辛与中成药华山参片合用，后者有抗胆碱作用，可抑制肠蠕动，增加药物与肠黏膜的接触时间，因此，可促进难溶性药物地高辛的吸收，相反若与大黄、番泻叶、火麻仁等泻药合用，由于胃肠蠕动速度加快，使地高辛不能充分溶解，吸收减少，血药浓度降低而影响了疗效;但是红霉素片却不能与华山参片同服，由于华山参片的抗胆碱作用，使红霉素在胃中的停留时间延长，容易被胃酸破坏而失去疗效。
1.3 发生化学反应，生成螯合物或复合物
酸碱中和反应是药物间最为常见的相互作用，可改变药物性能，而影响疗效。比如含有酸性物质的山楂、山茱萸、五味子、女贞子、木瓜等药物的汤剂或中成药，当与氨茶碱、碳酸氢钠等碱性西药联用时，以及煅牡蛎、龙骨、硼砂等碱性中药与阿斯匹林、胃蛋白酶合剂等酸性西药合用，都会发生中和反应，使两种药物疗效均降低，甚至失去治疗作用[2]。
相互作用产生络合物，妨碍吸收，降低疗效，或增加毒副反应。四环素类抗生素与含钙、镁、铝等二价、三价金属离子中药 (如石膏、代赭石、海螵蛸、赤石脂、滑石、自然铜、明矾、瓦楞子、龙骨、石决明、牡蛎、阳起石、蛤壳) 易形成不溶解的螯合物，使抗生素的吸收减少，血药浓度下降，同时增加对胃肠道的刺激作用;西药四环素、红霉素、利福平、林可霉素、铁剂、钙剂、铝剂、甙类与含鞣质的中药如大黄、五倍子、诃子、石榴皮、地榆、四季青、虎杖、仙鹤草、蓄等同服，可结合生成鞣酸盐沉淀物，不易被吸收;维生素B1与含鞣质中药同服，两者可以永久结合，不被吸收而全部排出体外。
2 对体内分布的影响
中西药物联用时，可影响相互在体内的分布，从而使疗效增强或减弱，甚至产生毒副作用。例如氨基糖苷类抗生素 (链霉素、庆大霉素、卡那霉素等) 与含硼砂的中成药合用时，能使前者排泄减少，抗菌作用增强，但同时可增加脑组织中药物的浓度，使药物对前庭神经毒性增加;在用庆大霉素治疗胆道感染时，合用理气药枳实，可提高庆大霉素的抗菌作用，因为枳实能松弛胆道总管括约肌，是胆道内压力下降，可增加胆道中庆大霉素的药物浓度。这些都说明药物间的相互作用对相互的分布有很大的影响，从而产生对疗效的影响。
3 对代谢的影响
大多数药物都在肝脏中代谢，一般降解为水溶性强且无活性的代谢产物，易于从肾脏中排出体外。然而肝脏代谢主要依赖肝药酶 (P450酶系) 的活性，不论中药、西药都可能会有影响肝药酶活性的作用，因此，联用对彼此在体内的物质代谢有很大的影响，从而影响药物在体内的时间而影响疗效。
3.1 酶促作用
是指某些药物具有增强肝药酶 (P450酶系) 活性的作用，可使药物代谢加快，从而使半衰期缩短，疗效降低。含乙醇的中成药，比如药酒与西药苯妥英钠、安乃近、甲苯磺丁脲同服，均可使上述西药在体内代谢加速，疗效降低，且可能会加重毒副反应。
3.2 酶抑制作用
是指某些药物具有抑制肝药酶 (P450酶系) 活性的作用，可使药物代谢减慢，从而延长药物在体内停留的时间。如西药优降宁、痢特灵、异烟肼、异丙肼、烟肼酰胺、异唑肼对单胺氧化酶有抑制作用，所以能延缓巴比妥类、吩噻嗪类及口服降血糖药的代谢，延长作用时间;因优降宁的抑制单胺氧化酶的作用，使去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质不被破坏，而贮存于神经末梢中，中药麻黄所含麻黄碱有拟交感胺作用，能促使贮存于神经末梢中的去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺大量释放，可使血压升高，严重者可出现高血压危象，甚至脑出血，因此，高血压患者服优降宁期间，不易与中药麻黄及含麻黄成分的中药联用。
3.3 双向调节作用
即是某些药物在与不同药物联用或不同剂量时对肝药酶有促进或抑制的双重作用。
4 中西药相互作用对肾脏排泄的影响
药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，排泄方式为肾小球滤过，肾小管细胞对滤过液中药物的重吸收和肾小管细胞对药物的主动排泌，而肾小管内尿液的酸碱度对药物的解离有明显的影响，可影响药物的重吸收。许多中药制剂酸化或碱化肾小管内尿液，从而影响西药的解离度，使其重吸收增加或减小，可使排泄减慢或加快。酸性中药如硇砂、乌梅、山楂、女贞子、山茱萸、五味子等可酸化尿液，增加酸性西药呋喃坦啶、阿斯匹林、水杨酸钠、消炎痛、磺胺、青霉素、先锋霉素、苯巴比妥等在肾小管的重吸收，可提高血浓度，增强疗效;磺胺类与碱性中药同服，可防止在尿中形成结晶，降低结晶尿形成的几率;有硼砂组成的中成药也可碱化尿液，可增加酸性西药的排泄，减少其重吸收，降低疗效。
参考文献
[1]徐冬英.中西药配伍疗效的研究.医药论坛杂志, 2004.
群体药代动力学 篇5
关键词：万古霉素,重症患者,药代动力学
在不同人群中万古霉素所具有的组织渗透力也有显著差异, 而即便患者肾功能处于正常状态也难以对其组织渗透力加以精准确定, 并受疾病以及炎症等影响[1]。本研究对重症患者万古霉素药代动力学进行探讨, 以期为临床用药合理性以及疗效的提高提供数据支持。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年9月~2012年7月期间在院治疗的重症患者8例为研究对象, 所有患者肝肾功能均告正常, 男女各4例, 年龄49~84 (62.2±1.58) 岁, 体重45~71 (62.2±1.2) kg;本组病例中3例为脑出血、3例为直肠癌、1例骶骨瘤、1例胃癌。所有患者均未在治疗期间服用其他类别经肾脏排泄药物, 均属术后转入重症医学科。
1.2 方法
1.2.1 给药方案与取样
取生理盐水100ml, 将0.5g万古霉素溶于其中, 行静脉滴注1h。血样:开始滴注后, 以病人血气分析时间为参照, 于其后12h内将血气分析处理后剩余股动脉血样留取部分于肝素化试管中放置, 行5min离心处理后将血浆分离, 于-20℃环境下保存待测;尿样开始滴注后, 每小时对患者尿液作一次收集, 持续12h, 并对其体积进行测量, 然后留取样品, 保存方法与血样同。
1.2.2 测定血药浓度
(1) 色谱条件:血尿检样量分别为20μl、10μl;紫外检测波长数值为236nm;流动相:PH值为3.5的磷酸二氢钾 (0.05mol/L) ;甲醇流速保持为1.0ml/min;色谱规格为4.6mm×250mm, 长度5m。 (2) 样本处理:①血样:取血液样本0.4ml, 置放于离心管中, 然后将0.5ml的1:1比例异丙醇和乙腈混合液加入, 作30s振荡混匀处理, 并以1000r/min转速作离心处理, 持续5min, 取其中0.7ml上清液, 并加入氯仿3ml, 同作30 s振荡混匀处理, 以3000r/min转速作3min离心处理, 最后取20μl上清液用于样本检测;②尿样:取1.0ml尿液样本, 以1000r/min转速作离心处理, 持续5min, 取10μl上清液用于样本检测[2]。
1.3 数据处理
选择Winnonlin药代动力学软件对本组数据进行处理, 血药浓度-时间的线性拟合用最小二乘法处理, 获取药动学各项参数[3]。
2 结果
万古霉素在重症患者机体内部仍与二室模型相符合。万古霉素二室模型消除相和分布相二者半衰期t1/2β与t1/2α分别为7.07±3.99h、0.48±0.29h, 药时曲线下面积 (AUC) 为162.69±83.19μg/ (h·ml) ;总清除率 (Cl) 数值为63.08±31.08ml/min, 血浆峰值浓度 (Cmax) 为44.45±28.59μg/ml, tmax数值为1.0h, 表现分布容积为0.27±0.15L/kg;尿液tmax数值为3.49±3.15h, Cmax则为74888.79±83275.69μg/h, AU C以及t1/2β分别为315262.2±284427.4μg/ (h·ml) 、10.46±9.59h。
3 讨论
从本组研究数据中可发现, 重症患者血浆内药物峰值浓度基本与正常水平万古霉素1.0g给药量的浓度数值 (49.5mg/L) 相当, 提示其药物峰值浓度有所增加。对于同时存在时间以及浓度依赖性的万古霉素而言, 药物峰值浓度增加对其抗菌效能的提升极为有利, 但应注意对谷浓度的相应升高持谨慎态度, 并对由此产生的不良反应予以合理评估。重症病人属于较为特殊的群体, 其生理与病理微环境均均有各自特殊性, 因而也具有更为复杂的药物代谢进程, 仅仅对肝肾功能指标进行观察已无法满足其应用安全与合理性的要求。因而对其血药浓度展开监测、对药代动力学参数进行探讨, 为临床用药提供有力的数据支持, 具有积极意义。
参考文献
[1]武元星, 陈光强, 王强, 等.神经外科术后静脉输注万古霉素时血清和脑脊液药物浓度变化[J].中华神经外科杂志, 2011, 27 (1) :73-76.
[2]王亚玲, 于海涛, 陈晓隆, 等.万古霉素在正常兔眼和细菌性眼内炎兔眼内的药代动力学研究[J].中华实验眼科杂志, 2011, 29 (12) :1111-1115.
群体药代动力学 篇6
1 药代动力学实验教学中开设中药内容的意义
1.1 有利于学生了解中药药代动力学的重要性
我国患者很多对中医中药具有深厚的感情, 且中医中药在很多疾病治疗中占有重要地位。而目前在药学生培养过程中, 并未针对中药药代动力学进行教学, 从而使得本科阶段的学习并不能够满足学生今后实际工作的要求。另外, 中药药代动力学研究的复杂性和研究方法存在难点, 是目前专业人才在开展相关研究时的主要障碍, 一直以来也是制约中药现代化的瓶颈[1]。从检测方便、易行出发选择化药进行生物药剂与药代动力学实验教学, 很容易让学生产生认知盲点, 不加区分地套用化药固有模式。阐明中药药代动力学理念, 明确其对中药现代化发展的趋势及意义, 能增强学生的使命感与紧迫性, 在日后的学习和工作中目标更明确, 为今后的实际工作奠定基础。
1.2 完善学生知识架构, 培养符合需求的人才
不同于化药单纯的拟合代谢过程, 中药药代动力学研究更侧重于药物成分的明确、是否安全有效, 然后才是其代谢过程, 研究的目标和方式均与化药药代动力学研究有所不同, 这些差异很可能对于合理用药、药物能否发挥理想的疗效、是否具备研发价值产生举足轻重的影响。因此, 在本科教学实验中开设中药相关内容, 将有助于学生了解中药的特性、与西药的差异, 掌握中药研究地特殊思维模式和手段, 完善知识架构。另外中药作为历史瑰宝, 拥有广泛的市场和受众, 学习中药相关内容有助于培养与市场需求接轨、符合我国实际需求的专业人才。
1.3 有助于提高授课效率, 加深对于重点实验内容的理解
本科实验教学的根本目的是强化对理论知识的掌握, 锻炼学生的应用实践能力。在药代动力学实验中增加中药内容, 应用经典药代动力学实验原理和方法解决中药药代动力学问题, 能加深学生对理论知识的了解。让学生参与动物的选择、给药剂量的确定、实验方法的实施、实验数据的处理等环节, 也能强化基本操作技能, 增强实践应用能力, 达到本科教学目标。
1.4 激发创新热情, 培养自主学习能力
中药药代动力学发展迅猛, 其研究早期以药效为指标, 主要包括毒理效应法、药理效应法和微生物指标法, 近年来又提出了一些新理论和方法, 主要有证治药动学、血清药理学和中药胃肠动力学等[2], 这些新的学说和方法既能让学生接触到学科最前沿, 又能认识到科研的艰辛, 树立勇于突破、不断创新的信心。在具体实验过程中, 学生通过查阅分析文献, 设计实验, 了解和利用了新知识, 更充分发挥自主学习能力, 激发学习热情和积极性。
2 药代动力学实验教学中引入中药内容可采取的方案
药代动力学实验的主要内容为通过尿药数据、血药数据获取药物动力学参数, 对于中药而言, 其成分复杂、作用机制不确定, 单纯用以上方法并不能全面说明中药的起效原理或代谢状况, 所以在实验内容的设置上, 我们在传统的血药、尿药检测中添加部分作用机理明确的单味中药, 例如开设苦参碱利尿作用与药代动力学关系试验;引入一些具有差异性的实验内容, 例如利用血药浓度测定四物汤代谢的同时, 还引入血小板聚集抑制率为药理效应指标, 以得到更为精确的药代动力学参数;开设黄芩苷和其在清开灵注射液中的药代动力学检测, 让学生在实验过程中发现黄芩苷单用和在复方中房室模型的变化, 通过在清开灵中黄芩苷血药浓度检测实验中强调“多峰现象”概念, 加深对药代动力学理论的理解, 掌握其操作技能, 并了解中药药代动力学相关知识、重要性以及与化药研究的异同点。
案例1:药理效应法。苦参碱具有利尿的作用, 设计实验运用家兔导尿管集尿法, 观察灌服苦参碱后家兔尿量的变化, 采用HPLC法测定口服后的血浆浓度, 研究苦参碱的利尿作用及作用时间与其药代动力学特征之间的相关性, 同时以速尿作为对照, 比较苦参碱的作用效果。实验完成后, 要求学生就苦参碱和速尿药代动力学参数就中西药利尿作用的异同点进行讨论和总结。
案例2:微生物指标法。鹿蹄草具有补肾祛风的功效, 其有效成分是鹿蹄草素。实验选用鹿蹄草素最敏感的金黄色葡萄球菌作指示菌, 家兔给药后, 按规定时间采血, 离心, 取血清, 分别将样品和标准血药样加入同一平板的孔中, 37℃培养8~10h后取出, 将样品与标准血药样的抑菌圈直径作比较, 用标准曲线法求出被测血清中药物的血药浓度, 让学生了解中药药代动力学研究的经典方法。
以上两个具体案例, 苦参碱和鹿蹄草素都是成分明确的单味中药, 其药代动力学研究方法与西药类似, 药理效应法、微生物法等都能从某个方面反映药物的代谢情况, 具有一定的代表性, 可操作性高。其中微生物法方法简单、指标明确、灵敏度高、重现性好, 为成分复杂、有抗菌作用的中药制剂的动力学研究提供了一个费用低、操作简便的研究方法。由此可见在本科生物药代动力学实验中开设中药的内容符合学科发展的要求, 且易于操作实施, 是完全可行的。
3 药代动力学实验教学中引入中药内容需要注意的问题
受药代动力学实验教学学时及开展条件的限制, 以下问题要引起注意。
3.1 中药复方有效成分明确是前提
中药尤其是中药复方所含成分可能多达几十甚至几百种, 有效成分尚不明确, 不同种类的化学成分又对应不同的药理效应, 为避免过多的不确定因素带来学习困扰, 实验内容中中药成分一般应选择成分明确的单味药或是作用机理研究较为透彻的多味药。
3.2 基于实验室现有条件是基础
对于化学成分复杂性和多样性的中药而言, 其药代动力学参数的检测已经能够通过柱切换技术、LC-MS, NMR和LC-NMR等高端仪器来解决, 但这类仪器造价昂贵, 所以实验的设置还应该考虑学校现有的条件, 主要从方法的代表性及可行性出发。
3.3 依据教学大纲组织教学是原则
本科教学中引入中药药代动力学内容具有前瞻性和试验性, 在不改变总学时的前提下, 应遵循教学大纲, 通过突出重点来设计实验内容, 既体现中药研究的差异性, 又兼顾学生基本实验技能的训练, 强化实际应用能力。
4 结语
实验课是培养学生掌握操作技能的重要教学环节, 加强实验教学、突出能力培养是实用型人才教育的重点[3]。在药代动力学实验中开设有关中药方面内容, 既具现实意义又具可行性, 能拓展学生视野, 激发对传统中医药的学习热情, 培养符合实际需求的专业人才。通过在数届药学专业实施该方法, 效果良好。长远效果还需继续教学实践来检验, 如得到进一步肯定, 可通过编写相应实验教材等方式, 完善该教学方法和手段。
参考文献
[1]张俊清, 陈峰, 任守忠, 等.现代中药研究的边缘学科领域——中药药代动力学的研究进展[J].时珍国医国药, 2007, 18 (4) :844-846.
[2]刘昌孝.中药药代动力学的研究的难点和热点[J].药学学报, 2005, 40 (5) :395-401.
群体药代动力学 篇7
外周动脉疾病(Peripheral arterial disease,PAD)又称为下肢动脉闭塞性病变,是指下肢血管的动脉粥样硬化而导致的动脉狭窄、闭塞、下肢远端组织缺血坏死[1]。目前裸球囊导管、裸支架、药物支架是主要治疗手段[2]。裸球囊扩张后,再狭窄率高,产品有效性难以令人满意;金属裸支架的植入虽有70~80%的通畅率,但有金属物质永久留于人体内,再狭窄后难以处理;载药支架具有很好的有效性,但同样有金属物质永久留于人体内[3],且由于涂层含有高分子物质,晚期血栓风险较高。
先健药物洗脱外周球囊导管是在PTA裸球囊导管的球囊表面涂覆了一层药物。将药物洗脱外周球囊导管通过导引导管和导丝输送到病灶处并定位,液体加压使导管末端球囊扩张,球囊表面药物涂层与病灶血管壁紧密接触,使药物迅速释放并粘附于病灶血管壁上,被病灶血管组织吸收,从而抑制平滑肌细胞增生,进而使血管畅通以及减少再狭窄的发生。
2. 材料和方法
2.1 测试样品
先健科技(深圳)有限公司药物洗脱外周球囊导管,规格为:4.0×40mm、5.0×40mm、6.0×40mm;载药密度为2μg/mm2。
2.2 设备和手术耗材
Innova 2100IQ数字成像系统
介入和辅助耗材(康德莱生产的7F血管穿刺鞘套装,批号:20131216;Medtronic 0.018ʺ×300cm导引导丝,批号:0007062968;Cordis 6F MPA1导引导管,批号:15932165)
球囊扩张压力泵(康德莱生产,型号为IN-30,批号:20140108)
非离子型造影剂(泛影葡胺注射液,批号:LF120801)
2.3 实验设计
共选用8头健康家猪(约3个月大,30kg左右,雌性不限),将载药密度为2μg/mm2的先健外周药物球囊,借助导管和导丝,经过右侧或左侧颈总动脉血管通路分别送达左右髂/股动脉或其主要分支动脉血管内预定位置[4]。球囊扩开直径与靶血管直径的比例在1.1:1到1.3:1之间。共有4个随访时间点:2h(n=2)、7D(n=2)、28D(n=2)、90D(n=2);在到达随访时间点时,对动物进行安乐死,迅速分离出靶血管,以及心、肝、脾、肺、肾脏组织,用少量生理盐冲洗,于LC/MS检测组织药物含量;另在观察时间为7D(n=2)和28D(n=1)的动物分别在以下时间点:0min,30min,2h,6h,12h,24h,3D和7D取血,于LC/MS检测血浆药物含量[5]。实验分组和研究内容如下表1所示。
2.4 实验程序
实验动物3个月大小的实验家猪或小型猪,从上海南汇华新特种动物养殖场采购,在手术操作开始之前,通过静脉给予肝素钠注射液(150U/kg),监测凝血时间(ACT),确保手术过程中ACT值大于300。手术过程中,实时监测实验动物的血流动力学、ECG、血氧饱和度等。
药物球囊治疗手术在汇智赢华医疗科技研发(上海)有限公司实施,按照汇智赢华标准操作规程操作。先放好导引导管和导丝的位置,球囊经导引导管和0.018导丝引导球囊经颈总动脉入路进入血管,到达髂动脉及其主要分支动脉血管药物球囊治疗目标位置,用球囊扩张压力泵以适当压力扩开球囊,使药物球囊充分贴附于血管壁上。保压120秒后撤除球囊压力,然后将球囊撤出体外。药物球囊治疗完成后血管造影评价治疗段血管情况,手术结束,从实验动物体内撤除一切器械、设备。麻醉复苏后,实验动物继续观察饲养到指定的存活时间点。
实验动物观察期结束时,被再次麻醉,经静脉给予肝素钠注射液12500U,造影复查,观察外周药物球囊治疗血管的情况。复查结束后,实验动物在深麻状态下经静脉注射过量氯化钾溶液实施安乐死,依据汇智赢华标准操作规程(SOP317病理操作程序-尸检及样本处理)实施尸体解剖,检查胸腔、腹腔及各脏器情况并取样。取出的所有测含药量的组织样本立即放入干冰盒中保存。收集的所有样本都于取样后由实验发起方运送到指定的化学分析机构保存。每头实验动物所采样本有:治疗段血管、治疗段近端血管、治疗段远端血管、及部分心脏、肺、脾脏、肝脏、肾脏组织样本等。
2.5 样本分析
实验样本运送到澎立生物医药技术(上海)有限公司通过LC/MS进行药物含量分析检测。
3.结果
3.1实验动物总体健康状况和解剖发现
(1)实验动物总体健康状况
在本研究的实施过程中,所有实验动物在手术时和术后观察阶段均没有出现不利的临床征象。
(2)大体尸检观察
对纳入本研究中的8只实验动物实施了大体解剖,所有实验动物胸腔、腹腔、及其主要脏器、治疗段血管周围组织在尸检中均没有发现异常。
(3)治疗血管血流情况评价
实验动物所有的治疗血管经药物球囊治疗后血管造影评价发现部分血管在治疗后血管出现轻微的痉挛现象,但血管内腔通畅。随访发现治疗段血管基本恢复正常,血流正常。
3.2 治疗血管血流情况评价
载药量为2μg/mm2的先健外周药物球囊,在靶血管球扩段的药物含量随时间变化血线见下图1。
紫杉醇在靶血管不同部位和心脏、肝脏、脾脏、肺、肾组织中的主要药代动力学参数见下表2。
另外,所有血浆样本中紫杉醇浓度均不超过1.29ng/m L。
4. 讨论
先健科技(深圳)有限公司开发的外周药物球囊在猪体内髂/股动脉治疗后,即刻血管造影评价发现部分动物血管出现轻微痉挛现象,随访时发现血管痉挛全部缓解。动物在观察饲养阶段未出现任何异常情况,大体解剖未见任何异常组织。所有动物均存活到设定的时间点,没有发现异常临床征象。所有的经药物球囊治疗的血管均是开放的,未发现血管夹层、动脉瘤、血管影像充盈缺损、过度狭窄、血栓、闭塞等异常现象。主要药代动力学研究结果:
(1)紫杉醇在血管中的总AUClast值为36994693ng*hr/g,在脏器组织中总AUClast值为1725448 ng*hr/g,在血管中的总分布量是主要脏器组织中总分布量的21.4倍,呈现主要分布;
(2)靶血管部位在Tmax=2h时,药物含量到达峰值,达130μg/g以上。之后迅速下降,7D时8.59μg/g。此后含量则平缓降低,28D时有约3.43μg/g,并在90D时仍有0.09μg/g。整个释放和吸收过程,无论短期还是长期药物含量均远高于文献报道的最低有效剂量0.047μg/g[5];
(3)90天时,除肺组织(约100ng/g)以外,其他组织的药物含量下降到低于定量限,这表明,紫杉醇在主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)组织中很快代谢并消除;血浆中药物在12小时之后就已消失;
(4)未见任何组织相关毒性,以及药物副作用等并发症。
5. 结论
实验结果显示,先健科技(深圳)有限公司的药物洗脱外周球囊导管,通过在猪体内药代动力学研究,获得了更全面药物释放特征,均达到了研究终点,表明产品是可以起到有效药物作用的,且产品在局部和全身对紫杉醇是可耐受的。
参考文献
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[3]Carrozza JP,Kuntz RE,Levine MJ,et al.Angiographic and clinical outcome of intracoronary stenting:Immediated and long-term results from a large single-center experience[J].Journal of the American College of Cardiology,1992,20(2):328-37
[4]Thomas Albrecht,MD,FRCR,Ulrich Speck,Ph D,Claudia Baier,MD,et al.Reduction of Stenosis Due to Intimal Hyperplasia After Stent Supported Angioplasty of Peripheral Arteries by Local Administration of Paclitaxel in Swine[J].Investigative Radiology,2007,42(8):579-85
群体药代动力学 篇8
关键词：妊娠,药代动力,安全用药
妊娠期为适应孕育胎儿这一生理过程的需要, 母体发生了一系列的生理变化和组织结构的改变。妊娠期治疗用药物的药代动力学特点也随之改变。妊娠期用药的选择过程中除考虑其治疗作用、毒副作用, 对胎儿正常生长发育的潜在危害性等因素外, 应考虑在不同孕周时药物的吸收、分布、胎盘转运和排泄过程存在的差异, 以及分娩、妊娠伴随疾病等影响因素, 科学选用治疗药品, 达到安全、有效的目的。
1 妊娠期药代动力学特点
1.1 药物的吸收[1,2,3]
口服药物在胃肠道的吸收是药物发挥作用的基础。在妊娠期由于孕激素的水平增高可使胃酸分泌减少, 胃排空时间延长, 胃肠道平滑肌张力减退, 蠕动减慢, 影响药物的吸收。
尤其在妊娠合并妊娠剧吐的患者, 口服给药几乎是不能实现的。在妊娠中期, 孕32～34周时, 孕妇心脏的每搏输出量增加, 外周血管阻力下降, 药物在体内的转运和交换速率增大, 这有利于药物的溶出和吸收[3]。
1.2 药物的分布
药物入血后, 由于妊娠期机体的变化, 分布容积的增加成为妊娠药代动力学的显著特征。
母体血容量增加幅度大于血液细胞的增加, 血液被稀释;由于羊水和胎盘的增加和增大, 使整体 (母体和胎儿) 的细胞外液增速大于细胞内液;孕妇血浆白蛋白浓度降低, 影响药物的结合, 而使游离血药浓度增加, 对于有高蛋白结合率的药物, 应注意其游离血药浓度。脂肪组织的增加影响脂溶性药物的血药浓度, 增大分布容积。胎盘屏障影响药物的转运, 胎盘屏障对在药物治疗中胚胎安全性至关重要[4]。
1.3 药物的代谢
妊娠期间肝脏的微粒体酶活性下降, 肝脏的生物转化功能下降, 药物的清除减缓, 半衰期延长;胆汁分泌减少, 胆汁郁积, 对经胆汁排泄和肝肠循环药物影响很大。
1.4 药物的排泄
随心脏搏出量和肾脏血流量的增加, 肾脏负担加重, 肾小球滤过率增加, 肌苷清除率增加, 药物清除率也显著增加。但在妊娠晚期受体位影响或妊高征等疾病状态可能导致肾功能减低, 而减缓药物的排泄, 引起体内的蓄积。
2 妊娠期安全用药
2.1 对药物安全性的评价
在我国到目前为止还没有建立妊娠用药分级制度, 临床医药专家推荐使用美国食品和药品监督管理局制定的妊娠用药分级制度。
2.2 药物安全性的信息
目前, 药品说明书中真正提供相关信息十分有限, “孕妇禁服或慎用”是经常的出现, 几乎没有安全性相关说明和指标。
2.3 妊娠用药的选择原则
为了母婴健康, 在这个特殊人群的用药问题上医师和药师应采取谨慎的态度, 遵循有效、安全原则;具体讲应充分考虑患者的病理生理状态, 严格掌握适应症、药物剂量、持续时间;权衡利弊, 避免“敏感期”用药、联合用药;禁止试验用药;对患者及家属关于用药可能产生的后果充分告知, 密切观察病情变化及时调整给药方案。
实际上, 安全合理的妊娠期用药尚有很多的问题函待解决, 未来的临床和药学研究会为我们提供更客观、更真实的结果, 同时也通过临床医师和药师的共同努力促进妊娠期用药更安全、有效。
参考文献
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