药物代谢性相互作用

药物代谢性相互作用（精选8篇）

药物代谢性相互作用 篇1

所谓代谢性药物的相互作用是指两种或是两种以上的药物同时或是前后使用时[1], 出现药物代谢过程中互相干扰, 导致药物疗效出现某些问题, 有些会增强药物作用, 甚至有毒副作用, 有些则会导致药物的疗效降低, 甚至失效[2]。因此, 探究代谢性药物-药物之间的相互作用就显得有中药的临床意义, 本文就是针对此课题进行探讨。

1 背景

药物动力学中的代谢是重要的环节, 据调查, 从1995年至今, 关于代谢性药物-药物的相互作用引起的临床案例日益增多。在过去的新药研发中, 关于药物之间的相互作用往往都是在临床试验阶段进行的, 所以出现的问题就不能被及时有效地发现, 故可能会造成一定的损失与危害。近年来, 由于出现这些情况, FDA将批准的13种新药撤回, 据研究其中5种都是与代谢性药物-药物相互作用有关, 所以制药相关部门已经开始把注意力逐步转移, 重视代谢性药物-药物之间的相互作用探析。

2 机制

药物的代谢主要分为两相, 其中I相中最重要的代谢酶是细胞色素P450, 而II相代谢的酶包括一些转移酶等, 例如CYP1A2、CYP3A4、CYP2C、CYP2D6等等, 这里就不一一列举, 只以CYP1A2为例, 其基板:阿米替林, 氯氮平、halopefidol、利多卡因、褪黑激素、茶碱、维拉帕米, 诱导是氟伏沙明、异烟肼、一些喹诺酮类的研究[3]。

2.1 对酶诱导作用

主要是由于P450的半衰期与诱导剂的作用, 由于酶的诱导作用会受到年龄或是某类疾病的影响, 不过, 老年人由于代谢的缓慢, 所以受到酶的诱导的影响就会比较小, 为此, 也有国外报道提出过此种情况, 另外, 肝硬化或是肝炎的病人也不容易发生酶的诱导作用, 主要是因为肝脏中的生物酶很多, 参与的生化作用极多, 因此肝脏出现问题受到酶的影响变小。但是, 值得注意的是, 酶的诱导是可以使药物的代谢增加, 但并不一定导致药物的作用降低、时间变短, 这是因为有些药物的代谢产物是与原本药物的药理作用相似的, 所以此种情况下反而会加强药物的作用[3]。

2.2 对酶抑制作用

抑制作用包括竞争性抑制以及非竞争性抑制, 另外还有不可逆的自伤性质的抑制作用。由于病人在服用酶抑制剂后一段时间, 体内的药物等并没有完全代谢结束, 这时候如果加大目标药物就会导致产生较大的不良反应出现, 一般出现这种情况后会容易被认为是病人的个体差异造成的, 其实是跟药物的半衰期有着密切的关系。一般而言, 低摄取率的药物受抑制剂的影响会大于高摄取率药物[4], 如该药物是高摄取率的药物首过效应比较强, 如果采用口服方式那么就会产生显著的影响。

3 避免措施

3.1 研究提前

积极正确认定药物的生物转化, 预报代谢性药物-药物相互之间的作用, 对药物有先见作用, 避免因为没有及时做分析实验而直接应用于临床而导致出现一些不必要的伤害。

3.2 合理选择使用现有的药物

很多药物虽然使用的是同种药物, 其实酶学基础也是不尽相同的, 但是也会存在差异, 因此我们要充分对药品进行研究, 认识到同类药物的代谢基础, 合理选用, 这样就可以避免新药或是药物之间可能导致的毒副作用等。

4 临床意义

代谢性药物-药物相互作用如利用的好可以帮助临床治疗, 提高药物的疗效, 如果利用不好, 会减轻药物的疗效, 得不到应有的效果, 因此, 要好好利用这个特性, 使其在临床上发挥巨大的作用。

4.1 增加药物疗效

利用代谢性药物-药物相互作用, 可以增强目标药物的作用, 让患者可以得到较好的医治, 同时也会减轻医护人员的困扰。

4.2 减轻病人的负担

减轻负担, 不仅是在经济方面, 在病情方面也是如此, 有些病人因为经济不允许导致延误病情, 利用药物之间的作用, 可以减轻病人经济的负担, 在病情方面也会找到比较好的疗效, 减轻患者的痛苦, 因此代谢性药物-药物相互作用探析是很有必要的。

综上所述, 代谢性药物之间相互作用的研究是有极其重要的临床意义的, 对于创新药物, 临床前采用高通量技术进行生物转化研究, 或根据生物转化研究结果及时地进行结构修饰, 有助于预测上市后代谢性药物相巨作用的发生和增加市场竞争力。对于已经上市的药品, 认识其代谢基础, 了解酶学基础, 合理选用药物, 就能避免代谢性药物之间的干扰作用, 但是对于未上市的药物, 可以积极避免可能出现临床上不必要的麻烦。

摘要：代谢性药物的相互作用是指两种或两种以上药物同时或是前后使用时, 出现药物代谢过程中互相干扰, 导致药物的疗效出现某些问题, 有些会增强药物作用, 甚至有毒副作用, 有些则会导致药物的疗效降低, 甚至失效。药物动力学中的代谢是重要的环节, 因此研究代谢性药物-药物相互作用就具有很重要的临床意义。对于已经上市的药品, 认识其代谢基础, 了解酶学基础, 合理选用药物, 就能避免代谢性药物之间的干扰作用, 而且对于未上市的药物, 可以积极避免可能在临床上出现的不必要的麻烦。

关键词：代谢性药物,相互作用,合理用药

参考文献

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[4]曾衍霖创新药筛选V期阶段的药物生物转化研究[J].中国新药杂志, 2001 (10) :4-5.

药物代谢性相互作用 篇2

一、嘧啶拮抗物：

1、 尿嘧啶：氟尿嘧啶(5-fu)：实体肿瘤首选。疗效好，

2、 毒性大，

3、 严重消化道、骨骼抑制。

性质：

1、溶于稀hcl和naoh 来源：考试大

2、亚硫酸钠中不稳定 卡莫氟：是5-fu的前药。对结肠、直肠癌的疗效较高。

2、胞嘧啶：盐酸阿糖胞苷：前药，体内转化成三磷酸阿糖胞苷，抑制dna多聚酶阻止dna合成。口服吸收较差，静脉连续滴注。用于治疗急性粒细胞白血病。

3、六甲蜜胺：hmm广谱，嘧啶类抗代谢药，抑制二氢叶酸还原酶。

二、嘌呤拮抗物：巯嘌呤(6-mp)：前药，酶促为6-硫代次黄嘌呤核苷酸(硫代肌苷酸)，抑制嘌呤核苷酸生物合成。

性质：1、黄色结晶性粉末。 2、各种急性白血病的治疗。来源：考试大

三、叶酸拮抗剂甲胺蝶呤：与亚叶酸钙合用降低毒性。主要用于治疗急性白血病。

药物代谢性相互作用 篇3

关键词 氟尿嘧啶；氨甲蝶呤；乳腺癌

乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。选取2011年2月-11月，我院肿瘤内科收治的乳腺癌患者22例，总结患者临床治疗资料，具体分析如下。

1临床资料与方法

1.1一般资料 选取2011年2月-11月，我院肿瘤内科收治的乳腺癌患者22例，其中年龄最小者24岁，年龄最大者45岁，患者平均年龄37岁，患者临床表现符合下列标准，患者常无意中发现乳腺肿块，多为单发，质硬，边缘不规则，表面欠光滑。大多数乳腺癌为无痛性肿块，仅少数伴有不同程度的隐痛或刺痛。非妊娠期从乳头流出血液、浆液、乳汁、脓液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者。

1.2方法 甲氨蝶呤的剂量、用法及疗程多种多样。一般有如下用法。低剂量用法：每次20mg/m2 ，口服，每周2次，连用5周，治疗淋巴母细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病；或每次20mg/m2 ，加生理盐水3～5ml，肌内注射，每周2次；或每次30 ～ 40mg/m2 加5%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，每周l次，连用2周或每3周1次，治疗乳腺癌。高剂量用法：1 ～ 12g/m2 ，静脉滴注，加甲酰四氢叶酸钙解救，每l ～ 3周1次。鞘内注射（成人急性白细胞治疗）：5 ～ 10mg/m2 （一次最多l5mg），每3 ～ 7天重复，共4 ～ 6次，此后，每隔4 ～ 6周重复1次[1] 。氟尿嘧啶的剂量和用法多种多样。负荷剂量：350 ～ 500mg/m2 ；或l2mg/kg，加5%葡萄糖注射液或生理盐水l000ml，静脉滴注，每日l次，连续3 ～ 5日，3周为1周期。连续静脉滴注：20 ～ 25mg/kg，24小时连续静脉滴注，连续4 ～ 5日，每4周重复。与奥沙利铂或依立替康联合应用治疗晚期大肠癌化疗，氟尿嘧啶400mg/m2 ，每日1次，连用2天，同时氟尿嘧啶连续静脉注射，1200mg/m2 输注44小时，每2周可重复。氟尿嘧啶用于癌性胸腹腔注射，每次500 ～ 750mg，每周1 ～ 2次。治疗皮肤癌或癌性溃疡，用5% ～ l0%软膏外用，局部外抹，每日1 ～ 2次。

1.3统计分析利用spss19.0软件包对临床数据进行处理，临床所有采集数据均用u检验，数据资料均用均值与标准差方式表示，对比治疗前后结果，p<0.05，表示差异有统计意义。

2结果 对比分析患者临床经药物治疗前后酒窝征、乳头回缩等症状的评估，评估计划采用我院肿瘤内科自行拟定的评估计划表进行，评估分值满分50分，经药物治疗前患者酒窝征症状的评估分为38.85-4.55，经药物治疗后患者酒窝征症状的评估分为27.75-2.85，药物治疗后的评估分明显低于治疗前，p<0.05，药物治疗前患者乳头回缩症状的评估分为35.55-3.65，药物治疗后患者乳头回缩症状的评估分为25.55-2.35，药物治疗后乳头回缩症状的评估分明显低于治疗前，p<0.05，通过酒窝征、乳头回缩两项的评估显示，治疗后效果明显强于治疗前，p<0.05，表示差异有统计意义。

3讨论 乳腺腺体致密也成为乳腺癌的危险因素。乳腺癌的危险因素还有月经初潮早（<12岁），绝经迟（>55岁）；未婚，未育，晚育，未哺乳；患乳腺良性疾病未及时诊治；经医院活检（活组织检查）证实患有乳腺非典型增生；胸部接受过高剂量放射线的照射；长期服用外源性雌激素；绝经后肥胖；长期过量饮酒；以及携带与乳腺癌相关的突变基因。

目前临床治疗乳腺癌常用的有效药物为氨甲蝶呤与氟尿嘧啶，据临床研究显示，氨甲蝶呤口服吸收好，高剂量（>30mg/m2 ）时吸收不完全。肌内或静脉注射血浓度与药物剂量相关。甲氨蝶呤与血浆蛋白结合率在50%～60%，药物代谢半衰期3.5小时，以肝代谢为主，绝大多数在给药后48小时内以原形从肾脏排泄，少量从粪便排出[2]。可少量通过血脑屏障，高剂量时，脑脊液浓度明显增加。甲氨蝶呤在胸、腹水中可存留数周，应注意储积毒性。氨甲蝶呤不良反应：口腔黏膜炎或口腔溃疡及骨髓抑制是最常见的不良反应，也是其使用的剂量限制性毒性，临床上可出现各种程度的白细胞和（或）血小板减少。不同程度口腔黏膜炎或口腔溃疡、腹泻，胃肠道溃疡，严重时可导致出血或穿孔。皮肤红斑，药物性肝炎甚至肝硬化。长期用药可致骨质疏松，可致肺纤维化尤其是既往放疗野内出现，高剂量可引起肾功能损伤。其他可有脱发，皮肤色素沉着，月经延迟，生育功能减退等。鞘内注射可致神经根刺激症状或痉挛。极少数情况下可见过敏反应，表现为皮疹，红皮病样改变，脱皮，或伴肝肾功能异常[3]。

5-氟尿嘧啶抗嘧啶类抗代谢药物，氟尿嘧啶在体内化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸苷酸酶，5，10-甲酰四氢叶酸形成不易解聚的三联复合物，阻碍胸苷酸酶发挥功能的同时阻断脱氧胸苷酸合成，最终导致脱氧核糖核酸的合成，作用于细胞周期合成期，属于细胞周期特异性药物。外源性增加甲酰四氢叶酸可增加5-氟尿嘧啶的疗效。氟尿嘧啶口服吸收不完全。主要经肝脏代谢，大部分分解为C0，由呼吸道排出。

通过本组22例患者的病例研究资料显示，对比分析患者临床经药物治疗前后酒窝征、乳头回缩等症状的评估，药物治疗后患者的酒窝征的评估分明显低于治疗前，p<0.05，药物治疗后乳头回缩症状的评估分明显低于治疗前，p<0.05，通过酒窝征、乳头回缩两项的评估显示，治疗后效果明显强于治疗前，p<0.05，表示差异有统计意义。说明临床两种药物的联合应对能有效改善患者的临床症状，提高患者的生活质量。临床值得推广应用。

参考文献

[1] 户庄，马明德，周振宇，王亚威 .环磷酰胺联合甲氨蝶呤及氟尿嘧啶治疗晚期乳腺癌52例 . 中国实用医刊 .2013，40（16）： 71-72.

[2] 居伶俐，袁媛，潘跃银 .依西美坦与低剂量甲氨蝶呤对依西美坦耐药人乳腺癌细胞的协同效应及逆转耐药机制 . 安徽医科大学学报. 2014，10： 1404-1408.

药物代谢性相互作用 篇4

1 与CYP1A2有关的相互作用

氟喹诺酮类是临床上常用的抗菌药物, 对CYP1A2有抑制作用, 依诺沙星的抑制作用最强, 加替沙星则基本没有抑制作用。当氟喹诺酮类抗生素和CYP1A2作用底物联合应用时, 可能会抑制CYP1A2底物如氨茶碱、咖啡因、美西律、对已乙酰氨基酚等的体内代谢过程, 产生毒副反应。如氟喹诺酮类抗生素可增加对乙酰氨基酚体内代谢的肝毒性, 对乙酰氨基酚体内可经细胞色素P450酶CYP1A2和CYP2E1亚型酶代谢, 而对乙酰氨基酚肝毒性是因体内CYP2E1代谢生成的中间产物N-乙酰-对苯醌亚胺 (NAPQI) 引起肝细胞坏死而产生的肝毒性[1], 两者合用时氟喹诺酮类抗生素对CYP1A2的抑制作用导致其通过CYP1A2的代谢途径受阻, 进而增加对乙酰氨基酚通过CYP2E1途径的代谢, 因此增加了对乙酰氨基酚的肝毒性。又如某些喹诺酮类药物通过抑制CYP1A2, 从而抑制茶碱的代谢, 使茶碱清除率下降, 血药浓度升高, 毒副作用增加。

2 与CYP2C19有关的相互作用

质子泵抑制剂 (PPI) 已被公认为是治疗酸相关疾病的最有效药物, PPI主要经肝脏代谢, 第1代PPI如奥美拉唑、潘托拉唑和兰索拉唑代谢主要依赖P450酶CYP2C19, 有文献报道其代谢类型与体内PPI浓度及胃内pH水平呈以下关系:强代谢者<中间代谢者<弱代谢者。所以弱代谢者体内药物浓度相对较高, 疗效好, 对强代谢者应加大剂量才能达到预期疗效。第2代PPI代谢则不完全依赖CYP2C19酶活性, 埃索美拉唑是奥美拉唑S-对映体, 肝脏首代谢较第1代PPI少;雷贝拉唑主要经非酶降解, 极少部分经CYP2C19酶降解, 因此CYP2C19的基因多态性对其疗效影响极小。国内外均有报道, 当PPI联合阿莫西林和克拉霉素用于Hp的根除治疗时, 发现奥美拉唑组CYP2C19的强代谢型与弱代谢型间疗效有显著差异, 但雷贝拉唑组不受CYP2C19不同基因的影响, 疗效稳定, 个体差异小, 提示在不了解患者CYP2C19基因型的情况下, 选用第2代PPI抗Hp治疗, 疗效更确切[2]。当PPI类药物在和肝药酶代谢的药物联用时, 最好选择相互作用少的雷贝拉唑。

3 与CYP2C9有关的相互作用

氯沙坦在体内主要经CYP2C9代谢为活性代谢物, 氟康唑有较强的CYP2C9抑制作用和较弱的CYP3A4抑制作用, 两者合用可使氯沙坦活性代谢物血药浓度显著降低, 降压作用减弱, 而伊曲康唑则不明显影响其药动学[3]。也可选用缬沙坦、坎地沙坦, 它们不经CYP酶系代谢, 经此酶系发生相互作用的可能性很小。

4 与CYP2D6有关的相互作用

CYP2D6的底物包括多种抗心律失常药、β受体阻滞剂、抗高血压药、抗抑郁药以及抗精神病药等。脂溶性β受体阻断药如普萘尔、美托洛尔、卡维地洛是CYP2D6底物, CYP2D6抑制剂与该类药物合用时, 易发生相互作用;水溶性β-受体阻滞药如索他洛尔、纳多洛尔与阿替洛尔等基本不在肝内代谢, 很少发生代谢性药物相互作用。如美托洛尔当和卡托普利 (CYP2D6代谢) 合用, 美托洛尔消除速率常数明显减小, t1/2显著延长, Cmax和AUC明显增加[4]。苯海拉明、塞来昔布、抗抑郁药、抗精神病药等可抑制CYP2D6活性, 增强β-受体阻滞药药效, 增加不良反应的危险。胺碘酮的主要代谢产物去乙胺碘酮能显著抑制CYP2D6的活性, 美托洛尔和胺碘酮联合用药时, 美托洛尔血浆浓度/剂量比率为136±97.8, 而单用美托洛尔组比率为90.8±64.0, 前者明显升高[5]。胺碘酮也经过CYP3A4代谢, 当联合应用经同样代谢途径的辛伐他汀时有可能发生肌溶解、氮质血症和肝毒性等辛伐他汀的严重副作用。

5 与CYP3A4有关的相互作用

常见的CYP3A4抑制剂有大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药、蛋白酶抑制剂、葡萄袖汁、钙拮抗剂等, 它们和CYP3A4的作用底物合用时, 会对CYP3A4的作用底物的代谢产生抑制作用, 都可致HMG-CoA还原酶抑制剂、环孢素、特非那丁, 西沙必利等的血药浓度明显增加造成毒性反应。大环内酯类抗生素在肝脏中经CYP3A4代谢, 生成的代谢产物与P450分子中血红蛋白的亚铁形成复合物而使药酶失活[6]。14员环的红霉素、克拉霉素与P450形成复合物的能力最强, 发生的药物不良反应也最为严重, 罗红霉素次之, 15员环的阿奇霉素最弱。在咪唑类抗真菌药中酮康唑和伊曲康唑是CYP3A4的强抑制剂, 氟康唑是CYP2C9的抑制剂, 并有轻微的抑制CYP3A4的作用; HIV蛋白酶抑制剂以利托那韦抑制作用最强, 其程度与酮康唑相当, 沙奎那韦最弱; 葡萄抽汁 (GFJ) 富含果胶、黄酮类及吠喃香豆素类衍生物, 这些活性物质均可选择性抑制肠壁组织的CYP3A4而减少一些药物的首关效应, 使它们的AUC或Cmax成倍增加。钙拮抗剂中的地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平等具有抑制CYP3A4的作用;一般二氢吡啶类药物对细胞色素没有抑制或诱导作用, 发生相互作用主要与其他药物抑制此类药物的代谢有关。HMG-CoA还原酶抑制剂 (也称他汀类药物) 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢, 氟伐他汀主要经CYP2C9代谢清除, 普伐他汀水溶性较大, 无需经CYP450代谢[9]。因此当他汀类药物与CYP3A4抑制剂或底物合用时应首选氟伐他汀和普伐他汀, 否则有可能增加横纹肌溶解、肝功能异常或肾病等不良反应的发生。

6 结语

代谢性药物相互作用在药品不良反应中占较大比例。这些不良反应的出现与病人CYP酶的基因、多态性, 以及酶促、酶抑作用等有关。只有掌握同一类药品的酶学基础间差异及药物代谢知识, 做到合理选用同类药品, 才可能避免药物相互作用所引起的毒副作用或疗效下降。

摘要：细胞色素P450 (Cytochrome P450, CYP) 酶是人体中参与药物代谢密切相关的重要酶系之一, 90%以上的药物的氧化是由P450酶催化的, 多药合用对机体P450酶的影响能造成临床上显著的药物相互作用。联合用药时药物可通过对药酶的干扰如酶促、酶抑等, 影响另一药物的代谢, 使其药效发生改变。简述几种重要的细胞色素P450酶的作用特点及与之相关的相互作用。

关键词：细胞色素P450酶,药物代谢,相互作用

参考文献

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[4]曲福军, 张雪娟, 宋力, 等.美多洛尔与卡托普利在健康人体内的药代动力学相互作用[J].中国药学杂志, 2001, 36:111-113.

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谈谈药物的相互作用 篇5

药物的相互作用与配伍禁忌

药物相互作用是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情。作用增加称为药效的协同或相加，作用减弱称为药效的拮抗，亦称谓“配伍禁忌”。

如一线抗病毒药物依非韦伦禁止联合使用的药物有金丝桃草、阿司咪唑等多种药物；和炔雌醇同时使用，可以增加避孕药物的浓度，可视情况减少药量；与美沙酮合用时，可减少美沙酮的浓度，要逐渐增加美沙酮的剂量。

非处方药中的复方制剂，都是选择作用彼此增强、相互抵销或减少不良反应的原则配伍组成。现代治疗很少使用单一药物、几乎都是少则2～3种，多则6～7种同时应用，难免发生药物相互作用。

艾滋病联合用药特别注意点

艾滋病是一种慢性病，在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染过程中，患者可能会同时合并其他疾病，即便在治疗艾滋病本身过程中，也需要进行联合用药，因此药物之间相互作用是艾滋病治疗过程中需要特别关注的问题。

艾滋病的治疗应利用药物相互作用理论，何大一教授提出的“鸡尾酒疗法”便是一个很好的实例。常将齐多夫定与拉米夫定配合称二联疗法，阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定合用称三联疗法，目的在于可减少每种药物剂量及不良反应，而疗效则因联用而加强。当然用齐多夫定时不能并用对乙酰氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛。因上述解热止痛药可以影响它的代谢而使齐多夫定的毒性增强，这就是所谓不良的药物相互作用。

针对艾滋病人潜伏期、发病期症状，国家防控机构拟定了中药成方治疗方案。如针对潜伏期，正邪相当，正邪斗争进入相持阶段，但正气逐渐被损耗，阴阳气血津液及脏腑功能日渐失调，拟定疏肝理气，化湿解毒的丹栀逍遥汤。临床应用有效果，对心理因素所致的应激性机体功能失调具有较好调节作用，但是中草药和抗病毒药物之间相互作用的机制和疗效还有待深入探讨，以更好地提高对病人的疗效。而且国内外均有文献报道，中草药与抗病毒药物间存在相互作用，如某些中药制剂有延长茚地那韦药物代谢的作用。

近几年来，许多抗过敏药如特非那定、阿司咪唑等，与咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素并用后发生严重的心脏毒性，少数人甚至致死。为此，消费者要求生产厂家在说明中尽量把“相互作用”严格注明，中药更强调“忌口”，这实际上是药物与食物间的相互作用，消费者在用药时一定要仔细阅读说明书。

药物体外肝代谢研究方法 篇6

肝脏是药物代谢的重要器官,是机体进行生物转化的主要场所,富含参与药物代谢的一个庞大的依赖细胞色素P450的混合功能氧化酶系统[4],大多数药物的Ⅰ相反应及Ⅱ相反应都依赖于肝脏酶系统而发生。以肝脏为基础的体外代谢模型以其特有的优势在药物代谢研究中得到广泛应用,现概述如下。

1 肝微粒体体外温孵法

肝微粒体法[5]是由制备的肝微粒体辅以氧化还原型辅酶[6],在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应的体系,制备肝微粒体一般用差速离心法。

肝微粒体体外温孵法和其它的体外肝代谢方法相比较,其酶制备技术简单,代谢过程快,结果重现性好,易大量操作,便于积累代谢样品供结构研究;同时,该方法可用于对药酶的抑制及体外代谢清除等方面的研究,因而在实际工作中应用较为普遍。但肝微粒体体外温孵法同其它体外肝代谢方法相比,在体内情况的一致性方面存在不足,因而其实验结果用于预测体内情况仍需进一步的确证。

2 肝细胞体外温孵法

肝细胞体外温孵法同肝微粒体法相似,即以制备的肝细胞辅以氧化还原型辅酶,在模拟生理温度及生理环境条件下进行生化反应的体系,适于研究蛋白及mRNA水平药物代谢酶诱导及酶活性,在评估药物代谢过程中药物间的相互作用时,该方法得到广泛的应用。但肝细胞制备技术较复杂,目前以胶原酶灌注技术为主[7],且体外肝细胞活性仅能维持4h,不利于储存和反复使用。

3 离体肝灌流法

离体肝灌流法与肝微粒体法、肝细胞体外温孵法相比,一方面保留着完整细胞的天然屏障和营养液的供给,因而能在一段时间内保持肝脏的正常生理活性和生化功能;另一方面,具有离体系统的优点,能够排除其它器官组织的干扰,可控制受试物质的浓度,定量地观察受试物质对肝脏的作用。

Alexandra[8]等利用离体大鼠肝脏一过式灌流方法研究一种新的抗癌药BR(苯甲酰胺核糖核苷)的体外代谢,分别以Wistar大鼠与TR2大鼠进行实验,灌流过程中每隔5min取样1次,监测BR及其代谢物,结果表明,Wistar大鼠灌流液中只有BR及其去氨基产物BR-COOH通过色谱检测出来,而BAD(苯甲酰胺腺嘌呤双核苷酸)未检出TR2大鼠,灌流液的检测结果与Wistar大鼠几乎相同,但在BR与BR-COOH的检出量上,TR2大鼠组低于Wistar大鼠组18%～23%。同时,应用Wistar大鼠分离肝细胞,对不同浓度的BR(0～3mmol/L)进行了温孵实验,通过检测,BAD仍然无法检出。通过对BR的离体肝灌流与肝细胞体外温孵实验结果比较,均发现BAD低于检测限,未检出,这说明BAD这种活性的代谢产物在大鼠肝脏中代谢率很低,BR-COOH为其主要的代谢途径,故可推测,BR在人体的癌症治疗中,主要代谢生成为BR-COOH。当前,离体肝灌流亦应用于对药物的药动学参数进行考察。Christian[9]等运用该方法考察了药物CPT～11在胆汁中的排泄、清除速率及AUC等药动学参数,取得了较好的结果。离体肝灌流法具有器官水平的优势,兼备体外实验和整体动物实验的优点,更适于定量研究药物体外代谢行为和特点,并能解决在其它的体外肝代谢模型和整体动物实验中不能得到满意解决的难点,在药理学和毒理学的研究中已受到广泛的重视,但其对实验设备及技术有一定的要求,一定程度上限制了其应用。

4 器官组织切片法

器官组织切片法也是研究药物代谢及其毒性的有效的体外系统,该法不破坏器官的细胞构成和组织结构,所得结果与体内法相近。在各种器官组织切片中,以肝切片的应用最多。肝切片相对于纯化的P450同工酶、P450混合酶、肝微粒体、游离的肝细胞来说,不仅完整保留了所有肝脏药酶及各种细胞器的活性,而且保留了细胞间的联系及一定的细胞间质,更能反映药物在体内生理情况下的实际代谢过程,且可在较长的孵育时间内保持代谢活性(可达8～24h);其缺点为切片机的使用受限,而且好的切片机价格昂贵。deKanter[10]等利用利多卡因、睾酮及7-乙氧基香豆素为探针药物,进行了器官切片温孵实验,结果表明,该系统具有Ⅰ相及Ⅱ相多相代谢途径,且易于比较不同器官组织的代谢差别,研究发现,不同种属及不同器官间代谢类型及速度不同。

综上所述,常用的肝体外代谢研究方法有肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、离体肝灌流法[11]及器官组织切片法等,广泛应用于药物的代谢途径、体内代谢清除及药物间相互作用的研究,应根据不同的要求和目的选择应用。体外肝代谢研究可针对先导化合物代谢过快或生成毒性代谢物[12]的特性进行结构改造,以获得安全稳定的候选物,根据候选物的代谢特征(如药酶诱导抑制参与代谢的药酶种类、活性代谢物的生成等)确定药物的开发应用价值,因而具有广阔的应用前景。今后,随着研究的不断深入,药物体外肝代谢[13]的研究将不断完善,进一步发挥其价值。

摘要：对近几年的文献资料进行分析、综合、归纳。介绍肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、离体肝灌流及器官组织切片法。其中,肝细胞体外温孵法是当今药物体外肝代谢研究的热点,对新药研究与开发及正确指导临床合并用药有着巨大的推动作用,将对其进行重点论述。

药物代谢性相互作用 篇7

随着人们经济状况的改善、生活水平的提高和医药科技的进步, 人们的平均寿命明显延长, 社会老龄化的程度越来越明显。相对青壮年, 人到老年, 身体各系统、器官及组织的生理功能明显衰退, 所以, 老年人患病的几率明显提高, 与之相应的, 老年人用药的几率也相应提高, 年龄引起生理功能的改变, 又直接影响药物的作用。俗话说:“是药三分毒。”使用任何药物, 都需要肝、肾等器官对其进行分解处理, 这无疑会加重相应器官的负担, 甚至对器官功能造成损害。所以, 不同年龄段的老年人更应明确自身的生理特点, 以此为基础, 合理选择、使用药物, 方能达到防病治病的目的。本文就老年人的生理特点, 从药物代谢动力学角度, 对老年人药物治疗的原则进行论述。

1 老年人生理特点

1.1 消化系统功能改变

牙齿脱落或出现明显的磨损, 以致影响对食物的咀嚼和消化。舌乳头上的味蕾数目减少, 使味觉降低, 以致影响食欲。胃黏膜萎缩、运动功能减退, 胃排空时间延长, 消化道运动能力降低, 尤其是肠蠕动减弱, 易导致消化不良及便秘。消化腺体萎缩, 消化液分泌量减少, 消化能力下降 (肝血流量65岁以后下降40%左右) 。胰岛素分泌减少, 对葡萄糖的耐量减退。

1.2 心血管系统功能改变

心输出量降低、心搏出量减少 (65岁老年人较25岁年轻人减少30%~40%) ;动、静脉血管弹性降低, 血压逐渐升高, 导致脑、肝、肾及冠状动脉血流量减少。

1.3 呼吸系统功能改变

肺组织硬化, 肋软骨钙化, 肺活量降低25%, 残气量升高50%, 导致免疫功能下降, 易发生肺部感染。血流速度减慢, 毛细血管数量减少, 组织细胞功能减退及细胞膜通透性的改变, 使细胞呼吸作用下降, 对氧的利用率下降。

1.4 泌尿系统功能改变

老年人肾脏的肾单元随年龄的增大而减少, 肾小球滤过率及肾血流量均减少50%左右。80岁以上老年人肾单元仅为青年人的1/3, 肌酐清除率降至青壮年的1/3以下, 导致废物的肾排泄减少。

1.5 内分泌系统功能改变

性激素等很多激素分泌水平显著下降, 对糖皮质激素的反应性降低。

2 老年人药物代谢动力学特点

2.1 药物吸收

药物吸收速率和程度与给药途径、药物剂型、药物的理化性质及机体的内环境有关。口服药由于各种因素的干扰, 不可能百分之百被吸收进入体循环;而静脉给药可以完全被吸收。老年人胃肠液酸度的降低直接影响一些弱酸、弱碱性药物的解离, 进而影响药物的吸收;胃排空速度的减慢使药物进入小肠时间延迟, 药物吸收速率降低;胃肠平滑肌、阔约肌张力降低使胃肠蠕动减慢, 加之老年人易便秘, 使药物在肠道吸收量增加;肝血流量减少使部分药物“首过消除”作用减弱, 易发生不良反应。

2.2 药物分布

药物被转运到机体各部位的过程, 随衰老程度而改变。药物在老年人体内的分布容积比青年人小。老年人细胞含水量降低、体内脂肪比例增加, 使脂溶性药物分布容积增大, 血药浓度降低, 半衰期延长;水溶性药物分布容积减小, 血药浓度升高。老年人血浆蛋白含量下降, 药物血浆蛋白结合率降低, 部分药物血药浓度升高, 药效增强, 易发生毒性反应。尤其是老年女性, 脂肪增加比男性明显。因此, 老年人的药物分布与性别有很大关系。所以, 老年人用药剂量和次数均应少于青壮年。

2.3 药物代谢

药物代谢是指药物在肝脏内经酶的作用而生成代谢物。肝脏是药物代谢的主要器官, 随着年龄的增长, 肝脏重量也逐渐减轻。60岁以上的老年人肝脏重量约为体重的1.6% (青年人占体重的2.5%) ;肝血流量也随年龄增长而减少, 60岁以上的老年人肝血流量可下降45%, 肝脏微粒体酶的活动迟缓和延长, 使药物作用效应延长, 经肝代谢的药物分解减慢, 易导致药物蓄积中毒。

2.4 药物排泄

肾脏是药物清除 (排泄) 的重要器官。随着年龄的增长, 功能性肾单位数目进行性减少, 肾血流量逐渐减少。通过肾脏清除的药物, 随着年龄的增长, 其半衰期 (药物的浓度) 清除降到原来浓度的50%所需时间进行性延长。肾功能的逐渐衰退使主要经肾脏排泄的药物 (如磺胺甲唑、庆大霉素、达美康等) 的排泄速度减慢, 血药浓度上升, 易发生毒性反应。此外, 老年人饮水量少也不利于药物排泄。老年人蛋白质摄入量减少, 尿易呈碱性, 使碱性药物 (如氨茶碱、抗酸药等) 在碱性尿液中容易再吸收, 这些因素都可提高某些药物在血浆中的浓度, 并使半衰期延长, 从而造成药物的蓄积中毒。

2.5 药物耐受性

老年人对药物耐受性降低, 女性比男性更明显。通常单用或少量药物配合使用时, 老年人一般可以耐受, 但当许多药物联合使用又不减量时, 易出现不良反应及胃肠道症状。

3 老年人用药的一般原则

由于老年人药物代谢动力学发生改变, 可使血药浓度保持较高水平, 不良反应增加, 加之生理功能的减弱, 免疫功能下降, 所以更易发生药物不良反应。因此, 老年人应少用或不用药物。也就是说, 老年人确实需要药物治疗时, 应根据自身的年龄、性别、各器官功能特点、疾病的轻重缓急等, 选择对症且副作用小的药物。如需联合用药时, 要在医师或药师指导下, 合理选择药物搭配, 在保证治疗的前提下尽量减少用药种类。临床经验证明, 用药种类越少, 毒副作用发生率就越低;药物不良反应的发生率随用药种类增加而增加, 若用1种药物有效, 就勿需用2种药, 以免发生不必要的相互作用。如抗生素的联合应用, 一般不应超过2~3种。老年人往往患有多种疾病, 联合用药应保持警惕, 在患有高血压等心血管疾病及肝、肾功能不全时, 尤其应注意。老年人应根据药物性质选择适合的剂量, 应坚持的原则是用适当的用量获得最大的药效, 以争取副作用最小。一般药物应用时应以最低有效量 (或小剂量) 开始, 尤其对体质较弱、病情较重的病人切不可随意加药。对于急症病人, 开始用量可能较大, 一旦病情稳定应及时减量或停药。确定老年人的用药剂量是给药原则中值得重视的问题。药物的疗效或副作用是根据药量决定的, 老年人用药剂量一般控制在成人量的1/2~3/4, 注意用常用剂量获得可靠的疗效, 切不可药量过大, 品种过多。临床上由于药量和药种多而使老年病人急性中毒或慢性潜在性药物蓄积中毒屡见不鲜。老年人用药剂量个体差异很大, 同龄老年人的药物剂量可相差数倍之多。因此, 老年人给药方案应个体化, 有条件时应进行治疗药物监测 (TDM) 。另外, 老年人神经系统功能衰退, 记忆力明显减退, 尤其患有老年痴呆症的病人, 往往不能按时服药, 鉴于此, 老年人最好选择血药浓度平稳, 服用次数少的缓、控释制剂。许多药源性疾病往往是由于用药时间过长或剂量过大所致, 因此, 当病情好转或经治疗获得疗效时, 应及时停药或减量。老年病人长期用药要定期随访, 掌握影响药物疗效的各种因素, 找到未能取得预期疗效的原因, 发现不良反应时, 应及早处理。应用对骨髓、肝、肾等有损害的药物时, 还应定期检查, 以便早期发现毒性反应。总之, 老年人进行药物治疗应做到处方简单, 药量小而适当, 尽量缩短服药期, 慎防副作用的发生。

摘要：根据老年人的生理特点, 从药物代谢动力学角度出发, 阐述老年人药物代谢动力学特点及用药的一般原则。

药物代谢性相互作用 篇8

1 资料与方法

根据口腔科来诊患者中老年比例高的特点, 从药物代谢机制分析口腔疾病用药经体内肝药酶代谢途径, 可能发生药物相互作用致不良反应的风险, 论述口腔科医务人员掌握药物代谢的相关知识的意义。

2 结果

2.1 体内药物代谢体系

药物体内代谢的最主要器官为肝脏, 其在肝内所进行的生物转化可分为两个阶段:Ⅰ相反应―药物通过氧化、还原和水解反应使多数药物灭活的过程;Ⅱ相反应―药物经过Ⅰ相反应后, 往往要通过结合反应, 分别与葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等结合。临床多数药物的Ⅰ相反应在肝细胞微粒体中主要在P450酶系的参与下而进行, 由于P450酶易被诱导和抑制作用, 使得药物体内可能加速或减慢其代谢过程。影响药物体内代谢过程将影响药物使用的安全性和有效性。

2.2 口腔科常用药品

镇痛药和抗生素为口腔科最为常用药品。如:布洛芬、氟比洛芬、醋氯芬酸、双氯芬酸等非甾体抗炎药;可待因、曲马多等;红霉素、克拉霉素、甲硝唑、氟诺沙星、环丙沙星等。经资料查询, 发现这些常用药物均可通过肝微粒体药物代谢酶途径, 影响其他或被其他药物影响体内代谢过程。

2.3 口腔科常用药物影响其他药物体内代谢过程

口腔科常用抗生素:红霉素、克拉霉素和甲硝唑等抗生素对P450酶系CYP3A4有抑制作用[1];氟诺沙星、环丙沙星、依诺沙星等喹诺酮类抗生素对P450酶系CYP1A2有抑制作用[2], 因此, 患者使用上述两种酶系底物药物时, 口腔科处方使用这些抗生素时, 将抑制两种酶系底物药物的代谢, 增加底物药物在血中的浓度和毒性, 从而影响底物药物临床使用的安全性, 临床常用CYP3A4和CYP1A2底物药物见表1。

2.4 其他药物对口腔科用药的影响

口腔科常用的镇痛类药:布洛芬、奈普生、氟比洛芬、醋氯芬酸、双氯芬酸、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康等是P450酶系CPY2C9底物药物[3], 对CYP2C9有抑制作用的药品[2], 可影响这些非甾体抗炎药的体内代谢过程。可待因、曲马多等是P450酶系CYP2D6的底物药物, 两种药需要经CYP2D6代谢后才产生镇痛作用, 对该酶的抑制作用, 将降低其镇痛效果。临床常用对CPY2C9和CYP2D6有抑制作用的药物[1,2]见表2。

3 讨论

据资料报道我国因药源性疾病住院患者达250万, 住院患者中每年约有19.2万人死于用药不当[4]。随着患者维权意识的提高, 医疗纠纷越来越多, 医患之间的关系越来越紧张, 除患者非专业因素导致错误的行为外, 其中不乏因医务人员知识老化、职业技能不高等因素造成的。目前临床用药数量和种类的剧增, 诊疗用药日趋复杂, 虽然口腔疾病预防或治疗所用药品种类较少, 但是, 患者年龄因素、身体状况及使用其他药品等因素, 也会经药物代谢途径产生相互作用而影响临床用药的安全性和有效性。因此, 口腔科医务人员掌握药物代谢的相关知识, 可促进并提高口腔疾病预防或治疗的用药水平。

参考文献

[1]唐跃年, 卜书红, 徐治, 等.细胞色素P450的研究与药学监护[J].医药导报, 2003, 22 (5) :344.

[2]朱大岭, 韩维娜, 张荣.细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用[J].医药导报, 2004, 23 (7) :440.

[3]胡成穆, 李俊, 徐叔云.非甾体抗炎药药物代谢酶多态性的研究进展[J].安徽医药, 2002, 6 (2) :3.