妊娠期易栓症（精选3篇）
妊娠期易栓症 篇1
近年来, 研究发现许多妊娠期妇女具有血栓形成倾向, 这种由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性缺陷或存在获得性危险因素而使妊娠期容易发生血栓栓塞的疾病状态被称为易栓症 (thrombophilia) , 也称为血栓前状态。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病, 但可能因凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡, 子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成, 导致胎盘灌注不良, 甚至梗死, 从而发生不良妊娠结局, 其病因可分为遗传性和获得性两类。
1 遗传性因素
遗传性易栓症 ( inherited thrombophilia) 是常染色体显性遗传病, 是因遗传性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而易发生血栓的一类疾病。可导致妊娠期易栓症的遗传性因素主要有以下几种。
1.1 因子Ⅴ
Leiden (FVL) 突变 FVL突变是遗传性易栓症中最常见的类型, 可分为纯合型及杂合型, 杂合子形成血栓的危险性较正常人增加5~10倍, 而纯合子增加80倍, 本突变由荷兰Leiden大学的研究人员首次发现, 故命名为因子V Leiden 突变。因子V基因定位于染色体1q21~25, 长度为80 kb, 包含25个外显子, 其第1691位核苷酸发生G-A错义突变, 使FV 氨基酸序列第506位的精氨酸 (Arg) 被谷胺酰胺 (Gln) 取代, 导致FVa不易被裂解失活。突变后的FVa 一方面能继续表达促凝活性, 另一方面却对活化蛋白C (APC) 的裂解作用大大降低, 从而产生活化蛋白C 抵抗 (APCR) 。APCR是由于APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa, 使得凝血酶生成增多, 导致体内高凝状态, 胎盘床血流紊乱, 胎盘微血管血栓形成, 导致胎盘梗死, 增加流产、胎儿生长受限、胎死宫内、早产、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等的危险性。
1.2 凝血酶原G20210A突变
凝血酶原 (prothrombin, PT) G20210A突变发生率仅次于FVL突变。PT是肝脏合成的维生素K依赖性凝血因子, 正常血浆浓度150~200 mg/L, 为单链糖蛋白, 相对分子质量72 ku, 含579个氨基酸, 基因定位11p11~q12, 全长21 kb, 包含14个外显子和13个内含子。PT基因3′末端非翻译区20210位点核苷酸发生G-A突变, 此区可能在基因表达中起调控作用, 它可能增强了PT基因的转录或翻译效率, 或是使转录的mRNA稳定性增强, 导致PT浓度与活性增高。PT在促凝血酶复合物的催化下变为具有活性的凝血酶, 后者是凝血过程中的促凝、抗凝及纤溶系统平衡的关键角色, 它将纤维蛋白原变为纤维蛋白单体, 交联成网, 形成血栓;又可与血管内皮细胞的血栓调节蛋白 (TM) 结合, 激活蛋白质C抗凝系统。因此, 具有PT G20210A突变的个体, 血清中PT浓度与活性异常升高, 使更多纤维蛋白单体聚集, 打破了凝血各系统平衡, 从而易于形成静脉血栓。该突变的发生率在正常妊娠期妇女中为1%~3%, 在不良妊娠结局的妇女中为10%左右, 与原因不明复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥和胎儿生长受限的发生密切相关。
1.3 遗传性抗凝血酶缺乏症
遗传性抗凝血酶 (antithrombin, AT) 是肝脏、血管内皮细胞和巨核细胞产生的, 由432 个氨基酸残端和4个寡糖链组成的单链糖蛋白, 分子量为60 ku。AT基因全长15 kb , 定位于1q23~25, 有6个外显子和5个内含子。导致AT缺乏的基因突变有80余种, 绝大多数为常染色体显性遗传。AT是凝血酶的主要抑制物, 它与肝素结合后引起构型改变, 以其暴露的精氨酸与因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅶa、Ⅱa的丝氨酸残基结合使之失活。AT缺乏分两 型:Ⅰ型为AT含量及活性降低;Ⅱ型为AT含量正常, 但功能降低。两种类型都导致抗凝血酶活性不同程度的降低。在Ⅰ型及Ⅱ型的凝血酶结合位点异常患者中, 发生血栓的几率要高于Ⅱ型中的肝素结合位点异常, 后者可增加其他易栓症缺陷 (如因子ⅤLeiden突变) 的危险性。正常人群中AT缺乏的发生率是0.02%, 静脉血栓患者中的发生率是0.5%~1.0%, 妊娠期高血压疾病患者的血浆AT水平呈继发性降低。AT 缺乏与妊娠期及产褥期的血栓形成倾向相关, AT 缺乏的妇女中高达70%, 在此期间有血栓形成, 且流产及死胎的风险均明显升高[1]。
1.4 遗传性蛋白C (PC) 、蛋白S (PS) 缺乏症 PC
和PS 均是由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白。PC 分子量为62 ku, 血浆浓度为3~5 μg/ml, 半衰期为6~8小时。PC 基因定位于染色体2q13~14, 长11 kb, 包含有9 个外显子。其突变可导致蛋白合成提前终止或影响蛋白空间折叠而降低其稳定性。PC 是无活性的酶原, 当被内皮细胞表面的凝血酶和血栓调节蛋白复合体激活后成为活化蛋白C (APC) , 使PC的活化增加20000倍。PS是APC 发挥抗凝作用的重要辅助因子, 分子量为69 ku, 血浆浓度为20~25 μg/ml, 半衰期为42小时。PS 基因包括活性α基因和非表达的β假基因, 前者位于染色体3p11.1~q11.2, 长80 kb, 包含有15个外显子;后者在α基因旁边, 遗传方式及分型同PC。在协同因子PS 存在时, APC 通过选择性地降解Va和Ⅷa, 使二者失活, 发挥抗凝作用;与磷脂间的亲和力增加, 形成APC-PS 复合物, 减少FVa 和FⅧa与血小板膜的结合, 从而抑制凝血过程;还可刺激内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator, tPA) 等纤溶酶原激活物, 增强纤溶活性, 还可通过促进纤溶抑制物的失活而激活纤溶系统。PC 或PS 缺乏者在妊娠期及产褥期血栓的发生率是10%~19%[2], 在正常妊娠和妊娠并发症中PC 或PS 缺乏的发生率分别为1%和7%[3], 可导致反复自然流产。
1.5 异常纤维蛋白原血症
纤维蛋白原 (fibrinogen, Fg) 是一种糖基化蛋白, 由3 条多肽链组成, 即Aα、Bβ和γ链, 其分子量分别为67.6 ku、52.3 ku和48.9 ku, 分别由不同的基因编码, 其中以β链基因的作用最为关键。纤维蛋白原基因定位于4q23~32, 长约45 kb, 含有8 个外显子和7个内含子。纤维蛋白原β链基因有多个突变位点, 如启动子区249、148、993位可发生C-T 突变, 455、854、1420位可发生G-A 突变;7 号外显子345 位可发生C-T 突变;8 号外显子448 位可发生G-A 突变;5′端1号内含子1689 位可发生T-G突变等。许多学者认为, 纤维蛋白原基因多态性可引起血浆纤维蛋白原水平增高, 是易栓性疾病的独立危险因素[4]。正常妊娠时高凝状态是生理性的, 在妊娠3个月左右, 孕妇的凝血系统和纤溶系统发生变化, 血浆纤维蛋白原含量逐渐升高, 部分凝血因子增加, 血小板数量减少。凝血系统和纤溶系统的这些变化随孕周的增加而加剧, 此是机体的一种保护性生理变化, 对加强胎盘附着部位剥离面的局部止血有重要意义;但又使母体血液处于血栓形成状态, 并与某些病理产科疾患有一定联系。Fg升高导致病理性妊娠的机制可能为: ①Fg通过转变为纤维蛋白, 结合低密度脂蛋白, 刺激血管平滑肌细胞增生, 直接促进动脉粥样硬化的形成;血浆Fg浓度升高可增强血小板的黏附和聚集, 导致血栓形成;胎盘部位的血管病变和血栓形成又可导致妊娠丢失, 如:复发性流产、早产、死胎等;②Fg的异常分布。由于胎盘绒毛间隙纤维蛋白的沉积, 蜕膜血管纤维素样坏死, 使胎盘灌注量下降, 从而导致不良妊娠的发生;③高浓度Fg在短时间内可以刺激内皮细胞和 (或) 血管壁其他细胞大量合成、分泌PAI-1, 导致纤溶活性下降, 血栓形成, 管腔闭塞[5]。
1.6 纤溶酶原活化抑制物-1 (PAI-1) 增多
PAI-1 是tPA的抑制物, 是血循环中抑制纤溶活性的主要物质, 属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族, 其水平升高导致纤溶活性降低, 凝血过程增强, 是血栓性疾病的危险因素之一。PAI-1存在于血浆中和血小板上, 尽管各种类型的细胞均可产生PAI-1, 但主要是由血管内皮细胞合成。妊娠以后, 胎盘与子宫肌层也是生成PAI-1的重要部位。PAI-1基因定位于染色体7q21.2~22, 全长12.2 kb, 包括9个外显子和8个内含子, 是由379个氨基酸组成、相对分子质量为52 ku的糖蛋白。PAI-1基因启动子区第675位核苷酸上1个G (鸟嘌呤) 的插入/ 缺失 (4 G/5 G) 多态性与血浆PAI-1水平有关, 4 G/4 G、4 G/5 G、5 G/5 G基因型个体中血浆PAI-1水平递减, 4 G/4 G纯合子的血浆中PAI-1水平比5 G/5 G高25%[6]。已证实PAI-1基因突变与多种血栓栓塞性疾病的发生密切相关, PAI-1水平增高造成凝血功能增强, 纤溶活性降低, 在妊娠早中期合体滋养细胞侵入子宫螺旋动脉, 重塑血管, 大量的纤维蛋白或类纤维蛋白沉积于螺旋小动脉壁内, 而滋养细胞溶解纤维蛋白的能力降低, 可引起胎盘微血栓形成、子宫胎盘血流量减少而引起胎盘功能不良, 导致复发性流产、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、胎盘早剥、早产和死胎等。
1.7 亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) C677T突变和高同型半胱氨酸血症
高同型半胱氨酸是由同型半胱氨酸 (Hcy) 代谢所需酶基因变异或营养不良导致的代谢所需维生素辅因子B6、B12、叶酸缺乏所致。Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物, 蛋氨酸代谢是通过甲基在各物质之间的转移完成的, MTHFR 是该过程中的一种酶, 重要的辅因子有维生素B12 和叶酸, 其定位于染色体1p36.3, cDNA 全长2.2 kb。MTHFR催化区域的第677 位核苷酸可发生C-T 突变, 编码的丙氨酸被缬氨酸取代, 导致其活性和耐热性下降。MTHFR 的缺乏、功能异常或维生素B12 和叶酸的摄入不足可引起高同型半胱氨酸血症, 在孕早期对绒毛血管的形成有明显的抑制作用, 绒毛血管数目明显减少, 从而减少胚胎供血量, 最终导致胚胎死亡;高同型半胱氨酸血症与神经管缺陷的发生有关, 其机制可能是DNA 和蛋白质甲基化异常、胎盘梗死和对早期胚胎神经系统的毒性作用;此外, 尚可通过刺激氧自由基的产生和释放, 造成血管内皮损伤和功能异常、剌激血管平滑肌细胞增生、破坏机体凝血和纤溶系统, 影响脂质代谢, 使机体处于高凝状态, 从而与胎盘梗死、胎盘早剥、胎儿生长受限和妊娠期高血压疾病的发生有关。
2 获得性因素
获得性因素往往是具有遗传性因素患者血栓事件的诱发因素, 几种获得性因素并存时更易发生血栓, 以静脉血栓形成为主。
2.1 年龄
据估计, 年龄<35岁的妇女妊娠期间急性深静脉血栓 (DVT) 的发生率为0.6‰, 年龄>35 岁者为1.2‰, 是同龄非妊娠妇女的10倍。
2.2 妊娠期血流动力学改变
妊娠期妇女血容量生理性增加, 静脉血管扩张, 血流速度下降, 在妊娠3个月后这种变化逐渐明显。此外, 妊娠增大的子宫压迫髂静脉和下腔静脉, 造成下肢静脉血流瘀滞, 使下肢静脉系统易发生血栓。
2.3 妊娠期凝血和纤溶系统的生理性变化
从妊娠中期开始, 几乎所有凝血因子均有不同程度增加, 至分娩时达到高峰, 其中Fg、因子Ⅷ、因子Ⅶ增加最为明显, 因子Ⅶ水平超过正常参考值的10倍, Fg在分娩时达到4~8 g/ L, 因子Ⅷ的水平为正常的100%~130%。另一方面, 妊娠期某些抗凝血成分, 如PS和PC活性降低, 其中PS 可降低50 %~70 %。随着孕周的增加, 纤溶系统中纤溶酶原激活剂 (PA) 增加的同时, 纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) , 包括Ⅰ型和Ⅱ型亦明显增加, 总的表现出纤溶的降低。妊娠期上述凝血因子的增加, 抗凝血成分的减少以及纤溶活性的降低导致妊娠晚期孕妇处于一种生理性、获得性易栓状态, 这在生理情况下有利于孕妇产后快速、有效地止血, 但也导致了易栓症的发病率升高。
2.4 抗磷脂综合征
抗磷脂综合征 (antiphospholipid antibody syndrome, APS) 是以各种血栓症状, 复发性流产、血小板减少等为临床症状和其抗心磷脂抗体 (ACA) 、狼疮抗凝因子 (LA) 等抗磷脂抗体 (APA) 阳性为特征的自身免疫性疾病。APA阳性患者血栓形成的发生率为30%~40%, 既可发生于动脉也可发生于静脉, 但以静脉为主, 占70%左右。APA阳性患者发生静脉血栓的危险性比正常人高约10倍。APA还可能通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制和血管内皮细胞功能而导致血液高凝状态, 形成多发性胎盘血栓、梗死和螺旋动脉血管病变, 导致胎盘功能不足, 复发性流产、胎死宫内、早产和胎儿生长受限是APA相关的常见并发症。在APS患者中, 有3/4有遗传性凝血调节蛋白缺陷, 如PC、PS、PAI-1、脂蛋白 (a) 、FVL、PT G20210A的缺陷和遗传性高半胱氨酸血症, 另有部分患者无凝血调节缺陷, 因此很少有症状或完全无症状。
参考文献
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[2]De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM.Inherited thrombophilia:patho-genesis, clinical syndromes and management[J].Blood, 1996, 87 (9) :3531-3544.
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妊娠期易栓症 篇2
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年2月-2015年3月本院妊娠期易栓症孕妇60例, 将孕妇按照治疗方法分为治疗和对照组各30例。治疗组年龄 (25.15±2.19) 岁, 孕次 (2.98±0.31) 次, 产次 (0.40±0.21) 次。对照组年龄 (25.26±2.01) 岁, 孕次 (3.02±0.29) 次, 产次 (0.39±0.23) 次, 两组孕妇的基本情况比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 具有可比性。
1.2 方法
对照组未给予抗凝治疗。治疗组进行抗凝治疗:自诊断妊娠易栓症起开始用药, 每日安排妊娠期易栓症孕妇口服阿司匹林1次, 20 mg/次, 皮下注射小分子肝素一次, 4500 U/次。在给药过程中要定期监测纤维蛋白原、凝血酶原时间、凝血酶时间、抗心磷脂抗体以及血小板计数、D-二聚体。使用小分子肝素时要保证D-二聚体的水平在0.25~0.55 mg/L, 当小分子肝素的浓度低于0.25 mg/L时则停用小分子肝素, 但继续口服阿司匹林。在服用阿司匹林期间, 在对血小板计数进行监测并灵活调整用药的具体方案。
1.3 检测指标
包括治疗前后凝血检测指标 (凝血酶原时间、凝血活酶时间、D-二聚体) 及血小板计数, 统计孕妇的妊娠结局及胎儿并发症情况。
1.4 统计学处理
本文采用SPSS 19.0进行统计分析, 计量资料用 (±s) 表示, 组间比较采用t检验, 计数资料采用x2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗后凝血检测指标的变化
两组患者治疗后凝血酶原时间、纤维蛋白原、血小板计数和凝血活酶时间比较差异均无统计学意义 (P>0.05) , 治疗组D-二聚体水平显著低于对照组 (P<0.05) , 高凝易栓状态减轻, 见表1。
2.2 两组妊娠期易栓症患者的妊娠结局比较治疗组妊娠结局优于对照组, 见表2。
2.3 治疗组及对照组新生儿的并发症的情况比较
治疗组新生儿的早产儿、新生儿窒息、胎儿窘迫的发生率下降与对照组比较差异均有统计学意义 (P<0.05) , 巨大儿和胎儿死亡情况两组比较差异无统计学意义 (P>0.05) , 见表3。
3 讨论
近年来, 研究发现许多妊娠结局不良的妇女具有血栓形成的倾向, 这些不良妊娠结局包括妊娠高血压综合征、胎盘早剥、胎儿生长受限、死胎及不明原因的习惯性流产等, 这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为易栓症 (thrombophilia) , 也称为血栓前状态[1]。10%的妊娠期妇女均存在血栓形成的倾向, 尤其是曾患有静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism, VTE) 的妇女, 易栓症的发生率高达50%。持续高凝血状态可能是由于凝血因子、抗凝蛋白等存在遗传性或获得性缺陷所导致[2]。这种血栓前状态不一定会引起血栓性疾病, 但有可能选择性地影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成[3]。女性在正常妊娠时, 血液系统存在生理性的高凝倾向, 但遗传性或者获得性易栓症会增高孕妇出现血栓的可能性[4]。遗传性易栓症大多是由凝血酶原基因 (prothrombin gene) 及凝血因子V基因突变导致的, 获得性易栓症中最常见的为抗磷脂综合征[5]。抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体和血小板、内皮细胞及单核细胞直接结合, 对血栓前状态转为血栓、炎症反应均起到促进作用[6]。此外, 抗磷脂抗体对胎盘进行攻击, 细胞滋养细胞会分化形成绒毛外滋养细胞及合体滋养细胞, 合体滋养细胞在胎儿和孕妇见形成保护, 绒毛外滋养细胞侵蚀子宫内膜, 对血管进行重铸[7]。如果上述过程受阻, 胎盘的功能会受到影响, 导致早产儿、巨大儿、窒息、胎儿窘迫、胎儿死亡的发生率增高[8]。Adi等[9]以7167例早期流产的妇女以及4038例晚期流产的妇女作为研究对象, 研究遗传性易栓症和获得性易栓症对不良的妊娠结局的影响, 研究结果表明, 早期流产与FVL突变以及PT G20210A突变均相关;此外, 早期流产和抗心磷脂抗体存在较大的相关性。
自孕妇妊娠中期起, 几乎全部的凝血因子都存在不同程度的增多, 分娩时凝血因子增长至最多, 尤其是因子Ⅷ、Fg和因子Ⅶ。此外, 在妊娠期PC及PS等抗凝血成分减少, 特别是PS能减少50%~70%[10]。当孕周逐渐增加, 纤溶酶原激活剂 (PA) 逐渐增多, Ⅰ型及Ⅱ型纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) 均增多, 总体表现为纤溶活性降低。随着凝血因子增加、纤溶活性降低以及抗凝血成分减少, 妊娠晚期的孕妇会出现生理性的易栓状态, 虽然这有利于孕妇在生产后高效率、快速止血, 也同时加大了产妇患易栓症的可能性[11]。妇女在妊娠期血容量会发生生理性增加, 血流速降低, 同时静脉血管扩张, 妊娠3个月以后变化愈发明显。妊娠变大的子宫对下腔静脉及压迫髂静脉产生压迫, 导致产妇的下肢静脉处血流瘀滞, 更容易形成血栓[4]。许多研究都显示, 提高易栓症预防及处理水平能够改善与之相关的妊娠不良结局[12,13]。对于妊娠期易栓症相关并发症的预防措施应当包括危险因素识别、相应指标筛查和监测及药物预防干预3个方面。提高对妊娠期易栓症的认识, 包括其概念、病因、对母婴不良结局的影响、筛查、并发症的预防、处理等等。如何对妊娠不良结局作出改善以提高妊娠的成功率, 减少药物对孕妇的毒副作用, 均具有重要的意义。虽然现在对易栓症的病因在基因水平上的认识比以往有所增多, 对妊娠期易栓症进行全面筛查在临床方面并不合理。所以评估孕妇在妊娠期和生产后形成血栓的危险因素并且根据具体情况设计针对性的预防方法具有重要意义。目前, 预防性给予抗凝药物治疗还存在争议, 对预防性药物治疗的最佳时间和方法, 适合对象也无定论, 仍需要继续分析研究[14]。对有可能进行妊娠期抗凝治疗的孕妇要受孕前或者妊娠早期阶段做相关的评估。普通的肝素或者小分子肝素可能导致出血等并发症的出现, 但对于曾患有血栓的孕妇、有过不良妊娠结局史的孕妇和患有遗传性及获得性易栓症的孕妇, 进行预防性药物抗凝可能具有良好的作用[15]。
本研究采集2014年2月-2015年3月本院妊娠期易栓症孕妇60例进行回顾性分析, 初步探讨凝血相关指标的改变与易栓症发生的相关性, 并分别对孕妇妊娠结局的情况进行研究分析, 进而引起妇产科临床医生对妊娠期易栓症防治的关注。结果显示:治疗组的D-二聚体水平显著低于对照组 (P<0.05) , 两组患者治疗后凝血酶原时间、纤维蛋白原、血小板计数和凝血活酶时间比较差异无统计学意义 (P>0.05) ;治疗组和对照组比较, 其妊娠期高血压综合征、胎儿生长受限、不明原因的复发性流产、新生儿的早产儿、新生儿窒息、胎儿窘迫的发生率下降, 治疗组的妊娠结局优于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 巨大儿和胎儿死亡情况差异无统计学意义 (P>0.05) , 以上均说明预防性给予抗凝药物治疗可以改善妊娠期易栓症患者的不良妊娠, 值得进行临床推广。
摘要：目的:初步探讨凝血相关指标的改变与易栓症发生的相关性, 并就抗凝治疗对妊娠期易栓症孕妇妊娠结局的影响进行分析。方法:采集2012年2月-2015年3月本院妊娠期易栓症孕妇60例进行回顾性分析, 将孕妇按照治疗方法分为治疗组和对照组, 各30例。治疗组进行抗凝治疗, 对照组未给予抗凝治疗, 初步探讨凝血相关指标的改变与易栓症发生的相关性, 并分别对孕妇妊娠结局进行研究分析。结果:治疗的D-二聚体水平显著低于对照组 (P<0.05) , 两组患者治疗后凝血酶原时间、纤维蛋白原、血小板计数和凝血活酶时间比较差异均无统计学意义 (P>0.05) ;与对照组比较, 治疗组妊娠期高血压综合征、胎儿生长受限、不明原因的复发性流产、新生儿的早产儿、新生儿窒息、胎儿窘迫的发生率下降, 差异均有统计学意义 (P<0.05) , 巨大儿、胎儿死亡情况比较差异均无统计学意义 (P>0.05) 。结论:预防性给予药物治疗能够改善妊娠期易栓症患者的不良妊娠结局, 值得进行临床推广。
儿童遗传性易栓症的研究进展 篇3
1 流行病学及发病机制
国际上关于儿童IT的发病率报道有较大差异,研究提示患有静脉血栓症的儿童具有相关遗传缺陷的占10%~78%[2]。IT通常分为以下两类:
1.1 遗传性天然抗凝蛋白缺陷症
遗传性天然抗凝蛋白缺陷症包括遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症、遗传性蛋白C(PC)缺陷症、遗传性蛋白S(PS)缺陷症[4]。在欧美国家,AT、PC和PS缺陷症在人群中的检出率不足1%。国内关于IT的报道均以AT、PC和PS缺乏为主,因此我国先天性易栓因素以抗凝蛋白缺陷为主[5]。
1.1.1 遗传性AT缺陷症
遗传性AT缺陷症是由于编码AT蛋白的基因(Serpincl)突变所引起的一种常染色体遗传病,多为显性遗传。AT除能降低凝血酶的功能外,还能影响凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa以及Ⅴka发挥作用。在肝素存在下,可显著增加AT与丝氨酸蛋白酶复合物的生成,使其抗凝作用可以增加数千倍[6]。遗传性AT缺陷症分两型[7]:Ⅰ型主要表现为AT含量和活性的同步减少,Ⅱ型是由于AT结构异常所致其活性降低。
1.1.2 遗传性PC或PS缺陷症
PC和PS均是依赖于维生素K的血浆蛋白,它们在人体蛋白C抗凝通路上扮演着重要角色[8]。遗传性PC缺陷症是由编码PC的基因(PROC)突变所致。当机体发生PC缺乏时,血液中纤维蛋白溶解的能力减弱,并降低了因子Ⅴa和Ⅷa的灭活,从而大量生成纤维蛋白造成血管栓塞[9]。根据PC的活性及抗原量测定,可将本病分为两型[10],Ⅰ型:PC的活性及抗原量均降低;Ⅱ型:PC的活性降低而抗原量正常。循环系统中,PS存在两种类型,包括游离蛋白S及与C4b结合的蛋白S。在机体中,发挥抗凝作用的只有前者[11]。根据总PS和游离PS的活性和抗原量分型,遗传性PS缺陷症可分3类:①总蛋白S及游离蛋白S的活性及抗原量均下降;②二者抗原量在正常范围,而活性均下降;③总蛋白S抗原量正常,但游离蛋白S抗原量及活性均减少。
1.2 遗传性凝血因子缺陷症
包括抗活化蛋白C症(activated protein C resistance,APC-R)、凝血酶原G20210A突变以及其他少见类型。APC-R在高加索人中达到5%[12],凝血酶原20210A突变的杂合性缺失在欧洲达到2%~4%。APC-R和凝血酶原20210A突变在亚洲和非洲人群是不常见的。我国静脉血栓中抗活化蛋白C症发生率低,在部分少数民族中发现Leiden杂合子基因[13]。APC-R是指由于FV基因单一点突变后使之翻译后的产物的506位的精氨酸被谷氨酸代替,从而使FVa对抗由APC引起的灭活,造成机体对APC的抗凝作用敏感性下降。凝血酶原G20210A突变是因为位于凝血酶原基因3′端非编码区的20210位的核苷酸G被A代替,增加了血浆凝血酶原水平,提高了血管栓塞的概率。
其他少见类型包括遗传性纤维蛋白原缺陷症、遗传性高富组氨酸血症、遗传性异常纤溶酶原血症和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)突变、遗传性PA-1增多症、遗传性高同型半胱氨酸血症等。迄今为止,国内外只报道了500多例遗传性纤维蛋白原缺陷症[14]。其他类型的报道也比较少见。
2 初发和复发血栓的风险
多项研究资料证明,具有多种血栓的易患因素存在时,血管栓塞的危险性要比只存在1种易患因素时增加很多。通常,IT是在获得性易栓状态下发生血管栓塞的。每一种IT诱发静脉血栓的危险度不尽相同,其中AT缺陷症的相对危险度为8~10,PC缺陷症为7~10,PS缺陷症为8~10,APC-R为3~7,凝血酶原G20210A突变为3[5]。荷兰一项针对382例抗凝蛋白基因缺陷人群的队列研究显示,有基因缺陷的人群与无基因缺陷的人群比较,患静脉血栓栓塞(Venous thrombus embolism,VTE)危险因素比值(RR)高达7.0[15]。
关于基因异常对复发血栓是否产生影响,Michael等[16]通过统计之前的研究报道认为,只有混合基因缺陷的患儿出现了有统计学意义的反复静脉血栓的风险,单个基因缺陷的患儿与正常儿童再发血栓的风险可能没有区别或只增加少量风险。
3 临床表现
儿童IT的临床表现多种多样,主要取决于基因缺陷的程度、血栓发生的部位、栓子大小及血管堵塞时间长短[17]。上肢栓塞主要表现为水肿、疼痛、皮肤颜色改变、上腔静脉综合征、乳糜胸等,下肢栓塞则主要表现为腹痛、腹股沟或下肢痛、下肢水肿并可蔓延到腹部、肤色发红或发暗[18]。当肺栓塞时,可出现气促、胸痛、咯血三联征。除此之外,血栓还可出现在脑静脉窦、肾静脉、门静脉等不常见的位置。纯合或双重杂合型PC缺陷症的患儿除表现为复发性DVT外,还常表现为暴发性紫癜、出血性皮肤坏死、血栓性血小板减少性紫癜及弥散性血管内凝血等[19]。纯合子和复合杂合子Ⅰ型AT缺陷症患者往往不能存活,目前报道的纯合子AT缺陷症均为Ⅱ型[20]。绝大部分患儿形成静脉血栓,个别患儿还可发生动脉血栓,尤其是纯合子患儿,杂合予患儿血栓形成的发生率较低,且常有较明确的诱因。
4 诊断
凡发病年龄较轻的血栓栓塞性疾病患者,有血栓形成家族史者,反复发生静脉系统血栓者,应警惕本病,通过相关的实验室检查可以确诊。
4.1 血栓症的诊断
血管超声和超声心动图检查是确诊血栓事件的最常用检查,其优点是无辐射,可床旁进行,操作方便无创伤,对危重患儿影响较小。但超声检查仍有其局限性,其敏感度和特异度均较低。血管造影是公认的诊断血栓事件的金标准,但是,由于有放射线辐射风险及需要静脉注射造影剂,而且不能进行床旁检查,在危重患儿中的应用受到一定程度的限制。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅷ交联后,再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物,它的生成或增高反映了凝血和纤溶系统的激活,对预测血栓形成具有较高灵敏度。对于那些没有明确易患因素而发生血管栓塞的患儿,则需注意是否患有IT[21]。
4.2 IT的诊断
4.2.1 遗传性AT缺乏症
肝素辅因子活性测定是本病最佳筛选试验,遗传性AT缺乏症患儿肝素辅因子活性均低下。活性低下者进一步做免疫学试验、交叉免疫电泳和凝血酶活性测定等即可确诊。
4.2.2 遗传性PC、PS缺乏症
蛋白C、S的功能测定方法可先用蛇毒制剂Protae活化后再用发色底物法测定。检测PC活性同样可采用凝固法,但其受到血浆因子Ⅷ浓度的影响,若患儿具有高血脂亦可影响检测结果。含量测定可用火箭免疫电泳法,其血浆正常值为4~5 mg。PC或PS缺乏症患儿将出现PC或PS含量降低或正常,活性降低。国外一项关于PC检测的实验中,采用了建立线性回归模型的方法,通过该实验表明,发色底物法具有更高的特异度和灵敏度,然而其对于Ⅱ型患者缺乏特异性[10]。
4.2.3 其他
APC-R可使用改良的APC抵抗试验,包括缺FV血浆稀释法或凝血酶原酶法、FXa法、同斑蝰蛇毒法,阳性者90%为APC-R[22]。在原始的方法中,血浆中FV、FⅧ、PS的水平及肝素等因素都可产生较高的漏诊率和误诊率。凝血酶原G20210A突变常需做基因DNA分析。通常先将目的基因使用PCR技术扩增,再使用HindⅢ限制性内切酶消化后电泳纯化。它的优点在于错误率低,不需要重复测定,不过因其技术要求较高,操作复杂,使其在临床应用具有一定的限制。
5 治疗及预防
对于IT患儿采取治疗措施与否取决于是否处于高凝状态及有无血栓栓塞形成。具有遗传血栓倾向并形成血栓的患儿在治疗上,与非遗传缺陷的患儿最显著的不同,是抗栓药使用的时间较后者长。具有IT的患儿,他们接受的抗凝治疗至少需要6个月,这与没有IT的患儿比较,他们只需要6周到3个月的时间治疗。如果患儿反复发生血栓症,则需要终生抗栓治疗。根据作用机制的不同,抗栓药一般分为抗凝药、溶栓剂及抗血小板药物,目前临床上主要使用前两者来抗栓治疗。虽然一些抗栓药,像肝素和华法林在临床上已广泛使用,但是一些基本的问题,如剂量、有效血药浓度范围、疗效和最佳持续时间都没有完全确定[23]。
5.1 抗凝治疗
肝素是主要的抗凝治疗药物,肝素或类肝素制剂能够通过增强抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的活性,灭活凝血因子Ⅹa,从而阻断凝血过程,有良好的抗凝效果,临床上常用注射给药。华法林可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成,口服即可,但所有患儿应该在接受华法林治疗的时候,接受至少5 d的肝素治疗,以防止华法林可能引起的皮肤坏死。
对于儿童来说,针对血栓事件最常用的治疗就是抗凝治疗。常用的药物有普通肝素、低分子肝素和华法林。Massicotte等[24]进行了一次随机多中心对照试验来评价不同抗凝药治疗儿童静脉血栓的效果和安全性。36例患儿接受低分子肝素治疗,40例患儿接受普通肝素或华法林治疗。在3个月的观察期内,其中2例(5.6%)低分子肝素组患儿出现了再发血栓或者死亡,而华法林组患儿中有4例(10%)(OR=0.53;95%CI:0.05~4.00)出现了再发血栓或者死亡;7例患儿出现出血,其中2例(5.6%)来自于低分子肝素治疗组,5例(12.5%)来自于接受普通肝素或华法林组(OR=0.41;95%CI:0.04~2.76);5例患儿死亡,其中低分子肝素组1例(2.8%),普通肝素或华法林组4例(10%),有1例因颅内出血而死亡,提示低分子肝素较普通肝素或华法林有更好的治疗效果和安全性。
对遗传性AT缺乏症患儿,常用华法林,若使用肝素,需同时替代补充外源AT-Ⅲ,包括新鲜全血、血浆或AT-Ⅲ浓缩物。对具有临床表现的纯合型PC缺乏的新生儿,建议每12小时使用10~20 m L/kg的新鲜冰冻血浆或者使用PC浓缩剂20~60 U/kg,直到临床症状缓解。在初始稳定后,建议长期使用维生素K拮抗剂、低分子肝素、PC替代物或者肝移植[25]。
5.2 溶栓治疗
溶栓治疗的常用药物包括链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA),均可以激活纤溶酶原向纤溶酶转变,促使纤维蛋白溶解,从而使血栓崩解,恢复血流。近年来使用组织纤溶酶原激活物进行溶栓治疗受到关注,Olgun等[26]回顾性研究了多名心脏内血栓或动脉血栓患儿,年龄从1 d到17岁。所有的患儿都接受低分子肝素治疗,同时给予rt-PA,rtPA的剂量为0.01~0.5 mg/(kg·d),时间3~66 h。11例外周动脉闭塞患儿中有10例,5个心脏内血栓患儿中有3例得到完全康复。有7例患儿中出现鼻出血、黑便和纤维蛋白原浓度减少。所有的出血症状都在停用rt-PA后消失,没有任何患儿需要输血。推断rt-PA可有效治疗心脏或动脉血栓患儿,且耐受性较好,但由于存在出血的风险,目前美国胸科医师协会仅推荐用于危及儿童生命或器官功能时[25]。
5.3 预防
Young等[27]通过对已发表的有关儿童IT危险因素的观察性研究进行META分析,认为对静脉血栓栓塞VTE患儿或有VTE高危因素的患儿进行IT的检测是有临床意义的,同时强调了儿童血栓形成倾向筛查项目的重要性。
当具有血栓形成既往史的患病儿童如处于长期制动、围术期、创伤等易栓状态时,无论其是否具有基因改变,进行预防性抗凝是必要的。某些IT患儿在处于易栓状态时可能并无相关表现,如果家族成员中已经有血栓患者,也需要行预防性抗凝治疗。
综上所述,IT的存在会严重影响患儿的生活质量和疾病预后,该病的诸多问题需要我们进一步研究来解决。IT患儿的早诊断和早治疗成为关键。对于反复血栓形成及特殊部位血栓形成的患儿,应考虑基因因素是否促使其血栓形成,与此同时展开家系的调查、染色体基因的检测[28]。可对制订患儿的治疗方案提供依据,帮助患儿家系中有发病风险的成员,尽可能减少形成血栓的易患因素,当易患因素无法避免时,应采取积极的方案预防血栓的形成。
摘要：近年来,越来越多的儿童遗传性易栓症案例被报道,而目前国内对于此病治疗和预防的认识还远远不够。儿童血栓形成是多因素的,包括多种遗传性血栓性疾病,而各种遗传性血栓性疾病的流行病学特点不同、血栓形成的风险也不同。静脉血栓形成是其典型表现。尽管其基因突变的类型不同,但血栓的治疗是相对统一的。早期识别易栓症和预防血栓症再发有助于提高危重患儿的生存率。