应激损伤（精选7篇）
应激损伤 篇1
应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应, 而休克、大面积烧伤、创伤等所致病理性应激将会引起机体的非特异性损伤。已有许多研究证明, 休克、创伤、烧伤等应激刺激可引起肠道屏障功能损害[1,2,3]。肠道屏障功能受损可使大量细菌和内毒素经由门静脉和淋巴系统侵入体循环, 造成细菌易位和内毒素血症, 通过激发细胞因子和其它炎症介质的连锁反应引起全身各器官的损害。因此, 人们认为肠道是导致多器官功能不全综合征的始动器官[4], 研究肠道屏障的构成及肠道屏障的损伤机制具有极其重要的意义, 作者就应激致肠道屏障功能损伤的机制进行综述如下。
1 肠道屏障的组成
肠道屏障功能是指正常肠道具有较为完善的功能隔离带, 可将肠腔与机体内环境分隔开来, 防止致病性抗原侵入的功能[5]。肠道屏障包括机械、生物、免疫及化学屏障。
1.1 机械屏障
该屏障主要由肠道黏液层、肠黏膜上皮细胞、细胞间连接、上皮基底膜、黏膜下固有层等组成, 而肠上皮细胞及细胞间连接是机械屏障的决定因素。细胞间连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等, 尤以紧密连接最为重要[6,7]。紧密连接主要由紧密连接蛋白组成, 包括咬合蛋白 (occludin) 、闭合蛋白 (claudin) 家族、带状闭合蛋白 (zonula occludens, ZO) 家族、连接黏附分子 (junctional adhesion molecule, JAM) 等。广义的机械屏障还包括肠道的运动功能, 肠道的运动使细菌不能在局部肠黏膜长时间滞留, 起到肠道自洁作用。
1.2 生物屏障
肠道是人体最大的细菌库, 寄居着大约1013~1014个细菌, 肠道内常驻菌群的数量、分布相对恒定, 形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统, 此微生态系统平衡即构成肠道的生物屏障。
1.3 免疫屏障
肠道是人体最大的免疫器官之一, 免疫屏障被认为是阻止细菌入侵的第一道防线[8], 并且起着非常重要的作用。肠道免疫防御系统主要由存在于肠壁中的肠相关淋巴样组织 (GALT) 及其分泌的IgA、IgM、IgE等构成, GALT包括派尔集合淋巴小结、孤立淋巴滤泡、肠系膜淋巴小结 (MLN) , 绝大多数肠道分泌物中的IgA是以sIgA的形式存在[9], 肠道淋巴细胞产生和分泌sIgA是黏膜免疫最重要的功能, sIgA在保持消化道上皮的完整性, 使消化道能够进行正常的消化吸收功能, 维持机体的营养方面具有重要作用。
1.4 化学屏障
胃肠道分泌的胃酸、溶菌酶、各种消化酶、胆汁、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质具有裂解及杀灭细菌、稀释毒素及与内毒素结合防止内毒素吸收, 从而保证肠道不受致病菌的侵害及防止内毒素易位的作用, 由此构成了肠道的化学屏障。
2 应激致肠道屏障功能损伤机制
应激时机体发生一系列病理生理变化, 通过损伤肠道机械、生物、免疫及化学屏障, 从而导致肠道屏障功能损伤。
2.1 应激致肠道机械屏障损伤
机械屏障损伤不仅表现为肠黏膜的通透性增加, 还包括肠道上皮的损伤, 如细胞坏死、细胞凋亡以及溃疡形成[10,11,12]。机体在应激状态下出现血流重新分配, 胃肠道血流明显减少。胃肠道最早发生缺血缺氧, 又最迟得到恢复[13]。缺血缺氧时可直接引起肠黏膜上皮水肿, 上皮细胞膜及细胞间连接断裂, 导致细胞坏死、形成溃疡, 肠黏膜通透性增加。同时缺血缺氧时引起酸中毒, 细胞代谢发生障碍导致组织损伤, 并且可间接通过增加细胞外Ca2+内流而使细胞组织水肿加重, 引起上皮通透性增加;应激状态下不仅存在肠道上皮细胞的坏死、脱落, 还存在有别于坏死的另一主要形式——细胞凋亡。Ikeda等[14]对缺血15 min再灌注60 min的小鼠进行了观察, 证实了细胞凋亡的存在;在严重创伤感染或休克时产生大量炎症介质并相互作用, 形成“瀑布样”级联反应, 造成肠黏膜损伤并加重甚至衰竭。参与的炎症介质包括一氧化氮 (NO) 、肿瘤坏死因子 (TNF) 、白细胞介素 (IL) 、γ干扰素 (IFN-γ) 等, 在炎症期, 由于可诱导的一氧化氮合酶活化导致NO生成增多, 而高浓度的NO可破坏细胞内骨架、抑制ATP生成, 使细胞间紧密连接变得松弛而致肠黏膜通透性增加。TNF-α、IL-1、IL-6、IL-13、IL-4和IFN-γ同样是通过破坏细胞间紧密连接引起肠黏膜损伤, IFN-γ通过使紧密连接蛋白表达减少和 (或) 重新分布引起肠上皮屏障功能障碍[15], TNF-α可单独也可与其它细胞因子协同作用诱导肠上皮细胞凋亡, 改变细胞膜脂质组成, 通过Ca2+钙调蛋白激活肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 活性, 诱导MLCK蛋白表达而引起肌球蛋白轻链 (MIC) 磷酸化、抑制紧密连接蛋白表达并重新分布导致肠上皮屏障功能障碍[16,17,18,19], IL-1β引起肠上皮紧密连接通透性增加, 主要与咬合蛋白基因和蛋白表达降低以及发生重新分布有关, IL-1β还可引起抑制蛋白依赖性细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2) 活化, 进而激活下游核转录因子Elk-1使其转位入核, 与MLCK基因启动子中的顺式作用元件结合, 引起MLCK基因转录及蛋白表达增加, 导致肠上皮屏障功能障碍[20,21], IL-4可通过磷脂酰肌醇-3激酶损害肠道屏障功能, IL-13在肠道屏障功能障碍的发生中也有一定作用[22];应激致肠道黏膜缺血/再灌注, 上述缺血缺氧状态下可引起肠道屏障功能损伤, 同时再灌注后产生的活性氧自由基与其他炎症介质可进一步损伤肠管, 影响黏膜修复[23]。应激能引起肠上皮细胞分化改变, ZO-2及咬合蛋白mRNA表达减少而致屏障功能障碍[24];有研究表明烧伤休克期肠道通透性增加的同时, 肠上皮细胞连接处ZO-1及咬合蛋白减少并重新分布, 紧密连接蛋白改变, 可能是烧伤后早期缺血缺氧时肠道屏障功能障碍的重要机制之一[25]。胃肠道的运动功能在肠道屏障功能中也发挥着重要作要, 胃肠道的运动功能主要受肠内神经系统分泌的循环及局部的激素、神经递质的调节如胆囊收缩素、血管活性肠多肽、降钙素基因相关肽的调节。创伤、寒冷、疼痛等应激时可诱导上述脑肠肽的释放从而抑制小肠的运动[26,27], 导致细菌在邻近肠黏膜停留的时间延长, 增加了细菌易位的机会。
2.2 应激致肠道生物屏障损伤
如上所述, 应激时损伤肠道机械屏障致使肠黏膜通透性增高, 肠道内菌群可穿过黏膜上皮进入组织导致细菌易位[28]。细菌易位导致肠道内菌群比例失调, 微生态系统间的平衡被打破, 各种常驻及暂驻菌群可产生大量潜在致病有机物、内毒素及抗原, 肠内病原体与肠道上皮细胞间有活力的及复杂的相互作用可引起肠道屏障损伤及炎症反应[29]。肠内病原体可通过直接与肠道细胞表面分子结合从而改变紧密连接蛋白的表达致肠道屏障损伤, 或者, 肠道病原体可产生内毒素和蛋白酶促进细胞损伤及凋亡, 并且破化细胞间紧密连接及细胞骨架, 从而导致肠道屏障损伤。在此, 举几个例子简要说明病原体损伤肠道屏障的机制: (1) 霍乱弧菌是肠道内的主要病原体, 通过破化细胞间紧密连接以及启动炎症级联反应损伤肠道屏障功能。其产生的一种主要细胞毒素为血凝素蛋白酶 (HA/P) , 它是一种锌结合金属蛋白酶, 可降解细胞间紧密连接蛋白从而损伤肠道屏障[30]。体外研究发现HA/P能够使闭合蛋白的细胞外组成部分断裂, 从而使闭合蛋白细胞内组成部分相互作用, 破化了细胞间紧密连接复合体及细胞骨架结构的稳定, 导致肠道屏障损伤[31]。 (2) 产气荚膜梭菌 (CPE) 可直接以紧密连接为受体并与之相互作用, CPE与肠上皮细胞的咬合蛋白-3、-4的细胞外环连接, 在细胞膜血浆面形成小的蛋白复合体[32], 这种复合体可通过齐聚反应形成大的蛋白复合体, 并且伴随着细胞膜血浆面通透性的增加[33]。CPE还可通过与闭合蛋白相互作用促进其从紧密连接中迁移并重新分配于细胞质中[34], 这种闭合蛋白的再分配导致紧密连接结构的不稳定, 从而引起肠道屏障渗透性增加, 肠道屏障受损。新近研究表明, 侵袭性大肠杆菌也可引起肠上皮ZO-1、咬合蛋白、闭合蛋白1及JAM-1蛋白表达降低及重分布, 导致肠上皮屏障功能障碍[35]。
2.3 应激致肠道免疫屏障损伤
应激是肠道免疫屏障功能障碍, 主要表现为sIgA的合成明显受到抑制, 包括肠壁组织中产sIgA的浆细胞数量减少或功能受到抑制, sIgA含量减少, 以及被sIgA包裹的革兰阴性杆菌减少3个方面。应激时存在蛋白质营养不良, 肠黏膜中B淋巴细胞的分化受到干扰, 使sIgA分泌减少, T淋巴细胞的功能也出现障碍, 导致肠黏膜抗感染的免疫功能降低;同时破坏肠黏膜中杯状细胞的功能, 使黏膜和黏蛋白生成减少, 从而降低肠黏膜非特异性屏障功能。并且可以直接抑制机体T淋巴细胞的免疫功能, 削弱机体的全身抗感染防御能力[36,37];应激时肠道及腹腔内脏血流减少, 同时固有层浆细胞数量和质量下降, 导致IgA单体分泌减少、加工IgA双体和组配sIgA的能力降低, 而且由于肝血流减少, 肝上皮细胞和胆管上皮细胞将IgA单体加工成IgA双体和组配sIgA的能力也下降, 经胆汁分泌入肠腔的sIgA减少, 肠道免疫屏障功能减弱。
2.4 应激致肠道化学屏障损伤
严重感染、创伤等应激患者因处于禁食状态, 胃肠道处于无负荷状态, 由于缺少食物和消化道激素的刺激, 胃肠黏膜更新修复能力降低, 同时胃酸、胆汁、溶菌酶、黏多糖等分泌减少, 消化液的化学杀菌能力减弱;部分患者由于持续胃肠吸引减压, 胃酸、胆汁、胰液等大量丢失;另外, 为预防危重患者发生应激性溃疡而采用降低胃内酸度的药物, 等等。上述因素均可削弱肠道化学屏障功能, 由此可促进外籍菌的优势繁殖, 引起细菌易位及内毒素血症, 进一步损害肠道屏障功能。
总之, 肠道屏障包括机械、化学、免疫和生物屏障4个部分, 休克、大面积烧伤、缺血再灌注等所致病理性应激可致上述各种屏障功能损伤, 几种屏障功能损伤常同时存在, 相互之间具有协同致病作用:肠道上皮细胞或细胞间紧密连接受损所致机械屏障损伤使肠道通透性增加, 发生细菌易位及内毒素血症, 引起局部或全身炎症反应, 免疫反应可进一步加重炎症反应, 进而加重损伤, 引起多器官功能障碍。各种肠道屏障功能损伤的机制涉及微生物、免疫及分子生物学等诸多领域, 是个相当复杂的过程, 具体的机制尚有待进一步深入研究与探讨。
摘要：肠道不仅能消化、吸收营养物质, 而且对肠道细菌及其毒素具有重要的屏障作用。在休克、大面积烧伤、创伤等应激状态下肠道屏障功能发生损害, 出现细菌易位及内毒素血症, 进一步引发全身炎症反应综合征, 最终触发多器官功能衰竭。本文中作者对应激反应时机体产生一系列病理生理学变化致肠道屏障功能损伤的机制作一综述。
关键词：应激,肠道屏障功能,损伤,文献综述
应激损伤 篇2
1诊断
由于重型颅脑损伤患者一般均呈昏迷状态,其并发应激性溃疡起病多隐匿,往往在出现呕血和(或)黑便后才发现,或从胃管内抽出鲜红色血性液、咖啡样胃液为主要特征。有研究认为[5],呕血、大便隐血试验阳性是判断应激性溃疡的简单、实用指标。
2预防
2.1 积极消除原发应激因素,治疗原发病及其他并发症。
预防Cushing溃疡发生的根本是积极消除应激因素。颅脑损伤后出现并发症可加重组织缺氧及脑水肿,增加发生应激性溃疡及出血的机会,故有手术指征者应尽早手术,并予以降颅压、止血、抗感染、纠正水电解质紊乱、保持呼吸道通畅、必要时行气管切开,冬眠加冰毯物理降温等治疗。
2.2 早期留置胃管并检测胃液PH值。
胃酸分泌增多是与应激有关的胃黏膜损伤发病机制的重要因素。重型颅脑损伤患者在伤后36～72 h内留置胃管、检测胃液PH值可以引流胃液,检测胃内容物的变化,尽早发现应激性溃疡出血、及早治疗,还可以减小胃肠压力,改善胃肠黏膜的血液循环,去除引起应激性溃疡的因素。王卓等[6]认为保持胃腔pH值大于3.50,是治疗应激性溃疡的基本要求。因此,早期留置胃管并定时检测胃液PH值将为应激性溃疡的防治提供重要参考依据。
2.3 早期肠内营养。
重型颅脑损伤患者由于机体代谢亢进和禁食,可引起和进一步加剧消化道溃疡及出血的发生。尽早鼻饲,给予肠外营养可及时补充机体自身组织的消耗,促进胃肠消化功能恢复,又可中和胃酸,加速正常肠道菌群的恢复,保护胃黏膜,提高胃肠屏障防御功能。杨庆祥[7]研究表明,重型颅脑损伤患者在胃肠结构与功能完整的条件下,在静脉输液的基础上,早期置胃管鼻饲要素饮食能改善机体严重创伤后的高代谢反应状况并预防应激性溃疡的发生,从而降低重型颅脑损伤患者胃液潜血试验阳性率及病死率。罗武峰等[8]研究认为早期肠内营养与肠外营养具有同样的营养价值,但在降低应激性溃疡发病率方面肠内营养明显更佳。
2.4 避免或减少易致溃疡药物的应用。
糖皮质激素是颅脑损伤患者辅助脱水的常用药物,但又可致胃酸及胃蛋白酶分泌增多,增加了溃疡发生率。还有非甾体类药物、维生素C等刺激性药物均可引起胃酸过多,损害胃肠粘膜而引发或加剧溃疡。在重型颅脑损伤患者的治疗中,控制或避免上述药物的应用可有效预防溃疡或防止溃疡进一步加重。
2.5 早期药物预防。
预防应激性溃疡常用药物包括质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂等抑酸类药物和胃黏膜保护剂两大类。早期应用抑酸类药物可抑制胃酸分泌,防止胃酸过多,增加胃黏膜血流量,对胃液总量和胃蛋白酶的分泌也有一定抑制作用。应用胃黏膜保护剂可以形成胃肠黏膜保护屏障,降低胃液对胃肠黏膜的刺激和侵蚀,亦能有效预防和改善应激性溃疡。
2.6 加强基础护理及其他预防措施。
重颅损脑伤患者早期预防性运用纳洛酮可减少应激性溃疡出血的发生[9]。胃复安、五肽胃泌素和表皮生长因子对胃黏膜有保护作用,是预防应激性溃疡较理想的药物。谷氨酰胺可提供胃肠细胞能量来源,减少内毒素的产生、防止菌群易位,提高免疫功能,也能起到预防作用。微循环改善剂如前列腺素E1、莨菪碱类、硝酸甘油也可预防应激性溃疡。
3治疗
3.1 质子抑制剂的应用。
质子泵抑制剂(PPI)包括奥美拉唑、泮托拉唑等,此类药物及H2受体阻滞剂是Cushing溃疡发生后的常用抑酸治疗药物。PPI能改善胃黏膜微循环,增加胃黏膜血流量,增加保护性前列腺素的合成,促进糜烂面的愈合,并能降低消化道出血停止后再次出血的发生率。PPI经肠吸收,其抑制胃酸的作用主要通过抑制质子泵活性来实现。进入壁细胞在酸性环境中(PH<2.0)与质子泵有高度亲和性,均能与H+-K+-ATP酶结合而抑制酶活性,从而抑制壁细胞泌酸,作用强大而持久[10]。有学者认为[11] PPI对于预防危重病患者SU出血的发生,具有安全、有效、经济的优点。
3.2 H2受体拮抗剂的应用。
H2受体拮抗剂常用的西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体,不仅抑制基础胃酸分泌,还能部分阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20～50倍,以甲氰咪胍最弱,法莫替丁最强。
3.3 胃黏膜保护剂的用应用。
胃黏膜保护剂硫糖铝具有细胞保护作用,在酸性胃液中释放铝,并与蛋白质、胃蛋白酶、金属类物质和大分子肽类等结合,产生不同状态的交叉键合,形成凝胶样保护性屏障,隔绝胃腔内酸、蛋白酶等对溃疡面的直接侵蚀,并可降低胃蛋白酶浓度,减弱其消化作用,阻止对胃黏膜的进一步损伤。硫糖铝还能增强胃底、胃窦部和十二指肠黏膜合成前列腺素E2,从而促进胃肠道分泌黏液和碳酸氢盐,加强屏障作用。但需注意的是胃黏膜保护剂不宜与抑酸类药物联用。
3.4 合理应用止血药物。
重型颅脑损伤患者绝大多数都有颅内出血症状,应用止血药物可同时改善消化系统和神经系统的出血症状,但其应用需严格控制用药时间及剂量,以防加剧颅内血肿的形成。
3.5 生长抑素类药物的应用。
这类药物应用于重型颅脑损伤患者应激性溃疡的防治临床报道较少。王嵘等[12]研究表明:生长抑素八肽能有效预防急性重型颅脑损伤应激性溃疡的发生,而对于已经发生上消化道出血的患者则有满意的止血效果。
3.6 高压氧疗。
高压氧治疗能切断脑缺氧-脑水肿的恶性循环,减轻脑组织的继发性损害[13];还可改善胃壁缺氧状态,改善胃壁细胞水肿、炎症、痉挛等,促进溃疡愈合,减少消化道出血的发生[14]。
3.7 中医药的应用。
应激损伤 篇3
1 临床资料
41例重型颅脑损伤并发应激性溃疡病人中, 男28例, 女13例;年龄15岁～73岁;交通事故24例, 摔伤8例, 钝器伤5例, 其他4例;入院时GCS评分均≤8分, CT提示有硬膜外血肿14例, 硬膜下血肿及脑内血肿21例, 脑挫裂伤18例, 颅骨骨折24例, 有19例病人实施了开颅手术。应激性溃疡病人出血时间持续3 d～12 d。治愈36例, 自动出院3例, 抢救无效死亡2例。
2 护理
2.1 生命体征观察
密切观察病人体温、脉搏、呼吸、血压的变化, 重型颅脑损伤病人多出现中枢性高热, 体温超过39℃甚至超过40℃。当病人体温超过38.5℃时给予物理降温, 超过39℃时给予冰块冷敷颈部、腋窝、腹股沟等处。本组病人给予电子冰帽持续头部降温, 以降低脑组织耗氧量, 减轻脑水肿。当病人呕吐大量咖啡色液体或自胃管内流出大量咖啡色液体或排出大量柏油样便并出现脉搏快而弱, 血压降至90/60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) 以下时, 及时通知医生补充血容量。
2.2 早期使用H2受体拮抗剂
本组病人应用生理盐水100mL加泮托拉唑40 mg静脉输注, 每天2次, 出血停止或病情稳定后改为每天1次, 逐渐停止。顽固性出血的病人给予葡萄糖注射液500 mL加善宁0.3 mg静脉输注。
2.3胃肠减压
病人出现呕吐大量咖啡色液体时立即插胃管, 胃肠减压, 可通过胃管清除胃内血液, 防止胃内积血而刺激胃黏膜, 造成反复呕吐[1], 而引起胃痉挛。经胃管注入云南白药, 间隔6 h 1次, 每次注入药物后夹闭引流管, 至少半小时后再放开, 使药物达到止血作用。
2.4 饮食护理
昏迷3 d以上病人常规插胃管鼻饲, 早期留置胃管予鼻饲饮食。插胃管时, 必须多次验证确保胃管在胃内, 开始尝试注入温开水, 病人未见呛咳现象, 方可鼻饲食物。并嘱病人家属防止胃管脱落, 保持胃管开口封闭和卫生。每次鼻饲前应抽胃液, 如果发现胃液呈咖啡色, 立即报告医生。本组对出血量大的病人采取禁食。出血停止后, 可通过胃管逐渐给流质饮食, 灌注量每次不超过200 mL, 间隔时间不少于2 h, 每日4次～6次, 以降低胃液的酸度和减少胃的收缩运动[2]。对少量出血者不予禁食, 可给温凉、清淡、无刺激性流食。
2.5 口腔护理
因病人多不能由口腔进食, 呕吐咖啡色液体后有陈旧性血液残留, 细菌容易繁殖, 因此, 每日用生理盐水棉球口腔护理2次, 呕吐后立即清洁口腔。
2.6 呼吸道护理
病人呕吐时及时清除口腔内呕吐物, 头偏向一侧, 防止吸入呼吸道而引起窒息。重型颅脑损伤病人多为昏迷病人, 应2 h～3 h翻身、叩背1次, 并及时清除呼吸道分泌物, 防止坠积性肺炎的发生。
2.7 皮肤护理
昏迷病人应加强皮肤护理, 防止压疮发生, 2 h～3 h翻身、叩背1次, 保持床铺清洁、干燥, 骨隆突处垫气圈保护。病人排便频繁或排柏油样便时, 要保持臀部皮肤清洁, 每次便后用温水洗净、擦干, 防止臀部皮肤红肿、糜烂。
3 讨论
应激性溃疡是重型颅脑损伤的常见并发症属急性胃黏膜病变, 病死率高[3]。出血病因目前尚未完全阐明, 可能与下列因素有关[4]: (1) 在颅脑损伤尤其是重型颅脑损伤应激状态下, 可兴奋交感神经和迷走神经, 可使胃黏膜血管痉挛收缩, 血流量减少及黏膜下动静脉短路开放, 使黏膜缺血、缺氧加重而损害胃黏膜屏障, 导致胃黏膜上皮损害发生糜烂、出血; (2) 颅脑损伤后刺激副交感或抑制交感中枢, 引起胃酸和胃蛋白酶的分泌增加, 促使和加重胃黏膜屏障的损害; (3) 颅脑损伤后可激活外源性凝血系统, 凝血机制的异常在上消化道出血的发生中起一定作用; (4) 常规使用糖皮质激素等药物治疗可损害胃黏膜屏障, 易造成胃黏膜糜烂出血; (5) 下丘脑或和垂体的直接或间接损害, 可引起内分泌功能紊乱, 并使生长抑素对胃泌素调节发生紊乱, 胃泌素的增高可以导致胃酸分泌增加, 促进应激性溃疡的形成。
重型颅脑损伤后, 机体处于高代谢状态, 全身代谢平衡严重紊乱, 尽早对危重病人行肠内营养支持[5,6], 可以阻断营养不良与免疫力低下的恶性循环, 避免因肠道的细菌移位所致的严重感染及器官功能障碍综合征的发生, 并有助于改善胃肠道黏膜的结构和功能, 减少胃的饥饿性收缩, 并中和胃酸, 维持胃肠道的完整性, 促进溃疡的愈合。但在损伤急性期并存在严重颅内高压的情况下, 病人会有呕吐和胃排空延迟等胃肠功能抑制现象, 此时不宜给胃肠营养[7], 以免加重呕吐造成误吸和肺部感染因此本组仅对昏迷以上病人开始进行鼻饲
综上所述, 针对应激性溃疡形成机制, 采取预防性治疗和护理措施, 有利于降低重型颅脑损伤病人并发应激性溃疡发生率。对已经并发溃疡出血病人, 实施规范化、个体化护理措施更为重要, 可以缩短出血时间、减少出血量、减轻病人痛苦、提高生存质量。
摘要：对41例颅脑损伤后并发应激性溃疡病人进行回顾性分析, 对其进行观察并提出护理干预措施, 包括生命体征观察、早期应用H2受体拮抗剂、胃肠减压、饮食护理、呼吸道护理、基础护理等护理措施。结果并发应激性溃疡病人出血时间持续3 d12 d, 治愈36例, 自动出院3例, 抢救无效死亡2例。对已经并发溃疡出血病人, 实施规范化、个体化护理可以缩短出血时间、减少出血量、减轻病人痛苦、提高生存质量。
关键词：颅脑损伤,应激性溃疡,护理
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内质网应激与心肌缺血再灌注损伤 篇4
I/R的发生主要与氧自由基损伤、细胞内钙超载等作用有关[1]。
1.1 氧自由基损伤
当心肌细胞缺血(氧)时,抗氧化酶(如SOD、GSH-PX和CAT)和氧化剂(如VitE和A)系统清除氧自由基(oxygen free radical,OFR)的功能就会降低或丧失,OFR就会大量产生,从而造成心肌细胞损伤。
1.2 细胞内Ca2+超载
细胞内Ca2+超载在I/R的发病中起主要作用,细胞内Ca2+平衡紊乱后,心肌细胞内Ca2+超载,主要发生在再灌注期[2]。钙超载时激活蛋白酶和Ca2+依赖性磷脂酶,破坏生物膜的完整性,还可抑制线粒体ATP的合成,使得大量Ca2+以磷酸钙的形式聚集在线粒体中,破坏了线粒体的氧化磷酸化功能,从而导致酸中毒和心律失常等的发生。细胞内大量的OFR可直接损伤细胞膜,导致其通透性增加,引起钙超载;钙超载又激活Ca2+依赖性蛋白酶,后者催化黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,在有氧情况下黄嘌呤氧化酶能促进黄嘌呤分解为尿酸,同时产生大量的OFR[3]。因此,在I/R发生后,OFR和Ca2+超载两者相互促进形成恶性循环,加重心肌细胞损伤。
2 内质网应激
内质网应激是指由于某种原因导致细胞内质网内稳态失衡、生理功能发生紊乱的一种病理过程。但凡影响ER功能的因素都可以引起ERS。
3 心肌缺血再灌注诱导内质网应激
I/R过程中的氧自由基损伤、细胞内Ca2+超载等均可引起ER功能障碍,触发ERS反应。
3.1 内质网应激介导的保护效应
目前已发现未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)可缓解ERS。
3.1.1 未折叠蛋白反应
蛋白质的不正确折叠引发的内质网应激反应称未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。它是一种适应性反应,可维持细胞内稳态。已知哺乳动物细胞中,能够感知ER腔内未折叠蛋白聚集的感受器主要为3种ER感应蛋白,即IRE-1(type-1 ER transmembrane protein kinase),ATF-6(activating transcription factor 6)和PERK(pancreatic Eif-2 kinase,pancreatic ER kinase)。正常情况下,这3种蛋白的ER腔内侧都与葡萄糖调节蛋白GRP78(glucose-regulated protein78)结合而无活性,当ER内环境发生改变,使腔内未折叠/错误折叠蛋白大量聚集时,GRP78马上与这3种蛋白解离而与未折叠/错误折叠蛋白结合使其正确折叠,同时活化PERK,IRE1,ATF6而触发UPR。
未折叠蛋白反应的三条通路:当UPR发生时,首先出现蛋白质合成下调,PERK自身聚合、自我磷酸化激活,进而磷酸化真核细胞翻译起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2 alpha,eIF2α),使之不能结合GTP,阻止了起始蛋氨酸-RNA与核糖体结合,翻译启动受阻,减少蛋白质合成,缓解ERS。PERK是一个丝氨酸/苏氨酸跨膜蛋白激酶。在应激细胞中,作为UPR的第一步,PERK首先活化,然后活化的PERK磷酸化位于翻译启始复合物elF2-GTP-MettRNAiMet elF2α上的51位丝氨酸,抑制复合物中GDP和GTP的交换,从而抑制蛋白的翻译与合成。同时增强mRNA翻译,包括ATF4。ATF4是一个在启动子中可促进反式激活基因编码C/EBP-ATF元件的转录因子,包括GRP78,CHOP,STC2,ERO1和几个致炎因素。
ATF6是一个90kDa跨膜蛋白质。与其它内质网应激受体相比,ATF6在高尔基体被蛋白酶分解成活性的ATF-6转录因子,从而诱发ERS相关蛋白质的表达,这可进一步促进ER内未折叠/错误折叠蛋白质正确折叠、调节Ca2+稳态等,恢复细胞正常功能。
IRE-1的活化被认为是UPR的第三步。与PERK类似,在GRP78结合后IRE1发生低聚反应和反式自磷酸化反应,激活XBP-1mRNA,并在tRNA连接酶的作用下,使剪切后的XBP-1mRNA片段相互连接形成一个新的mRNA,然后XBP-1蛋白进入细胞核,形成异源二聚体,从而增强自身和其他ERS相关蛋白的表达。
3.1.2 内质网相关降解
ERAD是真核细胞内蛋白质质量控制的重要途径,当ERS持续存在或过强,凋亡酶合成就会增多,并激活凋亡酶级联反应诱发ERAD,去除受损细胞。
3.2 内质网应激介导的细胞凋亡
3.2.1 氧化应激
I/R时,由于体内抗氧化酶类和抗氧化剂被大量消耗,使OFR清除不足,再加上OFR大量产生,最终使OFR增多。增多的OFR既可损伤ER膜,影响细胞内环境稳定;又直接作用于ER内的功能蛋白,破坏ER内环境稳态,同时大量自由基也使ER内Ca2+释放,细胞内Ca2+超载,造成ER损伤。
3.2.2 Ca2+超载
ER有3种受体通道调节Ca2+浓度:钙泵向ER内摄取Ca2+,莱恩索受体(ryanodine receptor,RyR)释放Ca2+作用和三磷酸肌醇受体(IP3 receptor,IP3R)通道。通过膜上的Ca2+-ATP酶(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,SERCA)等通过磷酸化作用调节受体通道对Ca2+摄取或通透状态。已有研究证明,I/R时SERCA表达水平下调,心肌对SERCA的作用也明显降低,影响及Ca2+通道,增加Ca2+外流、减少Ca2+摄取,造成细胞内Ca2+超载,反过来诱发ERS,加重I/R损伤。
3.2.3 心肌细胞能量代谢障碍
心肌缺血(氧)影响了线粒体的能量产物,使细胞膜通透性增加,细胞内水肿,加重Ca2+超载;同时也影响了那些内质网分子伴侣的正常生理功能。I/R后,因为合成ATP的物质大量丢失,使ATP合成减慢,引起细胞能量代谢加重,上述因素可共同作用诱发ERS。
3.2.4 心肌细胞凋亡
ERS诱发的细胞凋亡有三种途径:CHOP(C/EBP homologous protein)表达、JNK(cJUN NH2-terminal kinases,JNK)的激活通路和ER特有的半胱氨酸蛋白酶caspase12通路。CHOP/GADD153蛋白与JNK是联系内质网应激与细胞凋亡的重要中间信号分子,Caspase蛋白水解酶是执行细胞凋亡作用的终末分子[4]。CHOP/GADD153的转录上调是UPR中诱导凋亡的主要途径[5,6]。研究发现,内质网应激发生时,会激活JNK,从而使caspase-12活化,最终引起细胞凋亡。ERS激活IRE1/ASK1/JNK的同时可造成DNA损伤[7],进一步引起凋亡。ERS可通过多种途径激活Caspase-12,最终使细胞凋亡。
ERS是一种复杂的生理病理过程,涉及多种信号反应通路和多种基因的表达调控。近年来,ERS已经得到了越来越多的关注,随着对ERS研究的日益深入,必然会加强对心血管疾病的发生发展机理的认识。由于很多机制方面的研究目前尚未完全清楚,有待于更进一步探索。
摘要：心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)一直是临床研究的热门问题,与多种因素有关。一定程度的内质网应激(endoplasmicreticulum stress,ERS)可通过触发未折叠蛋白反应信号传导通路,激活ER分子伴侣等保护分子的表达,抵抗应激,保护细胞,若应激持续存在或过强,ERS则会启动细胞凋亡程序。本文主要就ERS与I/R之间的机制作一简要综述。
关键词：缺血/再灌注损伤,内质网应激,心肌
参考文献
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应激损伤 篇5
1 资料与方法
1.1 病例选择
(1) 所有病例受伤6 h后格拉斯评分 (GCS) <8分, 不论手术与否均算入其内。 (2) 所有病例均无重要脏器损伤及急性、慢性疾患病史, 均无内分泌系统疾病病史、均无消化道系统疾患、无其他重大系统脏器疾病。 (3) 所有病例均无严重合并伤。 (4) 排除颅底骨折、口鼻腔出血被吞入消化道的病例。 (5) 排除入院前有消化性溃疡出血病史的病例。
1.2 一般资料
患者共137例, 其中男性87例, 女性50例, 年龄23~70岁, 平均43.5岁。车祸伤98例, 坠落伤23例, 砸伤16例。均行头颅CT平扫, 其中闭合性颅脑损伤121例, 开放性颅脑损伤16例;主要损伤类型:硬膜外血肿37例;硬膜下血肿19例;脑内血肿合并脑挫裂伤32例;硬膜下血肿合并脑挫裂伤26例, 原发性脑干损伤15例, 弥漫性轴索损伤8例。发生应激性溃疡38例, 无应激性溃疡99例, 出血率为28%。手术治98例, 非手术治疗39例。
1.3 治疗方法
对所有颅脑外伤患者, 除给予适当的输液、抗感染、止血、纠正休克和酸中毒及神经外科常规治疗外, 我们还采用: (1) 留置胃管:即早期予胃管鼻饲肠内营养液, 若抽出胃内容物为血性, 则暂停流质, 抽空胃内容物。 (2) 静脉用药:静脉应用奥美拉唑。 (3) 不应用糖皮质激素。
1.4 上消化道出血诊断标准胃内容物潜血阳性, 大便潜血阳性、呕血、黑便、便血。
1.5 上消化道出血发生时间
伤后3d划分为急性期, 共有14例患者发生应激性溃疡, 伤后3d~三周划分为亚急性期, 共有6例患者发生应激性溃疡, 伤后3周划分为恢复期, 共有18例患者发生应激性溃疡。
2 讨论
2.1 临床干预在应激性溃疡的价值
自20世纪70年代以来, 临床上开始常规使用H2受体拮抗剂以抑制胃酸分泌, 预防应激性溃疡出血的发生, 但出血率仍高达16%~47%[1]。美国的一项调查表明, H2受体拮抗剂仍是最常用于防治应激性溃疡的药物 (67%) , 其中西咪替丁占12%, 雷尼替丁占31%, 法莫替丁占24%[2]。有研究表明, 单用西咪替丁对GCS≥8分患者有效, 对GCS<8分患者效果不理想[3]。
近年来质子泵抑制剂奥美拉唑作为一种新型的抑酸药被广泛的应用于临床。有研究发现, 奥美拉唑预防应激性溃疡安全有效, 能有效的控制胃内PH值, 且安全无毒性。实验证实奥美拉唑还有增加胃黏膜血流量, 改善胃黏膜循环的作用, 其机制是其抑制胃酸分泌后引起血浆胃泌素水平的增高, 故在抑酸同时又对胃黏膜具有保护作用[4]。故本研究对颅脑创伤患者静脉运用奥美拉唑, 预防应激性溃疡。
3 应激性溃疡发生时间的特点
既往研究发现, 重型颅脑外伤患者在急性期, 受伤前3d内应激性溃疡的发生率最高。随着人们对应激性溃疡认识的提高及抑酸药的早期应用, 其发生率大大降低。本组患者中其发生率为28%, 在相关研究中处于较低水平。本研究发现, 消化道溃疡的发生率在3d以内的急性期和三周以后的恢复期较高。笔者认为, 急性期应激性溃疡的减少可能和以下几种原因有关: (1) 抑酸药的早期应用有效减少了胃酸的分泌, (2) 早期流置胃管, 给予营养支持, 对黏液黏膜屏障具有保护作用, (3) 不使用糖皮质激素减少了应激的强度。恢复期应激性溃疡的高发病率可能与此时期人们对应激性溃疡的重视程度有所下降, 还与患者意识由昏迷转为清醒, 体内的各种激素水平变化有关, 需要进一步的研究。
综上所述, 随着对应激性溃疡的认识的提高及抑酸剂的应用, 颅脑创伤患者应激性溃疡的发病率有很大的降低, 但对恢复期的患者发生应激性溃疡要有足够的重视。
参考文献
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应激损伤 篇6
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年12月—2011年12月来我院就诊的190例颅脑损伤患者, 男92例, 女98例;<60岁者144例, >60岁者46例;体温正常127例, 体温升高63例;轻度昏迷者129例, 重度昏迷者61例;血糖高于正常50例, 血糖正常140例;低血压42例, 血压正常148例[2]。
1.2 方法
1.2.1 基础护理
患者须绝对卧床休息, 并充分保持室内空气清新, 给予患者基本的氧气吸入。患者取侧卧位或仰卧位, 头偏向一侧, 以避免呕血等对患者造成窒息。患者呕吐的时候应轻叩其背部, 以充分地预防吸入性肺炎以及窒息的出现。大量出血的患者其口腔内极易残留血液, 从而致使其出现相应的细菌感染。护理人员应使用生理盐水对患者进行口腔护理, 以保持其口腔的清洁、无菌。
1.2.2 饮食护理
患者在急性颅脑损伤之后, 机体处于一种高代谢的状态中, 全身的代谢平衡失调, 机体抵抗力下降。所以, 护理人员应给予患者必要的营养支持, 为其提供足够的热量, 以不断增加其机体的抵抗能力。对于出血并伴有呕吐的患者而言, 应该禁食, 在出血停止之后给予其适当的流质食物。待患者病情好转之后, 则可以进食半流质或者是无渣的食物, 并逐渐过渡到普通饮食。患者的饮食应该以高热量、高蛋白、易消化等营养丰富的食物为主, 并遵循少食多餐的饮食原则, 以促进其机体正常功能的早日恢复。
1.2.3 胃管护理
对患者进行早期的胃肠营养能够有效地预防其应激性溃疡的发生。对于昏迷的患者, 可以早期为其留置胃管, 以通过鼻饲的方式为其提供热量与营养。护理人员还可以通过抽取患者胃液的方式监测其出血的具体状况, 并通过盐水以及药物的灌入来预防和治疗消化道出血。
1.2.4 预防颅内压的增高
颅内压增高不仅会导致患者病情的进一步恶化, 还会诱发患者溃疡的出现, 对临床治疗十分不利。情绪激动、排尿不畅和用力咳嗽等均可能导致患者颅内压的增高。护理人员应科学地预防患者颅内压的增高, 例如为患者留置导尿管, 以保证其排尿通畅;积极地预防肺部感染, 指导患者进行有效的咳嗽;为患者进行科学的心理疏导, 避免其情绪激动等, 以有效地预防患者颅内压增高的出现。
2 结果
通过对190例患者实施预防护理措施, 39例并发应激性溃疡出血, 发生率为15.3%。影响因素与患者的性别、年龄无关, 与患者颅脑损伤严重、发热、高血糖、血压过低有关, 这些因素更加容易并发应激性溃疡出血。见表1。
3 讨论
应激性溃疡出血指重度颅脑损伤后食管、胃和十二指肠的急性出血性黏膜糜烂和出血。其溃疡病变常呈多发性, 形状不规则, 范围较大而表浅, 糜烂溃疡的部位可从食管、胃到十二指肠, 但胃窦部一般不被累及。多仅累及黏膜, 罕有超过黏膜肌层者, 以上特点与消化性溃疡显著不同。除了重度颅脑损伤外, 这种应激性溃疡出血也可见于其他严重创伤、重大手术、全身化脓性感染、长期低血压、休克、慢性功能衰竭和其他慢性重症患者, 也能见于服用水杨酸制剂、急性酒精中毒、大量或长期应用肾上腺皮质激素者。以往认为其发病率不高, 自纤维胃十二指肠镜广泛应用以来, 其发现率并不少见, 有人认为其占各种原因上消化道出血的20%～25%。临床表现特点为伤者在事先毫无自觉症状, 也没有消化性溃疡史的情况下, 突然发生上消化道大出血或穿孔, 但大出血远较穿孔多见。出血时不伴腹痛, 多呈间歇性, 首次出血多在创伤后几天才出现。
临床上为了减少颅脑损伤并发应激性溃疡出血的发病率, 对颅脑损伤患者应进行积极的预防工作, 针对相关影响因素仔细观察, 对症治疗, 积极预防, 消除危险因素。为防止病情继续恶化, 最好的治疗方法是手术治疗, 手术前为了增加胃黏膜屏障, 应在手术前使用抑酸抗酸药物提高胃内酸度;如果患者发热是因为减缓机体因颅脑损伤而自发的机体应激反应, 应提前做好低温的治疗, 降低体温;血压在发病机制中是一个重要的因素, 所以血糖、血压监测十分有必要, 应及时根据患者的情况补充血容量, 防止发生休克和感染症状;为了保护胃内屏障, 应使胃内保持缺酸的环境和防止应激反应导致胃扩张加重出血, 所以应对已经发生并发症的患者进行胃管持续吸引胃液的操作。
综上所述, 临床医生应仔细对颅脑创伤患者进行观察, 积极采取相应的预防措施, 以避免患者因损伤严重、高温、高血糖、低血压造成并发应激性溃疡出血症状的发生。这需要临床护理工作人员细心地观察和丰富的临床经验, 以促进颅脑损伤患者早日康复。
参考文献
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应激损伤 篇7
心肌缺血再灌注 (I/R) 损伤是在心肌缺血的基础上再灌注导致的心肌组织进一步损伤, 最终诱发心肌细胞坏死或凋亡。而随着冠脉溶栓及冠脉搭桥术的推广应用, 冠脉获得再通, 缺血的心肌恢复血流再灌, 可缓解心肌损伤, 但如果再灌注时间持续较长, 便会加重心肌损伤。心肌I/R损伤的存在是医学界面临的一个新的课题, 对于心肌I/R损伤发病机制及其防治的研究已然成为医务工作者关注的焦点。内质网应激在心肌缺血再灌注损伤中的过程中, 处于中心地位。本文就内质网应激与心肌I/R损伤的关系加以综述。
1 心肌I/R损伤产生ERS
内质网对细胞外的刺激或损伤极度敏感。心肌I/R损伤后氧分子大量进入缺血心肌组织, 引发ROS大量增多及内质网钙稳态紊乱导致细胞内钙超载等因素都会引发内质网功能发生障碍, 而引发内质网应激。氧自由基在心肌缺血再灌注损伤中所起的作用早已被肯定, 内质网含有大量的膜脂质, 心肌I/R损伤时产生大量氧自由基, ER对氧化应激非常敏感, 由于ROS生成过多及组织抗氧化应激能力不足, 引发脂质过氧化反应, 产生脂质过氧化物, 再经过过氧化物酶催化分解生成丙二醛, 损伤内质网膜;同时, 氧自由基促发ER内钙释放, 造成细胞内钙超载, 引发ER损伤。有研究表明[2]心肌缺血再灌注损伤24h后发现心肌细胞凋亡增加, ERS相关蛋白GRP78、CHOP表达增加, 由此也可见心肌I/R产生ERS。
ER是一个动态的Ca2+储蓄池, 是细胞内钙储存和钙稳态的中心位点。为了储存和利用钙, 内质网耦联到它的质量控制机械上。内质网腔内钙离子的改变会引发蛋白错误折叠, 因为蛋白折叠反应和蛋白分子伴侣功能需要高水平的钙。在这样的条件下, 为了恢复ER的功能, 尤其新合成的非折叠蛋白的聚集, 适应性的UPR信号被激活, 在内质网腔内, 对非折叠蛋白聚集进行调控。在大鼠心肌[3]及乳鼠心肌细胞[4]中发现I/R (或缺氧/复氧) 处理, 可增加GRP78[3]及钙网蛋白 (CRT) [4]等分子伴侣蛋白的表达, 提示心肌I/R损伤产生内质网应激, 且UPR对心肌具有保护作用。但心肌I/R损伤时间过长, UPR信号的慢性激活最终会诱发凋亡反应。有研究发现, UPR相关基因的表达在小鼠和人心肌梗死组织周围明显增加, 提示心肌I/R损伤产生内质网应激, 且UPR对心肌具有损伤作用。
2 ERS可加重心肌I/R损伤
心肌I/R损伤发病的机制有很多, 自由基增多, 钙超载, 能量代谢障碍, 细胞凋亡等均参与心肌I/R损伤的发生发展过程。凋亡是心肌I/R损伤的最终结局, 而内质网应激诱发的凋亡是继死亡受体途径及线粒体途径后备受关注的凋亡途径。心肌I/R损伤及其引起的细胞凋亡与ERS有密切的联系, ERS诱导的凋亡通路参与了心肌I/R损伤。在缺血再灌注损伤中, 强烈或持久的ERS可调控caspase-12、JNK及CHOP等ER相关凋亡途径引发内质网相关性死亡, 最终导致组织的不可逆损伤。
在众多的内质网应激诱导的凋亡转导通路中CHOP介导的凋亡通路在心肌缺血再灌注损伤诱导细胞凋亡中起中心作用, PERK, ATF6和IREI在过度活化基础上均能够诱导CHOP信号通路的激活, CHOP缺失可抑制再灌后的心肌细胞凋亡。有研究表明缺氧诱导了CHOP的表达的活化, 引起心肌细胞损伤。缺血后适应可以通过活化p38MAPK并下调CHOP表达, 同时抑制JNK的活化减轻细胞损伤, 由此可见, 内质网应激可通过诱导心肌细胞凋亡加重I/R损伤, 而有效抑制ERS诱导的凋亡可以减轻I/R损伤。
3 小结与展望
在心肌I/R的病理生理过程中, 氧自由基的增加, 细胞内钙平衡的紊乱及能量障碍均可触发ERS。GRP78作为最先感受内质网应激的标志蛋白, 其表达增加提示心肌I/R损伤出现了内质网应激, 而ERS促凋亡信号通路的关键分子如caspase12、JNK及CHOP等表达上调, 提示心肌I/R损伤出现了内质网应激介导的凋亡。研究内质网应激与心肌I/R损伤之间的关系, 减轻持久内质网应激引发的细胞凋亡将成为治疗心肌I/R损伤的有效靶点, 将为临床开发有效治疗心肌I/R损伤的药物提供新思路。
摘要：内质网 (ER) 是真核细胞内重要的膜性细胞器, 参与多种生理功能平衡的调节。内质网正常的功能紊乱时就会引发内质网应激 (ERS) 。为了恢复ER的功能, 未折叠蛋白反应 (UPR) 被激活, 但当应激过强或持续存在时, UPR信号的慢性激活会引发细胞凋亡。内质网应激在心肌缺血再灌注损伤中的过程中, 处于中心地位。故研究两者的关系, 将为临床开发有效治疗心肌缺血再灌注损伤药物提供新思路。
关键词：内质网应激,未折叠蛋白反应,凋亡,缺血再灌注
参考文献
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