四环素研究（共11篇）
四环素研究 篇1
四环素类抗生素是发现于上世纪40年代的一类广谱抗生素, 50年代开始应用于幼儿和孕妇以外的临床。在一段时间内四环素还是重要的动物生长促进添加剂。目前仅有少量的四环素类还应用于临床。四环素类抗生素广泛应用于革兰氏阳、阴性细菌, 细胞内支原体, 衣原体和立克次氏体引起的感染。在长时间、低剂量给药情况下, 它还可用于真核原虫寄生虫病和非感染性疾病的治疗。四环素耐药病原体的相继发现严重影响了四环素的治疗效果。本文综述了四环素对细菌和非细菌性病原体的治疗情况、耐药病原体的耐药机制及四环素类抗生素的发展趋势。
1 四环素的使用情况
四环素类抗生素是一类价格低廉的药物。虽然有一些非官方的报道, 但每年全球四环素类的具体使用情况很难统计。DANMAP年报汇总了人类和食用动物抗生素的使用情况, 并与先前的使用情况进行了对比。该报告显示, 在过去的10年里, 包括四环素在内的所有抗生素的使用量都在下降。
在人医方面, 四环素类主要用于社区获得性感染的预防和治疗, 其中, 在呼吸道感染方面的应用最为突出, 是治疗肺炎支原体、肺炎衣原体和鹦鹉热衣原体肺炎的首选药物。四环素类对疟原虫有很好的预防和治疗效果, 是甲氟喹耐药的恶性疟原虫的首选药物。此外, 四环素类还可用于治疗阴道毛滴虫、阿米巴、贾第鞭毛虫、利什曼原虫和弓形虫引起的感染。最近的研究发现, 四环素可降低感染动物体内血丝虫成虫和微丝蚴的水平, 从而提示, 可用于治疗人的血丝虫感染。
四环素类还具有抗炎、免疫抑制、抑制脂肪酶和胶原酶的活性、增强牙龈成纤维细胞附着及伤口愈合等非抗菌作用。无抗菌活性的四环素类药物是当今的研究趋势。在非感染条件下, 四环素的应用也很广泛, 如痤疮和酒渣鼻等的治疗。在非抗菌条件下, 药物往往需要长期、亚治疗情况下使用, 而抗菌属性将成为严重的不良作用。有研究发现, 可以通过口腔菌群四环素耐药率来鉴别患者是否使用四环素来治疗痤疮。但目前非抗菌给药的四环素用量还没有明确的规范。
四环素的给药方案和药代动力学性质还需要进一步研究。口服四环素主要在胃和小肠前端吸收, 食品、牛奶和二价阳离子等可能与之形成螯合物而影响吸收。
2 四环素的作用机理
目前临床常用的四环素类药物有10种, 其中4种 (美满霉素、土霉素、强力霉素和米诺环素) 可肠道外给药;四环素类新药替加环素 (又称甘氨酰环素) 已进入临床试验阶段, 可用于肠道外给药;强力霉素和米诺四环素因为副作用小, 使用计量少的特点成为治疗感染的四环素类常用药物;替加环素具有四环素类广谱性的基本结构特点, 对四环素耐药菌株有效。
四环素通过干扰氨酰-t RNA与核糖体的结合而抑制细菌蛋白质的合成。在革兰氏阴性菌中, 四环素类通过孔蛋白通道和聚集在细胞周质的间隙通过细胞膜, 该过程需要质子动力泵δp H的能量驱动。进入细菌细胞后, 药物分子与原核生物核糖体30S亚基形成可逆结合体, 从而阻止蛋白质的合成。抗生素浓度较低时, 这种可逆的竞争性结合也将失去作用, 细菌的蛋白质合成将继续进行。四环素还可以与线粒体70S亚基结合, 抑制线粒体蛋白质的合成。四环素与真核细胞核糖体80S亚基的结合能力相对较弱, 因此抑制真核细胞蛋白质合成的能力也较弱。研究人员推测这可能是四环素类对细菌作用能力强, 而对人类副作用小的原因。四环素对寄生虫均有抑制作用, 但对无线粒体的寄生虫的作用机制和目标位点目前还无从知晓。
3 四环素的耐药性
自1953年人类发现了第一个四环素耐药的细菌痢疾志贺菌后。两年后又发现了第一个耐四环素、链霉素和氯霉素的多重耐药志贺菌属病菌。1960年日本的研究显示, 大约有10%的志贺菌属细菌为多重耐药细菌。而最近的研究显示, 超过60%的弗氏志贺菌对四环素、链霉素及氯霉素耐药。目前, 大量菌属存在四环素耐药, 而耐药比率与种属及地域性相关。70年代, 四环素耐药性扩散到肠杆菌科、葡萄球菌属、链球菌属、拟杆菌属, 80年代中期淋病奈瑟球菌中也发现了耐药性。四环素耐药细菌往往同时携带多种获得性四环素耐药基因, 这些基因主要存在于如质粒、转座子、接合转座子和整合子等的可动因子上。专性细胞病原体, 如衣原体属、立克次体属病原菌, 尚未发现获得性四环素耐药性。美国食用含低剂量四环素私聊的猪身上发现了耐药的衣原体, 它与之前发现的四环素耐药的沙眼衣原体菌株不同, 在没有四环素的情况下, 可以稳定存在。目前还不了解该耐药的机制, 如果是获得耐药基因导致的, 就可能发生基因转移, 进而可能在人类的衣原体属和立克次体属的细菌中发现四环素耐药性。目前原虫一般无四环素耐药, 如果把该药广泛地应用于原虫感染的治疗, 那么四环素耐药的原虫可能出现。目前发现的原虫耐药机制, 如耐甲氟喹疟原虫属都是自身基因突变。因此, 四环素原虫耐药性也可能是基因突变导致的。
4 获得性四环素耐药基因
四环素耐药病原体主要是通过获得四环素耐药基因而导致耐药。现已发现33种不同的四环素耐药基因和3种发现于链霉菌属和分枝杆菌属的土霉素耐药基因。其中, 23种编码属于主要易化子超家族的外排泵蛋白。该蛋白可降低细胞内四环素浓度而使药物失效。除tet K和tet L外, 多数外排泵基因都是在革兰氏阴性菌中发现的。携带四环素外排泵耐药基因的病原菌对米诺环素敏感。淋球菌、弯曲杆菌属、耶尔森菌属、假单胞菌属、革兰阴性厌氧菌等革兰氏阴性菌都不携带tet B基因, 他们应该存在有外排泵基因和/或核糖体保护基因。
10种编码核糖体保护蛋白, 编码72.5 k Da的有GTKPase活性的细胞质内蛋白, 该蛋白在胞内外都能能起到保护核糖体的作用。
5 突变
四环素耐药性很少由于自身突变导致。有研究显示, 16S r RNA的突变导致皮肤丙酸杆菌的四环素耐药。基因突变改变病原菌外膜孔蛋白和/或外膜脂多糖的通透性, 从而影响细菌对四环素的敏感性。耐四环素的幽门螺杆菌和鸟复合分枝杆菌也是由于基因突变导致的。突变可以正调节固有的外派泵, 改变细菌的外排敏感度。淋球菌染色体介导的耐药比质粒介导的耐药更为普遍和重要。已见关于洋葱伯霍尔德杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌大肠杆菌、流感嗜血菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽窄食单胞菌外排泵突变的报道。
6 可动因子和基因转移
多数获得性四环素耐药基因存在于转座子、结合转座子、质粒和/或整合子中, 并可以在不相关的物种之间转移。在革兰氏阴性菌中, 四环素外排泵基因主要存在于插入到质粒和整合子的转座子上, 而阳性菌主要在小质粒上。核糖体保护基因常连接到插入染色体的接合转座子或非接合转座子上, 但淋球菌中的该基因连接到质粒上。可动因子常携带多重耐药基因, 有研究认为四环素耐药性不仅由四环素耐药细菌, 也可能由多重耐药细菌引起的。
7 展望
抗生素的使用和细菌耐药性的发展紧密联系。导致病原菌四环素耐药的原因是多方面的, 难以简单地确定。虽然新的四环素类药物正在研究或处于临床试验阶段, 但想在短时间内研制更多的四环素类药物困难重重。现在, 四环素的使用比30年前更为广泛, 细菌的耐药性将不断提升。目前已经发现了四环素耐药的鼠疫杆菌。生物恐怖主义已经成为真正的威胁, 炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌和/或鼠疫杆菌将可能成为可怕的细菌武器。因此, 公众、卫生部门和临床医生都应该重视起来, 消除不必要的抗生素储备, 确保抗生素的正确使用。
译自:Marilyn C.Roberts, Tetracycline Therapy:Update[J].Antimicrobial Resistance, 2003, 36:426-467.
四环素研究 篇2
阅读是搜集处理信息、认识世界、发展思维、获得审美体验的重要途径。阅读能力的高低直接决定一个人综合素质的高低。为了提高学生的阅读能力，我们学校在这一学期的课程表上每周添了一节阅读课，如何在这每周一节的阅读课上，培养学生广泛的阅读兴趣，掌握科学的阅读方法，养成良好的阅读习惯呢？我在几个月的实践中摸索了一个“四环节”课外阅读指导课模式： 第一个环节：确定阅读篇目
要求学生每周从课外挑选一篇与最近所学课本文章难度相当、内容风格相近的文章。我从这些作品中挑选出有代表性的几篇，以备学生共同阅读。第二个环节：自主学习阶段
这一环节是四个环节中最基础的一环。要走好下面的四步。
第一步，感知文章写了什么。即认读。读后要从中搜集处理信息，理解其内容，能用简洁的语言说出来。
第二步，理解作者为什么写。即解读。体会作者的态度、观点、感情。上述两步是后两步的基础，因为阅读一篇文章首先要从整体上感知理解思想内容，所以我让学生在自学这一环节先走这两步，这遵循了语文学习规律。
第三步，揣摩怎样去写，即赏读。让学生运用探究性的学习方式去发现、体会品味文章中的美，这一步涉及面很广，大到文章布局谋篇，小到一个字一个词运用。这一步我主要让学生运用圈点批注的学习方法，目的在于让学生养成边读边思边动笔的习惯。另外，由于学生阅历较浅，经验较少，鉴赏水平较低，对于作品中的匠心和用意，妙处和写法等不容易充分地发掘和领会。因此在这一步中还让学生运用了阅读文章简评的方法，这种方法往往能帮助他们发现文章中的美，来弥补他们的不足，得到触类旁通的效果。
第四步，总结收获，大胆质疑。这一步既要求学生从写法收获、语言积累、思想启迪方面进行总结，写成读书心得，又要求学生对文章的写法提出疑问。第三个环节：合作探究学习阶段 分成两步走： 第一步，小组合作探究。以座位就近组成合作探究小组。在小组交流中，每个学生都畅谈自己的收获，提出自己的疑问，各抒已见，争论不休，不人云亦云，不随声附和，这样每个学生都抱着合作意识怀着探究的心理来交流探究，并想通过小组的讨论来证实自己理解的正确，来为自己的疑问寻求答案。这一步由个体探究拓宽到小组探究。
第二步，各组代表发言。每组学生把本组交流的心得体会及对文章疑问整理后抽一个学生为代表发言，这样由小组探究拓宽到了全班探究。第四个环节：释疑点拔阶段
第一步，学生相互释疑。这一步各组代表发言的心得体会及对文章疑问，让学生尽情发表自己的见解，不求答案统一，只求言之成理。只要有自己的独到的见解，就要给予肯定和鼓励。这一步中，问题是学生提出来的，见解是学生自己表达的，这都是他们自己的心灵的感悟。因此，讨论释疑激活了他们的思维，喷发了智慧的火花。
第二步：教师补充总结。学生是学习的主体，阅读是学生的个性行为。不应以教师的分析来代替学生的阅读实践，学生自己能发现的，自己能解决的，都要放手让学生自己去发现去解决，教师不能越俎代庖，其实也不能越俎代庖，因为在某种程度上，教师的理解没有全班学生集体智慧深刻到位。所以这一步教师仅仅是站在与学生平等的地位来补充学生没有发现的美，来总结本节课学习情况，以便于学生以更浓的兴趣、更高的热情、更大的精力投入到课余时间广阔的阅读海洋之中。
四环素研究 篇3
关键词：物流管理；四环一体；实践教学
物流管理是一门综合性较强的课程，不仅需要扎实的理论知识作为基础，还需要培养较强的实践能力。建立物流管理学科的实践课程体系，对于培养复合型物流人才具有十分重要的意义。
一、物流管理实践教学体系的建立
物流管理实践教学体系，是由物流管理实践教学的各个环节为基本要素的有机整体。该体系本着理论结合实际的原则，建立课上与课下、校内与校外相结合的教学运行系统，实现学生知识与能力的融合。
二、“四环一体化”实践性教学体系的内涵
“四环一体化”实践性教学体系分为教学实训、社会实践、专业训练以及实验教学四个环节，
1.改革教学实训，活跃课堂气氛
教学实训环节主要包括案例分析和实践课题。
（1）案例分析
案例分析通过相关案例的选择以及讨论问题的设立，让学生从案例的分析过程中，逐步了解物流行业的发展状况。按照区域分布的不同，教学实训将教学案例分为中国、欧美、日本等不同地区，并根据各个区域物流行业发展的特色，选取典型企业或者物流节点进行案例的描述，进行相关问题的分析和讨论。
（2）实践作业
针对当下物流行业的热点，在教学活动中进行讨论；通过对热点的分析，让学生了解物流对于各个行业的重要支撑作用，了解物流的最新发展动态；通过对相关问题的讨论，锻炼学生的思辨能力。
2.社会教学环节
社会教学环节包括实习、社会调查以及参与竞赛。
（1）实习
现场性、直观性很强的课程，如生产运作管理、质量管理由学校组织学生到企业参观。在参观之前，教师要制订考察表，列出相关问题，如企业的主营业务、企业运作的基本流程、企业物流运作过程、物流在企业的作用等，要求学生根据参观的过程，回答这些问题，完成考察报告。
（2）社会调查
教师让学生利用假期对物流相关社会热点进行社会调查。通过社会调查，学生了解了本专业的发展概况，锻炼了社会适应能力以及将专业知识转化为实践的能力；在实践中，发现自己在学业和能力方面的不足，在完成社会调查报告的同时，积极调整自己的知识结构，并主动适应社会。
（3）开展学科竞赛
学校积极举办和参与各种学科竞赛，通过国家、省、市、学院等各级竞赛的参与，激发学生的创新能力，锻炼学生将课堂知识转化为实践的能力，培养学生的团队合作精神。
3.专业训练环节
专业训练环节主要包括科研课题和专题论文。
（1）科研课题
学校号召学生参与教师的相关科研项目，学生按照自己的学习兴趣选择教师的相关课题。学生对横向课题的参与，有利于其实践能力的提高；对纵向课题的参与，有利于其理论创新能力的提高。通过参与课题，学校有利于对学生进行团队合作精神的培养和综合能力的提高。
（2）论文写作
根据相关课程教学，教师结合学生自己的专业兴趣，开展论文的写作，锻炼学生的研究能力，拓展学生的理论知识面，以及观察、分析问题的能力。
4.实验教学
建立现代化的物流实验室，配置相关物流信息化软件，如“第三方物流”“物流配送中心仿真系统”，以满足物流实验室物流信息化教学的需要；配置相关物流行业的硬件，如托盘、货架、巷道机、条形码识别机等，用于物流配送等环节的实践教学。
三、结论
四环素研究 篇4
四环素类药物目前分为天然四环素类抗生素和半合成四环素类抗生素, 如图1。天然四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素, 其化学结构不稳定, 易产生耐药性, 而半合成四环素是在天然四环素药物的基础上进行结构改造, 主要是在5、6、7位进行。已知的主要有四环素、金霉素、土霉素、地美环素、强力霉素、赖氨四环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素和氢吡四环素 (吡甲四环素、吡咯烷甲基四环素) 等, 替加环素也被认为属于四环素, 但一般归于甘氨酰环素类抗生素。四环素类抗生素是一种光谱抗菌药, 对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌, 螺旋体, 放线菌, 支原体, 衣原体, 立克次氏体和原虫有抑制作用;该类药物有良好的抗微生物活性, 不良反应轻微, 在相当长的时间里得到了广泛的应用[1]。
然而随着天然四环素类抗生素的广泛使用导致其耐药菌大量产生, 使得对其结构进行适当修饰的半合成四环素不断发展, 以改善抗菌专一性的同时, 能应对耐药性的发生和发展。
2 四环素类药物的主要化学性质
四环素类药物为四并苯或并萘的衍生物而得名, 含两个酮基和烯醇烃基的共轭体系, 包含酚烃基、烯醇烃基、二甲氨基、酰胺基等取代基。从结构图1看, 四个环为生物活性的必须结构, A环中1-4位的取代基是抗菌活性的基本药效团。C11-C12a位双酮系统结构对抗菌活性很重要。C5-C9位的改造可以保留及增加其活性。
其中, C4-位的二甲氨基显碱性, C3-、C10-、C12-位含有酚羟基和烯醇基, 显酸性, 如此结构决定了四环素属于酸碱两性化合物。四环素在干燥情况下比较稳定, 但遇光易变色;四环素在酸性 (p H<2) 条件下, 四环素类抗生素的酸性脱水成萘环结构物 (图2) ;在弱酸 (p H>2) 性溶液中, C4位上的二甲氨基易发生差向异构化, 形成差向异构体 (见图3, 以四环素为例) , 磷酸根、醋酸根等阴离子可加速差向异构化。另外, 在碱性条件下易生成具有内酯结构的异构体 (见图4)
总的来说, 由于四环素是一种酸碱两性化合物, 在酸、碱条件下均易发生变性反应, 但在酸性条件下相对稳定, 碱和高温下促进其分解, 因此常用的药品为其盐酸盐。
四环素还具有能与金属离子螯合作用的性质, C10位上酚羟基和C12的烯醇基可与金属离子螯合, 形成有色螯合物;四环素牙的形成即是四环素与钙形成的黄色络合物在骨质中的沉积而导致的。
3 四环素类药物的抗菌机制及耐药性机制
四环素类是主要抑制细菌蛋白质合成的广谱抗生素, 高浓度具有杀菌作用。四环素类抗生素抗菌活性相似, 但米诺霉素和多西环素对耐四环素菌株有强大的抗菌活性。四环素通过干扰氨酰-t RNA与核糖体的结合而抑制细菌蛋白质的合成[2]。在革兰氏阴性菌中, 四环素类通过孔蛋白通道和聚集在细胞周质的间隙通过细胞膜, 该过程需要质子动力泵δp H的能量驱动。进入细菌细胞后, 药物分子与原核生物核糖体30S亚基形成可逆结合体, 从而阻止蛋白质的合成。抗生素浓度较低时, 这种可逆的竞争性结合也将失去作用, 细菌的蛋白质合成将继续进行。四环素还可以与线粒体70S亚基结合, 抑制线粒体蛋白质的合成。四环素与真核细胞核糖体80S亚基的结合能力相对较弱, 因此抑制真核细胞蛋白质合成的能力也较弱。研究人员推测这可能是四环素类对细菌作用能力强, 而对人类副作用小的原因。四环素对寄生虫均有抑制作用, 但对无线粒体的寄生虫的作用机制和目标位点目前还无从知晓。总之四环素类抗菌的作用机制在于通过结合到核糖体亚基的A位点, 与受体的t RNA进行竞争性抑制, 从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。而细菌对四环素的抗药性往往是由于细菌利用各种方法阻止这个环节, 其耐药机制主要有2种:一是外排泵 (如蛋白质Tet A) 主动外排四环素;二是合成核糖体保护蛋白 (如蛋白质Tet M) 将四环素从30S亚基上释放[3]。
4 结构修饰性四环素药物与药效
研究表明R1、R3、R4、R5和R6是化学合成法和生物转化法都可改造的部位, C7、C8、C9、C10和R7易于由全合成法改造。事实上, 在临床上应用的四环素类抗生素, 绝大多数是对四环素母核上的R1, R2, R3, R4等基团进行结构修饰产生的, 而新出现的四环素是对其左面基团如R5和R6等改造而来[3]。四环素类药物由线性排列的四个环组成, 其线性排列的四环骨架及C1、C2、C3、C4、C10、C11、C11a、C12、C12a位的药效基团对活性是必需的, 对这些结构进行修饰会导致活性的丧失。四环素的化学修饰, 其抑菌性主要是在C6-C9位的改造, 但是目前也有研究人员对其基本抗菌结构做出变化, 达到治疗其他疾病的目的。
4.1 增强抗菌活性的修饰
向四环素类抗生素的9-位引入甘氨酰氨基得到的甘氨环素类 (glycylcyclines) 对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用[4]。
将四环素4-位的二甲氨基再导入7-位, 所合成的米诺环素 (minocycline) 抗菌活性比四环素强8~12倍[4]。金霉素7-位可用一些吸电子基团如-Br或-NO2替换得溴四环素 (bromotetracycline) 及硝环素 (nitrocycline) 。米诺环素和山环素的9-位引入N, N-二甲基甘氨酰胺基分别简称DMG-MINO和DMG-DMDO, 它们是GCs的最早代表, 替加环素则是最有前途的候选药物。GCs与早些经典的四环素抗菌活性相当, 但对于经典四环素耐药菌株, 显示出不可比拟的抗菌活性[6]。GCs对其他抗生素的耐药菌株也有效, 如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌 (MRSA) 和表皮葡萄球菌 (MRSE) 、青霉素耐药的肺炎链球菌 (PRSP) 、万古霉素耐药的肠球菌 (VRE) 及广谱β内酰氨耐药菌株 (ESBL) [5]。
而新型四环素类抗生素Amadacycline是由米诺环素在C-9位上引入氨甲基的衍生物。体内外抗菌实验显示, Amadacycline相对于其它抗生素, 具有较强的广谱抗菌活性。前期临床实验显示:对复杂性皮肤和皮肤结构感染与利奈唑胺显示相似的疗效。另外, 研究发现Amadacycline与氨比西林、头孢噻肟、环丙沙星、克林霉素、庆大霉素、利福平、万古霉素没有药物间相互作用。Amadacycline具有良好的临床应用前景。目前, 复杂性皮肤和皮肤结构感染常用四环素、米诺环素、强力霉素等治疗, 但因细菌耐药性日趋广泛而很难得到满意的疗效, 而A-madacycline为新型抗菌素氨基甲基四环素类药物, 能够克服与四环素类绝大部分相关的耐药机制。总的来看, 与上市的四环素类药物相比, Amadacycline具有广谱抗菌活性, 显示对多种药物耐药或敏感的革兰阳性、革兰阴性、厌氧菌不典型细菌均有较强的体内外活性, 其临床应用前景非常广阔[6]。
四环素6-去氧形成烯键得到甲烯土霉素。甲烯土霉素具有四环素族抗菌素的抗菌谱, 属广谱半合成抗菌素。主要是这类抗菌素与细菌705核糖体中305亚基的A位特异地结合, 阻止氨基酞T-RNA进入该位, 因而阻断了细菌的蛋白质合成。动物核糖体大小是805, 由40S和605亚基组成, 这类抗菌素就不能与它结合, 所以对人无害。甲烯土霉素除具有强效作用外, 其抗菌作用比四环素强约1~5倍, 在某些情况下对四环素或土霉素耐药的菌株对它仍敏感。它对大肠杆菌及产气杆菌的作用比强力霉素还好[7]。在相关四环素类药物的抗耐药性研究过程中, 发现两种6-位新型取代结构的化合物对四环素类药物耐药菌有良好效果, 一是达替环素 (dactylocycline) 二种为西环素, 13-位引入硫醚 (如环戊硫基及3-氯丙硫基) 的化合物, 化学名分别为为:13-环戊硫基多西环素 (13-cyclopentylthio-5-hydroxy-6-deoxytetracycline) 及13-3′-氯丙硫基多西环素[13- (3-chloropropyl) thiol-5-hydroxy-6-deoxytetracycline];达替环素是由放线菌产生, 6-位连接氨基糖苷的新型结构, 其抗菌谱和抗菌活性与四环素相当, 但对四环素耐药菌株活性特别强, 去掉糖元, 苷元仍与四环素交叉耐药;13-位甲基成硫醚结构是后者的特点, 5位也可去羟基, 活性稍弱。这些化合物单独使用或与一些经典的四环素合用表现出很高的抑菌活性[8]。
2-位酰氨基团的前药修饰:C-2取代的酰氨基如引入亲水基团增加水溶性, 故常引入含氮、氧原子的杂环或引入糖环、氨基酸, 且有很好的水溶性, 且进入体内释放原药, 是一类结构非常丰富的前药化合物如引进碱性氨基酸的赖甲环素 (lymecycline) ;引入吡咯环的有罗利环素 (rolitetra-cycline) 及羧吡环素 (prolinmethyltetracycline) ;引入哌嗪环如匹哌环素 (pipacycline) 、阿哌环素 (apicycline) 及胍甲环素 (guamecycline) ;引入其他杂环如吗多环素 (morphodoxycycline) 及哌考环素 (pecocycline) ;引入糖环如甲葡环素 (meglucycline) 。
4.2 治疗其他疾病目的的改造
将四环素去除了二甲氨基、甲基和羟基功能基团, 得到6-脱甲基-6-脱氧-4-去二甲氨基四环素 (CMT-3) , 虽然失去了抗菌功能, 但是却保留了抑制基质金属蛋白酶 (MMPs) 和人白细胞弹性蛋白酶的酰胺水解活性的能力[9], 由于MMPs与肿瘤的增值和转移密切相关, 表明其可以作为潜在的抗肿瘤新药。而这也得到相关研究人员的证实, CMT-3抗肿瘤机制有2种:一种是直接抑制蛋白酶, 另一种是保护它们的内源性抑制剂α1蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMPs) 不被消化和灭活。而体内外实验和临床试验也证实, CMT-3的确有明显的抗癌作用, 但是其也会附带一定的毒副作用。四环素类药物不仅本身具有抗肿瘤作用, 与抗癌药物合用时, 还能增强抗癌药物活性, 并降低抗癌药物毒性, 起到协同抗癌的作用。例如多西环素与环磷酰胺合用时, 通过上调Bax基因和下调Bcl-2基因的表达来增强环磷酰胺对乳腺癌细胞的抑制和杀伤能力。相关研究表明四环素和化学修饰过的四环素 (CMTs) 已经被合理设计以抑制基质金属蛋白酶的活性[10], 从而减少了肿瘤细胞通过入侵和转移到远处扩散潜在的风险。对于这些四环素类物质的一个临床前和早期临床数据, COL-3 (CMT-3的前体) 显示出相当大的潜力在这一类抗癌药物。进一步的测试和合理的修饰四环素类似物可能会产生新的抗癌药物。
近年来临床上用四环素治疗不少非感染性疾病, 取得了很好的疗效。例如:在临床应用中发现四环素具有骨亲和性, 可用做骨靶向药物的载体[11]。通过对四环素的结构简化, 可能实现抗菌活性与趋骨活性的功能分离。黄文才等[12]推测四环素分子中A环的三羰基甲烷结构和C, D环中酚羟基-酮结构可能是该类化合物趋骨活性的部分, 它们保持在一个平面内的构象是其具有较高趋骨性的必备条件。经简化的四环素A, D环类似物可以保留趋骨活性, 甚至优于四环素。
有关研究表明, 对四环素类化合物进行C4位和C7位化学修饰, 得到了5个新的四环素系列衍生物[13], 用小鼠小脑神经粒细胞评价这些新化合物的生物活性。结果显示其具有中度的神经保护活性且几乎失去了全部抗菌作用。
5四环素类螯合物
四环素类化合物在体内可能是与二价金属阳离子螯合后起作用[14,15], 故一些与金属离子螯合的双四环素也被合成用来研究, 它还可能改善药物的水溶性如土霉素钙。有研究表明, 其抗菌活性依赖于存在的二价金属离子, 因此说明四环素与二价金属离子的络合物也是有一定生物活性的, 而且能形成抗菌活性更强的配合物, 目前的研究表明四环素还可以在一定程度上抑制像阿尔茨海默氏病等神经衰退性疾病[16]。
四环素类的金属离子络合已经成为许多研究的主题[17]。目前常用的四环素金属盐, 比如说Ca2+和Mg2+与四环素配合物, 一般情况是在近中性条件下金属离子与四环素形成1:2的化合物。但是不同金属离子与四环素络合的形式是不一样的, 最后的构象也是有区别的。研究发现在不同p H条件下, 四环素有3种电离平衡状态和5种质子化状态, 构象是不同的。在碱性溶液中, 四环素呈现一种延伸式构象, 即C-1、C-2、C-3和酰胺碳原子位于BCD环上方, N-4和12a-位上OH之间形成了氢键;在酸性和中性溶液中, 四环素类的A环稍微向BCD环弯曲。
金属离子在与四环素结合的时候, 对其电离平衡状态、构象、结合位点等是有选择性的。比如有关四环素和钒络合[18]的研究表明, 氧钒离子与四环素形成带正电荷的1:1和中性2:1的两种金属配体配合物。当p H为4.5时, 配体与金属比率的混合物中的1:1的类型占优势, 当p H为6时替换为2:1的双核配合物。红外广谱和EPR研究表明存在两个明显的氧钒基结合位点。结果表明:第一钒配合到BCD环状系统, 而第二个配合到A型环。
6 展望
四环素类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架, 为酸、碱两性物质, 在酸性溶液中较稳定, 在碱性溶液中易破坏, 临床一般用其盐酸盐。由于耐药菌株日益增多, 四环素类药物的不良反应成为突出问题;细菌在体外对四环素的耐药性产生较慢, 但同种之间呈交叉耐药, 且在兽医临床上滥用该类药物, 以致细菌对四环素类的耐药现象颇为严重, 一些常见病原菌的耐药率很高;因此, 未来一段时间内克服其耐药性是首要的问题。
在家给四环素牙做漂白 篇5
牙齿为何变黄发黑？其原因很多，大体上分为外源性和内源性两种。外源性多由有色物质直接附着或牙面上的牙石或牙垢所造成，如长期饮用咖啡、茶、可乐等有色饮料以及吸烟等。这类牙齿一般通过超声波洁治等方法去色能获得较满意的效果。内源性是由于色素与牙齿结构相互结合所致，常见四环素牙、氟斑牙等。这类牙齿去色很困难，为了达到去色目的，医生想尽了各种办法。
常规的方法是瓷冠和瓷贴面，这些方法虽然能够迅速有效地改善牙齿的美观，但需要磨除宝贵的牙体组织，且费用昂贵，许多患者不愿接受。此外，将结构正常而仅仅是颜色不够美观的牙组织轻易地磨除，可能会产生龋坏和牙周病等潜在危害。
因此，人们一直在寻找一种非破坏性药物方法来漂白牙齿。盐酸和过氧化氢曾被广泛应用于各种变色牙的漂白脱色，但研究证实，盐酸漂白的实质是使牙釉质去矿物质，而矿物质对维持牙齿结构健康完整至关重要，而且盐酸对牙龈等软组织也具有腐蚀性。
1989年，有专家研制出一种活髓牙家庭漂白新技术，这是一种方便、安全、有效的普通变色牙漂白方法。其漂白原理简单地说是当药物与牙齿发生接触时，该药的有效成分过氧化脲能分解为氧和水，其中氧进入牙釉质和牙本质使牙齿变白，因为氧对牙齿无害，所以十分安全。该技术不仅大大缩短了患者的就诊时间，而且可同时漂白多个患牙，减少加热漂白对牙髓的刺激作用。但也有专家认为，这种家庭漂白方法只对轻度四环素有效，对中、重度四环素牙效果不理想。
自1999年起，我院与美国印第安那大学牙学院合作，对家庭漂白药物的成分、浓度和治疗方法作了改进。这种新方法是专门在患者口腔内制作一副与该患者牙列相吻合的牙托，上面附着装载漂白剂的储药池，患者入睡前按医嘱将漂白剂置于储药池内，夜间佩戴，早上取出，持续用药6～8个小时，患者可在自己家中完成整个治疗，治疗中若遇到问题应随时向医生咨询或到医院接受医生指导，一般牙齿在使用漂白药一天后即可见效。轻度四环素牙2～3周后可获得满意的效果，中、重度四环素牙，需要3～6个月才能获得满意结果。治疗中，有些患者可能会出现一些冷敏感症状，少数患者可能会出现牙龈及咽喉不适，但这些不适均会在治疗结束或停药后1～3天消失。患者不必过多担心。使用时，牙托的边缘应与患牙颈部十分密合，以防止药物泄漏而影响药物最有效地发挥作用。牙托的边缘不应超过牙龈缘，否则可因压迫牙龈而出现刺激症状。由于每次用药的持续时间较长，若使用不当或滥用药物可使牙软组织与漂白剂接触时间过长，增加漂白剂潜在的细胞毒性，故家庭漂白必须在医生的指导下进行。
国外研究表明，84%的患者牙齿漂白7年后仍感到满意，表明牙齿漂白的长期效果不错。此后如果由于长期吸烟或喝咖啡、茶等有色饮料，以及年龄增长等因素，可使牙齿颜色出现反弹，但不会回复到治疗前的着色程度，这时可以再次漂白，只是再次漂白的药量仅需第一次漂白药量的1/3。结果表明，有95%以上的患者仍能收到较好的效果。
四环素研究 篇6
关键词：城市污水厂,四环素,分布特性,去除率
四环素类抗生素是目前畜禽饲养和临床使用量最大的抗生素之一。不仅高剂量时作为药物广泛用于人类与动物疾病的治疗,同时低剂量时也作为添加剂促进动物生长。其中以四环素、土霉素和金霉素在实际应用过程中应用最广泛、使用量最大[1]。随着四环素类药物的大量使用,四环素抗生素残留在环境中分布广泛,从土壤,到养殖废水,河流,甚至在地下水中都检出了四环素残留的存在。Hamscher G等[2]研究发现土壤中四环素浓度随着土层的变化而不同,其实测德国土壤四环素浓度为86.2 μg·kg-1(0～10 cm)、198.7 μg·kg-1(10～20 cm)、171.7 μg·kg-1(20～30 cm)。Mackie R I等[3]检测了长期施用粪肥土壤地下水中的四环素类抗生素及其分解产物,结果显示各物质含量均小于0.5 mg·L-1。
城市污水厂作为水循环和水污染控制的重要节点,对常规污染物的去除发挥了重要作用,但对于四环素类新型污染物关注较少,因此近年来,包括抗生素药物在内的PPCPS在污水处理系统中的分布特征和去除规律已经成为国内外研究的热点。本文使用HPLC-MS/MS检测江苏城市污水厂A中3种四环素抗生素分布状况,并利用质量平衡分析其在污水厂中的归趋及去除特性。以期为四环素类抗生素这污染物的控制提供参考。
1 实验部分
1.1 实验药品
本试验选定四环素(TC),土霉素(OTC)和金霉素(CTC)作为四环素类物质的代表来进行分析研究。3种四环素标准样品均购自中国药品生物制品检定所。其它药品除乙腈为分析纯外,都为分析纯。
1.2 样品的采集和前处理
本实验选择江苏某城市污水处理厂A进行采样测定。于2012年1月至2012年3月进行采样,为分析四环素类抗生素在污水厂的分布状况,本实验对污水厂A的各反应池都进行采样测定。污水处理厂A采用A-A2/O工艺,按其工艺流程设7个采样点(进水点,沉砂池点,生化池出水点,二沉池出水点,砂滤出水点,UV出水点,二沉外排污泥点);采集的样品送回实验室后立即处理或低冷藏保存。
(1)污水样品的前处理
用0.45 μm的微孔滤膜过滤水样以除去悬浮颗粒杂质和微生物后,准确量取500 mL过滤水样,置于锥形瓶中并加入0.1 g Na2EDTA,充分摇匀后用稀硫酸调节pH至3。在固相萃取装置上(EASYTAK型12管),美国Supelco公司安装并调试好SPE-HLB小柱,依次用6 mL甲醇、6 mL高纯水、6 mL Na2EDTA的缓冲液(10 mmol·L-1,pH=3)对SPE-HLB小柱进行活化和平衡。而后以3 mL·min-1的流速将各水样缓缓流经SPE-HLB小柱,水样全部萃取后用6 mL高纯水润洗以清洗小柱,接着真空干燥5 min。最后用6 mL甲醇以1 mL·min-1的流速将目标物质从SPE-HLB小柱上洗脱下来,洗脱液收集于15 mL具塞玻璃瓶中。使用氮吹仪在水浴温度40 ℃以高纯氮气将洗脱液吹至近干,加入乙腈:水(体积比7:3)定容。溶液过0.22 μm的针头式过滤器移入棕色进样瓶中保存,于样品瓶中待HPLC-MS/MS分析。
(2)污泥样品的前处理
将取回的污泥样品于8000 r·min-1离心10 min后,取出其中的污泥固体置于冷冻干燥机中真空冷冻干燥24 h,之后捣碎并过50目筛。准确称量1.000 g筛后污泥并置于离心管中,加入10 mL EDTA-Mcllvaine缓冲提取液(0.05 mol·L-1 EDTA+0.06 mol·L-1Na2HPO4+ 0.08 mol·L-1柠檬酸,pH=4),漩涡混合1 min后超声萃取10 min,并以4000 r·min-1离心20 min后,收集上清液。再重复萃取2次,步骤同上。合并3次萃取操作收集的上清液。依次用6 mL甲醇、6 mL高纯水、6 mL Na2EDTA的缓冲液对SPE-HLB小柱进行活化和平衡。而后以3 mL·min-1的流速将超声萃取提取液缓缓流经SPE-HLB小柱,全部萃取后用6 mL高纯水润洗以清洗小柱,接着真空干燥5 min。最后用6 mL甲醇以1 mL·min-1的流速将目标物质从SPE-HLB小柱上洗脱下来,洗脱液收集于15 mL具塞玻璃瓶中。使用氮吹仪在水浴温度40 ℃以高纯氮气将洗脱液吹至近干,加入乙腈:水(体积比7:3)定容。溶液过0.22 μm的针头式过滤器移入棕色进样瓶中保存,于样品瓶中待HPLC-MS/MS分析。
1.3 HPLC-MS/MS分析条件
(1)色谱条件
色谱柱:C8液相色谱柱(美国Phenomenex 公司)。流动相:A相为乙腈:B相为高纯水(含0.28%甲酸)=7:3。流速:0.4 mL·min-1。进样量:20 μL。柱温:40 ℃。
(2)串联质谱条件
型号:Varian 310-MS(美国Varian公司)。离子源:电喷雾电离源正离子模式(ESI+)。检测方式:多反应监测(MRM)离子模式。毛细管电压:3.5 kV ;干燥气为:250 ℃。其它参数参见表1。
备注:a为离子对类型;Q为定量离子对;q为定性离子对。
四环素,土霉素和金霉素的色谱图及质谱图见图1。
1.4 定量分析与质量控制
(1)定量分析
本实验采用5点外标物标准曲线对目标抗生素进行定量分析。实验前需要进行标准样品储备液和混合标准样品工作溶液的配置工作,具体方法如下:
标准样品储备液:按纯度折算校正后分别准确称取三种抗生素,用乙腈溶解摇匀后定容于100 mL棕色容量瓶中,配制成浓度为200 mg·L-1的各种四环素单标准储备液(其中土霉素标准储备液配制时滴加适量稀盐酸以使其溶解完全)。于-4 ℃冰箱避光保存。
混和标准样品标工作溶液:临用时分别准确量取一定体积的标准样品储备液,用乙腈配制成混合标准母液,取混合标准母液用乙腈逐步稀释,配制成浓度范围为10～2000 μg·L-1标准曲线工作液。
(2)质量控制
在空白水样中添加混合标准溶液制成浓度为0.2 μg·L-1的加标混合溶液,采用目标化合物的母离子和特征子离子为选择检测离子对,结合不同的保留时间对目标化合物进行回收率实验,并水平平行测定5次.通过连续注射测定11次浓度为200 μg·L-1的标准溶液来计算平均值和相对标准偏差(RSD)来确定精密度,并以标准偏差的3倍值浓度作为检出限(LOD)。标准曲线等相关结果参见表2,从表2中可看出,方法基本满足污水中此3类抗生素残留分析。
2 结果与讨论
2.1 污水厂中3种抗生素含量水平
三种四环素类抗生素含量的测定结果如表3所示。
注:NA表示未检出。
从表4可以看出:
(1)进水中四环素,土霉素和金霉素三种抗生素都有检出,四环素含量最高,平均值达到336 ng·L-1。与国内相关报道相比,Gulkowska等[4]对香港和深圳的5座污水厂进行检测,进水中四环素浓度在96～1300 ng·L-1,造成结果不同可能是因为污水厂服务区内使用抗生素的情况有所差异。
(2)污泥中3种四环素抗生素含量最高,分别达到四环素656 ng·g-1,土霉素520 ng·g-1和金霉素227 ng·g-1。均高于进水中3种抗生素的含量。许多研究表明四环素抗生素极易吸附于固体颗粒表面,因为四环素类抗生素在pH中性环境条件下,主要以负离子形式存在[5],所以可以通过与金属离子的络合反应和静电效应等相互作用吸附于固体介质表面,如活性污泥、土壤颗粒、河流沉积物等。Kulshrestha等[6]研究显示,土霉素可以两性离子的形式吸附于活性污泥表面。与国内相关报道相比,潘寻在北京检测两个污水厂污泥中土霉素含量为:1314～2296 ng·g-1,金霉素含量为:498～504 ng·g-1,均高于本实验的结果。这可能由于进水中四环素类药物浓度不同及污水处理工艺不同造成的。如Kim等[7]研究显示,污泥本身的物化性质如污泥龄等对四环素的吸附作用影响很大。而且温度、pH值、钙镁离子浓度,溶解性有机物(DOM)等同样可以对四环素和污泥之间的相互吸附作用产生不同的影响[8,9]。
2.2 去除率及质量平衡计算分析
污水厂的各个处理单元对3种四环素类抗生素的去除率可通过下式进行计算[12],
式中:Rd——污水处理各单元对抗生素的去除率
Md——污水厂C各处理单元中抗生素的质量流量
因为3种四环素的亨利常数都很低,故可忽略挥发和曝气对其去除率的影响,因此可以假设其在污水处理中的去除主要是通过生物降解和污泥吸附来完成的,从而可以得出下式计算其质量平衡[12]:
Mi=Me+Mb+Ms (2)
式中:Mi——污水进水中抗生素的质量,g/d
Me——污水最终出水中抗生素的质量,g/d
Mb——通过生物降解作用去除的药物质量,g/d
Ms——通过吸附作用去除的药物质量,即所测的污泥中检测到的抗生素质量,g/d
本实验中,Mi、Me和Ms数值都是直接通过实验测定的,而Mb则是通过式(2)计算得出的。当得出Mb之后,3种四环素抗生素在污水厂C中生物降解率及吸附去除率可通过下式进行计算[12]:
式中:Rb——抗生素在污水厂中的生物降解率
Rs——抗生素在污水厂中的吸附去除率
去除率及质量平衡计算结果见图2。
从图2可知:
(1)污泥吸附对3种抗生素的去除率分别为:四环素28.8%,土霉素38.0%和金霉素34.9%。与其他研究性比,Kim[10],Le-Minh[11]等研究认为污泥吸附是污水厂中四环素去除的主要机制。
(2)生物降解对3种抗生素的去除分别是:四环素为32.5%,土霉素为62.0%,金霉素为65.1%。这个结果要低于高品[12]测定美国East lansing污水厂中四环素类抗生素37%～100%的生物降解率。
(3)污水厂A对四环素的总去除率为61.3%,与其他报道相比,Batt测定污水厂对四环素的总去除率为63.8%(污水厂工艺为采用生物转盘+砂滤+UV消毒)。Gulkowska测定香港Shatin污水厂对四环素的总去除率为73%。
3 结 论
测定结果表明,污水厂A进水中3种四环素抗生素含量分别是:四环素336 ng·L-1,土霉素202 ng·L-1和金霉素96 ng·L-1。而出水中只检测到四环素含量为130 ng·L-1,土霉素和金霉素都未检出。三种四环素抗生素在外排污泥中浓度最大,分别为四环素656 ng·g-1,土霉素520 ng·g-1和金霉素227 ng·g-1,均高于进水浓度。
四环素研究 篇7
Tian Y等[1]的试验结果表明,四环素耐药菌株中约44%存在tetM基因,24%存在tetO基因。tetM基因编码细菌核糖体保护蛋白能阻遏四环素类与细菌核糖体结合,从而使细菌耐药。而tetO基因则是利用三磷酸鸟苷供能使四环素从核糖体释放出来导致细菌耐药。由于不同地区猪链球菌对四环素的耐药性存在差别,且耐药机制亦不同,了解猪链球菌对四环素类药物的敏感性和耐药性及其与耐药基因的关系,对有效治疗疾病、防止耐药性形成具有重要意义。
1 材料与方法
1.1 菌株
猪源链球菌分离株,来自东北部分地区不同规模的养猪场,经致病性试验和生化试验确定为猪链球菌,其中辽宁8株(49c、B1、B8、C3、D6、36a、36b、T3)、黑龙江4株(T2S1、T2S3、3-1、15)。标准2型猪链球菌菌株为ATCC700794(购于美国疾病控制中心)和ATCC853(购自中国微生物药品检定所)。
1.2 试剂
小量质粒抽提纯化试剂盒、小量胶回收试剂盒,均购自上海华舜生物工程有限公司;DL-2 000 Marker、pMD18-T、T4 DNA连接酶和ExTaq聚合酶,购自TaKaRa公司;Proteinase K,购自Merker公司;脑心浸汤和琼脂培养基,购自Oxoid公司;多西环素、土霉素、盐酸金霉素,购于华北制药天星有限公司;链球菌乳胶凝集试剂盒,购于法国梅里埃公司。
1.3 最小抑菌浓度的测定
严格按照美国临床检验标准委员会推荐的标准微量稀释法[2]进行。四环素敏感、中敏和耐药标准分别为 MIC≤2 μg/mL、MIC=4 μg/mL、MIC ≥8 μg/mL。
1.4 12株猪链球菌兰氏分群
按照法国梅里埃公司所提供的链球菌乳胶凝集试剂盒说明书进行操作。
1.5 四环素耐药基因tetM和tetO的扩增
根据GenBank报道的tetM和tetO基因(EF101931、EF472563)序列合成引物tetM和tetO,其引物序列见表1。引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。菌株基因组DNA的提取采用水煮法[3]。
1.6 PCR产物的克隆、测序
按分子克隆的常规方法对扩增出来的基因进行连接、转化,送上海生工生物工程技术服务有限公司测序。
1.7 序列分析
用DNA分析软件对克隆的基因序列 与GenBank 中的tetM基因进行同源性分析。
2 结果
2.1 最小抑菌浓度的测定结果(见表2)
猪链球菌对多西环素、土霉素、盐酸金霉素的耐药率分别为91.7%、100%、83.3 %,MIC>64 μg/mL的高度耐药株分别高达66.7%(多西环素)、75.0%(土霉素)和58.3%(盐酸金霉素)。12株猪链球菌中, 4株为高度耐药(MIC>64 μg/mL)株。
2.2 12株猪链球菌兰氏分群结果
兰氏分群结果表明,12株猪链球菌均属于D群。
2.3 四环素耐药基因tetM和tetO的PCR扩增结果
12株菌均扩增出tetM基因(图1a,1 920 bp),但没有扩增出tetO基因(图1b),扩增出的tetM基因已登录GenBank,其核苷酸序列号分别为3-1株(EU350140)、15株(EU350139)、T2S3株(EU182585)。
b.tetO基因 1,2.未扩增出tetO基因;3.水对照; 4. DL-2 000 Marker。
2.4 序列分析结果
12株猪链球菌的tetM基因核苷酸测序结果表明:3-1株与15株,36a株与36b株、T3株、C3株、49c株,T2S1株与T2S3株同源性为100%;与GenBank中的口腔链球菌分离株264-3(AJ580976)、肺炎链球菌 PN34(AY466395)、粪肠球菌F01(X92947)、阴道加德菌(U58986)、淋病奈菌12903质粒pOZ101(L12242)、粪肠球菌分离株9830359-1转座子Tn5397、不动杆菌329转座子Tn2009(DQ223648)、粪肠球菌分离株9830359-1转座子Tn5397(DQ223250)、猪链球菌SC84(EF101931)、粪肠球菌分离株9830409-1和质粒PYA409-1(DQ223244)等的同源性为94%~100%。
3 讨论
按照兰氏分群法,我国猪链球菌病病原主要有C、D、E、L、R、S等群[4]。1993年,陈永林等对国内19个城市的126株致病性猪链球菌分群鉴定,其中C群占72.22%,D群占7.14%。2001年,徐涤平通过血清学分群鉴定湖北、河南和辽宁等省送检的病料,从中分离到63株猪致病性链球菌,其中C群占63.49%,D群占12.7%。本试验中12株猪链球菌均属于D群,与之前报道的结果不一致,说明不同地区链球菌的血清群不完全相同。
四环素类药物抑菌的主要机制是通过与核糖体30S亚基结合,从而抑制氨基酰-tRNA与核蛋白体结合,阻断蛋白质的合成。对四环素耐药的微生物大都产生一种核蛋白体保护蛋白,这种蛋白能与核蛋白体相互作用使其不受四环素的作用,从而使蛋白质合成不受影响[5]。而这种核蛋白体保护蛋白的编码基因就是tetM基因,表明链球菌对四环素的耐药与携带tetM基因密切相关。试验从12株猪链球菌中均检测出tetM基因,未检测出tetO基因,说明东北部分地区猪链球菌对四环素的耐药机制是由tetM基因介导的核糖体保护作用。tetM基因常定位于转座子Tn1545和Tn5251上,与可动元件相关,而且能在大范围的宿主间转移。tetM基因的核苷酸序列与GenBank中肺炎链球菌、口腔链球菌分离株、化脓链球菌、粪肠球菌等的tetM基因、转座子、质粒等具有高度的同源性(94%~100%),说明tetM基因在猪源与人源及其他动物源不同种属细菌间存在广泛的交换。目前已发现27种tet基因,编码外排蛋白、核糖体保护蛋白、四环素酶,猪链球菌中主要有tetM、tetO、tetK、tetX、tetS和tetL基因。
12株猪链球菌的耐药情况为土霉素>多西环素>盐酸金霉素,耐药率达到83.3%以上,所有菌株均对土霉素耐药,有4株是高度耐药,对四环素的高水平耐药结果与之前的研究报道相似[6]。随着抗生素在动物疾病防治中的大量使用,细菌为适应环境变化对某种抗生素产生了耐药变异。另一方面在抗生素选择压力下,质粒和与之相关的转座子使耐药性的转移和传播更加迅速,水平获得耐药基因的亚群可发展成优势菌群并将其垂直遗传给子代[7]。tetM基因在不同菌株之间较高的同源性使其能在不同宿主间转移。由此可见,加强链球菌耐药性监测、开发新药及疫苗等对于减缓耐药性的产生和传播具有十分重要的意义。
参考文献
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四环素研究 篇8
一、基本教学形式
英语口语教学的基本形式分为四个环节, 即背景铺垫 (学生听) —布置任务 (教师说) —执行任务 (学生说) —检查结果 (师生说) 。
1.教师引导环节, 即背景铺垫可以采取不同的形式, 学生阅读资料或观看实物与画面, 等等。听力材料的选择, 教师可朗读文章或讲述故事, 也可以是听录音资料或影像资料。其目的是为学生将要执行的任务创设情境和提供背景信息。
2.布置任务环节, 这是直接为第三阶段服务的。这个过程极为短暂, 其目的就是为学生的“说”确立目标、规划路线、建立组织等。
3.执行任务环节, 即学生“说”的阶段, 是整个口语教学的重点。教师尽可能地少讲话, 不要干预学生的说话。让学生口语练习, 重要的是让学生开口说话, 而不是评价说对了几句英语。另外, 教师也要合理控制好这个阶段的活动时间, 最佳的活动时间应占整个教学活动时间的80%左右。
4.教师检查环节, 其主要目的是对学生的口语活动进行总结、发表评论并提出必要的建议。对于某些无须检查的口语练习任务来说, 就可以省略了。
二、4P教学形式
4P教学形式, 即Preview—Presentation—Practice—Production。这是在3P教学形式上演化而来, 以强调语言输入, 强化语言知识与技能, 提高语用能力, 以注重语言的准确性和流利性为目标, 引导学生积极参与、合作探究的教学形式。
1.Preview环节, 教师把新的语言项目通过解释、示范、举例、角色扮演等方式向学生介绍, 包括语法、句法、会话技巧、功能等, 使新内容在有意义的语境中进行, 而不是脱离上下文孤立地呈现句子或语法规则。教师要注意检查学生是否对新的语言点听懂理解了。此环节要确定好课堂教学目标和内容。
2.Presentation环节, 教师要提供各种机会, 让学生采取句型操练等多种形式展示内容, 练习的程度也是由易到难, 逐步加深。教师对活动的引导也是由控制到半控制, 逐步增强学生的自主性。目的是训练学生使用语言的准确度。
3.Practice环节, 教师要提供机会将其新学到的语言知识和交际技能融入已有的知识之中进行综合使用, 以达到在自己语言能力范围内自由地运用语言进行交际的目的。此环节可以增强学生的成就感, 使其对口语学习产生浓厚兴趣。
4.Production环节, 这是学生产出, 即展现成果的环节, 是学生综合使用已有和新学的语言知识与交际技能的阶段, 应该让学生进行大量的口语练习。教师适时地对学生的口语活动进行简要的总结评论并提出必要的建议。但一定要及时简洁, 不可挤占了学生口语练习展示的时间。4P教学形式是以强化语言知识与技能, 提高语用能力, 注重语言的准确性和流利性为目标, 具有实用性和实效性, 可操作性强, 但过度强调准确也会限制广泛接触目的语的机会, 缺乏有意义的语言运用, 这也要注意克服。
三、任务教学形式
任务型教学形式, 是以具体的任务为学习动机, 以完成任务为学习的过程, 以展示任务结果的方式来体现教学成果的一种教学形式。通过教师引导, 学生感知、体验、实践、参与、合作和拓展创新等方式, 以实现任务目标, 感受成功, 促进语言实际运用能力的提高, 以获得“学以致用”的技能。任务型教学形式, 即呈现—实施—汇报—评价任务。
1.呈现任务环节。呈现任务, 要结合学生的生活或学习经验, 创设有主题的情境, 以此激发好奇心和学习动机。要把与话题有关的环境以及思维的方向提供给学生, 并把所要学习的新知识与学习者已有的知识结构建立某种联系, 使学生有想说的强烈欲望, 满怀兴趣和期待地开始新课的学习。此环节, 教师需要遵循先输入、后输出的原则, 也就是说在学生激活了完成任务所必需的语言知识和语言技能后再导入任务, 这也是为下一个环节奠定基础。
2.实施任务环节。学生在接受任务后, 可以通过结对子或小组自由组合的形式, 也可以由教师设计许多小任务构成任务链等来实施任务。这种形式可以使所有学生都有机会练习口语, 并且在与同伴的交流中可以刺激学生认知的发展, 同时还有利于培养互助合作精神。教师应参与其中, 成为小组中的一员。同时需要及时地监督、指导, 了解学生掌握新知识的程度, 并根据具体的情况, 随时调整教学策略, 以保证任务完成的质量。
3.汇报任务环节。各小组在讨论后会派出代表向全班报告任务完成情况, 教师可以指定代表或者由小组成员推选。教师指定代表, 能够激发该学生的学习兴趣, 如果由小组推选, 则能增强被选举学生的自信心, 两种方式各有优点。在学生汇报任务时, 教师应该给予一定的指导和适当的帮助, 确保学生汇报的准确、自然。
4.评价任务环节。各小组汇报任务完毕后, 教师应该和全班一起评价任务, 指出各组的优点和不足, 并评出最佳小组, 让学生在完成任务之后, 感受到成功的喜悦。在评价过程中, 教师可以引导学生如何正确、理智地评价自己和他人。对完成好的小组给予精神鼓励或奖励, 教师要及时把握评价的促进作用, 充分调动学习的积极性, 增强小组的竞争意识, 以促进学生不断地进步。在传统口语教学模式中, 常常以教师课堂为中心, 学生则只是聆听者。任务型口语教学模式是以学生为中心, 以小组合作学习为主要学习形式, 以学生完成任务为目标, 充分调动了学生学习英语的积极性。教师通过创设情境, 尽量设计真实的任务, 让学生通过实践、参与、体验、合作、交流等来练习口语, 激发学生参与的热情, 培养学生用英语进行交际的能力。学生在有效的动机驱使下, 由原来被动、消极的心理转化为主动、积极的实践, 特别是在完成任务后得到的成就感, 以使学生对下次的任务充满期待。
四、Let's教学形式
Let's形式的教学包括四个环节, 即Leading (激活旧知, 有效导入) —Exploring (创设情境, 探索新知) —Trumpeting (突破难点, 处理加工) —Sharing (深入探究, 交流发现) 。
1.Leading环节。即有效导入新课的环节。新课导入是激发学生兴趣, 创造良好的课堂气氛, 确定一堂课基调的开端。良好的开端, 是成功的一半。心理学研究表明, 一堂课的开头, 学生的思维不受前摄抑制的作用, 留下的印象是最为深刻的。新课导入一般采用:话题导入法、直观导入法 (利用挂图、板画、实物、演示、影视, 配合语言导入) 、悬念导入法 (根据内容, 巧设悬念, 造成学生渴望追求的心理状态, 以激发情趣, 引发积极思考, 而把学生的注意力引入一个特定的问题之中的一种导入) 、简介导入法 (通过对教材的作者、背景, 或主要内容提要介绍导入) 、故事导入法 (把教材内容编成故事导入, 让学生在听故事中进入角色学习) 、联系导入法 (用简洁的语言, 从旧知识引入新课, 也可以从与内容有关、有联系的事物导入) 、复习导入法、歌曲导入法、游戏导入法, 等等。
2.Exploring环节。这一环节主要是教师创设情境, 与学生一起探索和发现新知。主要运用文本材料, 如听力部分与对话部分, 把两大块教学内容整合在一起, 用一条线把它串起来, 这条线可以是某个话题、某个场景, 也可以是某个人物、某个地点。在这一步骤中, 最重要的是如何设计形式多样的活动, 让学生真正动起来。在设计中, 要遵循三原则:联系实际时效性原则、结合生活真实性原则、实现学生实践交际性原则。一般采用:情境法、问题法、故事法、讨论法、归纳法、延伸法。
3.Trumpeting环节。这一环节主要是指抓住本课的重难点内容, 把输入的有效信息进行个性化处理加工。教学必须把握主次、轻重、详略、缓急, 突出重点, 突破难点, 优化课堂教学, 提高课堂教学效率。教师组织课堂教学一定要注重方法的实用性、巧妙性。良好的方法能使学生尽快有效地理解、掌握所学知识, 让其更好地发挥运用天赋的才能, 主要可尝试以下方法:练习归纳法、游戏活动法、列表对比法、多媒体辅助法等。
4.Sharing环节。这一环节主要是深入探究, 交流发现, 拓展与延伸的环节。实践表明, 英语教学应为学生的全面发展和终身发展奠定基础, 要求教师为学生提供自主学习和相互交流的空间, 鼓励学生通过体验、实践、讨论、合作、探究等方式, 发展综合语言能力。教师对拓展活动的设计要以学生的生活经验和兴趣为出发点, 以本课所学知识为立足点, 选择尽量真实的内容, 采用尽量真实的方式, 有利于学生学习英语知识, 发展语言技能, 从而提高实际语言运用能力。常用的方法和途径主要有:自主式学习、探究式学习、合作式学习、调查法、采访法, 表演法、讨论法、辩论法、课外活动、日常生活等。
本文只介绍四种常见的类型形式, 诸如活动型、情境型、表演型等众多的教学类型形式, 有待在以后的教学实践中去研究。总之, 我们从口语教学的形式入手, 灵活巧妙地运用众多教学形式, 以优化课堂教学, 真正实现英语口语教学的艺术。
摘要：本文从大学英语口语教学类型形式着眼研究, 分别介绍了基本型、4P型、任务型、Let's型四种常见的教学类型形式, 阐释了每种教学类型形式的四个教学环节, 以图大学英语口语教学的内容清晰、目标明确而提高教学效率。
四环素研究 篇9
1.课程改革发展现状
新课改实施以来, 我国的基础教育正如火如荼地进行着一场深刻的变革。但是, 当前的课堂教学却存在着一些不尽如人意的现象:一是教与学不能有机融合。部分教师在课堂中不能有序地实施教学, 课堂无效甚至低效。二是学生不能真正成为学习的主人。学生中被动学习者依然占很大比率, 学习方式较为简单, 严重抑制了学生创新意识和实践能力的培养。三是教材研读、挖掘不到位。部分教师不能真正领悟教材意图, 出现死教教材的现象。四是课程目标达成缺失。教师心中无规划, 课堂随意性太大, 不能有效完成教学任务。
2.学校课改发展现状
2009—2010年期间, 响水县实验小学明确提出“优质高效”的课改目标, 从学习他人经验入手, 借鉴名校成功典范, 经过研讨, 由校长室倡导“递进式·四环节”小学数学课堂教学模式的研究课题。课题确立后, 学校将研究的着眼点放在“优化教学模式、提高课堂效益”上, 教研组教师在不断“学习—探究—实践—反思”的循环往复中前行。2011—2013年近两年多的时间里, 我校邀请专家对课堂教学改革给予指导, 解决学校、教师在课堂教学改革新模式方面的难点问题, 帮助学校形成改革成果。学校开展一线教师课堂实践, 成果显著, 有力实现了打造高效课堂的预期目标, 得到了师生、家长、上级领导的肯定和好评, 已初步形成富有特色的教学模式。
二、“递进式·四环节”课堂模式内涵解析
针对该项课题, 课题组主要从三个方面进行研究:一是以当代诸多教育学家和心理学家所提出的先进理论观点为支撑, 如布鲁纳的发现教学理论、建构主义理论, 杜威所提出的“以儿童为中心”“做中学”为基础的实用主义教学模式等;二是以教材为依托, 目前正在使用的苏教版教材有利于学生开展观察、操作、实验、推理和交流等活动, 有利于学生在有效的学习中完成课标提出的“现实情境—数学问题—数学模型—数学知识与方法—解释应用”的教学过程;三是以实践为宗旨, “递进式·四环节”课堂教学模式旨在课堂教与学的过程中, 紧扣教学目标, 突出“学生”与“学习”的中心地位, 依托“四个环节”递进式地展开教学, 从而精心营造和谐高效的课堂。
1.创设情境、提出问题、导入新课
教学实践表明, 通过创设必要的问题情境, 能够充分激发学生的学习动机与欲望, 培养学生的学习兴趣。教学伊始, 教者可依据差异性原则, 从学生的认知水平和生活实际出发, 创设问题情境, 激活学生的思维, 引起学生的认知冲动。在此基础上, 教者顺势利导, 引入新知教学。作为导入部分, 该环节要做到干净利落, 不可拖泥带水。用时应控制在5分钟内。
2.自主探索、合作交流、建立模型
《义务教育数学课程标准 (2011年版) 》指出:“动手实践、自主探索和合作交流是学生学习数学的重要方式。”在数学课堂教学中, 教师可针对学生学习中所提出的数学问题, 引导学生进行自主探索、合作交流, 让学生在自主学习中探索解决问题的方式和模式。此环节系课堂教学的核心部分, 实施好该环节有助于发展学生的个性, 培养学生自主学习的能力与习惯。建议该环节用时为15分钟左右。
3.巩固深化、解释应用、拓展延伸
此部分是进一步巩固、深化知识的有效环节, 能实现知识向能力的转化, 减轻学生的课业负担。需要指出的是这项深化环节的练习设计与选择应侧重基础性和专项性, 采用多种形式, 体现不同层次, 从而让每一个学生都能“跳一跳, 摘个桃”。建议本环节用时15分钟。
4.总结回顾、评价反思、完善结构
在一节课的结尾部分, 教师主要让学生对本节课所学的内容进行评价反思。这一环节主要帮助学生将零碎的、分散的知识进行梳理, 同时帮助学生将所学新知进行内化, 形成新的知识结构。需要指出的是在这一环节教师应发挥评价功能, 对学生参与学习的精神进行肯定, 增强其学习的动力。
三、研究成果的总结提炼
随着“递进式·四环节”小学数学课堂教学模式研究工作的深入推进, 我们收获了一份份喜悦, 感受着一步步的变化。
1.教师的变化
通过学习交流、外出听课等活动, 教师对新课改逐步有了自己的认识, 课堂教学观念得到了更新。他们能够用辩证的眼光来看待学科与课程、教与学等关系。结合课改实践, 课题组成员不断反思, 撰写了许多有质量的课题论文、案例反思。自从开展课堂教学改革新模式活动以来, 我校有20多名教师获得了市级学科带头人、骨干教师、青年教学能手等荣誉称号。
2.学生的变化
首先, 学生的问题意识增强了。教学实验开展之初, 许多学生不知如何提问, 但经过一段时间的培养与指导, 可以明显地发现学生学会了质疑, 课堂上充满了智慧火花。
其次, 学生的学习能力提升了。过去学生的学习途径、手段比较单一, 主要是通过教师的讲解、提问获取知识。现在, 我们的教学更注重学生同伴间的交流与合作, 学生将自身的学习行为有机融入到小组或团队的集体学习活动之中, 为了完成共同的学习任务, 展开有明确责任分工的互助性学习。在合作学习的场景中, 每一位学生都积极表达自己的意见, 与他人共享学习资源。学生在学习中进行积极的沟通, 加强了责任感, 逐渐养成了合作的精神和相互支持、配合的良好品质。
3.学校的变化
全校通过该模式的研究与实践, 带动了教师教学方式和学生学习方式的转变, 教师找到了追求高效课堂的新路子, 提高了课堂教学效率, 极大地促进了我校教育教学质量的全面提升。我校班额最大、人数最多, 但教育教学质量在全县各项综合指标考核中始终名列第一。
同时, 该课题的研究是响水县课程改革纵深发展的现实需要。作为省级实验小学, 我校从未忘记示范辐射的义务与责任, 以我校为研究的中心基地, 通过县教科室对全县范围进行示范式引领, 力求有效调控全县数学基础教育的现状, 夯实全县基础教育质量。在2013年3月31日, “递进式·四环节”小学数学教学模式代表县教学成果在全市作经验交流, 会上得到了专家们的充分肯定。
四、思考与展望
四环素研究 篇10
关键词：畜产品；四环素；残留；质谱
四环素类抗生素是一种广谱抗生素，主要通过抑制细菌蛋白质合成达到抗菌效果，在化学结构上都属于氢化并四苯环衍生物，故称四环素类，代表物有四环素、土霉素、金霉素、强力霉素等。对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、支原体、衣原体都有很好的抑制作用。由于价格低廉，使用方便，效果良好，四环素类被作为药物添加剂广泛应用于畜禽养殖业。但是四环素类容易诱导耐药菌株，且会在畜产品中残留。本文研究在GBT21317-2007和农业部1025号公告-12-2008基础上，优化了前处理方法，液相方法。经试验验证，改进后的方法，简便、准确，适合批量检测四环素类药物残留的需要。
1.前处理方法
1.1提取
1）鸡肉、猪肉，称取2±0.02g匀质样品，置于50mL离心管内，加8mLMcllvaine-Na2EDTA，涡旋混匀，中速振荡10min，14000r/min离心5min，转移上清液于另一50mL离心管内。重复提取一次，合并提取液，混匀，并14000r/min离心10min，去上清液8mL待净化。
2）鸡蛋，称取2±0.02g匀质样品，置于50mL离心管内，加9mLMcllvaine-Na2EDTA，涡旋混匀，中速振荡10min，14000r/min离心5min，转移上清液于另一50mL离心管内。重复提取一次，合并提取液，混匀，并14000r/min离心10min，去上清液10mL待净化
1.2净化
HLB固相萃取柱依次用甲醇3mL、水3mL活化。取备用液过柱，并依次用3mL水、3mL5%甲醇淋洗，挤干，弃去。用5mL甲醇洗脱并收集，55C°下氮气吹干，加1mL30%甲醇复溶、过滤。吸取过滤液0.2mL，加30%甲醇0.8mL，混匀后上机。
2.仪器条件
2.1色谱条件
色谱柱：WatersAcquityBEHC18（2.1mm×50mm，1.7um）柱温：30℃，流动相：A：乙腈；B：0.1%甲酸水溶液，梯度洗脱（梯度洗脱程序见表1）进样量：2uL
2.2质谱条件
离子源：电喷雾ESI；扫描方式：正离子扫描；采集模式：多反应监测MRM；毛细管电压：3.3kV；锥孔电压：25.00V；离子源温度：150℃；雾化温度：500℃；定性、定量离子对及对应的锥孔电压和碰撞电压（见表2）。
3.结果
回收率及精密度取空白猪肉试样，进行加标试验，测得回收率81.3%～102.6%，精密度0.5%～5.8%，数据（见表3）。
4.分析
四环素研究 篇11
班主任工作技能训练系指“班级管理、对学生进行思想品德教育和组织指导学生进行课外活动等方面的技能训练”。它是以教育学、心理学等学科的基本理论为指导, 理论与实践相结合的教学实践活动。
班主任工作技能训练是教师职业技能训练的重要组成部分, 掌握班主任工作技能是教师的必备条件之一。因此, 加强班主任工作技能训练, 是学校教育教学工作不可缺少的内容。
《小学班主任工作实务》是初等教育专业一门必修的公共技能课, 本课程的目标旨在培养师范类高级技能型人才, 本课程具有很强的实践性和技能性, 但之前的课程教学中普遍存在如下问题。教学目标不准确;学生对班主任技能训练不够重视;训练内容与方法单一、零散, 导致师范生班主任技能普遍欠缺。事实证明, 仅仅靠教师的课堂教学和学生的作业练习, 很难提高师范生的专业技能, 难以提升学生学习期间应该达到的技能标准。为此, 在基于“四环相扣”技能训练模式的指导下, 我们对此课程的训练模式进行了创新和调整。
二、“四环相扣”模式的设计理念
“四环相扣”模式包括了:课堂教学、课外实训和校外实践以及自我训练与反思内化四个部分。
(一) 课堂教学
在班主任技能训练的课堂上要做好确立目标、设计任务、案例实训、小组评定等模块化教学。
课堂教学的重点内容包括以下4个模块:模块一:班主任宏观管理能力。包括班集体的组建, 班级规章制度的建立, 主题班队会的设计与指导、班级日常管理等能力。模块二:班主任微观教育能力。包括熟悉和了解学生及对学生的分类教育;表扬与批评的艺术性, 突发事件的处理能力与安全责任意识, 组织课外活动等能力。模块三:形成教育合力的能力。包括发展学生个性特长、协调与其他任课教师及家长的关系的能力, 处理偶 (突) 发事件的能力等。模块四:科研能力。包括对学生操行评语的撰写、班主任工作总结。
(二) 课外实训
组织各种形式的竞赛与活动来训练学生的班主任工作技能。为提高全体学生的班主任工作的水平与能力, 学生在校期间实行“见习班主任”训练计划。
班主任助理 (见习班主任) 制度。为了进一步强化班主任工作技能训练, 全面提升学生的自我教育、自我管理水平, 结合《小学班主任工作实务与技能训练》课我们还在学生管理中有效地开展了校内实训即班主任助理 (见习班主任) 制度。通过笔者所在学院推行《初等教育学院学生班主任助理制度》, 让学生全面参与到学生管理中来, 提高自我教育能力的同时, 培养了学生班主任工作的实用技能。制度在申请条件、产生办法、工作内容、考核方法四个方面将学生管理、技能训练、实训有机地结合在一起。从申请条件上, 我们选择教学基本功优良、品学兼优的学生来担任班主任助理工作, 时间为两周;在工作内容上学生们从参加每周的学校班主任工作例会, 制定班级本周的工作计划入手, 组织班干部会议, 向全班学生传达会议精神, 布置班级具体工作;在本班班主任的指导下进行班级、寝室日常管理, 组织学生参加学校组织的各项文体活动。如校运动会、“一二九”文艺汇演、“班级三笔字技能展示”“文明礼仪实践”等活动, 或自行组织班会等集体活动。要求学生们在活动中有方案、有记录;在从事班主任助理工作期间要认真填写班主任助理工作日志;工作结束前, 要撰写班主任助理工作心得, 主动与本班班主任交换意见。工作结束时, 与同学交流心得, 与下任班主任助理交接工作。
(三) 校外实践
主要是学生到实训基地 (主要各中小学) 进行实习。在校外实践中, 应注意对实践训练效果的评估, 要进行归纳考核。学校应积极组织学生与其它培训行业进行交流学习。在实习过程中要求学生们填写见习、实习日志, 特别将经历的好的教育案例在校外实习结束交流会中与大家一起分享。
(四) 自我评价与反思
对课堂训练之后的再训练与反思, 在课堂训练之后学生应就训练内容进行自我考核与评价, 总结问题和不足, 针对薄弱环节进行再训练;校外实践后, 也需要进行自我训练与反思, 要针对校外实践中存在的问题进行改进, 要通过不断的自我训练提升实践训练的效果和质量。
“四环相扣”模式旨在培养师范生必备的班主任从业专长, 以掌握班主任工作实务为出发点, 以班主任所应具备的知识为基础, 注重班主任工作的技能方法和实践能力的培养与训练。从而解决了以往教学中“学习”与“实践”脱节的问题, 探索并创建了模块化教学、课外见习班主任实训、校外 (见实习) 实践以及自我反思训练等内容。为培养师范类高级技能型人才奠定了基础, 值得借鉴和推广。
参考文献
[1]闫坤.高师专业“班主任工作技能”课程设计研究[D].东北师范大学, 2009.
[2]李涛.新时期师范生的教师技能训练体系的完善与研究[J].新课程研究 (中旬刊) , 2012.